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Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno III numero 1 - gennaio 2010 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
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Studio multicentrico europeo sull'ipoacusia nella sindrome di Wolfram
European multicentric study on hearing impairment in Wolfram Syndrome
Sara Bombaci, Gilberto Candela, Fernanda Chiera, Federica Porcaro, Maria Pia Gangemi, Cristian Freno, Stefania Iannelli, Erika Cusumano, Filippo De Luca
UOC Pediatria, Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche Università degli Studi di Messina
Summary
Objective
Wolfram syndrome is a progressive and neurodegenerative syndrome characterized
by diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness (DIDMOAD). In
the present European multicentric study we collected and analyzed data of Wolfram
syndrome patients with sensorineural hearing impairment from different European
Diabetes Centers.
Methods
We studied pure tone threshold data of 22 Wolfram syndrome patients for crosssectional analysis in different subgroups (age, sex and ethnic origin).
Results
All subgroups, with 1 exception, showed a similar type of hearing impairment with,
on average, thresholds of about 25 dB (range, 0 to 65 dB) at 0.25 to 1 kHz, sloping
down to about 60 dB (range, 25 to 95 dB) at 8 kHz. CONCLUSIONS: This collection
of audiometric data from Wolfram syndrome patients shows no substantial
progression in sensorineural hearing impairment with advancing age, no relation to
the types of WFS1 mutations identified and no significant sex-related differences.
Abstract
Oggetto
La syndrome di Wolfram è una sindrome progressiva neurodegenerativa
caratterizzata dalla presenza di diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica e
sordità (sintetizzati nell’acronimo DIDMOAD). Nel presente studio abbiamo
raccolto ed analizzato dati di pazienti affetti da sindrome di Wolfram afferenti a
diversi Centri Diabetologici Europei.
Metodi Abbiamo studiato i dati della soglia dei toni puri di 22 pazienti con
sindrome di Wolfram effettuando un’analisi cross-sezionale suddividendoli in
differenti sottogruppi in base all’età, al sesso ed all’origine etnica.
RisultatiTutti i sottogruppi, con l’eccezione di uno, hanno mostrato una forma
simile di ipoacusia con valori soglia di circa 25 dB alle frequenze 0.25 fino a 1
kHz, declinando fino a circa 60 dB alla frequenza di 8 kHz.
Conclusioni
La raccolta dei dati audiometrici di pazienti con sindrome di Wolfram non ha
mostrato nessuna progressione nell’ipoacusia con l’avanzare dell’età, nessuna
correlazione con il tipo di mutazione genotipizzata e nessuna differenza
significativa legata al sesso.
Introduzione
La sindrome di Wolfram è una malattia neurodegenerativa, a trasmissione
autosomica recessiva, caratterizzata dall’acronimo DIDMOAD, che racchiude le
principali manifestazioni cliniche: diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica e
sordità. E’ una malattia rara, con una prevalenza stimata di 1/770000 e con una
frequenza di portatore di 1/354 (1). I criteri clinico-diagnostici minimi sono il diabete
mellito ad esordio giovanile e l’atrofia ottica, che si manifestano principalmente nella
prima decade di vita. In aggiunta alle quattro manifestazioni cliniche principali, i
pazienti possono sviluppare anomalie delle vie urinarie, apnea, atassia cerebellare e
disturbi comportamentali e/o psichiatrici. La sindrome di Wolfram, in generale, è una
malattia progressiva neuro generativa che colpisce le componenti centrale, periferica
e neuroendocrina del sistema nervoso e conduce alla morte intorno alla terza
decade di vita.
Studi genetici hanno identificato il gene WFS1 localizzato sul cromosoma 4p16.3,
quale gene responsabile della sindrome di Wolfram. WFS1 codifica per la
wolframina, proteina transmembrana del reticolo endoplasmatico, che comprende
890 aminoacidi. La wolframina è espressa nel reticolo endoplasmatico di cellule
presenti a livello cardiaco, polmonare, cerebrale e pancreatico. Studi
immunoistochimici sull’orecchio interno di modelli murini hanno dimostrato che la
wolframina si localizza nel reticolo canalicolare, una forma specializzata del reticolo
endoplasmatico, ed è coinvolta nella risposta allo stress del reticolo endoplasmatico,
inclusa l’apoptosi. Il reticolo canalicolare è stato identificato in vari tipi di cellule
dell’orecchio interno, incluse le cellule cocleari e vestibolari. Comunque, l’esatto
ruolo della wolframina non è ancora chiaro. Mutazioni del WFS1 possono
determinare la sindrome di Wolfram (autosomica recessiva) oppure la forma
autosomica dominante dell’ipoacusia neurosensoriale non-sindromica (INS), definita
DFNA6/14/38 (2). La sindrome di Wolfram è caratterizzata da una INS sulle alte
frequenze, mentre la DFNA 6/14 è caratterizzata da una INS sulle basse frequenze
(3).L’ipoacusia della DFNA 6/14 può essere sia progressiva che non progressiva. Lo
studio delle mutazioni del WFS1 in famiglie con DFNA6/14 ha dimostrato che le
mutazioni patogenetiche in questa condizione sono tutte piccole mutazioni
non-inattivanti (missense), mentre la maggior parte delle mutazioni nei pazienti con
la sindrome di Wolfram sono inattivanti (4). A tal proposito, Eiberg et al (5) ha
decritto membri di una famiglia con una mutazione missense nel WSF1 che
presentavano atrofia ottica dominante associata con ipoacusia e ridotta tolleranza
glucidica. Nel 2004, Pennings et al (6) hanno descritto 11 pazienti olandesi con
mutazioni confermate nel WFS1. Essi hanno concluso che la progressione del deficit
uditivo si verifica principalmente nel range delle medie ed alte frequenze. Inoltre,
hanno osservato un alto grado di ipoacusia nelle pazienti di sesso femminile rispetto
a quello maschile ed ipotizzato che tale differenza legata al sesso potrebbe essere
spiegata dal coinvolgimento degli estrogeni (6). Dal momento che il riscontro di
un’ipoacusia correlata al sesso è basata su dati relativi a piccoli numeri di pazienti
afferenti ad un solo Centro, riteniamo che sia necessaria una rivalutazione con uno
studio multicentrico. Inoltre, la raccolta di dati aggiuntivi ci consentirebbe di delineare
meglio l’espressività della INS nella sindrome di Wolfram in termini di presenza e
grado della progressione e grado di variabilità. Inoltre, il presente studio è stato
espletato in stretta collaborazione con autori di reports clinico-genetici sulla
sindrome di Wolfram al fine di ottenere dati audiometrici di pazienti con sindrome di
Wolfram genotipizzati.
Pazienti e metodi
Questo studio multicentrico include 22 pazienti con sindrome di Wolfram di cui sono
stati ottenuti gli audiogrammi e che presentavano una INS clinicamente rilevante. In
ognuno di loro era stata posta in precedenza una diagnosi di sindrome di Wolfram e
presentava almeno una mutazione identificata sul WFS1.
Dopo aver firmato un consenso informato, sono stati recuperati i dati audiologici e,
ove necessario, i pazienti sono stati sottoposti ad ulteriori esami audiometrici nei
rispettivi centri di afferenza. La tabella 1 riassume i dati rilevanti dei soggetti inclusi
nello studio. In tutti i pazienti sono state identificate solo mutazioni inattivanti nel
WFS1. L’audiometria comprendeva misurazioni in una stanza silente per la soglia
dei toni puri alle ottave frequenze da 0.25 a 8 KHz per la conduzione (o via) aerea e
per la conduzione (o via) ossea, secondo i comuni standard clinici. I livelli di
conduzione ossea venivano valutati solo per escludere una perdita uditiva di tipo
conduttivo. I dati soglia per i toni puri sono stati utilizzati per l’analisi cross-sezionale
di sottogruppi di pazienti stabiliti distinguendo 3 modelli dicotomici: maschi versus
femmine, giovani versus adulti, dati olandesi versus dati di altri centri partecipanti. E’
stato deciso di classificare come giovani, i pazienti con età inferiore a 16 anni e
come adulti quelli con età compresa 19 e 25 anni. I pazienti valutati ad un età
superiore a 25 anni sono stati esclusi dal presente studio. Diversi pazienti olandesi
sono stati valutati a diverse età; i loro audiogrammi sono stati inclusi nell’analisi
statistica del presente studio allo scopo di determinare la ”migliore stima possibile”
degli audiogrammi tipici in relazione all’età. L’analisi della varianza (ANOVA) ad una
via è stata effettuata per paragonare le soglie medie dei toni puri ad ogni frequenza
tra i sottogruppi (n>2). Il test di Student è stato utilizzato per paragonare questi valori
medi tra rilevanti coppie di sottogruppi. Il livello di significatività usato è stato 0.05
per ogni test.
Risultati
L’analisi statistica non ha dimostrato nessuna differenza statisticamente significativa
in termini di età tra i sottogruppi con lo stesso range di età. Non c’era nessuna
differenza significativa nei valori soglia medi trovati ad ogni frequenza tra ciascuno
dei 4 sottogruppi. Non è stata mostrata nessuna una differenza sostanziale in termini
di ipoacusia tra i sessi o una sostanziale progressione del deficit uditivo con
l’avanzare dell’età. Nessuna differenza significativa nei valori soglia medi è stata
osservata ad ogni frequenza all’interno dei sottogruppi dei pazienti maschi
appartenenti a ciascuno dei differenti sottogruppi (olandesi versus pazienti
addizionali; età inferiore a 16 anni versus età tra 19 e 25 anni). Questi risultati
dimostrano che i pazienti di sesso maschile del sottogruppo olandese e gli altri
pazienti maschi mostravano una grado simile di deficit uditivo.
Una significativa differenza nella soglia media è stata trovata ad un’età inferiore a 16
anni tra le pazienti olandesi di sesso femminile e le altre pazienti alle frequenze da 1
a 8 kHz (p=0.05, p=0.03 al test di Student), come già precedentemente descritto (7).
All’età tra 19 e 25 anni, vi era solo una differenza statisticamente significativa a 005
kHz (p=0.02) tra i sottogruppi comprendenti le pazienti olandesi e quelle degli altri
centri partecipanti. Abbiamo quindi concluso che le pazienti olandesi mostrano una
INS di grado più elevato sia rispetto ai pazienti olandesi che rispetto alle pazienti
arruolate dagli altri centri europei.
Discussione
Il presente studio comprende una dettagliata analisi audiometrica di pazienti con
sindrome di Wolfram genotipizzata. Come sopra descritto, il deficit uditivo nei
pazienti con sindrome di Wolfram ha mostrato un quadro similare di INS tra i
differenti sottogruppi composti suddividendo il gruppo totale per sesso, classe d’età,
ed origine etnica. Nella sindrome di Wolfram, la INS è riportata nel 62% dei pazienti
(1). Questo studio ha valutato i dati audiometrici di pazienti genotipizzati con un
deficit uditivo identificato. Poiché abbiamo recuperato i dati del presente studio da
differenti centri e dipartimenti, pensiamo che, a parte le ovvie diversità
nell’espressività della sindrome di Wolfram, la stessa modalità di selezione del
campione potrebbe essere una possibile spiegazione per le differenze osservate tra
il sottogruppo delle pazienti olandesi e quello comprendenti le altre pazienti. Sembra
comunque che i dati audiometrici da noi riportati sono rappresentativi dell’ipoacusia
della sindrome di Wolfram. Concludiamo che questa raccolta di dati audiometrici di
pazienti con sindrome di Wolfram genotipizzata non mostra nessuna progressione
sostanziale di INS con l’avanzare dell’età e nessuna differenza significativa correlata
all’età e che il deficit uditivo dei pazienti può essere descritto da un audiogramma
con una soglia di circa 25 dB a 0.25 fino a 1 kHz, che declina di circa 60 dB a 8 kHz.
Comunque, il gruppo delle pazienti olandesi con sindrome di Wolfram è troppo
importante per essere ignorato (7). E’ possibile che una differenza correlata al sesso
sarà supportata da studi futuri, purchè vengano raccolti dati sufficienti che
comprendano un altrettanto sufficiente numero di differenti mutazioni di pazienti
seguiti regolarmente in Centri specialistici, anche ad età avanzata, al fine di poter
attuare appropriate analisi longitudinali sia sui dati clinico-genetici che su quelli
audiometrici.
Bibliografia
1. Barrett TG, Bundey SL, MacLeod AF. Neurodegeneration and diabetes: UK
nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995;346:1458-63
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Mutations in the WFS1 gene that cause low-frequency sensorineural hearing loss
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Tranebjaerg L. Autosomal dominant optic atrophy associated with hearing
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WFS1 gene. J Med Genet 2006;43:435-40
6. Pennings RJE, Huygen PLM, van den Ouweland JM, Cryns K, Dikkeschei LD,
Van Camp G, Cremers CW. Sex-related hearing impairment in Wolfram syndrome
patients identified by inactivating WFS1 mutations. Audiol Neurootol 2004;9:51-62
7. Platinga F RF, Pennings RJ, Huygen PLM, Bruno R, Eller P, Barrett TG, Viallettes
B, Pasquis-Flukinger, Lombardo F., Cremers CWRJ. Hearing impairment in genotype
Wolfram syndrome patients. Ann Otol Rhynol Laryngol 2008;117:494.500
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Sommario 20 pagine
Direttore scientifico
Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
Carmelo Salpietro - Direttore responsabile
Giuseppe Micali - Segreteria redazione
Basilia Piraino - Piera Vicchio
Direzione-Redazione: UOC Genetica e Immunologia Pediatrica - AOU Policlicnico Messina