Rimodellamento osseo

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•Dicembre 2006
MARCATORI BI OCHI MI CI DI RI MODELLAMENTO OSSEO
1
•Prof. CioffiMarcatori
•1
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•Dicembre 2006
? CARATTERI STI CHE I NDI CATORI BI OCHI MI CI
• Valutare separatamente Neoformazione e
Rimodellamento
• Sensibili e Specifici
• Anche indice prognostico in alcune patologie
(Neoplasie)
2
•Prof. CioffiMarcatori
•2
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•Dicembre 2006
? RUOLO DEL LABORATORIO
• MARCATORI DI NEOFORMAZIONE
• MARCATORI DI RIASSORBIMENTO
• PERCORSI DIAGNOSTICI
3
•Prof. CioffiMarcatori
•3
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•Dicembre 2006
FATTORI che I NFLUENZANO il Rimodellamento Osseo
GENERALI
PTH, 1,25 diidrossiVitamina D, Calcitonina, Ormoni tiroidei,
Estrogeni, Androgeni, Glucocorticoidi, Ormone della crescita
LOCALI
IL- 1, IL- 6, TNF, TGF- , IFN- , Prostaglandine, IGF- 1,
2 Microglobulina
• OPG (Glicoproteina della famiglia dei recettori dei fattori di necrosi
tumorale): espressione stimolata dalla leptina
• RANK- RANKL ( Recettore attivatore del fattore nucleare Kappa B)
4
•Prof. CioffiMarcatori
•4
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•Dicembre 2006
OPG, RANK- RANKL
• Interessanti dal punto di vista diagnostico e
principalmente terapeutico
• Effetto dell’OPG nel trattamento dell’osteoporosi nelle
donne in postmenopausa
• Trattamento con OPG blocchi la distruzione ossea
indotta dal cancro ed il dolore a carico dello
scheletro
4B
•Prof. CioffiMarcatori
•5
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•Dicembre 2006
Precursori Osteoclasti
Osteoclasti maturi
DIFFERENZIAZIONE
RANK
Estrogeni
I
I ZI
NI B
RANKL
Inibizione
Osteoclastogenesi
ON E
OPG
L
RAN K
Osteoblasti/Cellule stromali
Ormoni Calciotropi
Citochine, compresi
PTH,VitD, IL- 11,
Prostaglandina E2
Stimolo Osteoclastogenesi
RANKL: stimola la formazione e l’attivazione degli osteoclasti maturi
OPG: ostacola l’attivazione e la differenziazione degli osteoclasti, inibendo i
processi osteolitici
5
•Prof. CioffiMarcatori
•6
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•Dicembre 2006
MARCATORI DI NEOFORMAZI ONE
• Fosfatasi alcalina isoenzima ossea (ALP- B):
la sua attività negli
osteoblati e nell’osso è proporzionale alla formazione di collagene
• Osteocalcina
• Propeptide C- terminale del collageno I (PICP): sintetizzato dagli
osteoblasti ed è presente nell’osso mineralizzato
Fosfatasi alcalina
6
•Prof. CioffiMarcatori
•7
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•Dicembre 2006
MARCATORI DI RI ASSORBI MENTO OSSEO
Il collagene è una proteina con struttura primaria costituita da una sequenza ripetitiva di
aminoacidi. Questi aminoacidi formano una molecola elicoidale costituita da 3 catene polipeptidiche
Le molecole di collagene di tipo I vengono unite tra loro mediante dei legami crociati intermolecolari,
crosslinks
(indici di attività
osteoclastica)
• CROSSLINKS
(Piridinolina
PYR, Deossipiridinolina DPD)
• TELOPETIDI COLLAGENE TIPO I (Amino e Carbossi- Telopeptide)
Fosfatasi acida tartrato resistente: enzima lisosomiale degli osteoclasti
Idrossiprolinuria: indice aspecifico poco correlato al riasorbimento osseo
Calciuria: influenzata dalla dieta e dalla funzionalità renale
7
•Prof. CioffiMarcatori
•8
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•Dicembre 2006
M A RCA TO RE
O RI GI NE
ME TA BOL I S M O
CA MP IO NE /
V AR I A Z I ON E
DI U RN A
PYR
Piridin olin a
Pro d ot ti di
d e gr ad az ion e de l
c ol lage ne d i
c ar t i l agen e , ar t erie ,
t end i ni , oss a
A ppa ren t e
es cr ez ion e urinari a
d e lla m ol ec ol a
in v ari at a
U rine Pr e se nt e
D - PY R
D e ossi priridin oli na
Pro d ot ti di
d e gr ad az ion e de l
c ol lage ne d i os sa,
d e nt i na , t es s uti m oll i
A ppa ren t e
es cr ez ion e urinari a
d e lla m ol ec ol a
in v ari at a
U rine Pr e se nt e
Fr ee P YR
4 0% e s cr e ti i n f or ma
l ib e ra , non l e gat a a
pepti d i
A ppa ren t e
es cr ez ion e urinari a
d e lla m ol ec ol a
in v ari at a
U rine Pr e se nt e
N - C- T el opep ti d i
CO LLA GE N E T I PO I
O rig i na d all a
d e gr ad az ion e de l
c ol lage ne t i po I
A ss e nt e
c at ab ol is mo epat ic o
U rine Pr e se nt e
8
•Prof. CioffiMarcatori
•9
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•Dicembre 2006
VANTAGGI
•
•
•
•
Metodi non invasivi
Facilmente riproducibili e ripetibili
Dosaggio in combinazione di vari marcatori
Dosaggio in combinazione con tecniche strumentali
LIMITI
• Di tipo Tecnico e Analitico
Stabilità del campione (conservazione)
Precisione, Accuratezza, Specificità
• Variazioni diurne
9
•Prof. CioffiMarcatori
•10
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•Dicembre 2006
PROCEDURE DI STANDARDI ZZAZI ONE
FASE PRE- ANALITICA
• Raccolta ottimale del campione di urina
- Urine del primo mattino
- Urine della notte
• Conservazione del campione di siero
Congelamento
Aggiunta di antiproteolitici
FASE ANALITICA
• Specificità anticorpo utilizzato
• Caratterizzazione standard
FASE POST- ANALITICA
10
•Prof. CioffiMarcatori
•11
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•Dicembre 2006
VALIDITA’ DIAGNOSTICA
• I NFORMAZI ONI QUANTI TATI VE (Quanto osso è
stato riassorbito): NO
• INFORMAZIONI SPECIFICHE (per es. osso trabecolare
o corticale): SI
• INFORMAZIONI SENSIBILI (Efficacia del trattamento
terapeutico): SI
11
•Prof. CioffiMarcatori
•12
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•Dicembre 2006
RUOLO dei MARCATORI BI OCHI MI CI
di METABOLISMO OSSEO
RI FLETTE LA DI NAMI CA DEL RI CAMBI O SCHELETRI CO
• Prevedere la possibile perdita ossea
• Stimare il rischio di frattura
• Valutare la risposta terapeutica
Singolo dato non fornisce indicazioni complete
Valutazione di dati consecutivi ripetuti nel tempo può fornire
informazioni clinicamente utili
12
•Prof. CioffiMarcatori
•13
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•Dicembre 2006
VALIDITA’ CLINICA
• Tradizionale interpretazione del dato di laboratorio: Prima
e dopo terapia come valore assoluto
• Nuovo approccio: Variazione percentuale tra il prelievo
basale ed il prelievo a distanza di tempo dopo terapia
Differenza minima suggestiva dell’efficacia della terapia
13
•Prof. CioffiMarcatori
•14
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•Dicembre 2006
VALUTAZI ONE di DATI CONSECUTI VI
1. Richiede l’adozione di Criteri Interpretativi Oggettivi, come
quelli che derivano dalla conoscenza della Variabilità Biologica
La variabilità biologica ci consente di capire se:
• L’utilizzo dell’intervallo di rifermento è adeguato oppure no
• E’ applicabile o meno ad una determinata patologia,
il classico approccio interpretativo
(rispetto ad un intervallo di riferimento posto a priori)
14
•Prof. CioffiMarcatori
•15
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•Dicembre 2006
VALUTAZI ONE di DATI CONSECUTI VI
2. Il valore della variabilità biologica consente di calcolare
la Differenza Critica
intesa come variazione percentuale richiesta perché sia
statisticamente significativa la differenza tra due risultati
ottenuti a distanza di tempo
15
•Prof. CioffiMarcatori
•16
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•Dicembre 2006
La disponibilità di marcatori biochimici in grado di
evidenziare variazioni anche di modesta entità nella sintesi e
nella degradazione delle componenti biochimiche del tessuto
osseo consente di:
• Individuare precocemente le alterazioni del ricambio
osseo
• Fornire ulteriori indicazioni nella valutazione diagnostica
• Verificare in tempi utili la risposta alla terapia
16
•Prof. CioffiMarcatori
•17
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•Dicembre 2006
Ost eoporosi
Malat t ia Paget
Ost eodist rof ia renale
Neoplasie
17
•Prof. CioffiMarcatori
•18
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•Dicembre 2006
OSTEOPOROSI
Riduzione della massa ossea, deterioramento della microarchitettura dell'osso ed aumento del rischio di fratture
Sono state individuate due modalità di perdita ossea:
”Rapida” (tipica della immediata postmenopausa)
”Lenta" (si verifica con l'avanzare dell'età, colpisce
entrambi i sessi)
18
•Prof. CioffiMarcatori
•19
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•Dicembre 2006
OSTEOPOROSI SECONDARIA
• Farmaci
• Malattie endocrine
• Malattie gastrointetsinali
• Malattie del connettivo
• Cause varie (immobilizzazione, alcolismo
cronico, ...)
19
•Prof. CioffiMarcatori
•20
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•Dicembre 2006
il laboratorio può contribuire ?
• alla diagnosi dell’osteoporosi
• all’identificazione del rischio ed al monitoraggio della
terapia
20
•Prof. CioffiMarcatori
•21
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•Dicembre 2006
Identificazione del rischio
Monitoraggio terapia
Diagnosi
Quesito clinico
Quesito clinico
Osteoporosi
Attività Osteoclasti e/o
presente?
Osteoblasti modificata?
Test diagnostici
Densitometria ossea
Marcatori biochimici
Uso razionale
Morfologia
Processi
21
•Prof. CioffiMarcatori
•22
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•Dicembre 2006
• Riduzione della massa ossea con la densitometria
ossea (quadro statico- momentaneo)
INDICATORI BIOCHIMICI
• Misurabili nelle urine o nel sangue
• Valutazione dinamica
• Individuare soggetti da avviare al trattamento
farmacologico
22
•Prof. CioffiMarcatori
•23
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•Dicembre 2006
I NDAGI NI DI LABORATORI O OSTEOPOROSI : M. Neof ormazione
Fosfatasi alcalina ossea
Marcatore altamente specifico,
stabile nel siero, non influenzato
dalla ridotta funzionalità renale o da
altri isoenzimi circolanti della
fosfatasi alcalina
Peptide C- terminale del
procollageno I (PICP)
Marcatore molto specifico
dell'attività osteoblastica
- Valutazione delle malattie
dell’osso
- Valutazione efficacia terapia
- Livelli sierici inferiori nei
soggetti osteoporotici (correlano
con la neoformazione ossea)
- Riduzione dei livelli sierici dopo
terapia con estrogeni ed
androgeni
Osteocalcina
(Intact molecule and amino-terminal midmolecule fragment)
Osteocalcina intatta
Prodotta specificamente dagli
osteoblasti (poiviene incorporata
nella matrice ossea
extracellulare, una parte entra
in circolo e diviene dosabile)
- Espressione del rimodellamento
osseo in generale
- Indicatore di aumentata
neoformazione ossea o di attività
degli osteoblasti
23
•Prof. CioffiMarcatori
•24
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•Dicembre 2006
I NDAGI NI DI LABORATORI O OSTEOPOROSI : M. Riassorbiment o
Idrossiprolinuria
Fosfatasi Acida
tartrato resistente
Aminoacido prodotto dalla
degradazione delle molecole di
collagene
Valori elevati nell'infanzia in seguito
all'accrescimento scheletrico;
Riduzione nelle età successive per
risalire nella donna in postmenopausa,
in seguito all'aumentato
rimodellamento osseo
- Valutazione del rimodellamento
dell’osso in postmenopausa
- Correlazione inversa con la densità
ossea
Pyr- DPyr
24
•Prof. CioffiMarcatori
•25
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•Dicembre 2006
DOSAGGI O dei CROSSLI NKS
Test Altamente Specifico
• Indice quantitativo del tasso di riassorbimento osseo
• Non metabolizzata nelle urine e non risente della dieta
Test di Supporto alla Diagnosi e Terapia
Of f re un support o signif icat ivo alle decisioni diagnost iche e
terapeutiche nelle malattie metaboliche dell’osso
Osteoporosi primaria e secondaria
Malattia di Paget
Ipertiroidismo
Iperparatiroidismo
Metastasi ossee
25
•Prof. CioffiMarcatori
•26
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•Dicembre 2006
RACCOLTA E GESTI ONE DEI CAMPI ONI
Prime o seconde urine del mattino
Nessuna limitazione della dieta
Nessuna speciale procedura di raccolta
Siero (nuovo test)
TEST DI LABORATORI O CHE PERMETTE DI :
• Individuare e seguire pazienti a rischio di perdita ossea
•
•
•
•
•
•
signficativa
Adottare in tempo una terapia anti- riassorbimento
Ridurre l’incidenza di fratture
Migliorare la qualità della vita a lungo termine dei pazienti
Verificare progressi della terapia anti- riassorbimento
Dimostrare al paziente i benefici della terapia, per migliorarne
l’accettazione
Controllare il decorso clinico delle malattie dell’osso
26
•Prof. CioffiMarcatori
•27
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•Dicembre 2006
I NTERPRETAZI ONE DEI RI SULTATI
• Risultati oltre il livello di riferimento indicano che il
paziente sta subendo un accelerato riassorbimento osseo
• Risultati inferiori al livello di riferimento indicano che il
riassorbimento osseo del paziente é simile a quello degli
individui sani
27
•Prof. CioffiMarcatori
•28
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•Dicembre 2006
TEST PREDITTIVO
E’ importante individuare le donne a rischio in una fase precoce
della malattia
• Il test rileva la rapida e “silente” perdita ossea durante la
fase peri- menopausale, prima che tale processo diventi
irreversibile
• Permette di predire precocemente il rischio di frattura
dell’anca, in una fase in cui l’intervento terapeutico è più
efficace
28
•Prof. CioffiMarcatori
•29
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•Dicembre 2006
TEST PER I L MONI TORAGGI O DELLA TERAPI A
Test non invasivo e di semplice impiego, ideale per monit orare
l’andamento della terapia in tempo reale
• Evidenzia la rispost a del pazient e alla t erapia dopo appena
un mese dall’inizio di un trattamento efficace
• Permette di adattare il trattamento alle mutevoli
necessità dei pazienti
Il medico può incoraggiare il paziente a continuare la terapia:
se la terapia viene interrotta il test evidenzia immediatamente
la ripresa del riassorbimento osseo
29
•Prof. CioffiMarcatori
•30
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•Dicembre 2006
I NDAGI NI DI LABORATORI O Malat t ia PAGET
Caratterizzata istologicamente per l’alternanza di aree di osteodistruzione e
osteoproduzione, conseguenti ad un rimodellamento osseo elevato
Marcatori Neoformazione
Fosfatasi alcalina
Metodica efficace
- Valori elevati anche in pazienti
asintomatici
Osteocalcina
Non sembra riflettere così
accuratamente il rimodellamento
osseo (se paragonata alle
indiagini di istomorfometria)
- Valori superiori alla norma
-In corso di trattamento diminuisce
più rapidamente della fosfatasi
alcalina (più breve emivita)
Marcatori Riassorbimento
Idrossiprolinuria
Pyr- DPyr
Misurata sulle urine (24 ore o del
mattino)
- Correlazione tra riossarbimento e
neoformazione
Non ha dimostrato vantaggi rispetto
all’idrossiprolinuria
30
•Prof. CioffiMarcatori
•31
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•Dicembre 2006
NEOPLASIE
Interessamento del tessuto osseo sia le primitive che le
metastatiche
Produzione di fattori umorali: IL- 1, IL- 6, TNF-
e
Agiscono sul rimodellamento osseo
Distruzione ossea locale non compensata da neoformazione
La presenza di localizzazioni ossee determina valori normali di
Calcemia (aumentata eliminazione renale di calcio, adeguata alla
quota mobilizzata in seguito alla distruzione ossea)
33
•Prof. CioffiMarcatori
•32
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•Dicembre 2006
INDAGINI DI LABORATORIO Neoplasie
• Monitoraggio dei pazienti trattati per neoplasia primitiva: eventuali metastasi
scheletriche
• Prognosi e della Risposta teraupeutica in pazienti con malattia estesa dell’osso
Marcatori Neoformazione
Fosfatasi alcalina ossea
Aumento non influenzato da
interesse epatico, comune a molte
neoplasie
- Livello sierico elevato metastasi
ossee da ca. mammella
- Utile non in caso di malattia
localizzata
- Metastasi ossee da ca mammella
- Riduzione in caso di risposta al
trattamento
Osteocalcina
Marcatori Riassorbimento
Idrossiprolinuria
Utilizzata pur resentando grossi
limiti
34
•Prof. CioffiMarcatori
•33
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•Dicembre 2006
INDAGINI DI LABORATORIO Osteodistrofia renale
Frequente complicanza dell’insufficienza renale cronica, causata
dall’iperparatiroidismo (ad alt o t urnover) o da carenza di 1, 25 (OH) VitD
(a basso turnover)
Marcatori Neoformazione
Fosfatasi alcalina
In caso di alto turnover
- Valori elevati correlano con la
severità dell'osteite fibrosocistica e
con i livelli di PTH
- Valutare la risposta alla terapia
dell'osteomalacia con vitamina D
Osteocalcina
Importante nella valutazione
dell'interessamento osseo negli
uremici (rispecchia il turnover osseo
valutato con biopsia)
- Valori superiori alla norma (per
aumento del metabolismo osseo, ma
anche dalla ridotta eliminazione)
Propeptide C- terminale
del collageno I (PICP)
Nei dializzati
- Valori superiori alla norma
- Indicatore della risposta al
trattamento con 1,25 (OH) vit D
Insufficienza renale cronica
31
•Prof. CioffiMarcatori
•34
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•Dicembre 2006
•===:
•===:
INDAGINI DI LABORATORIO Osteodistrofia renale
Marcatori Riassorbimento
Peptide C- terminale del
collageno I a legami
crociati (ICTP)
Nei dializzati
- Valori elevati correlano con i livelli di
PTH
- Non correlano con Osteocalcina e
Propeptide C-terminale del collageno I
(PICP)
Fattori che influenzano il Rimodellamento
PTH
1,25(OH) vitD
- I livelli sierici possono aiutare nella
distinzione fra forme ad alto e basso
turnover
- Valori sierici bassi
32
•Prof. CioffiMarcatori
•35
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•Dicembre 2006
•Prof. CioffiMarcatori
•36
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•Dicembre 2006
Precursori Osteoclasti
Osteoclasti maturi
DIFFERENZIAZIONE
RANK
Estrogeni
I
I ZI
NI B
RANKL
Inibizione
Osteoclastogenesi
ON E
OPG
L
RAN K
Osteoblasti/Cellule stromali
Ormoni Calciotropi
Citochine, compresi
PTH,VitD, IL- 11,
Prostaglandina E2
Stimolo Osteoclastogenesi
RANKL: stimola la formazione e l’attivazione degli osteoclasti maturi
OPG: ostacola l’attivazione e la differenziazione degli osteoclasti, inibendo i
processi osteolitici
12/36
•Prof. CioffiMarcatori
•37
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•Dicembre 2006
•Prof. CioffiMarcatori
•38
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•Dicembre 2006
MARCATORI DI NEOFORMAZIONE
Fosfatasi alcalina
Fosfatasi alcalina ossea
Peptide C- terminale del
procollageno I (PICP)
Osteocalcina
Osteoporosi
Malattia Paget
Osteodistrofia renale
Normale
Aumentata
Aumentata
Aumentata
/
/
Ridotto
/
Aumentato
Aumentata
Aumentata
Aumentata
MARCATORI DI RIASSORBIMENTO
Idrossiprolinuria
Aumentata
Aumentata
/
Crosslinks
Aumentati
Aumentati
Aumentati
Normale
/
Aumentato
PTH
•Prof. CioffiMarcatori
•39
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•Dicembre 2006
Il collagene è una proteina con struttura primaria costituita da una sequenza ripetitiva
di aminoacidi. Questi aminoacidi formano una molecola elicoidale costituita da 3 catene
polipeptidiche
Le molecole di collagene di tipo I vengono unite tra loro mediante dei legami crociati
intermolecolari, crosslinks (indici di attività osteoclastica)
•Prof. CioffiMarcatori
•40
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•Dicembre 2006
PAZI ENTI
a RI SCHI O di OSTEOPOROSI
Dosaggio Deossi- Piridinolina (Crosslinks)
Normale
Oltre i limiti
Crosslinks ogni 6- 12 mesi
•Prof. CioffiMarcatori
Dosaggio Fosfatasi Alcalina Ossea
Normale
Oltre i limiti
Crosslinks e Fosfatasi Alcalina Ossea
Crosslinks
ogni 3- 6 mesi
ogni 3- 6 mesi
•41
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•Dicembre 2006
La concentrazione plasmatica del Calcio, Fosforo e
Magnesio è condizionata:
• dalla formazione e riassorbimento asseo
• dall’assorbimento intestinale
• dall’escezione renale
I principali ormoni che regolano questi processi sono:
PTH, 1,25 diidrossivitamina D e Calcitonina
•Prof. CioffiMarcatori
•42
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•Dicembre 2006
PTH (0RMONE POLI PEPTI DI CO 84 aa)
Estremità amino- terminale (1- 34)
Estremità carbossi- terminale (69- 84)
Regione intermedia (44- 68)
Intact PTH (1- 84)
PTH- rP (Related Peptide)
•Prof. CioffiMarcatori
•43
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•Dicembre 2006
DI SORDERS OF MI NERAL METABOLI SM
HYPERCALCEMIA
Laboratory testing: Serum and urine calcium and phosphorus, Alkaline
phosphatase, Albumin, intact PTH
Other analytes: GH, Cortisol, vitamin D metabolities, renal function tests,
studies acid- base balance
Hypocalcemia
Hyperphosphatemia
Hypophosphatemia
Hypermagnesemia
Hypomagnesemia
•Prof. CioffiMarcatori
•44
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•Dicembre 2006
I principali ormoni
•Prof. CioffiMarcatori
•45
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•Dicembre 2006
NUOVE ACQUI SI ZI ONI
ANALITICHE
• Metodi analitici con prestazioni sempre più
affidabili (Precisione)
• Automazione (Risultato in tempo reale)
CLINICHE
• Criteri di interpretazione del risultato
•Prof. CioffiMarcatori
•46
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•Dicembre 2006
Equilibrio t ra f ormazione e riassorbiment o
- Diagnostica
- Potenzialità Terapeut iche OPG (st udi clinici)
• per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne
in postmenopausa
• nei pazienti neoplastici riduce la distruzione
dell’osso, riducendo il dolore
•Prof. CioffiMarcatori
•47
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•Dicembre 2006
Normal Range
Normal Range
Normal Range
Normal Range
Normal Range
I principali
•Prof. CioffiMarcatori
•48
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•Dicembre 2006
Precursori Osteoclasti
Osteoclasti maturi
DIFFERENZIAZIONE
RANK
Estrogeni
I
I ZI
NI B
RANKL
Inibizione
Osteoclastogenesi
ON E
OPG
L
RAN K
Osteoblasti/Cellule stromali
Ormoni Calciotropi
Citochine, compresi
PTH,VitD, IL- 11,
Prostaglandina E2
Stimolo Osteoclastogenesi
RANKL: stimola la formazione e l’attivazione degli osteoclasti maturi
OPG: ostacola l’attivazione e la differenziazione degli osteoclasti, inibendo i
processi osteolitici
•Prof. CioffiMarcatori
•49