Raccomandazioni Cliniche ITT 2015 Raccomandazioni cliniche ITT 2015 ITT - Ufficio di Direzione Gianni Amunni, Direttore Operativo ITT Lucio Luzzatto, Direttore Scientifico ITT Mauro Ucci, Medico Medicina Generale Sergio Bracarda, Referente Scientifico Area vasta Sud-est Domenico Amoroso, Referente Scientifico Area vasta Nord-ovest Teresita Mazzei, Referente Scientifico Area vasta Centro Alfredo Falcone, Coordinatore Polo Oncologico Area vasta Nord-ovest Luisa Fioretto, Coordinatore Polo Oncologico Area vasta Centro Domenico Palli, Direttore Sanitario I.S.P.O. Luigi Pirtoli, Coordinatore Polo Oncologico Area vasta Sud-Est Katia Belvedere, Delegata del Direttore della Direzione Diritti di Cittadinanza e Coesione Sociale ITT – ISAB (International Scientific Advisory Board) Sydney Brenner (Harvard Hughes Medical Institute, Ashburn, Va), Honorary Chairman Andrea Ardizzoni (Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma) Paolo Bruzzi (Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova) Giannino Del Sal (Laboratorio Nazionale CIB, Trieste) Jean-Claude Horiot (Institut Multidisciplinaire d’Oncologie, Genolier) Pier Paolo Pandolfi (Harvard Medical School, Boston) Xin Lu (Ludwig Institute for Cancer Research, Oxford) Cora Sternberg (Ospedale San Camillo Forlanini, Roma) Bruce Ponder (Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge) Paolo Vineis (Imperial College London, London) Hanno collaborato alla realizzazione: Valentina Morelli (Staff di Direzione ITT); Paolo Lippi (Staff Giunti O.S.) Elenchi Trials clinici in corso in Toscana a cura di Luca Boni (Centro Coordinamento Sperimentazione Clinica ITT) Progetto editoriale Giunti O.S. Organizzazioni Speciali Impaginazione e concept grafico: Pietro Franchini I capitoli sono in formato pdf e sono disponibili all’interno del sito www.ittumori.it Indice Presentazione.................................................................................................................... 12 1. Carcinoma mammario........................................................... 14 1.1.Introduzione...................................................................................................... 20 1.2.Screening.......................................................................................................... 21 1.3.Diagnosi............................................................................................................ 21 • Algoritmo 1. Diagnosi.................................................................................................... 22 1.3.1. Mammografia.................................................................................................... 23 1.3.2. Ecografia........................................................................................................... 23 1.3.3. Refertazione...................................................................................................... 23 1.3.4. Risonanza magnetica........................................................................................ 24 1.3.5. Prelievi con ago ................................................................................................ 25 1.3.6. Indicazioni al controllo a breve distanza di tempo............................................ 26 1.3.7. Localizzazione preoperatoria............................................................................ 26 1.3.8. Linfoscintigrafia per ricerca del linfonodo sentinella ........................................ 26 1.4. Anatomia patologica........................................................................................ 28 1.4.1. Esame citologico............................................................................................... 28 1.4.2. Core biopsy....................................................................................................... 28 1.4.3. Esame istologico intraoperatorio ..................................................................... 30 1.4.4. Esame istologico pezzo operatorio................................................................... 30 1.4.5. Linfonodo sentinella.......................................................................................... 32 1.4.6. Esame istopatologico per intervento di Nipple Sparing Mastectomy............... 32 • Algoritmo 2. Tumore filloide........................................................................................... 33 • Algoritmo 3. Carcinoma lobulare in situ (LCIS) / Neoplasia Lobulare Intraepiteliale (LIN)......................................................................................................... 34 1.5.Stadiazione ...................................................................................................... 34 • Algoritmo 4. Carcinoma duttale in situ (DCIS)............................................................... 35 1.6.Terapia.............................................................................................................. 35 1.6.1. Terapia chirurgica.............................................................................................. 36 1.6.1.1. Lesioni non palpabili........................................................................................... 36 • Algoritmo 5. Carcinoma infiltrante T1 T2....................................................................... 37 • Algoritmo 6. Carcinoma infiltrante T3 T4 - Terapia sistemica primaria......................... 38 1.6.1.2. Fibroadenoma mammario................................................................................... 39 1.6.1.3. Papilloma intraduttale......................................................................................... 39 1.6.1.4. Carcinoma lobulare in situ (LCIS) / Neoplasia Lobulare Intraepiteliale (LIN).......... 39 Indice 1.6.1.5. Malattia di Paget................................................................................................ 39 1.6.1.6. Carcinoma duttale in situ (DCIS) ........................................................................ 39 1.6.1.7. Carcinoma infiltrante........................................................................................... 39 1.6.1.8. Indicazioni chirurgiche sui linfonodi ascellari........................................................ 40 1.6.1.9. Chirurgia oncoplastica e chirurgia plastica ricostruttiva....................................... 40 1.6.2.Radioterapia. .................................................................................................... 42 1.6.2.1. RT dopo mastectomia........................................................................................ 42 1.6.2.2. Indicazioni alla RT dopo chirurgia conservativa................................................... 42 1.6.2.3. Regioni anatomiche da irradiare e tecniche di irradiazione................................... 43 1.6.2.4. Situazioni particolari............................................................................................ 44 1.6.2.5. Sequele da radioterapia...................................................................................... 45 1.6.2.6. Trattamento delle metastasi................................................................................ 45 1.6.3. Terapia medica.................................................................................................. 46 1.6.3.1. Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (stadi I-II e III)...................................... 46 1.6.3.1.1 Endocrinoterapia adiuvante.............................................................................. 46 1.6.3.1.2 Chemioterapia adiuvante.................................................................................. 47 1.6.3.1.3 Terapia antiHER2 adiuvante.............................................................................. 47 • Algoritmo 7. Terapia adiuvante della malattia endocrinoresponsiva (ER e/o PgR positivi); HER2 negativa................................................................................................. 48 • Algoritmo 8. Terapia adiuvante della malattia ER + e/o PgR positivi; HER2 +.............. 49 • Algoritmo 9. Terapia adiuvante della malattia ER negativi e PgR negativi; HER2negativa......................................................................................................................... 50 • Algoritmo 10. Terapia adiuvante della malattia ormonoresistente ER negativi e PgR negativi, HER2-positivo......................................................................................... 51 • Algoritmo 11. Ormonoterapia adiuvante....................................................................... 52 • Algoritmo 12. Terapia della malattia metastatica HER2-positivo.................................. 54 1.6.3.2. Terapia neoadiuvante delle forme operabili.......................................................... 55 1.6.3.3. Terapia primaria (tumori localmente avanzati e carcinomi infiammatori)............... 55 1.6.3.4. Terapia della malattia metastatica....................................................................... 55 1.6.3.4.1 Malattia indolente ER+ / HER2 negativa........................................................... 56 1.6.3.4.2 Malattia aggressiva HER2 negativa................................................................... 56 1.6.3.4.3 Malattia HER2 Positiva...................................................................................... 56 1.6.3.5. Terapie di supporto nella malattia metastatica..................................................... 56 1.7. Preservazione della fertilità............................................................................. 57 1.7.1. Preservazione della fertilità femminile............................................................... 57 1.8. Prevenzione delle fratture indotte dalle terapie anti-ormonali....................... 59 • Algoritmo 13. Terapia della malattia Metastatica HER2-negativa................................. 60 • Algoritmo 14. Terapia ormonale della malattia metastatica in pre-menopausa HER2 negativa............................................................................................................... 61 • Algoritmo 15. Terapia ormonale della malattia metastatica in post-menopausa.......... 62 • Algoritmo 16. Carcinoma in gravidanza........................................................................ 63 1.9.Follow-up ......................................................................................................... 63 1.9.1. Chirurgia conservativa....................................................................................... 63 1.9.2. Mastectomia...................................................................................................... 64 6 Indice 1.9.3. Disturbi e problemi più frequenti in corso di follow-up..................................... 64 1.10. Trattamento delle recidive loco-regionali........................................................ 65 1.11. Supporto psicologico....................................................................................... 65 1.12.Riabilitazione ................................................................................................... 66 1.12.1. Indirizzi per l’intervento riabilitativo nelle donne operate per patologia tumorale al seno............................................................................................................... 66 1.12.2. Complicanze da chemio/radioterapia............................................................... 68 1.12.3. Indirizzi per il trattamento delle pazienti in fase terminale................................ 68 1.12.4. Centri di terapia del dolore e cure palliative in toscana.................................... 69 1.13. Genetica e neoplasie della mammella e dell’ovaio......................................... 69 1.13.1. Consulenza genetica oncologica e test genetico ............................................ 69 1.13.2. Diagnostica di laboratorio................................................................................. 70 1.13.3. Gestione del rischio aumentato in soggetti portatori di mutazioni BRCA1/2... 70 1.13.3.1. Misure non chirurgiche di prevenzione del rischio in donne con mutazione BRCA1/2: .......................................................................................................... 70 1.13.3.2. Misure chirurgiche di prevenzione del rischio in donne con mutazione BRCA1/2 ........................................................................................................... 70 1.14. Bibliografia........................................................................................................ 71 2. Neoplasie polmonari............................................................. 74 2.1.Introduzione...................................................................................................... 77 2.2. Bibliografia........................................................................................................ 78 2.3. È prematuro o no proporre linee guida per lo screening del tumore del polmone con LDCT?........................................................................................ 78 2.3.1. Bibliografia........................................................................................................ 83 2.4. Strategia diagnostica per i noduli non calcifici e i noduli parzialmente solidi.................................................................................................................. 83 2.4.1. Noduli non calcifici............................................................................................ 83 2.4.2. Noduli parzialmente solidi................................................................................. 84 • Algoritmo 17. Gestione dei noduli parzialmente solidi.................................................. 87 2.4.3. Bibliografia........................................................................................................ 88 2.5. Classificazione e stadiazione.......................................................................... 88 2.5.1. Bibliografia........................................................................................................ 94 2.6. Classificazione istopatologica dei tumori polmonari..................................... 95 • Algoritmo 18. Aspetti patologici. Caratterizzazione molecolare dei carcinomi polmonari avanzati........................................................................................................ 96 • Algoritmo 19. Valutazione patologica dei carcinomi polmonari avanzati...................... 96 2.7. Carcinoma polmonare non-microcitoma........................................................ 97 • Algoritmo 20. NSCL-1................................................................................................... 98 2.7.1. NSCL-1 - Commenti......................................................................................... 99 2.7.2. Valutazione funzionale respiratoria.................................................................... 99 • Algoritmo 21. Valutazione funzionale respiratoria - 1.................................................... 99 • Algoritmo 22. Valutazione funzionale respiratoria - 2.................................................. 100 • Algoritmo 23. NSCL-2................................................................................................. 101 2.7.2.1. NSCL-2 – Commenti........................................................................................ 102 2.7.2.2. Ulteriori commenti............................................................................................ 102 2.7.3. Diagnosi e staging del tumore polmonare non-microcitoma (NSCLC) 2012.. 103 2.7.3.1. Bibliografia....................................................................................................... 105 2.7.4. EBUS (EndoBronchial UltraSound)................................................................. 105 2.7.4.1. Bibliografia....................................................................................................... 106 2.7.5. Trattamento..................................................................................................... 107 • Algoritmo 24. NSCL-3................................................................................................. 107 • Algoritmo 25. NSCL-4................................................................................................. 108 • Algoritmo 26. NSCL-5................................................................................................. 109 • Algoritmo 27. NSCL-6................................................................................................. 110 • Algoritmo 28. NSCL-7................................................................................................. 111 • Algoritmo 29. NSCL-8................................................................................................. 112 • Algoritmo 30. NSCL-9................................................................................................. 113 2.7.5.1. NSCL-9 – Commenti........................................................................................ 113 • Algoritmo 31. NSCL-10............................................................................................... 114 • Algoritmo 32. NSCL-11............................................................................................... 115 • Algoritmo 33. NSCL-12............................................................................................... 116 2.7.6.1. NSCL-12– Commenti....................................................................................... 117 2.7.6. Trattamento del tumore polmonare non-microcitoma avanzato..................... 117 • Algoritmo 34. Trattamento adiuvante post-chirurgico del non-microcitoma ............. 118 • Algoritmo 35. Trattamento del non-microcitoma localmente avanzato...................... 119 • Algoritmo 36. Trattamento del non-microcitoma metastatico con mutazione di EGFR........................................................................................................................... 120 • Algoritmo 37. Trattamento del non microcitoma con istotipo non squamoso senza mutazione di EGFR o non determinabile.......................................................... 121 • Algoritmo 38. Trattamento del non-microcitoma con istotipo squamoso o non specificato senza mutazione (wild type) EGFR o ignoto............................................. 122 • Algoritmo 39. Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con traslocazione di ALK.................................................................................................... 122 • Algoritmo 40. Schemi di trattamento per il non microcitoma metastatico.................. 123 2.8.Microcitoma.................................................................................................... 124 • Algoritmo 41. SCLC-1................................................................................................. 124 • Algoritmo 42. SCLC-2................................................................................................. 125 • Algoritmo 43. SCLC-3................................................................................................. 126 • Algoritmo 44. SCLC-4................................................................................................. 127 • Algoritmo 45. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia limitata.................. 128 • Algoritmo 46. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia estesa o recidivata.128 • Algoritmo 47. Terapia per il microcitoma polmonare.................................................. 129 2.9. Bibliografia...................................................................................................... 130 3. Tumori del colon-retto ........................................................ 133 3.1.Introduzione.................................................................................................... 136 3.2.Screening........................................................................................................ 137 7 • Algoritmo 48. Screening del carcinoma colo-rettale con ricerca sangue occulto fecale (FOBT)............................................................................................................... 137 3.2.1. Bibliografia...................................................................................................... 138 3.3.Diagnosi.......................................................................................................... 139 • Algoritmo 49. Gestione dell'adenoma cancerizzato.................................................... 141 3.3.1. Bibliografia...................................................................................................... 142 3.4. Terapia chirurgica........................................................................................... 142 3.4.1. Bibliografia...................................................................................................... 143 3.5. Terapia adiuvante del tumore del colon........................................................ 144 • Algoritmo 50. Terapia adiuvante tumore del colon...................................................... 144 3.5.1. Bibliografia...................................................................................................... 145 3.6. Terapia adiuvante del tumore del retto......................................................... 145 • Algoritmo 51. Terapia del tumore del retto non metastatico....................................... 146 3.6.1. Bibliografia...................................................................................................... 147 3.7. Terapia neoadiuvante del tumore del retto .................................................. 147 3.7.1. Bibliografia...................................................................................................... 147 3.8. Terapia della recidiva anastomotica o pelvica del tumore del retto............ 148 • Algoritmo 52. Terapia della malattia metastatica resecabile o potenzialmente resecabile.................................................................................................................... 148 3.8.1. Bibliografia...................................................................................................... 149 3.9. Terapia della malattia facilmente resecabile................................................. 149 • Algoritmo 53. Terapia della malattia metastatica potenzialmente resecabile............. 149 3.9.1. Bibliografia...................................................................................................... 150 3.10. Terapia della malattia metastatica non resecabile....................................... 151 • Algoritmo 54. Terapia della malattia metastatica non resecabile - I linea................... 151 • Algoritmo 55. Malattia metastatica II linea e linee successive.................................... 152 3.10.1. Bibliografia...................................................................................................... 153 • Algoritmo 56. Sorveglianza colonscopica dopo la rimozione di adenomi (EU 2010).. 156 3.11.Follow-up........................................................................................................ 157 • Algoritmo 57. Follow-up postoperatorio tumori del colon-retto stadio I e II basso rischio............................................................................................................... 158 • Algoritmo 58. Follow-up postoperatorio tumori del colon-retto stadio III e II alto rischio.......................................................................................................................... 159 3.11.1. Bibliografia...................................................................................................... 160 3.12. Trials clinici..................................................................................................... 160 4. Tumori ginecologici............................................................. 162 4.1. 4.1.1. 4.1.2. 4.1.2.1. 4.1.2.2. 4.1.2.3. 4.1.2.4. Carcinoma endometriale................................................................................ 165 Introduzione.................................................................................................... 165 Inquadramento diagnostico............................................................................ 165 Screening......................................................................................................... 165 Anatomia patologica......................................................................................... 166 Protocollo diagnostico...................................................................................... 166 Protocollo stadiativo......................................................................................... 166 Indice 4.1.3. Carcinoma endometriale di tipo I - Terapia..................................................... 167 4.1.3.1. Chirurgia........................................................................................................... 167 4.1.3.2. Terapia adiuvante............................................................................................. 168 4.1.4. Carcinoma endometriale di tipo II - Terapia.................................................... 169 4.1.4.1. Chirurgia........................................................................................................... 169 4.1.4.2. Trattamento adiuvante...................................................................................... 169 4.1.5. Terapia delle recidive del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II.............. 169 • Algoritmo 59. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia apparentemente confinata all’utero (stadio III)............................................................ 171 • Algoritmo 60. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia ad estensione extra-uterina (stadio III-IV)......................................................................... 171 • Algoritmo 61. Carcinoma Endometriale di tipo I - Terapia adiuvante negli stadi avanzati (FIGO 2009)................................................................................................... 172 • Algoritmo 62. Carcinoma endometriale di tipo II (carcinoma papillare sieroso, carcinoma a cellule chiare) + carcinosarcoma - Terapia............................................. 173 • Algoritmo 63. Carcinoma Endometriale di tipo I e di tipo II - Terapia delle recidive... 173 4.1.6. Schemi di chemioterapia................................................................................. 174 4.1.6.1. Carcinoma endometriale di tipo I e di tipo II (Carcinoma sieroso - carcinoma a cellule chiare) ................................................................................................... 174 4.1.6.2.Carcinosarcoma .............................................................................................. 174 4.1.7. Follow-up del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II................................ 174 4.1.8. Bibliografia...................................................................................................... 174 4.2. Carcinoma della cervice uterina.................................................................... 175 4.2.1. Introduzione.................................................................................................... 175 4.2.2. Diagnosi.......................................................................................................... 175 4.2.3. Anatomia Patologica....................................................................................... 176 4.2.4. Terapia in funzione della stadiazione............................................................... 179 4.2.4.1. Carcinoma cervicale in stadio IIB distale, IIB bulky, III. ...................................... 179 4.2.4.2. Carcinoma cervicale stadio IVA. ....................................................................... 179 4.2.4.3. Terapia chirurgica............................................................................................. 179 4.2.4.4. Terapia medica................................................................................................. 180 4.2.5.Radioterapia.................................................................................................... 181 4.2.6. Terapia delle recidive....................................................................................... 182 4.2.7. Follow-up........................................................................................................ 182 4.2.8. Bibliografia...................................................................................................... 182 • Algoritmo 64. Cervice Stadi iniziali - Terapia - 1......................................................... 184 • Algoritmo 65. Cervice Stadi iniziali - Terapia - 2......................................................... 186 • Algoritmo 66. Stadi localmente avanzati - Terapia...................................................... 187 • Algoritmo 67. Terapia adiuvante stadio IB-IIA dopo isterectomia radicale................. 188 • Algoritmo 68. Malattia metastatica - Terapia.............................................................. 188 • Algoritmo 69. Trattamento delle recidive..................................................................... 189 4.3. Carcinoma ovarico......................................................................................... 190 4.3.1. Introduzione.................................................................................................... 190 4.3.2. Inquadramento diagnostico............................................................................ 190 8 Indice 4.3.2.1. Screening......................................................................................................... 190 4.3.2.2. Anatomia patologica......................................................................................... 191 4.3.2.3. Protocollo diagnostico...................................................................................... 192 4.3.2.4. Protocollo stadiativo......................................................................................... 192 4.3.3.Terapia............................................................................................................. 192 4.3.3.1. Chirurgia........................................................................................................... 192 4.3.3.2. Chirurgia di stadiazione..................................................................................... 193 4.3.3.3. Chirurgia citoriduttiva........................................................................................ 193 4.3.3.4. Chirurgia di intervallo (IDS)................................................................................ 193 4.3.3.5. Terapia adiuvante............................................................................................. 193 4.3.3.6. Stadi avanzati (IIB-IV)........................................................................................ 193 4.3.3.7. Chemioterapia di prima linea............................................................................ 195 4.3.3.8. Terapia della recidiva/progressione................................................................... 195 4.3.3.9. Terapia palliativa............................................................................................... 196 4.3.3.10. Follow-up di pazienti in risposta completa......................................................... 197 • Algoritmo 70. Tumori dell’ovaio - Tumefazione pelvica sospetta................................ 198 • Algoritmo 71. Assenza di segni di diffusione extraovarica......................................... 199 • Algoritmo 72. Presenza di segni di diffusione extraovarica........................................ 199 • Algoritmo 73. Terapia adiuvante carcinoma ovarico stadio FIGO IA – IIA dopo staging chirurgico adeguato........................................................................................ 200 • Algoritmo 74. Terapia della malattia persistente o recidivante.................................... 201 4.4. Bibliografia...................................................................................................... 202 5. Carcinoma della Prostata................................................... 204 5.1.Introduzione.................................................................................................... 207 5.2. PSA e screening............................................................................................. 208 5.2.1. Bibliografia...................................................................................................... 209 5.3. Inquadramento diagnostico-prognostico..................................................... 209 5.3.1. Biopsia prostatica........................................................................................... 209 5.3.1.1. Bibliografia....................................................................................................... 210 5.3.2. Esami di stadiazione....................................................................................... 211 • Algoritmo 75. Diagnosi carcinoma della prostata....................................................... 211 5.3.3. Gruppi prognostici.......................................................................................... 212 • Algoritmo 76. Stadiazione cancro della prostata........................................................ 213 5.3.3.1. Bibliografia....................................................................................................... 213 5.3.4. Nomogrammi.................................................................................................. 214 5.3.4.1. Bibliografia....................................................................................................... 214 5.4. Trattamento della malattia localizzata e localmente avanzata..................... 214 5.4.1. Chirurgia.......................................................................................................... 214 5.4.1.1. Bibliografia....................................................................................................... 215 5.4.2.Radioterapia.................................................................................................... 215 5.4.2.1. Radioterapia a fasci esterni............................................................................... 215 5.4.2.2.Brachiterapia.................................................................................................... 216 5.4.2.3. Radioterapia sintomatica.................................................................................. 216 5.4.2.4. Bibliografia....................................................................................................... 216 5.4.2.5. Vigile Attesa e Sorveglianza attiva .................................................................... 217 • Algoritmo 77. Malattia clinicamente localizzata, con rischio basso o intermedio: orientamento terapeutico e opzioni............................................................................. 218 • Algoritmo 78. Malattia localizzata e localmente avanzata, con rischio alto, molto alto e malattia avanzata: orientamento terapeutico e opzioni..................................... 219 • Algoritmo 79. Malattia con metastasi: orientamento terapeutico e opzioni............... 220 • Algoritmo 80. Recidiva dopo radioterapia radicale..................................................... 221 5.5. Trattamento della malattia avanzata............................................................. 222 • Algoritmo 81. Terapia Medica della Malattia Ormono-Sensibile (HDPC).................... 222 5.5.1. Chemioterapia nella Malattia Ormono-Sensibile (HDPC)................................ 224 5.5.1.1. Bibliografia....................................................................................................... 224 • Algoritmo 82. Terapia medica della malattia ormono-indipendente (CRPC)............... 225 5.5.2. Terapia di 1ª linea............................................................................................ 225 5.5.2.1. Bibliografia....................................................................................................... 227 5.5.3. Terapie di 2ª linea............................................................................................ 227 5.5.3.1. Bibliografia....................................................................................................... 228 5.5.4. Opzioni di trattamento nella malattia avanzata oligometastatica................... 229 5.5.4.1. Bibliografia....................................................................................................... 229 5.5.5. Terapia di supporto......................................................................................... 229 • Algoritmo 83. Farmaci a target osseo......................................................................... 230 5.5.5.1. Terapia radiometabolica.................................................................................... 230 • Algoritmo 84. Carcinoma della prostata - Follow-up - Sorveglianza attiva................ 231 5.5.5.2. Bibliografia....................................................................................................... 231 5.6.Follow-up........................................................................................................ 231 5.6.1. Follow-up dopo trattamento a intento curativo.............................................. 231 • Algoritmo 85. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo chirurgia radicale......... 232 • Algoritmo 86. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo radioterapia.................. 233 5.6.2. Follow-up nella terapia ormonale.................................................................... 233 • Algoritmo 87. Carcinoma della prostata - Follow-up - Terapia ormonale................... 234 6. Melanoma............................................................................. 236 6.1.Introduzione.................................................................................................... 240 6.2.Epidemiologia................................................................................................. 241 • Algoritmo 88. Lesione pigmentata sospetta............................................................... 242 • Algoritmo 89. Melanoma stadio 0-IA........................................................................... 243 • Algoritmo 90. Melanoma stadio IB-II........................................................................... 244 • Algoritmo 91. Melanoma stadio III.............................................................................. 245 • Algoritmo 92. Melanoma stadio III con metastasi in transit........................................ 246 • Algoritmo 93. Melanoma stadio IV.............................................................................. 247 • Algoritmo 94. Melanoma stadio IV: trattamento delle metastasi a distanza............... 247 • Algoritmo 95. Melanoma: follow-up ........................................................................... 248 6.3.Diagnosi.......................................................................................................... 249 6.3.1. Esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia............................ 249 9 6.3.2. Biopsia ........................................................................................................... 249 6.3.3. Valutazione preliminare................................................................................... 250 6.4. Anatomia patologica...................................................................................... 250 6.4.1. Campionamento del tumore primitivo............................................................. 250 6.4.2. Tecnica istopatologica..................................................................................... 251 6.4.3. Referto microscopico...................................................................................... 251 6.4.4. Allestimento del linfonodo sentinella............................................................... 252 6.4.5. Analisi mutazionali........................................................................................... 253 6.5.Stadiazione..................................................................................................... 254 6.5.1. Classificazione TNM........................................................................................ 254 6.5.2. Stadio Anatomico/Gruppo Prognostico.......................................................... 254 6.6. Terapia chirurgica........................................................................................... 255 6.6.1. Margini di escissione....................................................................................... 255 6.6.2. Biopsia del linfonodo sentinella...................................................................... 256 6.6.3. Trattamento dei linfonodi regionali, satellitosi, metastasi in transit................. 257 6.6.4. Il ruolo della chirurgia nel IV stadio ................................................................ 258 6.7. Terapia medica............................................................................................... 259 6.7.1. Terapia adiuvante............................................................................................ 259 6.7.1.1. Interferone a dosaggi bassi ed intermedi........................................................... 259 6.7.1.2. Interferone ad alte dosi e Interferone Peghilato................................................. 259 6.7.2. Terapia sistemica del melanoma metastatico................................................. 260 6.7.2.1.Monochemioterapia.......................................................................................... 260 6.7.2.2.Biochemioterapia............................................................................................. 260 6.7.2.3. Nuove terapie................................................................................................... 260 6.8.Radioterapia .................................................................................................. 261 6.8.1. Radioterapia adiuvante................................................................................... 261 6.8.2. Radioterapia palliativa .................................................................................... 262 6.9.Follow-up ....................................................................................................... 263 6.10. Trial clinici....................................................................................................... 264 6.11. Bibliografia ..................................................................................................... 264 Indice 10 Presentazione L’ aggiornamento delle raccomandazioni cliniche dell’Istituto Toscano Tumori è in primo luogo la dimostrazione della volontà e dell’impegno della rete oncologica Toscana a proseguire e rafforzare una scelta di discussione e di condivisione di tutti gli operatori iniziata più di 10 anni fa. Le raccomandazioni cliniche sono inoltre, non solo uno strumento con cui i professionisti dell’ITT cercano di cogliere le novità che emergono in campo oncologico, ma soprattutto il supporto principale per disporre di procedure comuni offrendo al paziente la percezione di identità di vedute e di comportamenti. Il modello a rete , di cui l’ITT è una delle espressioni più avanzate a livello nazionale, ha bisogno di strumenti che coniughino la qualità alla omogeneità delle prestazioni e, al tempo stesso, di riferimenti condivisi nel monitoraggio delle performances dei diversi nodi della rete. Siamo coscienti che in una realtà in cui sono disponibili, da un lato linee guida nazionali e internazionali e dall’altro PDTA di livello locale, sia complesso trovare la giusta collocazione di questo lavoro. Le nostre raccomandazioni cliniche però non escludono ma anzi sono l’integrazione delle une e delle altre. In questo senso è opportuno cogliere tutte le indicazioni che ci vengono dagli strumenti di riferimento (linee guida NCCN, AIOM, etc., alle quali per altro molti colleghi toscani hanno contribuito), condividendo la loro applicabilità nella nostra regione e fornendo così uno strumento per declinare i percorsi disgnostico-terapeutici in tutti i servizi della rete. Non è infine secondario il valore di una elaborazione di riferimento che possa essere un supporto utile per ciascun professionista sia nella discussione con il management della sanità sia nel dialogo quotidiano con i pazienti. Gianni AMUNNI Presentazione 12 Presentazione Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni Livelli di Evidenza Descrizione I Prove ottenute da più studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati II Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato Grado delle Raccomandazioni Descrizione A L’esecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico è fortemente raccomandata. Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche e di buona qualità, anche se non necessariamente di tipo I o II B Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempre raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata III Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi IV Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi Prove ottenute da studi di casistica (“serie di casi”) senza gruppo di controllo VI C Prove basate sull’opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in Linee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro responsabile di queste Linee Guida Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o l’intervento D L’esecuzione della procedura non è raccomandata V Manuale metodologico del progetto Nazionale linee guida (2004) E Si sconsiglia fortemente l’esecuzione della procedura 13 1. Carcinoma mammario Coordinatori Angelo Di Leo Catia Angiolini Lorenzo Orzalesi Comitato di redazione Catia Angiolini, Simonetta Bianchi, Beniamino Brancato, Maria Luisa Brandi, Leonardo Fei, Lorenzo Livi,Elisabetta Coccia, Jacopo Nori, Lorenzo Orzalesi, Laura Papi, Pietro Pasquetti, Luca Vaggelli Partecipanti che hanno collaborato alla stesura: Nome e cognome Marco Agnolucci Ente di appartenenza Borghesi AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Manrico Graziella Agus AUSL Toscana Centro, Empoli Aldi AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Giacomo Allegrini AUSL Toscana Nord-Ovest, Pisa Francesco Aloise AUSL Toscana Centro, Pistoia Tommaso Amato AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Angiolini AOU Careggi Angiolucci AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Angela Immacolata Arena AUSL Toscana Centro, Prato Nicola Artico AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Giovanni Costanza Bacci AUSL Toscana Centro, Prato Tiziana Baglioni AUSL Toscana Sud-Est, Siena Gianni Baldetti AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Baldoncini AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Baldrighi AOU Careggi Bardelli AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Bartolomei AUSL Toscana Centro, Pistoia Alfonso Carla Andrea Marco Luigi Giorgio Bastreghi AUSL Toscana Sud-Est, Siena Alessandro Battaglia AUSL Toscana Centro, Prato Carmelo Bengala AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Marco Bernini AOU Careggi Andrea Bernini AOU Senese Bertolaccini AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Bertolozzi AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Pietro Deborah Chiara Biagioni AUSL Toscana Centro, Prato Alessia Biancafarina AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Bianchi AOU Careggi Bianciardi AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Bigagli AUSL Toscana Centro, Prato Biganzoli AUSL Toscana Centro, Prato Daniela Bigini AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Luciana Biscari AUSL Toscana Sud-Est, Siena Simonetta Patrizia Caterina Laura Cecilia Alessandra Francesca Doris Boeri AOU Careggi Bonavia AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Bonci AOU Pisana Bonetti AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Carcinoma mammario Ente di appartenenza Simona Riccaldo Catia Nome e cognome AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Bosio AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Sergio Bracarda AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Beniamino Brancato ISPO Brandi AOU Careggi Briganti AOU Careggi Buonfrate AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Caciagli AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Calabrese AOU Careggi Maria Luisa Vittorio Giovanna Marco Claudio Alessandra Calcinai AUSL Toscana Centro, Empoli Adelaide Caligo AOU Pisana Luca Cambi AUSL Toscana Centro, Empoli Camilleri AOU Pisana Massimo Campana AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Giuditta Campori AUSL Toscana Centro, Empoli Cappuzzo AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Capuano AUSL Toscana Centro, Prato Carla AOU Careggi Valeria Federico Maria De Luca Cardillo Valentina Cartei AUSL Toscana Centro, Prato Franco Casamassima Eco Medica Empoli Donato Casella AOU Careggi Camilla Casi AUSL Toscana Sud-Est, Siena Sandra Catarzi ISPO Ilaria Cattalini AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Andrea Cavazzana AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Andrea Celandroni AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Cerone AUSL Toscana Centro, Pistoia Ciccotosto AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Ciliberti AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Angela Citernesi AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Caponi Claudio AUSL Toscana Centro, Empoli Elisabetta Coccia AOU Careggi Livio Colizzi AOU Pisana Maria Cesario Vincenzo Ccaterina Congregati AOU Pisana Ambra Cortesi AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Alessandro Cosimi AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Maria Cristina Cossu AOU Pisana 16 Carcinoma mammario Nome e cognome Egidio Ente di appartenenza Costanzo AOU Careggi Sergio Crispino AUSL Toscana Sud-Est, Siena Simona Cristallini AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Monica Crociani AOU Senese Anna Cruciani AUSL Toscana Centro, Prato Culli AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Marco Nome e cognome Francesca Matteo Rosalba Piergiorgio Simona Riccardo Ente di appartenenza Gensini AOU Careggi Ghilli AOU Pisana Ghinassi AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Giannessi AUSL Toscana Centro, Empoli Giovannelli AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Giuliani AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Francesca D’Agostino AUSL Toscana Centro, Prato Giustarini AUSL Toscana Centro, Empoli Francesco D’Elia AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Sabrina Giusti AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Francesca Damiana AUSL Toscana Nord-Ovest, Pisa Simona Giustini AOU Careggi De Gaudio AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Andrea Herd-Smith Azienda Sanitaria Firenze De Luca AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Chiara Iacconi AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Patrizia De Palma AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Roberto Incensati AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Valeria De Simone AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Stefania Innocenti AUSL Toscana Centro, Pistoia Marta Debolini AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Alessandro Innocenti AOU Careggi Luca Delcroix AOU Careggi Marco Innocenti AOU Careggi Di Costanzo AOU Careggi Serafina Iuliano AUSL Toscana Sud-Est, Siena Di Marsico AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno La Magra AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Donati AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Lalli AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Laura Doni AOU Careggi Giorgio Lambruschi AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Enrica Ercolini AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Luciana Lastrucci AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Erra AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Laurini AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Lazzoni AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Littori AUSL Toscana Centro, Empoli Cataldo Filomena Francesco Roberta Sara Fabrizio Maria Grazia Gloria Calogera Anna Lorella Fabrini AOU Pisana Eumene Falcone AOU Pisana Francesca Beatrice Falistocco AUSL Toscana Sud-Est, Siena Giovanni Fanelli AOU Pisana Alfredo Alessandro Lorenzo Livi AOU Careggi Giulia Lo Russo AOU Careggi Bruna Lombardi AUSL Toscana Centro, Prato Lorena Lorenzoni AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Ivano Maci AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Federica Magi AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Maglio AUSL Toscana Sud-Est, Siena Magnanini AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Fanelli Eco Medica Empoli Fantozzi AOU Senese Farnetani AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Federici AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Fei AOU Careggi Cosimo Paolo Ferri AOU Careggi Simonetta Silvio Fiorenzoni AOU Careggi Michele Fontana AOU Pisana Federica Edi Francesca Leonardo Andrea Vito Maria Giampiero Malventi AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Manca AOU Pisana Fontanarosa AUSL Toscana Centro, Empoli Vania Marchetti AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Forzoni AUSL Toscana Sud-Est, Siena Aroldo Marconi AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Duilio Francesconi AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Marini AOU Pisana Silvia Gabbrielli AOU Careggi Marrucci AUSL Toscana Centro, Empoli Gabellini AUSL Toscana Centro, Prato Gallini AOU Careggi Gelli Azienda Sanitaria Firenze Beatrice Stefano Chiara Riccardo Carolina Andrea Stefania Francesca Angelo Marsili AOU Senese Martella Azienda Sanitaria Firenze Martignetti AUSL Toscana Sud-Est, Siena 17 Carcinoma mammario Nome e cognome Leonardo Salvino Ente di appartenenza Martini AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Nome e cognome Ente di appartenenza Gioia Pastacaldi AUSL Toscana Centro, Prato Marzano AUSL Toscana Centro, Prato Ilaria Pastina AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Maria Luisa Masini AOU Careggi Ilaria Pazzagli AUSL Toscana Centro, Pistoia Daniela Massi AOU Careggi Marco Pellegri AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Maria Matteini AOU Careggi Fulvia Perillo AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Nicola Mazzuca AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Silvia Peruzzi AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Meattini AOU Careggi Marta Pestrin AUSL Toscana Centro, Prato Megha AOU Senese Alessandra Petrolo AUSL Toscana Centro, Prato Mencarelli AOU Senese Alessia Petrucci AUSL Toscana Centro, Pistoia Veronica Mengoni AUSL Toscana Centro, Prato Picchi AUSL Toscana Centro, Prato Claudia, Menichelli Eco Medica Empoli Pieraccini AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Giulio Menichini AOU Careggi Marzia Pieroni AUSL Toscana Centro, Pistoia Andrea Mercatelli AOU Careggi Flavio Pietrini AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Meucci AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Chiara Pini AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Michelotti AOU Pisana Renata Piovesan AUSL Toscana Sud-Est, Siena Migali AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Pirtoli AOU Senese Mignogna AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Polli AUSL Toscana Centro, Prato Milandri AUSL Toscana Centro, Empoli Mirri AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Andrea Morelli AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Erica Moretti AUSL Toscana Centro, Prato Morrone ISPO Mucci AUSL Toscana Sud-Est, Siena Maria Pia Muttini AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Giuseppe Naccarato AOU Pisana Icro Tiziana Maria Giuseppe Andrea Ettore Marcello Carlo Francesco Doralba Luisa Gloria Maria Grazia Luigi Caterina Paolo Puccinelli AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Pujia AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Andrea Rampini AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Giorgio Rappuopli AUSL Toscana Sud-Est, Siena Renato AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Renzi AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Antonella Mandarano Francesco Anna Iolanda Rispoli AOU Careggi Manuela Roncella AOU Pisana Cristina Stefano Nepi AUSL Toscana Sud-Est, Siena Rosadoni AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Alessandro Neri AOU Senese Elio Rossi AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Silvia Nesi AOU Careggi Mauro Rossi AUSL Toscana Centro, Pistoia Prisca Nisi AUSL Toscana Centro, Pistoia Patrizia Rossi AUSL Toscana Sud-Est, Siena Iacopo Nori AOU Careggi Armando Rossi AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Mauro Occhini AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Francesca Rossi Azienda Sanitaria Firenze Orrico AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Russillo AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Lorenzo Orzalesi AOU Careggi Salvadori AUSL Toscana Centro, Empoli Patrizio Pacini AUSL Toscana Centro, Pistoia Sanchez AOU Careggi Rosanna Palilla AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Sanna AUSL Toscana Centro, Prato Scali AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Alfredo Serena Pancani AOU Careggi Michela Panconi AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Valentina Panella AUSL Toscana Centro, Prato Marcello Laura Pantaloni AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Papi AOU Careggi Michelangelo Letizia Luis Josè Giuseppina Simona Maria Sciamannini AUSL Toscana Centro, Pistoia Sclafani AOU Careggi Vieri Scotti AOU Careggi Fabiani Silvia AOU Careggi Nicoletta 18 Carcinoma mammario Nome e cognome Roberta Michela Tommaso Aldo Angiolo Lucia Simoncini Ente di appartenenza AOU Careggi Stumpo AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Susini AOU Careggi Taddei AUSL Toscana Sud-Est, Siena Tagliagambe AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Tanganelli AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Gina Tassinari Ketty Tavella AOU Careggi Galliano Tinacci Azienda Sanitaria Firenze Simona Tocchini AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Serena Torsoli AOU Careggi Massimo Tosti Balducci AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Silvia Tozzini AUSL Toscana Centro, Pistoia Mara Truglia AUSL Toscana Centro, Prato Enrico Tucci AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Vaggelli AOU Careggi Luca Anna Ermanno Savigliana Valchera AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Vanzi AOU Careggi Venturini AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Enola Vezzani AUSL Toscana Centro, Pistoia Vania Vezzosi AOU Careggi Paolo Viacava AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Viti AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Zanchini AOU Careggi Maurizio Carla 19 1.1. Introduzione Il tumore alla mammella è il tumore più frequente nel sesso femminile e rappresenta il 29% di tutti i tumori femminili. Circa 1 donna ogni 9 si ammala di cancro della mammella nell’arco della vita; si stima che in Italia nel corso del 2014 ne siano stati diagnosticati circa 48000 nuovi casi. Esso rappresenta la prima causa di morte per tumore nel sesso femminile (il 17% di tutti i decessi per causa oncologica), e per l’anno 2011 l’ISTAT ha riportato circa 12000 decessi. A fronte di un aumento dell’incidenza, tuttavia, dalla fine degli anni ’80 si assiste ad una costante diminuzione della mortalità (circa 1% annuo); la diagnosi precoce (ed in particolare i programmi di screening di popolazione) e le terapie sistemiche postoperatorie sono i responsabili di questi importanti risultati, e si stima che in Italia vi siano oltre 500.000 donne che hanno avuto una diagnosi di carcinoma mammario (AIRTUM 2006). Le attuali opzioni terapeutiche comprendono la chirurgia (possibile solo negli stadi iniziali della malattia e in alcuni casi di metastasi singole), la radioterapia (effettuata con intento precauzionale a completamento della procedura chirurgica; oppure nel trattamento delle localizzazioni secondarie di malattia, talora anche con intento di radicalità oncologica), e le terapie sistemiche (chemioterapia, terapie biologiche - cosiddette “target” o “a bersaglio molecolare” - e l’ormonoterapia, di fatto l’antesignana delle terapie a bersaglio molecolare). I trattamenti sistemici possono essere usati da soli o in combinazione, in base allo stadio clinico, delle caratteristiche della paziente, ma soprattutto in base alla caratterizzazione biologica della malattia. I progressi nella diagnostica della medicina di laboratorio hanno infatti permesso agli anatomo-patologi di fornire al clinico non soltanto la diagnosi di natura della malattia, ma la “caratterizzazione genetica” della neoplasia stessa, permettendo all’oncologo medico di prescrivere i farmaci biologicamente attivi per lo specifico profilo biologico. Le progressive conoscenze sulla biologia della malattia, hanno permesso di modificare negli anni l’approccio alla patologia neoplastica mammaria in maniera inimmaginabile, in particolare per la chirurgia. Il numero degli interventi chirurgici demolitivi si è progressivamente ridotto, e sono stati attuati approcci chirurgici conservativi, limitando l’asportazione dei tessuti sia a livello mammario (dalla quadrantectomia alla nodulectomia) che linfonodale (“tecnica del linfonodo sentinella”). Questi risultati sono stati raggiunti anche attraverso una costante integrazione con la chirurgia plastica: in particolare si è andata progressivamente Carcinoma mammario 20 Carcinoma mammario affermando la tecnica di chirurgia definita “oncoplastica”: essa ha l’obiettivo di soddisfare tutti i principi della buona cura, ovvero l’esecuzione di un intervento integrato che comporta la radicalità oncologica garantendo allo stesso tempo un ottimo risultato estetico, e che si è dimostrato, alla luce degli indicatori oncologici, sicuro ed efficace. I progressi delle tecniche chirurgiche si sono particolarmente resi evidenti nella chirurgia plastica (ricostruttiva), che permette spesso di ricostruire il seno già nel corso della mastectomia, evitando alla paziente il distress psicologico dovuto ad un radicale cambiamento dell’immagine corporea, un successivo intervento chirurgico, garantendo così un miglior recupero. E’ intuitivo come questa complessità di approccio alla patologia preveda non soltanto la corretta informazione e l’attivo coinvolgimento della paziente sul percorso di cura, ma l’effettiva presa in carico della paziente in una programmazione multidisciplinare, cui devono di necessità partecipare tutti i professionisti coinvolti nel percorso: medici specialisti che intervengono nel percorso principale (radiologo, chirurgo, chirurgo plastico, anatomopatologo, medico nucleare, oncologo medico, radioterapista), che necessitano di integrarsi con altre figure di non minore importanza nel percorso stesso (genetista, ginecologo, specialisti della riabilitazione e della nutrizione, psicologo, endocrinologo, infermiere), e non ultimo in senso di importanza, il medico di medicina generale. Tutte queste figure professionali, che hanno un adeguato livello di formazione superspecialistica, operano all’interno dei “Gruppi Oncologici Multidisciplinari”, definiti nella loro composizione, attività e compiti dalla Regione Toscana (DGRT n°215/2006). Compito principale dei GOM è quello di garantire l’appropriata e corretta presa in carico di quelle pazienti che, in caso di neoplasia della mammella, devono intraprendere un percorso assistenziale completo, perfettamente organizzato in ogni suo momento e che permetta l’attivazione di tutte le azioni diagnostico-terapeutiche ritenute fondamentali per la guarigione, secondo una sequenza corretta, dalla diagnosi al follow-up. Dimostrato ormai inequivocabilmente che la cura del tumore alla mammella in centri di specializzazione e di alta concentrazione della casistica clinica, aumenta la percentuale di sopravvivenza delle pazienti, e garantisce un utilizzo più razionale ed efficace delle risorse, già dalla Risoluzione del Parlamento Europeo del 5.06.2003 (“Report sul cancro del seno nell’Unione Europea”) si chiedeva agli Stati Membri di garantire alle donne di poter accedere a Centri di alta specializzazione, in grado di gestire tutte le fasi della malattia, piuttosto che ad “unità generiche” dove maggiore è il rischio di in appropriatezza; successivamente nella Risoluzione del Parlamento Europeo del 25.10.2006 si invitavano gli Stati Membri a istituire centri senologici certificati interdisciplinari (“Centri di Senologia” o “Breast Units”). La Regione Toscana ha fatto proprie le mozioni del Parlamento Europeo, e nella DRRT n°272/2014 (“Riordino della rete chirurgica oncologica toscana: primi indirizzi alle Aziende Sanitarie per la costituzione della Rete dei Centri di Senologia e requisiti organizzativi assistenziali”) ha dato mandato di procedere all’istituzione della Rete dei centri di Senologia all’interno della rete oncologica toscana. Nei costituendi Centri di Senologia si ritroveranno tutte le specialità mediche, tecniche e infermieristiche che, con approccio multidisciplinare, interagiscono nella prevenzione, diagnosi, terapia e riabilitazione del carcinoma mammario; esse opereranno con le maggiori competenze specifiche, in assoluta coordinazione e sinergia. Il gruppo dei professionisti avrà il compito di assicurare il miglior percorso diagnostico-terapeutico, assicurando efficacia delle cure, e rispondendo a standards di qualità. Gli indicatori di qualità ai quali si fa di seguito riferimento nel testo sono tratti da “Quality indicators in breast cancer care EJC 46 (2010) 2344-2356” e dalla pubblicazione dell’ITT “La valutazione di qualità nella rete oncologica toscana” (vedi http://www.ittumori.it/ITA/ pubblicazioni/valutazione_qualita.pdf) Questi ultimi verranno indicati come Indicatore ITT. 1.2. Screening Link http://www.ittumori.it/ITA/prevenzione/screening-oncologici.shtml 21 Indicatore ITT 1 Proporzione di nuovi casi di carcinoma invasivo identificati dal programma di screening nella popolazione target, sul totale dei casi incidenti del Registro Tumori. 1.3. Diagnosi Indicatori 1-2-3 Donne asintomatiche Età < 40 anni Nessun esame di prevenzione se non nei gruppi ad elevato rischio familiare e nelle Pazienti con storia personale di carcinoma della mammella Età 40 – 49 anni Mammografia ogni 12 mesi(*) Età 50 – 75 anni Mammografia ogni 24 mesi Età > 75 anni Mammografia ogni 24 mesi (*) A causa della minore durata della fase preclinica della malattia e della minore sensibilità della mammografia. Le donne di età compresa tra i 45 e 75 anni rientrano nei programmi di screening mammografico. Nota: esame clinico ed ecografia sono in grado di aumentare, seppure in maniera ridotta, la sensibilità della mammografia specialmente in donne con mammella radiologicamente densa. Non esistono studi controllati che abbiano dimostrato una riduzione della mortalità con l’aggiunta di tali esami addizionali alla mammografia. • Algoritmo 1. Diagnosi Tumefazione palpabile Secrezione mammaria Donne sintomatiche Erosione del capezzolo Mastite non puerperale Carcinoma of Unknown Primary (CUP Syndrome) Esame clinico con Mammografia e/o Ecografia Esame clinico Esame clinico, Mammografia e/o ecografia, esame citologico del materiale ottenuto per raschiatura (scraping) Esame clinico, Mammografia e/o ecografia mammaria e ascellare RM mammaria con mdc Negativo Stop Clinica sospetta con esame strumentale negativo Prelievo con ago Dubbio o Sospetto o Positivo Secrezione spontanea, monolaterale, monoporica, di colore giallo-sieroso od ematica Mammografia e/o ecografia, duttogalattografia, RM(*) ed esame citologico del secreto Secrezione provocata, bilaterale, multiporica, non giallo-sierosa e non ematica Stop Negativo Visita dermatologica e controllo a breve scadenza Clinica sospetta con esame strumentale negativo Biopsia chirurgica Dubbio o Sospetto o Positivo Intervento chirurgico Identificazione di lesione mammaria primitiva e/o adenopatia ascellare Prelievo con ago Negativo Terapia antibiotica, controllo a breve. Se no remissione, biopsia cutanea Negativo Terapia integrata a seconda della sede delle metastasi e RT su corpo mammario (vedi) Dubbio o Sospetto o Positivo (*) Se duttogalattografia non eseguibile o non conclusiva. Carcinoma mammario Second look ecografico ed agobiopsia eco-guidata. Agobiopsia RM-guidata se ecografia negativa 22 Carcinoma mammario 1.3.1. Mammografia a) Note tecniche Le proiezioni mammografiche standard sono la proiezione cranio-caudale e la proiezione obliqua medio-laterale. Il mammografo deve essere corredato di accessori utili per lo studio di dettaglio e per l’ingrandimento radiografico diretto. b) Confronto con mammogrammi precedenti Si sottolinea l’importanza del confronto con le mammografie precedenti poiché in molti casi ciò consente di risolvere il dubbio mammografico senza ricorrere ad ulteriori approfondimenti diagnostici. c) Opacità di massa La maggior parte delle opacità di massa, specie quando abbiano aspetto di distorsione e siano apprezzabili solo in una proiezione, sono causate da fenomeni di sovrapposizione strutturale; pertanto, necessitano di studio con radiogrammi di particolare e/o con ingrandimento diretto, che possano confermare o smentire la loro reale presenza. Le lesioni nodulari chiaramente benigne (fibroadenomi calcifici, lipomi, amartomi, ecc.) non necessitano di indagini ulteriori. In caso di lesione nodulare radiopaca non calcifica, si deve procedere all’esame clinico ed all’ecografia e, in presenza di struttura ecografica solida, a prelievo con ago ecoguidato; il prelievo potrà essere evitato quando i caratteri clinico-strumentali della lesione siano tutti tipici di benignità (opacità a margini netti alla mammografia; nodulo liscio e mobile alla palpazione; lesione piatta, omogenea e a margini netti all’ecografia). d) Microcalcificazioni Le microcalcificazioni dubbie o sospette per patologia maligna (polverulente, granulari, lineari, ramificate) devono essere studiate con ingrandimento radiografico diretto, almeno in proiezione laterale (che consente di identificare le calcificazioni “a latte di calcio”). Qualora l’ingrandimento confermi il sospetto, ne è necessario il prelievo con microbiopsia. e) Gestione dei segni mammografici di patologia in rapporto al loro valore predittivo per cancro Per le lesioni non palpabili con predittività inferiore al 2-3% (microcalcificazioni puntiformi; piccoli noduli a margini netti non apprezzabili con ecografia; modeste asimmetrie di densità; ecc.) è in genere sufficiente un controllo a distanza di tempo: 6 mesi per le lesioni nodulari; non meno di 8-12 mesi per le microcalcificazioni. Nelle lesioni non palpabili con predittività superiore al 2-3% (microcalcificazioni granulari o lineari; masse con margini sfumati o spiculati; ecc.) il prelievo con ago va sempre praticato, preferibilmente in ecoguida, se la lesione si conferma all'ecografia. In caso di lesioni non palpabili apprezzabili solo con mammografia, per il prelievo con ago risulta ovviamente necessaria la centratura su guida radiostereotassica. 1.3.2. Ecografia a) Lesioni cistiche In assenza di vegetazioni intra-cistiche non è indicata la citologia del liquido cistico. Per contro, in presenza di vegetazioni può essere opportuno l’esame citologico del liquido cistico o, meglio, la microbiopsia eco-guidata della vegetazione. L’agocentesi è indicata per le cisti in tensione. b) Lesioni solide con aspetto tipicamente benigno Le lesioni solide tipicamente benigne (morfologia appiattita, margini netti e struttura omogenea) non necessitano di ulteriori esami data la loro bassissima predittività. c) Lesioni solide con aspetto dubbio, sospetto o maligno In tale fattispecie rientrano quelle lesioni i cui caratteri ecografici, da soli o unitamente ai caratteri clinici e mammografici, pongano dubbio, sospetto o certezza di malignità. In questi casi, vi è necessità di effettuare il prelievo eco-guidato con ago. 1.3.3. Refertazione Nel referto radio-senologico devono comparire i seguenti elementi formali: • intestazione dell’Azienda Sanitaria, usando preferibilmente carta intestata; • dati anagrafici e numero di cartella della paziente; • elenco di tutte le metodiche effettuate, comprese quelle di tipo interventistico, con loro data; • testo del referto, corredato preferibilmente di motivo dell’esame, conclusioni diagnostiche e di eventuale consiglio di esami di controllo successivi; • timbro del medico; • firma del medico; • data del referto. Il referto va dattiloscritto o, se scritto a mano, redatto con grafia comprensibile. Vanno assolutamente evitate le abbreviazioni. Le lesioni vanno sempre descritte, anche quando presenti ad un esame precedente; ciò potrà agevolare la diagnosi a chi effettua l’esame successivo. Di ogni lesione citata nel referto vanno indicati i seguenti elementi descrittivi minimi: • sede nella mammella; 23 • dimensioni (assolutamente necessarie in caso di lesione inviata al Chirurgo); • giudizio di natura (in caso di certezza diagnostica) o grado di sospetto; a tal proposito le lesioni maligne da operare devono essere corredate, di un prelievo citologico o microbioptico positivo; • descrizione dello studio clinico-ecografico del cavo ascellare (ed eventualmente citologico) nelle pazienti con tumore primitivo della mammella. 1.3.4. Risonanza magnetica Indicazioni Stadiazione locale pre-trattamento chirurgico In presenza di: Multifocalità, Multicentricità o di Tumore controlaterale LdE III, GdR B Alto rischio di carcinoma mammario Discordanza dimensionale all’imaging convenzionale in pz < 60anni LdE VI, GdR B Valutazione dell’effetto della chemioterapia neoadiuvante Carcinoma of Unknown Primary (CUP syndrome) Mammella secernente Valutazione dello stato delle Protesi Sospetto clinico di rottura protesica con imaging convenzionale negativo o non conclusivo LdE I, GdR A Approfondimento diagnostico dopo imaging convenzionale positivo o dubbio per rottura a) Timing • Onde ridurre il più possibile il rischio di falsi positivi, nelle donne fertili si raccomanda l’esecuzione della RM mammaria con MdC nella seconda settimana del ciclo mestruale ovvero dal 7° al 14° giorno dall’inizio delle mestruazioni (anche in caso di uso di contraccettivi orali). • In caso di terapia sostituiva post-menopausale si raccomanda l’esecuzione della RM mammaria con MdC dopo 2–3 mesi dalla sospensione del trattamento. Deroghe a tali raccomandazioni sono possibili nei casi ritenuti urgenti. Carcinoma mammario c) Interpretazione Devono essere utilizzati sistemi standardizzati di codifica dei reperti come quelli previsti dal sistema BI-RADS anche per la Risonanza Magnetica mammaria. d) Documentazione Si deve allegare al referto ed all’eventuale CD, una selezione di immagini stampate (su carta o pellicola) che documentino ciò che viene descritto nel corpo del referto stesso. Carcinoma Lobulare infiltrante Candidate alla RT parziale b) Protocollo di imaging minimo • Studio morfologico bilaterale (ad eccezione dei casi di pregressa mastectomia) con almeno una sequenza ad alto contrasto (fast o turbo spin-echo T2-pesata, short time inversion recovery – STIR – o spectral presaturation with inversion recovery – SPIR) e piano di scansione scelto dal radiologo. • Acquisizione bilaterale dinamica prima e dopo 2’, 4’, 6’, 8’ dall’iniezione di mezzo di contrasto endovena (ad eccezione dei casi di pregressa mastectomia) tridimensionale gradient-echo T1-pesata con o senza saturazione del grasso, con spessore di strato ≤2 mm, risoluzione spaziale nel piano ≤1,5 mm (meglio se ≤1 mm), risoluzione temporale ≤120 s, piano di scansione scelto dal radiologo e) Stadiazione locale pre-trattamento chirurgico La RM mammaria ha maggiore sensibilità, rispetto all’imaging convenzionale (mammografia ed ecografia), nella stadiazione locale del carcinoma mammario (dimensioni delle lesione indice, multifocalità, multicentricità, lesioni maligne controlaterali). La non altrettanto ottimale specificità rende tuttavia spesso necessari approfondimenti diagnostici aggiuntivi (second-look ecografico con agobiopsia ecoguidata; eventuali biopsie RM-guidate in caso di lesioni visibili alla sola RM). La frequenza di modificazione del planning terapeutico riportata è di circa un quinto dei casi rispetto a un tasso conosciuto di recidive locali dopo trattamento conservativo e radioterapia senz’altro inferiore. A fronte di una più completa stadiazione locale di malattia, sussiste quindi un rischio di sovra-trattamento chirurgico. Non vi sono ad oggi evidenze da studi controllati né in favore né contro un positivo impatto della RM pre-chirurgica sulla sopravvivenza libera da malattia o sulla sopravvivenza globale. I risultati dell’indagine RM pre-chirurgica devono sempre essere considerati in funzione degli esami clinico, mammografico ed ecografico e adeguatamente verificati (mediante second look ecografico ed eventuale agobiopsia RM-guidata in caso di lesioni visibili alla sola RM) presso lo stesso centro in cui è stata eseguita la RM diagnostica Si raccomanda infine che eventuali modificazioni dell’approccio chirurgico secondarie all’esecuzione della RM vengano decise mediante valutazione da parte del team multidisciplinare. f) Valutazione dell’effetto della chemioterapia (CT) neoadiuvante Sebbene la RM rappresenti la tecnica più accurata nella valutazione dell’effetto della CT neoadiuvante nelle pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato, 24 Carcinoma mammario il suo impatto sulla prognosi non è ancora stato dimostrato. Tuttavia, poiché l’utilizzo della RM non modifica l’iter terapeutico di queste pazienti in termini di potenziale sovra-trattamento, considerato anche il limitato numero di soggetti potenzialmente candidati, si ritiene possa essere eseguita sulla base di protocolli che prevedano la valutazione RM prima, durante e al termine della CT neoadiuvante. Un protocollo ottimizzato dovrebbe essere basato sulle seguenti raccomandazioni: A. La prima RM sia eseguita non oltre due settimane prima dell’inizio della CT. B. L’esame RM intermedio, qualora vengano attuati schemi di CT con sequenze di farmaci, sia eseguito circa due settimane dopo la fine del ciclo intermedio (2–4 cicli, a seconda del programma terapeutico). C. L’ultima RM sia eseguita circa due settimane dopo l’ultimo ciclo di CT e preceda l’intervento chirurgico di non oltre due settimane. (LdE I, GdR A) g) Carcinoma of unknown primary (CUP syndrome) In caso di diagnosi bioptica di metastasi (linfonodale o in altra sede) da probabile primitivo mammario con clinica e imaging convenzionale negativi, la RM ha mostrato livelli elevati di sensibilità, visualizzando la lesione primitiva nel 50% circa dei casi, consentendo di procedere al trattamento più adeguato. La CUP syndrome rappresenta quindi un’indicazione elettiva alla RM mammaria. Se viene evidenziata una lesione sospetta alla RM si procederà a second look ecografico e agobiopsia eco-guidata (RM-guidata se la lesione non è visibile ecograficamente). Se la RM è negativa, considerato l’elevato valore predittivo negativo nei confronti del carcinoma infiltrante, si conferma l’attuale orientamento chirurgico a non intervenire sulla mammella in presenza di clinica e imaging negativi. In tale caso può essere indicato un follow-up sia con imaging convenzionale che con RM (con cadenza da definire in relazione al caso specifico). (LdE II, GdR A) h) Mammella secernente La letteratura ha fornito evidenze di elevata performance della RM nell’individuare lesioni in pazienti con secrezione dal capezzolo dubbia o sospetta, anche non identificate alle tecniche tradizionali. La RM mammaria può essere indicata, dopo mammografia ed ecografia, nei casi in cui la galattografia sia non eseguibile o non conclusiva. (LdE V, GdR C) i) Protesi La RM è notevolmente più accurata, rispetto all’esame clinico e all’imaging convenzionale, nella valutazione dello stato dell’impianto e delle complicanze periprotesiche, sia per le protesi a scopo cosmetico, sia per le ricostruzioni dopo interventi oncologici. Lo studio RM (senza MdC) degli impianti protesici deve essere effettuato con sequenze specifiche (alcune delle quali attenuano selettivamente il segnale di grasso, acqua o silicone) secondo almeno due piani di scansione perpendicolari (sagittale e assiale o coronale), a strato sottile. L’effettuazione dell’indagine richiede la conoscenza preliminare del tipo di protesi impiantata e del suo contenuto, esigenza ineludibile dopo la recente introduzione di impianti definiti RM-incompatibili dall’azienda produttrice. L’effettuazione della RM con MdC a complemento dello studio RM delle protesi senza MdC, sia nella medesima sessione d’indagine, sia con modalità differita, trova indicazione in caso di: a) positività clinica peri-protesica con mammografia ed ecografia non conclusive. b) programmato reintervento di rimozione della/e protesi, con o senza impianto di nuove protesi. Costituisce indicazione alla RM senza e con MdC in unica sessione il sospetto clinico o all’imaging convenzionale di rottura di protesi, di residui di materiale protesico o di nodulo parenchimale in mammelle già sottoposte ad espianto di protesi senza o con successivo impianto di nuove protesi. (LdE IV, GdR C) Non vi sono evidenze a favore dell’impiego della RM senza e/o con MdC nel controllo periodico di donne asintomatiche portatrici di protesi. 1.3.5. Prelievi con ago Indicatore ITT 2 a) Indicazioni al tipo di prelievo Le metodiche disponibili sono l’esame citologico (denominato anche Fine Needle Aspiration Citology: FNAC), la microbiopsia (denominata anche Needle Core Biopsy: NCB) e la microbiopsia con retro-aspirazione (denominata anche Vacuum Assisted Needle Core Biopsy: VANCB). Il prelievo con ago può essere effettuato senza alcuna guida strumentale, con guida ecografica, con guida stereotassica o sotto guida RM. Al fine di ridurre il rischio di prelievi inadeguati, è sempre opportuno ricorrere alla guida ecografica anche quando la lesione sia palpabile, sempre che sia apprezzabile all’ecografia. Per il prelievo di lesioni focali apprezzabili con ecografia, si può fare utilmente ricorso sia alla FNAC che alla NCB, tenendo tuttavia presente la minore sensibilità e conclusività della FNAC (maggior numero di false negatività e, specialmente, di prelievi inadeguati). L’impiego della NCB dopo una FNAC è indicato in caso di prelievo inadeguato (C1), di risultato citologico dubbio (C3), sospetto (C4) o anche in caso di risultato citologico di benignità (C2) quando la lesione sia sospetta all'imaging. È necessario ricorrere alla NCB per la diagnosi differenziale tra fibro-adenoma e filloide e quando sia necessaria una definizione istologica pre-terapeutica (ad esempio, per la programmazione del linfonodo sentinella o della chemioterapia neoadiuvante). Per il prelievo di lesioni apprezzabili solo con mammografia (in primo luogo, le microcalcificazioni), per le quali è ovviamente necessaria la guida stereotassica, la FNAC non è indicata a causa della bassa sensibilità della citologia stereoguidata. In queste evenienze si può fare utilmente ricorso sia alla NCB che alla VANCB. Quest’ultima metodica risulta avere sensibilità diagnostica lievemente superiore rispetto alla NCB, ma a un costo nettamente più elevato. Sarà il Radiologo a decidere 25 se adottare in questi casi la NCB ovvero la VANCB, in base al caso clinico e alla propria esperienza. I frustoli prelevati da focolai di microcalcificazioni vanno sottoposti a controllo radiografico per verificare la presenza di elementi calcifici nel loro contesto. Dopo NCB stereoguidata la VANCB è indicata in particolare nei casi in cui la NCB abbia dato luogo a: 1) risultato istologico normale/inadeguato (B1); 2) microcalcificazioni assenti alla radiografia dei frustoli, con risultato istologico di benignità (B2). Dopo VANCB, nel caso in cui sia stata inserita la clip metallica amagnetica e venga consigliato l’intervento chirurgico, è opportuno l’espletamento di radiogrammi in 2 proiezioni (CC e ML), allo scopo di valutare la posizione della clip rispetto alla lesione e di documentare l’entità del residuo lesionale. Per quanto riguarda l’agobiopsia sotto guida RM, va eseguita con bobine a radiofrequenza e dispositivi di centratura dedicati, ufficialmente approvati per tale procedura. Si raccomanda che i centri che eseguono RM mammaria, qualora non siano dotati di apparecchiatura dedicata alle biopsie-RM guidate, siano connessi funzionalmente mediante accordi predefiniti con centri dotati di tale apparecchiatura ai quali verranno inviate, dopo second look ecografico, le pazienti con reperti visibili alla sola RM per i quali vi sia indicazione all’agobiopsia. 1.3.6. Indicazioni al controllo a breve distanza di tempo Numerosi lavori scientifici dimostrano che il controllo a breve distanza di tempo (3 o 6 o 12 mesi) è un metodo valido per lesioni a bassa predittività (VPP <3%). Tuttavia, esistono importanti problemi legati ai controlli a breve distanza, dovuti a 1) scarsa riproducibilità della diagnosi radiologica che rende difficile l’assegnazione di un corretto VPP; 2) bassa velocità di accrescimento di molti tumori, che rende inaffidabile il reperto di mancata variazione dimensionale nel tempo; 3) rischio che la paziente non rispetti la scadenza del controllo. Casi in cui è sconsigliabile il controllo nel tempo: • Lesioni dubbie sottoposte a esame citologico con risultato “inadeguato-C1”, a meno che non si ritenga tale risultato legato alla natura adiposa o fibrosa della lesione; in ogni caso, il controllo a distanza non può costituire surrogato di una tecnica di prelievo insufficiente; l’inadeguatezza del prelievo dovrebbe portare alla sua ripetizione o, meglio, al prelievo microbioptico. • Lesioni sottoposte a esame microbioptico con risultato “tessuto normale/ inadeguato-B1; anche in questi casi è indicata la ripetizione del prelievo. • Aree di microcalcificazioni sottoposte a prelievo microbioptico, senza evidenza radiografica di calcificazioni nei frustoli e con risultato B1-2. Indicazioni al controllo nel tempo: • Lesioni a bassa predittività per le quali la paziente rifiuti il prelievo con ago. • Lesioni considerate a bassa predittività dopo prelievo con ago negativo (C2 o B2). • Lesioni multiple con caratteri ecografici di benignità, che non sarebbe possibile sottoporre tutte a prelievo con ago (per esempio, fibro-adenomi multipli). Carcinoma mammario 1.3.7. Localizzazione preoperatoria La localizzazione preoperatoria va effettuata in tutte le lesioni non palpabili da sottoporre a intervento chirurgico, ad esclusione dei casi in cui sia prevista una mastectomia. Tutte le metodiche di localizzazione attualmente in uso sono da ritenersi valide: filo metallico, traccia di carbone, Radioguided Occult Lesion Localization (ROLL). In caso di localizzazione stereo-guidata, bisogna adoperare la proiezione mammografica che permetta il tragitto più breve dell’ago, in quanto ciò consente un intervento chirurgico più facile. Quando con agobiopsia stereo-guidata sia stato completamente asportato un focolaio di microcalcificazioni, deve essere inserita una clip metallica (con successiva verifica mammografica di posizionamento in due proiezioni), senza la quale non sarebbe più possibile reperire la sede della lesione. In tutti i casi di lesioni non palpabili, verrà sempre fornita nella documentazione una proiezione medio-laterale, che consenta di precisare la posizione spaziale della lesione, meglio di quanto non faccia la proiezione obliqua ed una mammografia CC e ML post-biopsia. 1.3.8. Linfoscintigrafia per ricerca del linfonodo sentinella Indicatore 9c Indicazioni Carcinoma infiltrante, N0 clinico e strumentale (Ecografia±FNAC o NCB) T1, T2 LdE II, GdR A T3, T4 LdE V, GdR C Tumori multicentrici LdE III, GdR A Prima o dopo chemioterapia se N0 prima della chemioterapia LdE VI, GdR B Carcinoma duttale in situ Forme ad alto rischio per grado, dimensioni e palpabilità LdE III, GdR A Se mastectomia od exeresi in una sede che compromette una futura ricerca del LS Controindicazioni Carcinoma infiammatorio LdE VI, GdR E Controindicazioni: La gravidanza è una controindicazione relativa, non assoluta per la bassa dose di esposizione. L’esame non è controindicato in gravidanza quando i benefici attesi dall’esame superino per importanza il rischio di danni fetali da radiazione, peraltro molto modesto. Tuttavia, come tutti gli esami che utilizzano radiazioni ionizzanti, la ricerca del linfonodo sentinella in gravidanza deve essere “giustificata” da un effettivo beneficio per la paziente senza 26 Carcinoma mammario eccessivo rischio di esposizione per il feto. È quindi importante valutare l’opportunità di eseguire l’esame caso per caso in un contesto multidisciplinare, tenendo conto di altre variabili clinico-prognostiche e chirurgiche che possono guidare la decisione. Deve, inoltre, essere considerato il possibile impiego di tecniche alternative che non impiegano radiazioni ionizzanti (come i coloranti vitali, peraltro non privi di controindicazioni in gravidanza). a) Preparazione del paziente Nessuna. b) Radiofarmaci e dosi Radiofarmaco: particelle colloidali di albumina umana marcate con 99mTc (almeno il 95% del totale di dimensioni pari a 80 nm). Il prodotto viene marcato con 99mTecnezio. Altri traccianti non specificamente registrati con questa finalità possono essere utilizzati o per scopo di ricerca o comunque sotto la responsabilità del medico. Volume da iniettare: 0,2-0,4 cc.; Siringa con ago 23-25G. Attività: L'attività dipende dall’intervallo fra somministrazione ed intervento chirurgico. L’inoculo può essere eseguito da 2-3 ore ("1-day protocol") a 24 ore (“2day protocol”) prima dell’intervento chirurgico (consigliabile comunque non superare le 24 h): "1-day protocol": attività media di circa 5-10 Mbq in un volume di 0,3 ml “2-day protocol”: attività media di circa 37 MBq in un volume di 0,3 ml (DLR: max 74 MBq). Dopo l’iniezione, massaggio appropriato della zona per facilitare il transito della linfa radioattiva verso i linfonodi. c) Sede Subdermica per lesioni superficiali palpabili, peri-areolare o sub-areolare per lesioni multifocali, multicentriche e non palpabili. Peri-tumorale per lesioni palpabili o non palpabili profonde (sotto guida ecografica o stereotassica). In caso di T palpabile viene fatta una iniezione perinodulare ai 4 poli nelle immediate vicinanze del nodulo stesso, o diretta o sotto guida ecografia, se si vuole procedere in maggiore tranquillità. È molto diffusa l’iniezione nella proiezione cutanea della lesione, peraltro consigliabile per le sole formazioni superficiali. Dovendo localizzare oltre al LS anche il T non palpabile (procedura che viene indicata con l’acronimo SNOLL, “Sentinel Node and Occult Lesion Localization”): - se la lesione è rappresentata da sole microcalcificazioni la somministrazione viene fatta sotto guida radiologica in corrispondenza delle stesse microcalcificazioni; - per le piccole lesioni ecograficamente apprezzabili la somministrazione viene fatta all’interno della nodularità o subito adiacente al suo perimetro, sotto guida ecografica: per maggiore praticità di esecuzione anche per la localizzazione del T (v. ROLL: “Radioguide Occult Lesion Localization”) può essere utilizzato sempre il medesimo radiofarmaco (Nanocoll®), infatti oltre il 90% del composto mediamente permane nel sito di inoculo. La maggior parte degli autori utilizza 2 traccianti in caso di contemporanea procedura di ROLL + linfonodo sentinella (macroaggregati di albumina –MAA- per la ROLL, Nanocoll® per il LS), ma è ampiamente ammesso (in accordo col chirurgo), perchè più pratico ed economico, l’uso del solo nanocolloide per entrambe le necessità . È opportuno ricorrere ad una modalità che certifichi la corretta sede di somministrazione: se la procedura è radiologica si ricorre alla contestuale somministrazione di una minima quota di m.d.c.; se la procedura è ecografica sarà sufficiente prendere una immagine che dimostri l’esatta sede dell’ago di somministrazione. Se la lesione è in sede profonda è preferibile evitare la somministrazione nella proiezione cutanea, che tendenzialmente non consente adeguata visualizzazione dei linfonodi della catena mammaria interna. In caso di multifocalità e multicentricità la somministrazione può essere perilesionale o, come prevalentemente indicato nella letteratura più attuale, sub-periareolare. Tale ultimo approccio (iniezione periareolare) costituisce la pratica corrente di alcuni centri ed ha il vantaggio di una notevole semplificazione nella somministrazione. Il radiofarmaco va somministrato dal medico nucleare specialista (o da suo delegato). d) Acquisizione Le immagini possono essere prese con analoghi risultati in un ampio lasso di tempo compreso tra somministrazione ed intervento chirurgico: generalmente dopo 2-3 fino a 18-24 ore dalla iniezione. La gamma camera va equipaggiata con un collimatore a bassa energia ed alta risoluzione. La finestra energetica dovrebbe essere al 15% centrata sul fotopicco di 140 kev del 99mTc. Proiezione OAS 45° per linfonodo sentinella ascellare, ed eventuale laterale; proiezione anteriore per la catena mammaria interna. Una SPECT-TC in casi particolari consente una più accurata localizzazione del LS. Un imaging troppo precoce non consente la visualizzazione del LS quando la somministrazione sia stata fatta in sede nodulare-perinodulare profonda. In caso di mancata visualizzazione del LS la re-iniezione va effettuata almeno 2-3 ore dopo la prima iniezione ma l’ottimale sarebbe dopo 15 ore. Non è consigliabile insistere ulteriormente. e) Marcatura La proiezione cutanea del linfonodo sentinella viene tatuata sulla cute con un pennarello grazie all'utilizzo di una sorgente di 57Co, per agevolare il chirurgo. 27 f) Fase intra-operatoria Descrizione fase intra-operatoria con conteggi misurati all’esterno, in vivo, ex vivo e nel campo operatorio residuo. • Conteggio esterno In sala operatoria è indicato effettuare una verifica dell'area a maggior numero di conteggi radioattivi,corrispondente al LS, per cofermare la localizzaione precedentemnete indicata dal medico nucleare Successivamente il chirurgo pratica una piccola incisione nella regione cutanea dove è massima la registrazione dei conteggi radioattivi. • Identificazione ed asportazione del/i linfonodo/i sentinella. Una volta rimosso il linfonodo "più caldo", i conteggi “ex-vivo” del linfonodo più radioattivo forniranno un “cut off” relativo di riferimento, in modo da asportare i soli linfonodi con radioattività ≥ di questa soglia. La decisione circa il numero di linfonodi caldi da asportare può tener conto di una soglia posta al 10% rispetto al LS oppure di tutti quei linfonodi che hanno un rapporto col fondo > 10/1. • Verifica del letto di resezione Il letto di resezione viene sondato di nuovo per verificare che la radioattività residua sia al di sotto della soglia di riferimento. 1.4. Anatomia patologica Indicatori 4a-b-c 1.4.1.Esame citologico 25 Per le indicazioni all’esame citologico vedi al paragrafo "1.3.5. Prelievi con ago" pag. a ) La richiesta di esame citologico deve contenere le seguenti informazioni: Informazioni cliniche 1. Dati identificativi paziente • Nome-Cognome • Numero di identificazione • Data e luogo di nascita • Sesso 2. Medico di riferimento 3. Data della procedura 4. Notizie cliniche Carcinoma mammario • • • • • Storia clinica rilevante Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica Tipo di procedura (es: FNAC) Sede della lesione (es: mammella dx, QSE, retroareolare) Tipo di campione (es: secrezione dal capezzolo, scraping, agoaspirato) e ) La descrizione macroscopica del referto citologico deve contenere le seguenti informazioni: Esame macroscopico 1. Campione • Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativo) • Numero di vetrini ricevuti (se appropriato) o dei contenitori nel caso di liquidi • Altro (es: preparato citologico per apposizione) 2. Materiale per l’esame microscopico (es: striscio; citocentrifugato, apposizione, thin prep, cell block) c ) Il referto citologico deve essere espresso secondo le 5 categorie diagnostiche previste dalle Linee Guida Europee: C1 inadeguato C2 benigno/negativo C3 atipia/probabilmente benigno C4 sospetto di malignità C5 maligno/positivo Nel caso di campioni prelevati con FNAC sotto guida stereotassica, quando la lesione è rappresentata da microcalcificazioni mammografiche, è molto utile per il radiologo che venga annotata nel referto la presenza, nel preparato citologico, di microcalcificazioni. Se la calcificazione è presente nel materiale prelevato, il radiologo può essere certo che la lesione è stata campionata accuratamente e che la probabilità di un falso negativo dovuto ad un errore di centratura della lesione è bassa. Questo può consentire di decidere con maggior sicurezza se la paziente debba essere richiamata routinariamente o “re-screened” entro breve tempo piuttosto che essere sottoposta a biopsia. È preferibile inoltre che sia specificato il tipo di calcificazione (idrossiapatite o weddellite). Le calcificazioni da sole non rappresentano un elemento discriminante fra patologia benigna o maligna. 1.4.2.Core biopsy La biopsia percutanea nota come “core biopsy” (CB), a prescindere dal tipo di strumentazione usato per la sua esecuzione (ago tranciante a scatto tipo “tru-cut”, cosiddetta Needle Core Biopsy/NCB o con retro-aspirazione automatica, cosiddetta Vacuum Assisted Needle Core Biopsy/VANCB) è una pratica diagnostica ormai validata da anni. Si può eseguire indifferentemente su lesioni palpabili (a mano libera o sotto guida 28 Carcinoma mammario ecografica) o non palpabili (sotto guida stereotassica, ecografica o RM), consente una diagnosi istologica accurata. La CB consente di avere una diagnosi istologica di neoplasia maligna “in situ” o invasiva per lo meno nel 95% dei carcinomi palpabili e nel 90% di quelli non palpabili. La categoria diagnostica B3-lesioni a potenziale di malignità indeterminato rappresenta circa il 10% delle core biopsy (percentuale che può variare dipendendo dal tipo di lesioni, cliniche o precliniche sottoposte ad accertamento diagnostico). Il tasso di neoplasia maligna su biopsia chirurgica dopo una diagnosi di lesione B3 su core biopsy è intorno al 25%. Rientrano nella categoria diagnostica B3 le seguenti lesioni: la proliferazione epiteliale atipia di tipo duttale, la neoplasia lobulare intraepiteliale, le lesioni a cellule colonnari con atipia citologica (cosiddetta “FEA - flat epithelial atypia”), le lesioni papillari, il tumore filloide, la radial scar o lesione scleroelastosica focale, la lesione mucocele-like. È indubbio che chi usa la CB deve essere consapevole dei suoi limiti: quelli legati alla “parzialità” del campionamento (mancata diagnosi di focolai di DCIS in caso di proliferazione epiteliale atipica di tipo duttale o di focolaio di carcinoma microinvasivo/invasivo associato a DCIS, possibile associazione delle lesioni a cellule colonnari con atipica citologica (FEA) con DCIS e/o carcinoma invasivo, frequentemente di tipo tubulare), difficoltà diagnostiche in lesioni complesse che richiedono una valutazione istologica della lesione nel suo insieme (ad es. radial scar e lesioni sclerosanti in generale, lesioni papillari, tumore filloide, lesione mucocele-like). Problemi, soprattutto nei casi di prelievi multipli particolarmente numerosi, possono essere rappresentati sia dal dislocamento di cellule epiteliali lungo il tragitto dell’ago che possono determinare aspetti di pseudoinfiltrazione sul pezzo operatorio, sia dalle possibili alterazioni architetturali soprattutto nel caso di lesioni piccole. In alcuni casi, in presenza di lesioni di piccole dimensioni, qualora venga effettuato un numero elevato di prelievi, si può verificare l’asportazione completa della lesione mediante CB. I vantaggi della CB rispetto all’esame citologico sono rappresentati dalla possibilità di effettuare in fase preoperatoria una diagnosi di carcinoma invasivo o di carcinoma in situ e dalla possibilità di determinare in fase preoperatoria le caratteristiche biologiche (ER, PgR, ki-67 ed HER2) della neoplasa su frammenti tissutali qualora sia necessario procedere ad una terapia neoadiuvante. La determinazione dei parametri biologici su preparati citologici va riservata esclusivamente a quei casi in cui non è possibile disporre di frammenti tissutali. Per quanto concerne la sottostima della diagnosi di DCIS mediante CB, questa risulta ridursi qualora si utilizzi il metodo della retro-aspirazione automatica (VANCB) anziché il trucut (NCB). Il diverso calibro dell’ago (11 gauge versus 14 gauge) con conseguente maggiore asportazione di tessuto, il diverso metodo di campionamento (per contiguità nella retroaspirazione automatica), il maggior numero di prelievi che normalmente si ha nella retroaspirazione automatica, spiegano la possibilità di ridurre la sottostima. Rimane tuttavia il fatto che il problema della sottostima non potrà essere completamente eliminato poichè il target della CB sono i focolai di microcalcificazioni ma la componente invasiva associata a carcinoma duttale in situ è spesso priva di microcalcificazioni. a ) La richiesta di esame istologico di CB deve contenere le seguenti informazioni: Informazioni cliniche 1. Dati identificativi paziente • Nome-Cognome • Numero di identificazione • Data e luogo di nascita • Sesso 2. Medico di riferimento 3. Data della procedura 4. Notizie cliniche • Storia clinica rilevante • Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica • Tipo di procedura (es: tru cut/NCB, vacuum assisted needle core biopsy/VANCB sotto guida stereotassica, ecografica o RM) • Sede della lesione (es: mammella dx, QSE, retroareolare) • Presenza di microcalcificazioni alla RX dei frustoli b ) La descrizione macroscopica del referto deve contenere le seguenti informazioni: Esame macroscopico 1. Campione • Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativo se diverso dalla formalina neutra tamponata) • Numero dei frustoli 2. Tessuto per l’esame microscopico • Tutti i frustoli vengono inclusi in paraffina per l’esame istologico c ) Il referto istologico della CB deve essere espresso secondo le 5 categorie diagnostiche previste dalle Linee Guida Europee: B1 tessuto normale o campione inadeguato(*) B2 lesione benigna B3 lesione a potenziale di malignità incerto B4 lesione sospetta B5 lesione neoplastica maligna (carcinoma duttale in situ, carcinoma invasivo, altro) (*) Questo può indicare che la lesione non è stata correttamente campionata ma non necessariamente: in caso di certe lesioni benigne quali per es. l’amartoma od il lipoma possono essere compatibili con un quadro di tessuto normale alla CB. Si sottolinea a questo proposito che la diagnosi di “prelievo inadeguato” dovrebbe scaturire da una discussione collegiale con il radiologo e non semplicemente sulla base del quadro istologico. 29 1.4.3. Esame istologico intraoperatorio L’utilizzo della CB nella diagnosi preoperatoria ha pressochè eliminato la necessità di ricorrere alla biopsia intraoperatoria al congelatore (BIC) per definire il tipo di lesione (benigna vs maligna, carcinoma in situ vs invasivo). Qualora la BIC fosse tuttora richiesta con questa finalità, le Linee Guida Europee raccomandano di non effettuare la BIC in caso di microcalcificazioni ed in caso di opacità di diametro inferiore a 10 mm. La BIC dovrebbe essere pertanto richiesta solo nei casi di sospetta neoplasia, di diametro uguale o superiore a 10 mm, in cui non sia stato possibile pervenire ad una diagnosi preoperatoria di certezza (esame citologico C5 + radiologia e clinica positive o esame istologico su CB B5). Se il chirurgo, per motivi medico legali, non ritiene sufficiente l’esame citologico positivo C5 dovrebbe richiedere al radiologo l’impiego routinario della core biopsy. In caso di citologia dubbia o sospetta, l’iter diagnostico deve essere approfondito con core biopsy. I quadri patologici che comportano maggiori difficoltà interpretative nella BIC sono rappresentati da: lesioni papillari benigne versus carcinoma papillare; lesioni iperplastiche atipiche duttali e/o lobulari versus carcinoma in situ; carcinoma in situ versus carcinoma microinvasivo; lesioni sclerosanti versus carcinoma invasivo; tumore mesenchimale benigno versus maligno. 1.4.4. Esame istologico pezzo operatorio Il chirurgo deve fornire una descrizione dettagliata del tipo di intervento e del materiale che viene inviato al Laboratorio di Anatomia Patologica. Al patologo spetta il compito di trattare il pezzo operatorio asportato. Il materiale deve essere inviato nel più breve tempo possibile,al Laboratorio di Anatomia Patologica. Poiché non esiste un metodo univoco di invio del pezzo operatorio al Laboratorio di Anatomia Patologica, ogni centro, sulla base della propia realtà, deve scegliere la modalità di invio che consenta la migliore conservazione del pezzo operatorio tenendo presente che il tempo di ischemia fredda (tempo che intercorre dal momento della asportazione all'inizio della fissazione del pezzo operatorio) non deve superare i 30 minuti, poiché condiziona l'accuratezza della caratterizzazione biomolecolare della neoplasia. Modalità di invio del pezzo operatorio a ) pezzo operatorio inviato a fresco E' necessario concordare con il Laboratorio di Anatomia Patologica i giorni e gli orari degli interventi chirurgici. Una volta asportato il pezzo operatorio, avvolgerlo in carta bibula o compresse di tessuto non tessuto imbevute di soluzione fisiologica ed inviarlo immediatamente al Laboratorio dove deve arrivare entro 30 minuti dalla asportazione. Qui verrà preso in carico dal Patologo che provvederà immediatamente a sezionarlo ed a Carcinoma mammario metterlo in formalina neutra tamponata al 4% pronta al'uso dove rimarrà a fissare per un tempo compreso tra le 6 e le 72 ore. b ) pezzo operatorio inviato in formalina Perché un pezzo operatorio ed in particolare la neoplasia in esso contenuta, si fissi in modo efficace, non è sufficiente immergerlo,intero, in formalina, in un contenitore di dimensioni idonee e con un buon rapporto "volume pezzo operatorio/quantità di formalina" ma è asolutamente necessario che la formalina giunga a contatto della neoplasia nel più breve tempo possibile (entro 30 minuti dalla asportazione, tempo massimo di ischemia fredda). Pertanto sia nelle mastectomie che nelle ampie exeresi vanno effettuati da parte del Chirurgo dei tagli paralleli a "libro",passanti per il tumore, dalla fascia muscolare verso la superficie cutanea avendo l'accortezza di non arrivare alla superficie cutanea in modo da mantenere comunque integro il pezzo operatorio e consentire quindi una accurata valutazione istopatologica dei margini di sezione chirurgica. Per consentire una ottimale penetrazione della formalina, inserire, nei tagli effettuati, carta bibula o compresse di tettuto non tessuto. Immergere quindi immediatamente il pezzo operatorio in formalina neutra tamponata in un contenitore idoneo con rapporto volumetrico di 1:10 (rapporto ottimale). E' importante inoltra che venga annotata, da parte del personale di sala operatoria, l'ora in cui il pezzo operatorio è stato immerso in formalina poiché questo consentirà di controllare il tempo totale di fissazione. Con questa modalità il pezzo operatorio deve essere inviato al Laboratorio di Anatomia Patologica nel più breve tempo possibilee possibilmente entro la giornata successiva all'intervento. c ) pezzo operatorio inviato sottovuoto a 4°C L'adeguata conservazione del pezzo operatorio è garantita se la temperatura è mantenuta a 4°centigradi fino ad un massimo di 72 ore. Una volta asportato, il pezzo operatorio va immediatamente inserito nel sottovuoto mediante strumentazione dedicata e trasferito in frigorifero a 4°C. Annotare l'orario in cui il pezzo viene messo nel sottovuto. Il pezzo operatorio in sottovuoto va inviato al Laboratorio di Anatomia Patologica entro 72 ore, manntenendone la temperatura a 4°C anche durante il trasporto. Nel caso di lesione non palpabile è raccomandabile allegare sempre le radiografie, in due proiezioni, del pezzo operatorio per facilitarne l’orientamento e guidarne il campionamento. Il corretto invio del materiale chirurgico al Laboratorio di Anatomia Patologica è il presupposto per un accurato studio dei margini di sezione e un’accurata valutazione morfobiologica; l’applicazione di punti di repere in sedi prefissate è requisito indispensabile al corretto orientamento dell’ampia exeresi e/o quadrantectomia: in presenza di losanga cutanea porre uno o più reperi che ne consentano l’orientamento, in assenza di losanga cutanea porre almeno due o più reperi per l’orientamento. In caso di mastectomia semplice o “skin sparing mastectomy” senza dissezione ascellare, porre un repere verso l’ascella. Per la Niple Sparing Mastectomy vedi capitolo 1.4.6. a ) La richiesta di esame istologico deve contenere le seguenti informazioni: 1. Dati identificativi paziente • Nome-Cognome 30 Carcinoma mammario • Numero di identificazione • Data e luogo di nascita • Sesso 2. Medico di riferimento 3. Data dell’intervento chirurgico 4. Notizie cliniche • Storia clinica rilevante • Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica • Tipo di intervento chirurgico • Sede della lesione (es.: mammella dx, QSE, retroareolare) • Dimensione della lesione b ) Metodologie per l’esame istologico del materiale di exeresi chirurgica L’esame istologico del materiale di exeresi chirurgica inviato al Laboratorio di Anatomia Patologica (staging patologico) ha valore determinante ai fini della accuratezza diagnostica, dell’impostazione della terapia, della valutazione prognostica e, infine, della verifica dei risultati. Sotto questo profilo si è delineato sempre più precisamente il “ruolo” del patologo come elemento coordinatore di tutte le indagini che servano a caratterizzare la neoplasia sia del punto di vista morfologico che da quello biologico. Premessa indispensabile per una valutazione comparativa di gruppi di casi sia nell’ambito di un determinato Centro sia tra Centri diversi è l’adozione di procedure di esame uniformi, nonché l’uso di una terminologia standardizzata che corrisponda nei limiti del possibile a quella utilizzata dalla generalità delle istituzioni. Il primo quesito a cui il patologo è chiamato a rispondere nell’ambito della terapia chirurgica conservativa attiene all’adeguatezza o meno dell’intervento chirurgico, concerne cioè lo studio morfologico dei margini di sezione. Prima di proseguire al campionamento del parenchima asportato, la superficie relativa ai margini di sezione deve essere asciugata con carta assorbente e successivamente marcata con un colorante quale l’inchiostro di china che rimanga visibile sulle sezioni istologiche definitive; questo faciliterà la valutazione microscopica dei margini di sezione. Dopo l’applicazione dell’inchiostro di china, la superficie va di nuovo asciugata con carta assorbente; in alternativa si può immergere il frammento inchiostrato in liquido di Bouin per circa 30 secondi, questo agisce come mordente e fissa l’inchiostro sulla superficie del tessuto, successivamente il tessuto va sciacquato in acqua fredda ed asciugato. Va sottolineato che lo studio morfologico dei margini di sezione può offrire notevoli difficoltà tecniche in quanto: a ) la neoplasia mammaria può presentare sia un margine di crescita espansivo, sia più spesso di tipo infiltrativo con invasione radiale nel parenchima circostante; b ) la superficie relativa all’escissione è irregolare ed il colorante può diffondere nelle sepimentazioni del tessuto rendendo difficile l’esatta individuazione dei margini microscopici; c ) la superficie relativa all’escissione può essere molto estesa per cui l’inclusione in toto può non essere possibile. Pur non esistendo linee guida standardizzate per il campionamento dei margini di sezione, si raccomanda il metodo descritto da Fisher et al. (Cancer 1986; 57: 1717-1724) che prevede l’inchiostratura della superficie di sezione e campionamento perpendicolare alla lesione. L’intrinseca possibilità di un errore di campionamento nello studio dei margini di sezione, la natura spesso adiposa di questi, l’elevato numero di sezioni necessarie per un esame accurato fanno sì che l’esame intraoperatorio al congelatore non sia perseguibile per lo studio dei margini. Solo in casi particolari, come già ricordato, per esempio su un’area segnalata dal chirurgo come macroscopicamente sospetta, può essere indicata una biopsia intraoperatoria al congelatore. c ) La descrizione macroscopica del referto deve contenere le seguenti informazioni: Tipo di intervento chirurgico. Esame macroscopico 1. Campione • Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativose diverso dalla formalina neutratamponata) • Frammento/i inviato/i • Ricevuto sezionato/non sezionato • Dimensioni del campione (3 dimensioni, se asportato in un unico pezzo) • Orientamento, se specificato dal chirurgo; identificazione dei margini con inchiostro (per gli interventi conservativi) • Tumore singolo o multiplo • Risultato dell’esame istologico intraoperatorio (se effettuato) 2. Tumore • Dimensione (diametro maggiore) • Correlazione con esame mammografico e/o ecografico, inclusa la radiografia del pezzo operatorio • Rapporto con i margini di sezione chirurgica (per gli interventi conservativi) 3. Linfonodi regionali, se presenti • Numero identificato • Livelli, se specificati dal chirurgo 4. Caratteristiche patologiche addizionali se presenti (es. precedente biopsia, presenza di protesi, mastopatia fibrocistica) 5. Frammento/i campionati per l’esame istologico • Tumore • Margini, per gli interventi conservativi • Capezzolo (se presente) • Campioni di tessuto mammario dai quadranti non coinvolti dalla neoplasia (in caso di mastectomia) • Altre lesioni 31 • Linfonodi • Frammento/i esaminati in intraoperatoria (se effettuata) d ) La valutazione microscopica del referto deve contenere: Tipo di intervento chirurgico. Esame microscopico 1. Tumore 1.1 Invasivo • Tipo istologico in accordo alla classificazione WHO 2012 • Grado istologico • Carcinoma duttale in situ associato (DCIS) • Microcalcificazioni • Conferma istologica della dimensione del tumore • Estensione della invasione • Invasione vascolare • Coinvolgimento della cute e/o parete toracica (in caso di mastectomia) 1.2 Tumore in situ (DCIS) • tipo architetturale • grado nucleare • presenza o assenza di necrosi • dimensione 2. Stato dei margini di sezione chirurgica, (per gli interventi conservativi) • Assenza di tumore (specificare la distanza del carcinoma invasivo e/o del DCIS dal margine più vicino) • Presenza di DCIS sul margine (specificare il margine)(specificare estensione) • Presenza di carcinoma invasivo sul margine (specificare il margine) (specificare il tipo di coinvolgimento: macroscopico o solo microscopico/estensione 3. Patologia associata, se presente 4. Linfonodi regionali • Numero totale di linfonodi esaminati (specificare il livello, se indicato dal chirurgo) • Numero di linfonodi metastatici (specificare la presenza di estensione extranodale) 5. Metastasi a distanza (specificare la sede) 6. Risultato parametri biologici • Recettori ormonali (nel carcinoma invasivo e nel DCIS) • Attività proliferativa (nel carcinoma invasivo) • Espressione dell’oncogene C-erbB2 (nel carcinoma invasivo) Carcinoma mammario 1.4.5. Linfonodo sentinella È necessario che l’esame istologico dei linfonodi identificati come sentinella sia approfondito e la diagnosi accurata. L’esame istologico viene effettuato di norma sui linfonodi fissati in formalina ed inclusi in paraffina. I linfonodi sentinella vanno esaminati nella loro completezza, mediante l’effettuazione di coppie di sezioni seriate ad intervalli di 200 micron. Ciò comporta l’allestimento e l’esame di un elevato numero di sezioni istologiche per ogni linfonodo, in relazione alle dimensioni dei linfonodi stessi. Una sezione per ogni coppia viene colorata con ematossilina-eosina, mentre l’altra sezione viene riservata all’analisi immunocitochimica con anticorpi anticitocheratine, che verrà effettuata di routine qualora le corrispondenti sezioni colorate con ematossilinaeosina risultino negative o dubbie. L’esame intraoperatorio convenzionale del linfonodo sentinella non è raccomandabile poiché comporta una irrimediabile perdita di materiale ed espone al rischio di falsi negativi in una percentuale di casi che va dal 15 al 30%. Una metodica alternativa di tipo molecolare è il sistema OSNA (One Step Nucleic Acid amplification, Sysmex®) che consente di analizzare l’intero linfonodo e quindi di formulare una risposta definitiva durante l’intervento chirurgico con sensibilità e specificità superiore al 96%. I risultati sono visualizzati in tre diverse categorie, macrometastasi (++), micro metastasi (+) ed assenza di metastasi (-). Il sistema OSNA è conforme alla direttiva europea per la diagnostica in-vitro 98/79/CE. (Marchio CE-IVD). 1.4.6. Esame istopatologico per intervento di Nipple Sparing Mastectomy Tratto da “Documento di Consensus sulla Nipple Sparing Mastectomy” www.senologia.it/rivista/pdf/59/59forum.pdf Esame del parenchima retroareolare Per l’esame istologico del parenchima retroareolare (intraoperatorio e/o definitivo), è necessario che il chirurgo invii separatamente il frammento discoidale prelevato direttamente dal pezzo operatorio, con diametro corrispondente al diametro dell’areola, in considerazione del fatto che i dotti si aprono anche in corrispondenza dell’areola la cui estensione è valutabile solo dal chirurgo in sala operatoria. Il chirurgo deve inviare il frammento discoidale (di spessore 0,5 - 1 cm) marcandolo sul versante verso il capezzolo (vero margine) con filo-repere o con clip metallica. L’esame del parenchima retroareolare può essere eseguito durante l’intervento chirurgico come esame intraoperatorio (esame estemporaneo al congelatore) oppure successivamente all’intervento chirurgico come esame definitivo. Modalità di studio istopatologico del disco retroareolare Il disco retroareolare, in genere unico, viene misurato (diametro massimo e spessore) ed il margine verso il capezzolo viene chinato. Lo studio istopatologico può essere eseguito mediante: 32 Carcinoma mammario • esame di sezioni coronali (perpendicolari all’asse del capezzolo) ottenute sezionando il versante verso la mammella del frammento discoidale “a piatto” (con recupero del vero margine mediante ulteriori sezioni sino quasi ad esaurimento del frammento). • esame di sezioni sagittali ottenute dopo aver sezionato sagittalmente (dal versante verso il capezzolo a quello mammario, parallelamente all’asse del capezzolo) l’intero frammento discoidale in fette di 3-5 mm di spessore, interamente incluse. Si possono prevedere 3 sezioni al congelatore a livelli di 200-300 micron e una ulteriore sezione al definitivo del frammento/i precedentemente valutato/i oppure 4 sezioni ogni 200-300 micron per l’esame definitivo. Lo stato del margine di sezione chirurgica retroareolare (esaminato mediante esame intraoperatorio al congelatore o esame istologico definitivo) viene riportato come: a ) negativo per neoplasia indicando la distanza minima tra tumore DCIS/invasivo e margine retroareolare se la distanza è inferiore a 10 mm, se superiore si può indicare che la neoplasia dista oltre 10 mm dal margine retroareolare b ) presenza di neoplasia in situ (DCIS) c ) presenza di neoplasia infiltrante • Algoritmo 2. Tumore filloide Diagnosi Tumore filloide Terapia Filloide Benigno Escissione Filloide Borderline ∙∙ Mastectomia totale semplice ∙∙ Intervento conservativo Filloide Maligno se il rapporto volume tumore/volume mammella permette l’esecuzione di una quadrantectomia (2 cm di margine macroscopico) con buon risultato estetico Follow-up In caso di diagnosi di tumore filloide dopo enucleazione per fibroadenoma la forma benigna sarà sottoposta a controlli clinici, mentre le altre forme dovranno essere sottoposte ad un nuovo intervento chirurgico allo scopo di avere un margine > 2 cm. Nessun intervento è necessario per i linfonodi ascellari. 33 e deve quantificare l’estensione della componente neoplastica in situ e/o invasiva (in mm) e la distanza dal margine verso il capezzolo (vero margine). Esame della mammella La mammella (senza il disco retroareolare se già inviato per l’esame intraoperatorio al congelatore o inviato a parte qualora non sia stato effettuato l’esame intraoperatorio), viene inviata al Laboratorio di Anatomia Patologica, con fili di repere per permetterne l’orientamento: 1 filo nella sede da dove è stato asportato il disco retroareolare, 2 fili verso l’ascella ed un repere in corrispondenza della sede della lesione, nella sua proiezione sulla superficie della ghiandola per valutare i rapporti della lesione con il tessuto sottocutaneo sovrastante, con il piano profondo e con il restante parenchima retroareolare dopo asportazione del disco retroareolare. È importante che la richiesta di esame istologico riporti esattamente la sede (quadrante) della lesione o le sedi in caso di lesioni multiple (eventualmente allegando uno schema-disegno). 1.5. Stadiazione Indicatore 14a-b Stadio Esami di stadiazione 0 Non indicati I Non indicati LdE III, GdR A • Algoritmo 3. Carcinoma lobulare in situ (LCIS) / Neoplasia Lobulare Intraepiteliale (LIN) Diagnosi Terapia Riduzione del rischio Follow-up LIN 1/2 Unicentrico, Multifocale Exeresi 34 ∙∙ Visita clinica Margini negativi Margini negativi LIN 3 Margini Positivi Ampliamento Margini Positivi Lesioni estese > 5 cm Multicentrico ∙∙ Mastectomia totale o ∙∙ Skin/nipple sparing, mastectomia, ricostruzione, biopsia linfonodo sentinella(a) Carcinoma mammario ∙∙ Tamoxifene Mastectomia bilaterale ± ricostruzione ogni 12 mesi ∙∙ Mammografia ogni 12 mesi ∙∙ In caso di mastectomia visita clinica e mammgrafia biennale Carcinoma mammario II Possono essere indicati III e IV Raccomandati 1.6. Terapia LdE III, GdR A Indicatore ITT 8 ESAMI DI STADIAZIONE I livello “Effettuazione dell’intervento chirurgico di asportazione di neoplasia maligna, entro 30 giorni dal momento in cui è stata posta l’indicazione all’intervento da parte dello specialista.” (www.normativasanitaria.it/jsp/dettaglio.jsp?id=23964) “Inizio del trattamento chemioterapico e/o radioterapico per neoplasia e, comunque, in accordo alle indicazioni previste nel singolo caso, entro 30 giorni dal momento indicato da parte dello specialista.” (www.saluter.it/documentazione/leggi/nazionali/linee-guida/ decreto-del-presidente-del-consiglio-dei-ministri-del-16-4-2002) Standard: Rx Torace, Ecografia addome completo e Scintigrafia ossea total body Non Standard: Tc cranio, torace ed addome con mdc II livello RMN, PET La radiografia del torace e l’ecografia epatica vengono impiegati routinariamente, come esami di primo livello, a causa del loro relativo basso costo. Alcuni preferiscono impiegare di base la tomografia computerizzata o per alcune situazioni cliniche particolari o per valutare reperti equivoci agli esami strumentali standard. Risonanza magnetica e PET sono da considerarsi esami di secondo livello. • Algoritmo 4. Carcinoma duttale in situ (DCIS) Diagnosi Terapia Ampia escissione Unicentrico, Multifocale Lesioni estese Multicentrico Quadrantectomia + Linfonodo sentinella(a) Margini negativi Riduzione del rischio RT(b) ∙∙ Visita clinica Margini negativi Margini Positivi Ampliamento Margini Positivi RT(b) Tamoxifene (LdE II) per le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa Mastectomia totale o Skin/ nipple sparing mastectomia, ricostruzione (a) La biopsia del linfonodo sentinella deve essere eseguita in forme ad alto rischio per grado, dimensioni e palpabilità, quando l’escissione può compromettere una successiva biopsia del linfonodo sentinella per sede, mastoplastica o in caso di mastectomia. Follow-up ogni 12 mesi per 5 aa ∙∙ Mammografia ogni 12 mesi. ∙∙ In caso di mastectomia visita clinica e mammgrafia biennale (b) La radioterapia può essere omessa solo in casi selezionati (vedi il paragrafo "1.6.2.4. Situazioni particolari" pag. 44) 35 1.6.1. Terapia chirurgica Indicatori 9a-b-c-d; 11a-b-c-d Nessun intervento chirurgico è giustificato senza che prima la paziente sia stata sottoposta ad un adeguato iter diagnostico preferibilmente in strutture “dedicate” Interventi chirurgici sulla mammella a ) Resezione mammaria limitata (biopsia/tumorectomia) Asportazione di una piccola porzione di tessuto mammario comprendente il tumore. b ) Ampia exeresiAsportazione di una porzione di tessuto mammario comprendente il tumore con un margine non inferiore al centimetro di parenchima circostante macroscopicamente sano. c ) Quadrantectomia Asportazione di un ampio settore di ghiandola mammaria con la cute soprastante e la fascia del muscolo grande pettorale. L’intervento chirurgico conservativo per carcinoma mammario (Tis-Infiltrante) richiede il posizionamento di clips radio-opache nel letto tumorale per consentire un corretto trattamento radioterapico. d ) Mastectomia totale Asportazione della ghiandola mammaria e di una losanga di cute soprastante comprendente areola-capezzolo. e ) Mastectomia con asportazione di uno (Patey) od entrambi i muscoli pettorali (Halsted) f ) Mastectomia con risparmio di cute (Skin-sparing mastectomy) Asportazione della ghiandola mammaria con il complesso areola capezzolo. g ) Mastectomia con risparmio del complesso areola-capezzolo (Nipple-sparing mastectomy) Asportazione della ghiandola mammaria con preservazione del complesso areola capezzolo. Appunti Carcinoma mammario Interventi chirurgici sul cavo ascellare • Biopsia del linfonodo sentinella Asportazione del primo/i linfonodi che ricevono la linfa dalla mammella. • Linfoadenectomia ascellare Asportazione dei linfonodi ascellari. Può essere di I livello quando vengono rimossi i linfonodi posti lateralmente al muscolo pettorale, di I e II quando nella dissezione vengono compresi anche quelli posteriori al muscolo pettorale. La linfoadenectomia ascellare completa consiste nella rimozione, oltre al I e II livello, anche dei linfonodi dell’apice (III Livello). 1.6.1.1. Lesioni non palpabili L’intervento chirurgico deve essere preceduto dal reperimento della lesione mediante una delle seguenti metodiche: • Repere metallico • Traccia di carbone • ROLL In caso di lesione focale apprezzabile con l’ecografia, se il chirurgo ha dimestichezza con l’ecografia, l’intervento potrà essere guidato da un’ecografia intraoperatoria. Il pezzo asportato dovrà essere sempre sottoposto a radiografia o ad ecografia (per le lesioni visibili all’ecografia) per verificare l’asportazione corretta della lesione. In caso di radiografia del pezzo operatorio devono essere rispettate le seguenti regole: • avere a disposizione la documentazione radiografica e il referto; • effettuare l’esame con tecnica di ingrandimento diretto; • svolgere l’esame in 2 proiezioni per valutare la posizione della lesione rispetto ai margini se l’exeresi non si estende dalla cute alla fascia. 36 Carcinoma mammario • Algoritmo 5. Carcinoma infiltrante T1 T2 Diagnosi Terapia chirurgica Unicentrico, Multifocale Ampia escissione, Quadrantectomia Biopsia linfonodo sentinella + o linfoadenectomia ascellare Margini negativi Margini negativi Margini Positivi •T1 •T2 Lesioni estese Multicentrico Mastectomia totale o Skin/ nipple sparing mastectomia, ricostruzione Biopsia linfonodo sentinella + o linfoadenectomia ascellare RT (Vedi "1.6.2.1. RT dopo mastectomia" pag. 42) Follow-up RT (vedi "1.6.2.2. Indicazioni alla RT dopo chirurgia conservativa" pag. 42) ∙∙ Visita clinica ogni 6 mesi per 5 aa poi ogni 12 mesi ∙∙ Mammografia ogni 12 mesi per 10 aa Ampliamento Margini Positivi 37 • Algoritmo 6. Carcinoma infiltrante T3 T4 - Terapia sistemica primaria Diagnosi Terapia chirurgica Unicentrico, Multifocale Ampia escissione, Quadrantectomia Biopsia linfonodo sentinella ± linfoadenectomia ascellare Margini negativi Margini negativi Margini Positivi •T3 •T4 Lesioni estese Multicentrico ∙∙ Skin sparing, Mastectomia totale ± ricostruzione (immediata/differita) ∙∙ Biopsia linfonodo sentinella ± linfoadenectomia ascellare RT (Vedi "1.6.2.1. RT dopo mastectomia" pag. 42) Carcinoma mammario Follow-up RT (vedi "1.6.2.2. Indicazioni alla RT dopo chirurgia conservativa" pag. 42) ∙∙ Visita clinica ogni 6 mesi per 5 aa poi ogni 12 mesi ∙∙ Mammografia ogni 12 mesi per 10 aa Ampliamento Margini Positivi 38 Carcinoma mammario • descrivere nel referto se la lesione è presente e, in caso positivo, se sia stata asportata del tutto o solo in parte; indicare la distanza dal margine più vicino. La proporzione di donne con lesioni non palpabili escisse alla prima biopsia chirurgica dovrà essere >95%. 1.6.1.2. Fibroadenoma mammario Indicazioni all’intervento chirurgico Rapido accrescimento Dubbio diagnostico Motivi psicologici Inestetismi 1.6.1.3. Papilloma intraduttale Duttogalattoforectomia selettiva Resezione completa dei dotti retroareolari • Rottura del dotto durante duttogalattografia • Fallimento della manovra di incannulamento 1.6.1.4. Carcinoma lobulare in situ (LCIS) / Neoplasia Lobulare Intraepiteliale (LIN) Il LCIS viene attualmente definito neoplasia lobulare intraepiteliale e suddiviso in tre categorie: • LIN1: iperplasia lobulare atipica. • LIN2: carcinoma lobulare in situ di tipo classico. • LIN3(*): carcinoma lobulare in situ con necrosi centrale o pleomorfo od a cellule ad anello con castone. In caso di diagnosi di carcinoma lobulare in situ dopo agobiopsia si dovrà procedere ad exeresi della lesione. La presenza di ca. lobulare in situ (LIN 1/2) sul margine di escissione non richiede il reintervento. Poiché la donna con carcinoma lobulare in situ presenta un rischio di sviluppare un carcinoma infiltrante in entrambe le mammelle del 20–30%, 5,4 volte maggiore rispetto alla popolazione generale (LIN1 x 4-5; LIN2-3 x 8-10) (LdE III), è opportuno che ogni caso venga valutato anche alla luce di altri fattori di rischio come la familiarità. (*)Dal punto di vista terapeutico e prognostico il LIN3 è sovrapponibile al carcinoma duttale in situ. 1.6.1.5. Malattia di Paget Intervento chirurgico: Quadrantectomia centrale con asportazione del CAC e RT su mammella 1.6.1.6. Carcinoma duttale in situ (DCIS) Il carcinoma duttale in situ è attualmente classificato nell’ambito delle Neoplasie Duttali Intraepiteliali (DIN): • DIN1a: lesione piatta con atipie. • DIN1b: iperplasia intraduttale atipica. • DIN1c: estesa iperplasia intraduttale atipica, DCIS di basso grado nucleare. • DIN2: DCIS di grado nucleare intermedio. • DIN3: DCIS di alto grado nucleare. Intervento chirurgico: • intervento conservativo se il rapporto volume tumore/ volume mammella permette l’esecuzione dell'escissione della neoplasia con un margine macroscopico di 1 cm con un buon risultato estetico. In caso di lesioni multicentriche l’intervento chirurgico potrà essere: • Nipple/skin sparing mastectomy con ricostruzione; la possibilità di preservare o meno il capezzolo e l’areola dipende dalla distanza della lesione dal capezzolo che non deve essere minore di 2 cm alle indagini strumentali (Rx-RM) • Mastectomia totale ± ricostruzione. Dopo l’intervento chirurgico conservativo in caso di margine libero da neoplasia inferiore ad 1 mm è indicato il reintervento chirurgico. Dopo nipple-sparing mastectomy non esiste un sostanziale accordo su quello che dovrebbe essere il margine libero da malattia retroareolare (2, 5 o 10 mm). La radioterapia potrebbe avere un ruolo alternativo alla rimozione del complesso areola capezzolo quando all’esame istologico definitivo i margini risultino indenni ma con una distanza inferiore a quella di sicurezza suggerita. La paziente con carcinoma duttale in situ non deve essere sottoposta a dissezione ascellare. 1.6.1.7. Carcinoma infiltrante T1-T2 Intervento chirurgico: • intervento conservativo se il rapporto volume tumore/ volume mammella permette l’esecuzione di una ampia exeresi (margine macroscopico di 1 cm) con un buon risultato estetico altrimenti considerare terapia sistemica primaria • Nipple/skin sparing mastectomy con ricostruzione; la possibilità di preservare o meno il capezzolo e l’areola dipende dalla distanza della lesione dal capezzolo che non deve essere inferiore ai 2 cm alle indagini strumentali (Rx, RM od Ecografia); nel caso in cui vi siano segni di interessamento cutaneo o la lesione si trovi ad una distanza inferiore ai 5 mm, la cute soprastante la neoplasia deve essere escissa. (LdE VI, GdR A) • Mastectomia totale ± ricostruzione Dopo l’intervento chirurgico conservativo in caso di distanza minima tumore margine inferiore ad 1 mm è indicato il reintervento chirurgico. La presenza di ca. lobulare in situ sul 39 margine di escissione non richiede il reintervento come pure la multifocalità della lesione con margini di exeresi liberi da malattia superiori ad un millimetro. Dopo nipple-sparing mastectomy non esiste un sostanziale accordo su quello che dovrebbe essere il margine libero da malattia retroareolare (2, 5 o 10 mm). La radioterapia potrebbe avere un ruolo alternativo alla rimozione del complesso areola capezzolo quando all’esame istologico definitivo i margini risultino indenni ma con una distanza inferiore a quella di sicurezza suggerita. Controindicazioni assolute all’intervento conservativo sono: • presenza di 2 o più neoplasie in quadranti diversi o ad una distanza maggiore di 4 cm. • microcalcificazioni diffuse • margine di exeresi positivo dopo un secondo intervento chirurgico conservativo. Controindicazioni relative all’intervento conservativo sono: • I e II trimestre di gravidanza • margine positivo e presenza di estesa componente intraduttale al primo intervento chirurgico conservativo • collagenopatia (sclerodermia, lupus eritematoso) per l’impossibilità ad eseguire radioterapia postoperatoria. La storia familiare positiva o BRCA 1-2 positivo non rappresenta controindicazione all’intervento chirurgico conservativo. T3 • terapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico conservativo o mastectomia ricostruzione in funzione della risposta alla terapia. • mastectomia totale T4 neoplasie localmente avanzate e metastatiche: • terapia sistemica primaria ed integrata da altri eventuali trattamenti a seconda delle situazioni. T0-N+ CUP Syndrome Intervento chirurgico su mammella Nessuno Intervento chirurgico su ascella Linfoadenectomia ascellare completa Carcinoma mammario RT Intero corpo mammario 1.6.1.8. Indicazioni chirurgiche sui linfonodi ascellari Linfoadenectomia ascellare Linfonodo sentinella non identificato Linfonodi positivi alla FNAC, NCB ecoguidate Linfonodo sentinella metastatico(*) Carcinoma infiammatorio Biopsia del linfonodo sentinella In tutti i casi in cui non sia raccomandata la dissezione ascellare (*) Per micrometastasi nel linfonodo sentinella o per tumori T1 o T2 con 1 o 2 linfonodi sentinella positivi se viene effettuato un intervento chirurgico conservativo seguito da radioterapia sulla mammella, quando non è stata effettuata una chemioterapia neoadiuvante, la dissezione ascellare può essere omessa. Queste indicazioni derivano da un recente studio clinico randomizzato. Si ribadisce la necessità di discutere ogni singolo caso in ambito multidisciplinare al fine di personalizzare ogni decisione terapeutica. 1.6.1.9. Chirurgia oncoplastica e chirurgia plastica ricostruttiva Indicatore ITT 7 Proporzione di nuovi casi che ricevono un intervento chirurgico ricostruttivo, sul totale delle operate con mastectomia Raccomandazione ITT: alle pazienti sottoposte a mastectomia dovrebbe essere garantita, quando possibile, una ricostruzione mammaria adeguata. Una corretta integrazione fra chirurgo oncologo e chirurgo plastico consente l’esecuzione di interventi integrati che oltre alla radicalità oncologica devono ottenere, per quanto possibile, un buon risultato estetico sicuro e stabile nel tempo. È un diritto della paziente ottenere una ricostruzione mammaria immediata ossia contestuale alla demolizione. La paziente che sarà sottoposta ad intervento oncologico della mammella, dovrà essere informata correttamente circa le possibilità di rimodellamento e di ricostruzione immediata da parte del chirurgo plastico: questo rende necessaria una stretta cooperazione tra chirurgo generale demolitore e chirurgo plastico ricostruttore che deve nascere già al momento della prima visita. Qualora questo non sia possibile, è fondamentale che il chirurgo plastico visiti e informi la paziente in ogni caso prima dell’intervento chirurgico. Lo scopo finale è la programmazione dell’intervento personalizzata per ogni paziente, che deve attuarsi già a partire dal disegno pre-operatorio e dal tipo di incisioni da praticare. La ricostruzione immediata può garantire alla paziente tre grossi vantaggi: • attenuare il senso di mutilazione derivante dalla demolizione oncologica • evitare un ulteriore tempo chirurgico 40 Carcinoma mammario • in caso di rimodellamento immediato post-quadrantectomia, eseguire la radioterapia su una mammella che non dovrà più essere rimodellata chirurgicamente. Il chirurgo ricostruttore interviene in forma immediata in caso di: • quadrantectomia • mastectomia con risparmio di cute o CAC (nipple/skin sparing mastectomy) • mastectomia totale. In caso di quadrantectomia, è possibile eseguire un rimodellamento del cono mammario utilizzando il tessuto mammario residuo con diverse tecniche di mastoplastiche cutaneo-ghiandolari. Qualora, in rari casi, si renda necessaria una integrazione di volume, è opportuno ricorrere a lembi mio-cutanei, quale il lembo mio-cutaneo di gran dorsale o a lembi fascio-cutanei quale il lembo toraco-dorsale. Contestualmente al rimodellamento oppure a distanza di alcuni mesi, può essere effettuata la correzione della mammella controlaterale mediante mirror quadrantectomy o mediante mastoplastica di simmetria. In caso di nipple/skin sparing mastectomy in mammelle di volume piccolo o medio (fino a circa 300-350 cc di volume), la ricostruzione immediata prevede l’impianto di protesi mammarie al di sotto di una tasca muscolare (formata dai muscoli grande e piccolo pettorale e dal dentato anteriore). In alcuni casi può essere ragionevole impiantare dapprima un espansore cutaneo e successivamente sostituirlo con una protesi mammaria definitiva. In mammelle di volume maggiore si rende necessaria una riduzione del mantello cutaneo (skin reducing mastectomy) con cicatrice finale a T rovesciata. In tutti i casi la mammella controlaterale dovrà essere sottoposta allo stesso trattamento o ad una mastoplastica di simmetria (mastoplastica riduttiva o mastopessi). La ricostruzione può avvenire anche mediante l’impiego di tessuti autologhi di “riempimento” utilizzati con tecnica microchirurgica, quali i lembi liberi TRAM o DIEP disepitelizzati. Nei casi di mastectomia totale, la ricostruzione immediata può essere perseguita in tre modi diversi: • impianto immediato di espansore cutaneo al di sotto di una tasca muscolare e successivamente, a distanza di alcuni mesi, la rimozione dell’espansore e l’impianto di una protesi mammaria definitiva con la correzione della mammella controlaterale mediante mastoplastica di simmetria; • utilizzando lembi di vicinanza quali il lembo fascio-cutaneo toraco-dorsale oppure il lembo mio-cutaneo di muscolo gran dorsale nei casi in cui non si abbia una copertura cutanea sufficiente per l’espansore. A distanza di alcuni mesi l’espansore sarà rimosso e sostituito con una protesi mammaria definitiva e verrà eseguita una mastoplastica controlaterale di simmetria; • mediante l'uso di tessuti autologhi, senza l’impiego di espansori-protesi, con tecnica microchirurgica che permette di trasferire a distanza dei tessuti. In particolare la ricostruzione si effettua con lembo libero TRAM (Tranverse Rectus Abdominis Myocutaneous) o con lembo libero DIEP (Deep Inferior Epigastric Perforator) che consentono di trasferire i tessuti della regione sottombelicale alla regione mammaria da ricostruire. Queste tecniche permettono di ricostruire una mammella con una protesi fisiologica del tutto simile alla controlaterale, che pertanto non deve essere corretta; tuttavia l’intervento richiede una profonda conoscenza delle tecniche microchirurgiche e tempi operatori e degenze lunghe. Naturalmente, tutte le tecniche descritte per la ricostruzione mammaria immediata, sono utilizzabili anche, e spesso con meno rischi e con minori difficoltà chirurgiche, nella ricostruzione differita. Negli ultimi anni si è assistito ad un importante incremento delle tecniche di trapianto di tessuto adiposo che vengono applicate con interessanti risultati in molti settori della chirurgia plastica ed in particolare nella ricostruzione mammaria. Il tessuto adiposo, dopo essere stato prelevato da aree donatrici e trattato secondo la tecnica originale di Colemann o con metodiche alternative attualmente oggetto di studio, viene re-iniettato per effettuare rimodellamenti a seguito di pregressi interventi ricostruttivi mammari, ma anche dopo quadrantectomie od asportazioni maggiori. L’ultimo tempo della ricostruzione mammaria è costituito dalla ricostruzione del complesso areola-capezzolo. Il capezzolo può essere ricostruito o mediante trapianto dal controlaterale (nei casi in cui quest’ultimo sia grosso e sporgente) o mediante lembi locali utilizzando numerose tecniche descritte in letteratura. L’areola può essere ricostruita mediante innesto a tutto spessore prelevato dall’areola controlaterale (nei casi in cui quest’ultima abbia un diametro maggiore di 4-5 cm) o dalla regione inguinale oppure mediante tatuaggio. Ogni paziente che deve sottoporsi a chirurgia oncologica della mammella deve essere informata pre-operatoriamente e in modo corretto sui seguenti punti: • che cos’è la ricostruzione • quali sono le possibilità ricostruttive e le indicazioni specifiche • quali sono i tempi della ricostruzione (immediata o differita) • quali sono le indicazioni per una ricostruzione con espansore-protesi • quali sono le problematiche e i tempi della ricostruzione con espansore-protesi • quali sono le caratteristiche degli espansori e soprattutto delle protesi al silicone e quali sono i problemi connessi al loro utilizzo • quali sono le complicanze della ricostruzione con espansore-protesi • quali sono le indicazioni all’utilizzo di tessuti autologhi, quali sono le caratteristiche di questi tipi di interventi, quali risultati si ottengono e quali sono le complicanze • come e quando si può correggere la mammella controlaterale • quali sono le modalità di ricostruzione del complesso areola-capezzolo. 41 1.6.2. Radioterapia. Indicatore 10a-b 1.6.2.1. RT dopo mastectomia In base ai risultati di studi randomizzati, di metanalisi e di analisi di coorti di pazienti arruolate in studi randomizzati che non prevedevano l’impiego della radioterapia, si ritiene di dover suggerire l’impiego di questa sulla parete toracica dopo mastectomia nei seguenti casi (LdE I, GdR A): • tumore superiore a 5 cm nella sua dimensione massima indipendentemente dallo stato linfonodale. • tumore di qualsiasi dimensione con estensione alla parete toracica, al muscolo pettorale, alla cute, indipendentemente dallo stato linfonodale • metastasi di linfonodi ascellari in numero uguale o superiore a 4 Per quanto riguarda la RT post-operatoria sulle stazioni linfonodali si devono tenere in considerazione le seguenti raccomandazioni: • linfonodi ascellari: la RT non è indicata nelle pazienti sottoposte ad adeguata dissezione, a meno che non vi sia presenza di malattia residua • linfonodi infra-sopraclaveari: è indicata la RT nelle pazienti con interessamento dei linfonodi stessi, nei T3 – T4 indipendentemente dallo stato linfonodale e nei T1 – T2 con 4 o più linfonodi ascellari positivi • linfonodi mammari interni: non esiste indicazione alla radioterapia in assenza di malattia clinica o patologica La ricostruzione immediata con espansore tessutale o protesi non è di per sé una controindicazione al trattamento radiante. Le complicanze tardive sono tra il 30 e il 70% con estrusione della protesi tra il 25 e 35%. L’irradiazione dopo ricostruzione con retto addominale (TRAM) dà minori complicanze rispetto all’irradiazione dopo ricostruzione con espansore o protesi definitiva. 1.6.2.2. Indicazioni alla RT dopo chirurgia conservativa In casistiche non selezionate l’incidenza di ripresa di malattia a livello intramammario in pazienti non irradiate è nell’ordine del 30-40% a 5 anni. Il trattamento radiante dopo chirurgia conservativa trova indicazione al fine di ridurre l’incidenza della recidiva mammaria. (LdE I, GdR A) La recidiva intramammaria a 5 anni non dovrebbe superare l’8%. Un approccio conservativo senza radioterapia deve a tutt’oggi essere considerato del tutto eccezionale. Le pazienti che non eseguono chemioterapia adiuvante dovrebbero iniziare la radioterapia entro 16 settimane, tale raccomandazione deve considerare lo stadio della malattia. Quelle che eseguono chemioterapia adiuvante dovrebbero iniziare la radioterapia entro 4 settimane dall’ultimo ciclo. L’analisi in funzione dei vari fattori prognostici dimostrerebbe, in alcuni studi preliminari, la possibilità di evitare il trattamento radiante nelle donne (maggiori di 65 anni), con tumori di dimensioni inferiori a 2 cm (G1), con distanza minima tumore margine Carcinoma mammario di sezione maggiore di 10 mm., unicentrico, senza estesa componente intraduttale e senza pregressa storia di K mammario controlaterale. La radioterapia è controindicata in gravidanza, e se la paziente è incapace a mantenere la posizione del trattamento. Sono controindicazioni relative alcune malattie del collagene (lupus, sclerodermia, dermatomiosite), un volume mammario eccessivo e la pregressa irradiazione degli stessi volumi. Nell’ambito della radioterapia dopo chirurgia conservativa sono al momento in studio alternative alla whole breast irradiation con tecniche di accelerated partial breast irradiation (APBI). La radioterapia parziale della mammella dovrebbe sempre essere utilizzata in studi clinici controllati, in attesa di un’adeguata definizione di sottogruppi di pazienti passibili di APBI; attualmente esistono raccomandazioni di massima delle società scientifiche radioterapiche europee (GEC-ESTRO) e americane (ASTRO). Tra queste troviamo: a ) brachiterapia endocavitaria (mammosite) Consiste in un palloncino connesso ad un catetere per il passaggio di una sorgente brachiterapica ad alto dose rate (Ir 192). Lo strumento è posizionato nel letto operatorio durante o dopo la chirurgia. Il trattamento con Mammosite prevede una dose di 34 Gy in 10 frazioni (3.4 Gy per frazione, due frazioni giornaliere). Criteri di Inclusione: duttale infiltrante (IDC) ≤ 3 cm b ) brachiterapia interstiziale Consiste nel posizionamento nel letto tumorale di cateteri disposti in parallelo ad intervalli equivalenti. Attraverso questi cateteri l’irradiazione è fornita usando remote after loading di Ir 192. Le dosi prescritte sono approssimativamente 50 Gy in 5 giorni per la low dose rate (LDR) e 30-40 Gy in due frazioni giornaliere per 5 giorni per la high dose rate (HDR). I cateteri guida possono essere inseriti durante o dopo la chirurgia. Criteri di Inclusione: carcinoma non lobulare, età superiore ai 40 anni, ≤ 3 cm, pN0-N1 mi, senza estesa componente intraduttale c ) radioterapia a fasci esterni con tecnica IMRT o 3d-CRT Consiste nel trattamento del quadrante operato, identificato opportunamente da clips metalliche posizionate durante l’intervento chirurgico sul letto operatorio, utilizza acceleratori lineari e frazionamenti di dose variabili, ma sempre un numero di frazioni ridotto rispetto al trattamento convenzionale. Criteri di Inclusione: IDC ≤ 2.5 cm, unifocali, senza estesa componente intraduttale e margini di exeresi ≥ 5 mm. Pazienti arruolate in studio clinico randomizzato controllato si veda Livi L, Meattini I, Marrazzo L, et al. Accelerated partial breast irradiation using 42 Carcinoma mammario intensity-modulated radiotherapy versus whole breast irradiation: 5-year survival analysis of a phase 3 randomised controlled trial. Eur J Cancer. 2015 Mar;51(4):45163; Livi L, Meattini I. Radiotherapy or surgery for the axilla in node-positive breast cancer? Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):e53). d ) radioterapia intraoperatoria (IORT) La radioterapia intraoperatoria è una metodica radioterapica basata sull’irradiazione del letto operatorio dopo la rimozione chirurgica del tumore. 1.6.2.3. Regioni anatomiche da irradiare e tecniche di irradiazione Per gli standard tecnici di riferimento per il trattamento radioterapico del carcinoma mammario si rimanda alle pubblicazioni specialistiche e ai documenti ICRU e AIRO-AIFB. La paziente viene trattata in posizione supina e possibilmente col braccio alzato in posizione fissa e costante. È necessario eseguire una TC multistrato per un’accurata delineazione del volumebersaglio e degli organi critici. Deve anche essere eseguita una simulazione di tutti i campi di trattamento. a ) Parete toracica L’irradiazione di questa regione viene solitamente eseguita con un campo diretto con elettroni accelerati o con campi tangenti con fotoni. In generale i limiti del campo di irradiazione sono compresi tra il limite inferiore della clavicola, il solco sottomammario, la linea medio-ascellare e la linea medio-sternale. La tecnica deve tendere a minimizzare l’irradiazione agli organi critici, polmone e cuore (in caso di irradiazione della parete toracica sinistra). In profondità il limite del volume irradiato deve raggiungere la superficie anteriore del piano costale mentre superficialmente e anteriormente il limite è a 5 mm al di sotto del piano cutaneo, se la cute non è organo a rischio. Lo spessore del volumebersaglio dovrebbe essere determinato mediante scansioni TC, al fine di limitare al massimo l’irradiazione polmonare. Eccetto per i casi con margini infiltrati o con chiara angioinvasività, la cute non dovrebbe essere trattata con il 100% della dose specificata. La dose è generalmente 50 Gy con frazionamento standard di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana. b ) Mammella Il volume-bersaglio clinico (CTV) è costituito dall’intera mammella, fino a 5 mm al di sotto della superficie cutanea. Come organi critici sono considerati il polmone omolaterale alla mammella irradiata ed il cuore in caso di irradiazione della mammella sinistra. La cute ed il sottocute sono presi in considerazione come organi critici ai fini del risultato cosmetico. Il trattamento radiante della mammella può essere eseguito con intento adiuvante, come parte integrante del trattamento conservativo, o come trattamento primario nei casi inoperabili in prima istanza. Sebbene il volume-bersaglio non differisca molto nelle due indicazioni, esistono alcune differenze che devono essere ricordate: • la cute non è inclusa nel volume-bersaglio in caso di trattamento post-operatorio conservativo; • la cute è sempre inclusa nel volume-bersaglio in caso di tumori localmente avanzati con infiltrazione cutanea, con noduli satelliti o nelle forme infiammatorie; nelle forme avanzate l’intero spessore della parete toracica deve essere irradiato, mentre in caso di terapia conservativa il limite profondo del campo d’irradiazione arriva fino alla superficie anteriore del piano costale. Il volume mammario viene irradiato con due campi tangenti alla parete toracica; solitamente sono usati fasci di fotoni di energia compresi tra 4 e 6 MV generati da acceleratori lineari. Quando il caso clinico lo richieda possono essere utilizzate energie superiori o miste (8-18 MV) per ottenere un’adeguata distribuzione della dose all’interno del volume trattato. Dovrebbero inoltre essere utilizzati dei modificatori del fascio di radiazione (filtri a cuneo) in modo da ottimizzare la distribuzione di dose nell’intera mammella. La dose totale prescritta al centro del CTV, generalmente lungo l’asse centrale dei fasci o in corrispondenza della loro intersezione, è 50 Gy, con frazionamento convenzionale di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana. Selezionati regimi chemioterapici che non utilizzino antracicline o taxani possono essere somministrati in concomitanza con la radioterapia. Non esistono controindicazioni all’associazione radioterapia ed Herceptin. L’ipofrazionamento (275 cGy per 5 giorni a settimana, dose totale 44 Gy) è da considerarsi una valida alternativa al “frazionamento convenzionale” in termini di efficacia, tolleranza e risultati cosmetici. c ) Sovradosaggio (boost) su letto tumorale Dati retrospettivi e dati recenti di studi clinici randomizzati documentano una riduzione dell’incidenza delle recidive locali di un fattore 2 per ogni incremento di 15 Gy al letto tumorale. La considerazione che la maggior parte delle recidive si manifesta in corrispondenza o in vicinanza del letto operatorio, che il sovradosaggio di fatto non aggiunga tossicità al trattamento, e che se correttamente eseguito abbia un modesto impatto sul risultato estetico, giustifica il largo ricorso a questo trattamento nella pratica quotidiana. Il volume-bersaglio del boost è valutato in rapporto alla mammografia pre-operatoria, al tipo di terapia chirurgica impiegata e all’estensione dell’asportazione (quadrantectomia, ampia escissione o tumorectomia). Importante inoltre la presenza di clip metalliche posizionate in corso di intervento dal chirurgo a delimitare il letto tumorale, il tipo istologico e la situazione microscopica dei margini. Il boost può essere somministrato con fotoni o elettroni mediante irradiazione esterna, come più frequentemente avviene, o con tecnica brachiterapica, in rapporto al volume che si vuole irradiare e alla dose da somministrare. I dati attualmente disponibili indicano che non vi sono differenze in termini di controllo locale, sopravvivenza libera da malattia e di morbidità in funzione della tecnica di somministrazione del sovradosaggio. Risultati estetici lievemente inferiori sono stati osservati nelle pazienti sottoposte a brachiterapia. 43 I margini di sezione interessati dalla lesione dovrebbero sempre essere ampliati con riescissione chirurgica). La dose boost al letto tumorale può essere erogata contemporaneamente alla dose giornaliera somministrata al volume mammario (boost concomitante). d ) Linfonodi claveo-ascellari L’irradiazione dei linfonodi claveo-ascellari dipende dalla obiettività clinica e dalla procedura chirurgica. Le recidive ascellari dopo chirurgia radicale sono rare. L’area di irradiazione comprende sia la regione dell’apice dell’ascella (linfonodi del III livello) sia la regione sopra e sotto claveare. Parte dell’articolazione scapoloomerale, l’acromion e la testa omerale, devono essere schermati dall’irradiazione mediante blocchi di protezione. Talora, in casi selezionati con specifica indicazione, è necessario aggiungere un piccolo campo posteriormente per la dose di 50 Gy viene somministrata con frazionamento convenzionale di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana. Il trattamento radiante della regione ascellare non sostituisce l'indicazione alla dissezione ascellare; può tuttavia rappresentare un'alternativa in casi selezionati di controindicazione chirurgica (vedi Livi L, Meattini I. Radiotherapy or surgery for the axilla in node-positive breast cancer? Lancet Oncol. 2015 Feb:16(2):e53). e ) Linfonodi della catena mammaria interna Il volume d’irradiazione è usualmente esteso a comprendere ambedue le catene mammarie, ma è ugualmente diffuso l’uso di irradiare la sola catena omolaterale. Questa scelta può essere talora dettata dalla necessità di minimizzare gli effetti collaterali e la tossicità a livello cardiovascolare e polmonare, soprattutto nelle pazienti chemiotrattate con farmaci cardiotossici. In caso di linfonodo sentinella positivo localizzato nella catena mammaria interna, è indicata la radioterapia su Appunti Carcinoma mammario tale sede. Anche su questa regione la dose totale di 50 Gy viene somministrata con frazionamento di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana. Frazionamenti non convenzionali Un minor numero di frazioni rispetto a quelle convenzionali (6 settimane) è stato applicato in importanti studi randomizzati (START) allo scopo di ridurre il tempo complessivo della radioterapia senza ridurne l’efficacia biologica, e controllando la tossicità cutanea. Questi studi hanno dimostrato la fattibilità di tali regimi, con pari controllo locale di malattia e paragonabile risultato estetico. 1.6.2.4. Situazioni particolari • In stadi avanzati (T4 e Ca infiammatorio) non operabili dopo chemioterapia o ormonoterapia, la radioterapia può essere esclusiva con intento radicale su mammella e stazioni di drenaggio con campi tangenti e dose compresa tra 60 e 66 Gy. • Nel Ca duttale in situ dopo chirurgia conservativa la dose è in genere di 50 Gy (in casi particolari può essere seguito da un sovradosaggio di 10 Gy). La necessità dell’impiego della radioterapia dopo terapia conservativa nel carcinoma in situ è stata confermata da un recente overview dei Trials randomizzati che sono stati condotti in varie istituzioni. (LdE I, GdR A) Permane pertanto elevata l’evidenza nell’effettuare la radioterapia postoperatoria dopo chirurgia conservativa nel carcinoma in situ della mammella; alcune esperienze sembrano evidenziare l’utilità di un sovradosaggio radioterapico sul letto operatorio in relazione allo stato finale dei margini chirurgici, ma il tema rimane dibattuto e l’indicazione controversa. Le linee guida della University of Southern California prevedono l’impiego del Van Nuys Prognostic Index. In base a tale indice, la radioterapia sulla mammella potrà essere omessa nelle pazienti con un punteggio da 4 a 6 (Vedi "Tab. 1 Nuys Prognostic Index Scoring" pag. 44 45) Tuttavia non tutti gli Autori accettano le raccomandazioni di tale score, basato su di una casistica limitata ed un basso livello di evidenza (LdE IV, GdR C). Tessuto connettivo La fibrosi della ghiandola mammaria è solitamente tardiva. Tab. 1 Nuys Prognostic Index Scoring Esofago La dose dell’esofago in corso di irradiazione della catena mammaria interna può essere resa minima utilizzando tecniche miste con fotoni ed elettroni. Score Size (mm) Margin width (mm) Pathologic classification Age (yr) 1 2 3 ≤ 15 16-40 ≥ 41 ≥ 10 1-9 <1 Nonhight grade without necrosis (nuclear grades 1 or 2) Nonhight grade with necrosis (nuclear grades 1 or 2) Nonhight grade with or without necrosis (nuclear grade 3) > 60 40-60 < 40 1.6.2.5. Sequele da radioterapia Le sequele possono comparire acutamente in corso di trattamento o tardivamente. Tutti gli organi a rischio devono essere accuratamente valutati tramite Dose Volume Histogram (DVH). Polmone Il volume polmonare incluso nel campo di irradiazione dovrebbe essere mantenuto il più piccolo possibile in ogni trattamento esterno della mammella e nel sovradosaggio, così come deve essere posta particolare attenzione nella scelta dell’energia del fascio di elettroni in caso di irradiazione della parete toracica. La polmonite post-attinica in fase acuta e la fibrosi polmonare localizzata, sono i principali effetti collaterali che si possono osservare. Cuore Come per il parenchima polmonare, la dose al miocardio deve essere minimizzata, soprattutto in corso di trattamento della mammella sinistra e della regione della catena mammaria interna e di associazione con farmaci antiblastici cardiotossici, per ridurre l’incidenza di pericardite ed ischemie miocardiche. Cute Ad eccezione dei casi in cui la cute deve necessariamente essere inclusa nel volume-bersaglio, deve essere ricercato il massimo risparmio al fine di limitare le reazioni cutanee acute e tardive. L’arrossamento e l’infiammazione nella fase terminale del trattamento sono eventi frequenti, ma solitamente rapidamente e facilmente recuperabili con adeguato trattamento topico e con la conclusione della terapia. A volte l’effetto acuto della radioterapia sulla cute può raggiungere un grado elevato (aree di disepitelizzazione che obbligano ad una interruzione del trattamento). Talora in fase tardiva possono comparire zone di teleangectasia, soprattutto nella sede del sovradosaggio. Carcinoma mammario Plesso brachiale Con le dosi ed i campi oggi impostati la sofferenza del plesso è rara. Quando questa insorge deve far pensare più ad una ripresa di malattia che a tossicità. Tuttavia nelle donne che hanno ricevuto il trattamento radiante da 10-15 anni e che presentano una plessopatia associata a discromie cutanee, ispessimento sottocutaneo e connettivale, retrazioni e fibrosi tendinee e muscolari, blocchi articolari, osteoporosi e fibrosi polmonare rilevabili mediante X-grafia, è possibile pensare ad una plessopatia post-attinica. La fibrosi post-attinica, condizionante l’intrappolamento del plesso, può essere contenuta dalla terapia fisica e motoria e mediante l’intervento chirurgico di neurolisi (sbrigliamento) e/o ossigeno terapia iperbarica (OTI). 1.6.2.6. Trattamento delle metastasi Ossee Il trattamento a scopo sintomatico-palliativo è indicato. Vi sono numerosi frazionamenti equivalenti in termini di controllo dei sintomi. Le dosi possono andare da 30 Gy in 10 sedute, 20 Gy in 5 sedute o 8 Gy in seduta unica. Recenti studi hanno mostrato un elevato controllo locale di malattia in pazienti altamente selezionate (es. paziente oligometastatico), trattate con tecniche radioterapiche ad elevato gradiente di dose e regimi di ipofrazionamento marcato. Cerebrali La radioterapia può essere indicata. In relazione al numero ed alla sede delle lesioni su ogni singolo caso dovrà essere considerata la tecnica di trattamento più adeguata (panirradiazione encefalica, tecnica stereotassica od entrambe, Gamma Knife®, CyberKnife®). I risultati dello studio EORTC 22952-26001, che ha confrontato la panirradiazione encefalica dopo radiochirurgia o chirurgia in pazienti affette da un numero limitato di metastasi encefaliche, hanno mostrato come l’aggiunta della panirradiazione encefalica riduca le recidive intracraniche di malattia, ma fallisca nel controllo dell’indipendenza funzionale del paziente e non migliori la sopravvivenza assoluta di malattia. La combinazione dei trattamenti rimane pertanto una possibilità da valutare in casi selezionati e dopo valutazione di molteplici fattori di rischio. I fattori prognostici per i pazienti affetti da metastasi cerebrali variano enormemente a seconda dell’aspettativa di vita del paziente, della sede, delle dimensioni e del numero delle lesioni encefaliche. Nella selezione del trattamento più adeguato, di grande utilità può essere l’utilizzo del “Graded 45 Prognostic Assessment (GPA) score”, un indice prognostico che fornisce un accurato ed accessibile strumento per il clinico. In base al profilo genetico sono state di conseguenza definite le raccomandazioni cliniche per il trattamento sistemico: Neoplasie luminali A-like Endocrinoterapia (chemioterapia in casi selezionati) Neoplasie luminali B HER-2 negative endocrinoterapia ±chemioterapia Neoplasie luminali B HER-2 positive 1.6.3.1. Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (stadi I-II e III) chemioterapia + terapia antiHER2 + endocrinoterapia Neoplasie HER-2 positive (non luminali) chemioterapia + terapia antiHER2 I risultati della metanalisi dell’EBCTCG che vengono regolarmente aggiornati ogni cinque anni, dimostrano che la terapia sistemica adiuvante migliora la prognosi del carcinoma mammario, sia in termini di riduzione del rischio di recidiva di malattia, che di mortalità. La decisione se intraprendere o meno un trattamento adiuvante, richiede un’attenta valutazione del bilanciamento fra il rischio di ripresa di malattia in assenza di terapia adiuvante, ed il vantaggio ottenuto con la terapia adiuvante, considerando anche la tossicità dei trattamenti e le eventuali comorbidità del paziente. Fattori patologici indispensabili per la scelta del trattamento adiuvante, in quanto predittivi di sensibilità ai trattamenti sistemici sono: • l’espressione dei recettori ormonali per estrogenii/progesterone (ER/PgR) • l'overespressione/amplificazione di HER2-neu Neoplasie triplo-negative chemioterapia 1.6.3. Terapia medica Indicatori 12a-b; 13a-b-c-d-e I seguenti fattori, in quanto prognostici, sono altrettanto rilevanti perchè definendo il rischio di ripresa di malattia, concorrono alla scelta del trattamento adiuvante: • le dimensioni patologiche della neoplasia (pT) • l’interessamento dei linfonodi (pN) • il grado di differenziazione della neoplasia (G) • l’eventuale presenza di invasione vascolare ematica/linfatica peritumorale • l’attività proliferativa della neoplasia • l’età della paziente Nel corso dell'ultima Consensus Conference di St. Gallen, è stata riconfermata l’importanza di definire il trattamento adiuvante sulla base delle caratteristiche biologiche della malattia, sia per la caratterizzazione immunoistochimica, che del“recurrence score” (RS) derivante dall’analisi del profilo genetico. Neoplasie luminali A ER e PgR + / HER2 - / basso Ki 67/ basso RS Neoplasie luminali B HER-2 negative ER + / HER2 –e una delle seguenti: elevato Ki 67 / PgR assente o basso / RS elevato Neoplasie luminali B HER-2 positive ER + e HER2 + (qualsiasi ki67, PgR) Neoplasie HER-2 positive (non luminali) ER e PgR neg / HER2 + Neoplasie triplo-negative ER,PgR e HER2 - Carcinoma mammario 1.6.3.1.1 Endocrinoterapia adiuvante. Vi è indicazione ad ormonoterapia adiuvante in caso di malattia endocrinoresponsiva, ovvero in cui l’espressione di ER e/o PgR sia ≥1% Per le donne in premenopausa, il trattamento standard è rappresentato dal Tamoxifene; studi recenti hanno evidenziato che un trattamento ormonale che aggiunga al Tamoxifene LH-RH analoghi per 5 anni, così come l’inibitore delle aromatasi Exemestane, sempre in associazione ad LHRHanaloghiper la durata di 5 anni, nelle pazienti a più elevato rischio di ripresa di malattia (quali le pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante)possano essere superiori al solo Tamoxifene, ma i benefici devono essere attentamente soppesati agli effetti collaterali derivanti dalla soppressione ovarica prolungata per 5 anni, così come dall’utilizzo di 5 anni di inibitore delle aromatasi. Per le donne in postmenopausa alla diagnosi, sia un inibitore dell’aromatasi cheil Tamoxifene, rappresentano una valida opzione. Sebbene in assenza di un impatto significativo in sopravvivenza globale, gli inibitori delle aromatasi utilizzati upfront per 5 anni, o sequenzialemnte dopo 2-3 annin di Tamoxifene fino la completamento dei 5 anni di trattamento, si sono dimostrati efficaci nel ridurre le recidive di malattia. Durata del trattamento ormonale. La durata ed il regime ottimale di ormonoterapia adiuvante non sono definite; la durata del trattamento con Tamoxifene, sulla base degli studi ATLAS e ATToM può essere estesa a 10 anni, mentre non vi è alcuna evidenza che prolungare il trattamento con inibitori dell’aromatasi oltre i 5 anni sia di qualche beneficio. Per le donne postmenopausali che abbiano ricevuto 5 anni di terapia coin Tamoxifene, così come per quelle premenopausali alla diagnosi, sali che siano divenute postmenopausali al termine dei 5 anni di Tamoxifene, può essere presa in considerazione l’estensione del treattamento ormonale a 10 anni, utilizzando un inibitore dell’aromatasi. L’estensione del trattamento ormonale oltre il 5 anno dovrebbe comunque essere discusso con tutte le pazienti, fatta eccezione per le pazienti a basso rischio di ripresa di malattia. La definizione dello stato di postmenopausa, secondo quanto definito dal NCCN, dovrebbe prevedere almeno una delle seguenti: -annessiectomia bilaterale; -età >60 anni; - età < 60 anni e amenorrea da almeno 12 mesi in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene e valori di FSH e estradiolo nei range di menopausa; -in caso di assunzione di tamoxifene o toremifene e età < 60 anni, amenorrea da almeno 12 mesi, e valori di FSH 46 e estradiolo nei range di menopausa. Non è possibile definire lo stato menopausale nelle pazienti in trattamento con LH-RHanaloghi. 1.6.3.1.2 Chemioterapia adiuvante La chemioterapia adiuvante è indicata nella maggior parte delle pazienti con malattia triple-negative, con malattia HER2 positive e nelle neoplasie luminali ad alto rischio. Fra i farmaci comunemente utilizzati vi sono antracicline e taxani, sebbene in alcune circostanze, il CMF sia ancora da considerarsi una valida opzione terapeutica. Nell’utilizzare antracicline e taxani, gli schemi sequenziali sono da preferire per la superiorità oltre che per la minore tossicità. Regimi contenenti taxani, ma senza antracicline (quale il TC*4 cicli) possono essere utilizzati in pazienti selezionati, specie quando le antracicline siano controindicate per comorbidità o rischio cardiaco. In linea di massima, la durata della chemioterapia adiuvante è compresa fra 12-24 settimane (4-8 cicli), sulla base del rischio individuale di recidiva di malattia, e del regime scelto. Sebbene alcuni studi suggeriscano la superiorità di regimi dose-dense, specie nelle malattie biologicamente più aggressive, allo stato attuale i regimi dose dense dovrebbero essere impiegati all’interno di studi clinici controllati. Timing della chemioterapia adiuvante. L’intervallo ottimale tra l’intervento chirurgico e l’avvio della chemioterapia adiuvante non è attualmente definito con certezza, Una recente analisi condotta su 6827 pazienti mostra che l’intervallo tra chirurgia ed avvio della chemioterapia influenza l’outcome clinico, con un significativo effetto detrimentale per un intervallo superiore a 60 giorni in tumori di alto stadio clinico (II e III) e nei sottogruppi biologici più aggressivi (tumori triplo-negativi e tumori HER2 positivi). Benchè nei tumori di basso stadio (I) e nei tumori ormonopositivi, non siano state osservate differenze in prognosi in relazione all’inizio della chemioterapia adiuvante tra 0-30 giorni, 31-60 giorni e >60 giorni dalla chirurgia, si ritiene opportuno iniziare il trattamento chemioterapico adiuvante non appena la paziente abbia completato il decorso operatorio e comunque entro 60 giorni dall’intervento. 1.6.3.1.3 Terapia antiHER2 adiuvante. Il Trastuzumab è al momento l’unico farmaco antiHER2 registrato ed impiegabile nella malattia HER2positiva (ovvero con iperespressione di c-erbB2 e/o amplicazione di HER2), e deve essere impiegato nella terapia adiuvante in associazione o in sequenza a chemioterapia adiuvante. C’è indicazione a Trastuzumab in ogni neoplasia con stato linfonodale positivo, e per quelle di dimensioni superiori ad 1 cm, indipendentemente dallo stato linfonodale. Per le neoplasie <1cm, gli studi retrospettivi indicano chiaramente un rischio aumentato di ripresa di malattia, specie in caso di negatività dei recettori ormonali, per cui il trattamento con chemioterapia e trastuzumab dovrebbe essere sempre preso in considerazione. Carcinoma mammario La durata ottimale del trattamento con trastuzumab è 12 mesi; il trattamento prevede un regolare monitoraggio cardiologico per gli eventi avversi cardiaci (prevalentemente disfunzione ventricolare sinistra, di regola reversibile) e la selezione dei pazienti deve prevedere un’attenta valutazione cardiologica al basale. Per gli algoritmi decisionali nel trattamento sistemico adiuvante, vedi Algoritmi dal n. 7 al n .11 alle pagine seguenti. 47 Carcinoma mammario • Algoritmo 7. Terapia adiuvante della malattia endocrinoresponsiva (ER e/o PgR positivi); HER2 negativa pN0 Considerare ormonoterapia (1),(2) pN1mi Ormonoterapia (1),(2) ∙∙ pT1a (≤ 5 mm) ∙∙ microinvasivo: pT1mic (≤ 1 mm) pT1b (6-10 mm) Ormonoterapia ± chemioterapia (1),(2) pT >10 mm Ormonoterapia ± chemioterapia (3) pT1, pT2 o pT3 e pN0 o pN1mi 48 pN1 (1-3+) Ormonoterapia ± chemioterapia (3) pN2, pN3 Ormonoterapia ± chemioterapia (4) N+ (metastasi in uno o più linfonodi ascellari omolaterali) (1) Si può decidere di non somministrare alcun trattamento adiuvante o solo ormonoterapia nei tumori microinvasivi e nei pT1a se pN0, in base ai fattori biologici associate (G1/2, bassi livelli di Ki-67 e alti livelli di ER), istologia, età (avanzata) della paziente e presenza di comorbidità. (2) Gli istotipi tubulari, mucinosi e papillari, aventi prognosi migliore rispetto ai duttali, possono anche non ricevere alcun trattamento se pN0 e se con T di diametro inferiore ad un centimetro. (3) L’aggiunta della chemioterapia all’ormonoterapia adiuvante deve essere valutata prendendo in considerazione fattori di rischio di ricaduta (pT, pN), fattori biologici associati (G3, alto ki-67, bassi livelli di ER), istologia (duttale vs lobulare), età e comorbidità della paziente. Il rischio di ricaduta deve essere valutato con attenzione nei tumori pT1bN0: se basso andrebbe effettuata solo ormonoterapia. (4) I tumori pN2-pN3 vanno generalmente trattati con chemioterapia in aggiunta alla ormonoterapia, indipendentemente dai livelli di G, Ki-67, ER. Va considerata CT in aggiunta alla OT anche nell’istologia lobulare, quando associata ad elevato rischio di ripresa sulla base del T(pT3/pT4) e dell’N(pN2/pN3). • Algoritmo 8. Terapia adiuvante della malattia ER + e/o PgR positivi; HER2 + ∙∙ pT1a (≤ 5 mm) (1) ∙∙ microinvasivo: pT1mic (≤ 1 mm) pT1, pT2 o pT3 e pN0 o pN1mi Considerare ormonoterapia pN1mi Ormonoterapia ± Chemioterapia e Trastuzumab(1) pT1b (6-10 mm) (1) Ormonoterapia ± Chemioterapia e Trastuzumab(1) pT >10 mm Ormonoterapia ± Chemioterapia e Trastuzumab(2) N+ (metastasi in uno o più linfonodi ascellari omolaterali) Carcinoma mammario pN0 Ormonoterapia + Chemioterapia e Trastuzumab(2) 49 Carcinoma mammario • Algoritmo 9. Terapia adiuvante della malattia ER negativi e PgR negativi; HER2-negativa pN0 Nessun trattamento pN1mi Considerare Chemioterapia(1),(2) ∙∙ pT1a (≤ 5 mm) ∙∙ microinvasivo: pT1mic (≤ 1 mm) (1) pT1, pT2 o pT3 e pN0 o pN1mi pT1b (6-10 mm) Considerare Chemioterapia(1),(2) pT >10 mm Chemioterapia(3) 50 N+ (metastasi in uno o più linfonodi ascellari omolaterali) Chemioterapia(3) • Algoritmo 10. Terapia adiuvante della malattia ormonoresistente ER negativi e PgR negativi, HER2-positivo pN0 Nessun trattamento pN1mi Considerare Chemioterapia + Trastuzumab(1) ∙∙ pT1a (≤ 5 mm) ∙∙ microinvasivo: pT1mic (≤ 1 mm) (1) pT1, pT2 o pT3 e pN0 o pN1mi pT1b (6-10 mm) (1) Considerare Chemioterapia + Trastuzumab(1) pT >10 mm Chemioterapia + Trastuzumab(2) N+ (metastasi in uno o più linfonodi ascellari omolaterali) Carcinoma mammario Chemioterapia + Trastuzumab(2) 51 Carcinoma mammario • Algoritmo 11. Ormonoterapia adiuvante Premenopausa TAMOXIFENE per 5 anni ± soppressione ovarica (2-5 anni) Postmenopausa(1) Considerare AI per 5 anni (2) Considerare TAM per 5 anni se Al controindicati (2) Premenopausa Considerare TAM per altri 5 anni (3) Dopo 5 anni di TAM verificare stato menopausale AI per 5 anni 52 Postmenopausa TAMOXIFENE per 2-3 anni AI per 2-3 anni TAMOXIFENE per 5 anni Considerare AI per 5 anni (2) Considerare TAM per 5 anni se Al controindicati (3) (1) É necessaria una valutazione completa dello stato menopausale con dosaggi ripetuti di FSH, LH, estradiolo e progestarone per accertarsi nel modo più accurato possibile dello stato di postmenopausa in questo setting di pazienti. (2) Sprattutto in alcuni sottogruppi, come N+. (3) La decisione clinica deve essere presa previa valutazione del rapporto rischio/beneficio. Schemi di chemioterapia adiuvante CMF classico Ciclofosfamide 100 mg/mq/die per os gg 1-14; Metotrexate 40 mg/mq ev gg 1,8; Fluorouracile 600 mg/mq ev gg 1,8 q 28 gg per 6 cicli CMF ev Ciclofosfamide 600 mg/mq ev gg 1,8; Metotrexate 40 mg/mq ev gg 1,8; Fluorouracile 600 mg/mq ev gg 1,8 q 28 gg per 6 cicli AC / EC Adriamicina 60 mg/mq o Epirubicina 90 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni per 4 cicli TC Docetaxel 75 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni per 4 cicli FEC Fluorouracile 500 mg/mq; Epirubicina 100 mg/mq; Ciclofosfamide 500 mg/mq q 21 giorni per 6 cicli A-CMF o E-CMF Adriamicina 75 mg/mq o Epirubicina 100 mg/mq ev q 21 gg per 4 cicli, seguiti da Ciclofosfamide 600 mg/mq ev; Metotrexate 40 mg/mq ev; Fluorouracile 600 mg/mq ev q 21 gg per 8 cicli oppure da CMF classico per 4 cicli CEF Ciclofosfamide 75 mg/mq/die per os gg 1-14; Epirubicina 60 mg/mq ev gg 1,8; Fluorouracile 500 mg/mq ev gg 1,8 q 28 gg per 6 cicli AC-P Adriamicina 60 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli, seguiti da Paclitaxel 80 mg/mq settimanale, per 12 settimane TAC Docetaxel 75 mg/mq; Adriamicina 50 mg/mq; Ciclofosfamide 500 mg/mq q 21 giorni, per 6 cicli) FEC-D Fluorouracile 500 mg/mq; Epirubicina 100 mg/mq; Ciclofosfamide 500 mg/mq q 21 giorni per 3 cicli, seguiti da Docetaxel 100 mg/mq q 21 giorni, per 3 cicli FEC-P Fluorouracile 600 mg/mq; Epirubicina 90 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni per 3 cicli, seguiti da Paclitaxel 100 mg/mq q 7 giorni, per 8 settimane Schemi di chemioterapia adiuvante comprendenti trastuzumab AC – P- TRASTUZUMAB(*) Adriamicina 60 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli, seguiti da Paclitaxel 80 mg/mq settimanale, per 12 settimane in associazione a Carcinoma mammario trastuzumab settimanale – 4 mg/kg dose di carico alla prima infusione di paclitaxel, e successivamente 2 mg/kg - seguito da trastuzumab settimanale fino a 52 settimane complessive di trattamento; in alternativa, il trastuzumab può essere somministrato al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3 settimane, fino al completamento di un anno di terapia AC-P – TRASTUZUMAB(*) Adriamicina 60 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli, seguiti da Paclitaxel 175 mg/mq q 21gg, per 4 cicli, in associazione a trastuzumab settimanale – 4 mg/kg dose di carico alla prima infusione di paclitaxel, e successivamente 2 mg/kg – seguito da trastuzumab settimanale fino a 52 settimane complessive di trattamento; in alternativa, il trastuzumab può essere somministrato al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3 settimane, fino al completamento di un anno di terapia AC – D - TRASTUZUMAB(*) Adriamicina 60 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli, seguiti da Docetaxel 100 mg/mq q 21 gg, per 4 cicli, in associazione a trastuzumab settimanale – 4 mg/kg dose di carico alla prima infusione di docetaxel, e successivamente 2 mg/kg per 11 settimane - seguito da trastuzumab al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3 settimane, fino al completamento di un anno di terapia TC – TRASTUZUMAB (TCH)(*) Docetaxel 75 mg/mq; Carboplatino AUC 6 q 21 giorni per 6 cicli in associazione a trastuzumab settimanale – 4 mg/kg dose di carico al I ciclo, e successivamente 2 mg/kg per 17 settimane – seguito da trastuzumab al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3 settimane, fino al completamento di un anno di terapia PACLITAXEL-TRASTUZUMAB (*) Paclitaxel 80mg/mq settimanale per 12 settimane, in associazione a trastuzumab settimanale (4 mg/kg loading dose, e 2 mg/kg successivamente), seguito da trastuzumab 6mg/kg fino al completamento dell'anno di terapia, senza antracicline, può essere considerato per pazienti con malattia HER2 positiva, nodi negativi, e pT1b,c. Docetaxel_Ciclofosfamide - TRASTUZUMAB (*) Docetaxel 75 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni per 4 cicli, in associazione a trastuzumab – 8 mg/kg dose di carico alla prima infusione di docetaxel, e successivamente al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3 settimane, fino al completamento di un anno di terapia CHEMIOTERAPIA – TRASTUZUMAB(*) Chemioterapia adiuvante per almeno 4 cicli, seguita da trastuzumab – 8 mg/kg dose di carico e successivamente 6 mg/kg, ogni tre settimane per complessive 18 somministrazioni (un anno di terapia) (*) È opportuno il monitoraggio cardiologico (ecocolordoppler cardiaco / miocardioscintigrafia) al basale, ovvero precedente l’inizio della chemioterapia e del trastuzumab, ed ogni 3 mesi in corso di trattamento con trastuzumab 53 Carcinoma mammario • Algoritmo 12. Terapia della malattia metastatica HER2-positivo Post-menopausa: qualora non si ritenga indicata chemioterapia AI + Trastuzumab o Lapatinib (a) Pre/post-menopausa: malattia aggressiva PD (b) Taxano+ Trastuzumab+ Pertuzumab (c) Trastuzumab + CT TDM-1 Lapatinib + Capecitabina Trastuzumab + CT (e) I Linea II Linea ER+ HER2+ ER- 54 Lapatinib+Capecitabina Trastuzumab+CT (e) TDM-1 (d) >= III Linea* Note a - Il trattamento ormonale con AI+ un farmaco anti HER2 è un opzione alternativa alla chemioterapia, ma non esistono studi di confronto diretto b - Nel caso in cui la paziente abbia ricevuto la sola ormonoterapia, il trattamento alla progressione dovrebbe prevedere le opzioni contemplate in 1a linea. Nel caso in cui la paziente abbia ricevuto ormonoterapia in combinazione con un farmaco anti HER2, il trattamento alla progressione dovrebbe essere TDM-1 se sono soddisfatti i criteri di eleggibilità (precedente trattamento con taxano e trastuzumab); in caso contrario, la paziente dovrebbe ricevere tratuzumab e chemioterapia o lapatinib e capecitabina a seconda del tipo di anti HER2 utilizzato in associazione con il trattamento ormonale. c - Indicazioni AIFA: Pertuzumab è indicato in associazione a Trastuzumab e docetaxel in pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non operabile o metastatico localmente recidivato non trattate in precedenza con terapia anti-HER2 o chemioterapia per la malattia metastatica. d - Indicazioni AIFA: il Trastuzumabemtasine, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumore mammario HER2-positivo, inoperabile, localmente avanzato e metastatico, sottoposti in precedenza a terapia per la malattia localmente avanzata o metastatica, oppure aver sviluppato recidiva di malattia nel corso di o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante. e - Chemioterapico non utilizzato in precedenza. * - Linee terapeutiche superiori alla 3a sono possibili sulla base delle condizioni cliniche della paziente e sulla presenza di opzioni ragionevoli considerando il rapporto tossicità/efficacia. 1.6.3.2. Terapia neoadiuvante delle forme operabili 1.6.3.4. Terapia della malattia metastatica L’uso della chemioterapia preoperatoria (neoadiuvante) nei tumori operabili può essere considerata in tutte le pazienti che desiderano una chirurgia di tipo conservativo ma che non sono candidabili in prima istanza a questo tipo di intervento per le dimensioni della neoplasia. Gli studi condotti nella malattia operabile hanno chiaramente dimostrato che il timing del trattamento chemioterapico (ovvero adiuvante vs neoadiuvante) non ha alcun impatto sulla prognosi, anche se vi è un vantaggio significativoin sopravvivenza per i pazienti che ottengono una risposta completa patologica (pCR) dal trattamento sistemico primario. I trattamenti sistemici utiulizzabili sono quelli comunemente impiegati nel trattamento adiuvante. In assenza di fattori predittivi di risposta validati (eccezion fatta per gli agenti antiHER2) il trattamento sistemico prevede in genere la somministrazione sequenziale di antracicline e taxani (questi ultimi associati a Trastuzumab, in caso di malattia HER2 positiva), e sarebbe preferibile che la chemioterapia venissesomministrata senza interruzioni non necessarie (ovvero non dividere la chemioterapia in pre- e post-operatoria), ma completare il programma chemioterapico prima della chirurgia, indipendentemente dalla rispostaottenuta. Ciò infatti aumenta la probabilità di ottenere una pCR. Nella malattia HER2 positiva, l’associazione di chemioterapia al doppio blocco Tastuzumab-Lapatinib o Trastuzumab-Pertuzumab ha mostrato una maggior probabilità di ottenere pCR rispetto alla chemioterapia in associazione ad un singolo agente antiHER2: tuttavia al momento il doppio blocco con agenti antiHER2 non è registrato nella malattia neoadiuvante (così come nel setting adiuvante). La malattia endocrinoresponsiva HER2 negativa, in particolare quandodi istologia lobulare, è in genere meno responsiva al trattamento chemioterapico rispetto alla malattia ER / HER2 negativa. L’endocrinoterapia viene comunque riservata a casi particolari, come terapia primaria nel paziente anziano, o comunque non candidabile a chemioterapia. Il trattamento dovrebbe essere somministrato per circa 4-6 mesi prima della chirurgia, e proseguito in adiuvante. Gli inibitori dell’aromatasi si sono dimostrati più efficaci nelle pazienti postmenopausali rispetto al Tamoxifen in termini di probabilità di chirurgia conservativa La malattia metastatica è da considerarsi una malattia curabile, maapprocciabile con intento di guarigione in casi eccezionali. Gli obiettividel trattamento sistemico sono di aumentare la durata della sopravvivenza, ritardando o controllando i sintomi derivanti dalla diffusione della malattia, nel rispetto della qualità di vita del paziente. Nella scelta dei trattamenti rimangono fondamentali le caratteristiche biologiche della malattia, oltre a parametri clinici legati alla presentazione della malattia (“indolente” / “agggressiva”),ed alle caratteristiche ed alle scelte della paziente Nella definizione di malattia “indolente” e malattia “aggressiva” rimane fondamentale il giudizio clinico; nelle Linee Guida AIOM 2014 sono state così esplicitate: • malattia indolente:devono essere presenti tutte le seguenti: -lungo intervallo libero di malattia (> 24 mesi dal termine della terapia adiuvante); -precedente risposta a ormonoterapia per la malattia metastatica se recettori estrogenici positivi; -metastasi ossee e/o ai tessuti molli; -numero limitato di lesioni metastatiche (come metastasi polmonari di piccolo volume e di numero limitato o interessamento epatico limitato e comunque inferiore al 30%). • malattia aggressiva:è sufficiente una delle seguenti caratteristiche: -breve intervallo libero di malattia (comparsa di metastasi durante la terapia adiuvante, o entro 12 mesi dal termine); -non risposta a ormonoterapia per la malattia metastatica; -metastasi viscerali con crisi viscerale; -presenza di elevato numero di metastasi in organi multipli. 1.6.3.3. Terapia primaria (tumori localmente avanzati e carcinomi infiammatori) Le forme localmente avanzate, inoperabili, e i carcinomi infiammatori sono invece candidate a terapia primaria in prima istanza. L’approccio mutidisciplinare è mandatorio e rappresenta la chiave per il controllo locoregionale e la prognosi di queste forme di malattia, che prevedono un programma integrato di terapia sistemica, chirurgia, e radioterapia. I trattamenti sistemici sono gli stessi di quelli utilizzati nel setting (neo)adiuvante: una polichemioterapia sequenziale contente antracicline e taxani è la base della chemioterapia sistemica; in caso di malattia HER2 positiva il trastuzumab dovrebbe essere somministrato in concomitanza ai taxani, mentre dovrebbe essere evitata la somministrazione concomitante di trastuzumab ed antracicline, per il rischio di cardiotossicità. Carcinoma mammario Biopsia della recidiva di malattia Globalmente una variazione dello stato dei recettori nella metastasi rispetto al tumore primario è stata riportata in una percentuale variabile di casi (circa 30% per i recettori ormonali e 6% per HER2). La variazione è stata osservata in entrambe le direzioni (da positivi a negativi e da negativi a positivi), egli studi hanno evidenziato che la ricaratterizzazione biologica della metastasi modificano la scelta terapeutica in circa il 15% dei casi. La decisione di eseguire una nuova biopsia dovrebbe pertanto tenere conto di vari fattori: 1. la storia naturale della malattia (ovvero se tempi e caratteristiche della ripresa di malattia siano compatibili con la biologia della malattia iniziale); 2. la caratterizzazione biologica del tumore primitivo, i trattamenti effettuati e la risposta agli stessi; 3) la sede della lesione da biopsiare (ovvero facilità di accesso alla biopsia); 4. le condizioni generali della paziente. 55 Carcinoma mammario 1.6.3.4.1 Malattia indolente ER+ / HER2 negativa 1.6.3.4.3 vedi Algoritmi n. 13 -14 - 15 1.6.3.4.2 Pre/Post-menopausa Malattia aggressiva HER2 negativa vedi Algoritmo 13 Pre/Post-menopausa I linea: Bevacizumab in associazione a Paclitaxel Polichemioterapia di I linea 1. Polichemioterapia contenente antracicline (se non già effettuate antracicline in adiuvante) 2. Polichemioterapia contenente taxani (se già effettuate antracicline in adiuvante) 3. Polichemioterapia contenente Vinorelbina / 5 Fluorouracile / Capecitabina Bevacizumab in associazione a Paclitaxel (I linea) Monochemioterapia 1. Antracicline: Doxorubicina, Epirubicina Doxorubicine Liposomiali 2. Taxani: Docetaxel, Paclitaxel Nab-Paclitaxel (II linea) 3. Antimetaboliti: Capecitabina, Gemcitabina 4. Altri inibitori dei Microtubuli: Vinorelbina Eribulina (III linea) 5. Altri agenti: Ciclofosfamide, Cisplatino, Carboplatino, Etoposide p.o., 5Fluorouracile, Mitoxantrone, Vinblastina Malattia HER2 Positiva I linea: 1.Trastuzumab-Pertuzumab in associazione a docetaxel 2. Inibitori dell’aromatasi in associazione aTrastuzumab o Lapatinib (pazienti ER+ /HER2+ in postmenopausa, che non abbiano ricevuto inibitori dell’aromatasi e per i quali non si ritenga indicata chemioterapia) II linea / I linea (in ripresa di malattia in corso di trastuzumab adiuvante o entro sei mesi dal termine di trastuzumab adiuvante): T-DM1 (Trastuzumab-emtansina) Pazienti già pretrattati con trastuzumab 1. Lapatinib in associazione a capecitabina 2. Trastuzumab in associazione a chemioterapia (taxani, vinorelbina, capecitabina) 3. T-DM1 NB. La durata ottimale del trattamento con i farmaci antiHER2 nella malattia metastaitica non è nota. 1.6.3.5. Terapie di supporto nella malattia metastatica Difosfonati (Zoledronato, Ibandronato, Pamidronato) Nei pazienti con metastasi ossee che ricevono terapia sistemica (chemioterapia– ormonoterapia) l’utilizzo dei difosfonati (con supplemento di Calcio citrato 1200-1500 mg/ die e vitamina D3 400-800 UI/die) è sempre indicato in caso di lesioni ossee litiche, quando la sopravvivenza attesa è maggiore di 6 mesi. È opportuna una valutazione odontoiatrica ed eventuali interventi, prima di iniziare il trattamento con i difosfonati. La durata ottimale del trattamento non è stabilita. Il trattamento oltre i 24 mesi può esser continuato solo in casi selezionati, non essendo noti dati di efficacia e tossicita a lungo termine. Denosumab E’ un anticorpo monoclonale umano che si lega a RANK ligando bloccando la proteina RANK, da cui risulta soppressa la funzione degli osteoclasti ed inibito il riassorbimento osseo. Il farmaco si è dimostrato efficace nei pazienti resistenti ai difosfonati e in uno studio di confronto con l’acido zoledronico nelle pazienti con tumore della mammella con metastasi ossee ha prolungato significativamente il tempo alla comparsa del primo evento scheletrico ed il tempo al primo e successivi eventi scheletrici con una riduzione del rischio di di sviluppare eventi scheletrici multipli(LdE I).Tutti i pazienti trattati con Denosumab devono ricevere un supplemento di almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D, eccetto in caso di ipercalcemia Fattori di crescita ematopoietici (Eritropoietina, Fattori di crescita granulocitari) Sebbene la disponibilità di queste citochine abbia permesso in molti casi di superare la tossicità ematologica sia della linea eritroide che mieloide, tuttavia l’indicazione clinica corretta nell’utilizzo di tali fattori di crescita trova spazio solamente in casi particolari. 56 1.7. Preservazione della fertilità Grazie ai progressi raggiunti con i trattamenti oncologici, la sopravvivenza è molto elevata per la maggior parte dei tumori che affliggono la popolazione anche in età riproduttiva, ma le strategie terapeutiche compromettono, a volte anche in modo permanente, la funzione dell’ovaio. Il tasso d’infertilità iatrogena è variabile e dipende da più fattori: classe, dose e posologia del farmaco impiegato, estensione e sede del campo di irradiazione, dose erogata, età e sesso del/la paziente. Le Linee guida dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e dell’American Society for Reproductive Medicine (ASRM) suggeriscono che la “Preservazione della fertilità” andrebbe affrontata il prima possibile, subito dopo la diagnosi e la successiva stadiazione della malattia oncologica, così da avere a disposizione il tempo necessario per stabilire le migliori strategie di preservazione della fertilità, che variano a seconda della prognosi oncologica e riproduttiva. La Toscana, così sensibile sul tema, è stata la prima Regione in Italia a deliberare (BURT delibera 4 agosto 2015, n. 809) un disciplinare con le modalità che consentono alle donne e agli uomini affetti da neoplasie maligne o con patologie che necessitino di trattamenti gonadotossici - di preservare la fertilità al fine di offrire tale opportunità a tutti i cittadini ed operare in modo uniforme nel territorio regionale. In linea con le aree prioritarie d’intervento della delibera del 4 agosto 2015, n.809 pubblicata nel Bollettino Ufficiale della Regione Toscana n. 33, sono rilevanti: • la rete multidisciplinare di MMG, specialisti coinvolti nella diagnostica e nel trattamento di tali patologie per diffondere la conoscenza di questi temi ed agevolare percorsi appropriati alle pazienti e farli afferire prima possibile al centro di Procreazione Medicalmente Assistita ( PMA) con attivo il programma di Preservazione della Fertilità. • La SOD di PMA dell’AOU di Careggi che ha definito le modalità (book di prenotazione dedicato) e i percorsi appropriati di preservazione della fertilità che includono la raccolta e crioconservazione di cellule germinali e di tessuto ovarico; inoltre, in quanto banca dei tessuti, provvede alla crioconservazione e stoccaggio delle cellule germinali e del tessuto ovarico • L’identificazione di un modello organizzativo come il sistema HUB & SPOKES che sia di riferimento per macro-aree territoriali dell’area metropolitana, per i centri coinvolti nella diagnostica e trattamento sino ai Dipartimenti Oncologici e ai GOM. 1.7.1. Preservazione della fertilità femminile La preservazione della fertilità femminile trova due modalità di seguito descritte. a) Crioconservazione degli ovociti Questo approccio rappresenta un’importante strategia di preservazione della fertilità in quanto: 1)si crioconservano gameti femminili, 2) non necessita di un partner, 3) ha minori implicazioni sotto il profilo etico rispetto alla crioconservazione embrionaria. È indicata in pazienti che abbiano un’età <40 aa, una riserva ovarica adeguata per il recupero di un Carcinoma mammario numero sufficiente di ovociti e che possono procrastinare di 12- 15 gg l’inizio della terapia anti-tumorale. Criteri d’inclusione secondo delibera n. 809 • Donna in età fertile con età <= 40 (per le donne con età inferiore a 18 aa le procedure devono prevedere il consenso scritto dei genitori o del tutore legalmente riconosciuto). • Diagnosi di: neoplasia maligna da sottoporre a terapia antitumorale potenzialmente tossica a livello gonadico. Criteri d’esclusione • Età > 40 anni; • Malattie benigne/collaterali che possono interferire con le procedure collegate al prelievo degli ovociti. Accesso al programma La paziente è accolta dal ginecologo/fisiopatologo della Riproduzione affiancato dalle competenze dell’oncologo medico che valutano la fattibilità della tecnica in base alla documentazione clinica in possesso e provvedono a informare la paziente sulla possibilità di esecuzione della crioconservazione ovocitaria o, nei casi idonei da protocollo, del tessuto ovarico. La paziente viene informata sulla metodica, si concorda la fattibilità con l’inviante in relazione ai tempi d’inizio del programma terapeutico e si consegna il consenso informato; Fasi del processo 1a fase Al primo incontro con la paziente si verificano la presenza di criteri di inclusione con valutazione dello staging della malattia e degli esami strumentali e/o esame istologico. 2a fase Si procede a: • raccolta anamnesi clinica, esame fisico e stato di salute; • richiesta di esame ematochimici ed infettivi ( HBsAg, Anti HBc, anti-HBs, HCV, HIV, VDRL; TORCH); • Valutazione della riserva ovarica della paziente mediante ecografia transvaginale per conta follicoli antrali ed esami ormonali AMH, FSH, LH, estradiolo, in fase mestruale dove possibile. • Somministrazione del consenso informato, chiarimenti sul trattamento farmacologico, sulle fasi della metodica di crioconservazione degli ovociti e sono specificate le probabilità di successo della tecnica di congelamento e di scongelamento degli ovociti. 57 3a fase. Inizio della stimolazione ovarica La stimolazione ovarica avviene con le gonadotropine a dosi variabili a seconda del caso, ma per le pazienti oncologiche è previsto anche l’uso di un protocollo di stimolazione d’emergenza che prevede l’inizio della terapia in qualsiasi fase del ciclo mestruale utilizzando gonadotropine e antagonisti del GnRH o da altri protocolli validati da evidenze scientifiche. Per le donne con tumori ormono responsivi sono stati sviluppati protocolli che utilizzano anche il Letrozolo, l’inibitore dell’aromatasi alla dose di 5 mg/die, così da ridurre il rischio potenziale di esposizione ad alte concentrazioni di estrogeni. Monitoraggio della stimolazione ovarica La stimolazione ovarica viene controllata mediante l’utilizzo di ecografie transvaginali e prelievi ormonali di estrogeni seriati. La maturazione finale dei follicoli/ovociti è ottenuta mediante la somministrazione di hCG o di GnRH agonista in presenza di follicoli di Ø 1819 mm. Pick-up ovocitario Trentasei ore dopo la somministrazione di hCG viene eseguito il prelievo ovocitario (procedura di chirurgia ambulatoriale in sedoanalgesia, per via transvaginale ecoguidata) che dura 5-10 min e nell’arco di due ore la donna viene dimessa, previa verifica del suo stato. Valutazione ovocitaria e congelamento Gli ovociti recuperati vengono valutati allo stereo microscopio al fine di identificare quelli idonei alla crioconservazione Gli ovociti sono mantenuti in terreno di coltura sino al momento della procedura di crioconservazione mediante tecnica di vitrificazione ( preferibilmente) o slow-freezing (le due tecniche si differenziano per la concentrazione dei crioprotettori e nella velocità della curva di raffreddamento); si procede alla crioconservazione di ovociti maturi e cioè allo stadio di Metafase II. Gli ovociti crioconservati potranno essere mantenuti per anni. b) Crioconservazione tessuto ovarico o di ovaio in toto La crioconservazione di tessuto ovarico è una tecnica ancora in fase sperimentale, che non necessita di una stimolazione ormonale e può essere effettuata in qualsiasi fase del ciclo mestruale. La tecnica richiede un intervento eseguibile in via laparoscopica, in anestesia generale, per il prelievo di frammenti di corticale ovarico, o dell’ovaio che saranno in seguito debitamente preparati, crioconservati in azoto liquido. In un secondo momento, quando lo consentiranno le condizioni cliniche della paziente (previo parere favorevole dell’oncologo di riferimento), si procederà all’autotrapianto del tessuto che potrà essere realizzato in sede ortotopica o eterotopica. Nel caso di trapianto in sede orto topica, il reimpianto può avvenire per lo più a livello del peritoneo della fossetta ovarica o sulla superficie dell’ovaio residuo, sfruttando così la vascolarizzazione di queste strutture: le condizioni di temperatura e pressione fisiologiche faciliteranno la ripresa Carcinoma mammario funzionale del tessuto per lo sviluppo follicolare. Il reimpianto in sede eterotopica, prevede il posizionamento del tessuto a livello del sottocute dell’avambraccio o dell’addome Esistono attualmente delle riserve nei casi di: patologie ad elevato rischio di metastasi ovariche (leucemie, alcuni tumori ovarici, tumori solidi metastatici al peritoneo) e ad elevato rischio chirurgico. Se il reimpianto riesce e l’ovaio si vascolarizza di nuovo, il tessuto ovarico reimpiantato è in grado di continuare autonomamente a produrre follicoli, ormoni femminili e ovociti maturi per una durata variabile. La scelta della crioconservazione del tessuto ovarico dipende da diversi fattori: il tipo di tumore, il tipo di chemioterapia e il tempo a disposizione prima di cominciarla, l’età della paziente. È infatti l’unica tecnica al momento disponibile per preservare la fertilità in pazienti in età prepuberale. Criteri d’inclusione • Paziente in età prepubere fino a età di 40 anni (per le pazienti con età inferiore a 18 aa le procedure devono prevedere il consenso scritto dei genitori o del tutore legalmente riconosciuto). • Diagnosi di neoplasia maligna da sottoporre a terapia antitumorale potenzialmente tossica a livello gonadico. • Piena informazione e consapevolezza dello stato di malattia, della prognosi e del programma terapeutico. • Consapevolezza dei rischi legati alle procedure di laparoscopia. Criteri d’esclusione • Età > 40 anni; • malattie benigne/collaterali che possono interferire con le procedure collegate al prelievo del tessuto. Svantaggi È ancora considerata una tecnica sperimentale che ha dato, sino ad oggi, circa 40 gravidanze a termine nel mondo ed invasiva in quanto richiede un intervento in laparoscopia. Contatti: • SODc PMA dell’AOU-Careggi (Direttore: prof.ssa M.Elisabetta Coccia). Telefono n 0557947149 e il martedi, mercoledì e giovedì dalle ore 8.30 vi sono slot dedicati a consulenze oncologiche su appuntamento Fasi del processo Primo incontro con la paziente. • Accurata stadiazione clinica e strumentale della malattia: • Anamnesi clinica, esame fisico; • Esame emocromocitometrico, conta piastrine; 58 • biochimica (glicemia transaminasi, fosfatasi alcalina, gammaGT, bilirubina totale, Na, K, proteine totali, albumina, esame delle urine); • HBsAg, Anti HBc, Anti-HBs, HCV, HIV, VDRL; TORCH; • valutazione della riserva ovarica della paziente mediante ecografia trans vaginale per conta follicoli antrali ed esami ormonali AMH, FSH, LH, estradiolo, dove possibile in fase mestruale; • valutazione dello staging della malattia con valutazione degli esami strumentali e/o esame istologico • valutazione anestesiologica Somministrazione del consenso informato. La paziente dovrà ricevere un consenso informato in cui sono spiegate le varie fasi della metodica di crioconservazione del tessuto ovarico. Nel consenso dovranno essere specificati i rischi connessi all’intervento chirurgico di laparoscopia. Dovrà specificare le probabilità di successo e dei rischi connessi alla tecnica di scongelamento e di scongelamento del tessuto ovarico e al suo funzionamento e la durata al momento del reimpianto. Dovrà essere specificato della necessità di reintervento chirurgico per il trapianto dei frammenti di ovaio al momento dello scongelamento. Dovranno inoltre essere presenti i costi della procedura nonché la necessita di rinnovo annuale del consenso alla crioconservazione. Intervento di prelievo del tessuto ovarico Prevede un intervento di laparoscopia. L’intervento ha una durata di circa 30 minuti, in cui si prelevano frammenti di corticale ovarica con forbici e pinze (evitare l’utilizzo dell’elettrobisturi). I frammenti di ovaio sono asportati tramite endobag per evitare la contaminazione. Degenza della paziente in ospedale di circa 1-2 gg. Valutazione dei frammenti ovarici e congelamento I frammenti ovarici sono trasportati in laboratorio dove sono valutati e lavorati. Si creano frammenti di corticale di 6x4 mm di dimensioni ed 1 mm di spessore. La midollare viene rimossa. Di questi frammenti 1 campione (corticale+midollare) viene inviato all’anatomia patologica per valutare la densità follicolare e l’eventuale presenza di metastasi, nei casi di indicazione per tumore. Il terreno di trasporto e il terreno di lavoro è inviato al laboratorio di microbiologia per valutare contaminazione. Successivamente si procede a congelamento dei frammenti mediante tecnica slowfreezing o tecniche entrate in uso e accreditate da evidenze scientifiche. 1.8. Prevenzione delle fratture indotte dalle terapie anti-ormonali Effetto collaterale dell’utilizzo di farmaci inibitori dell’aromatasi (anastrozolo, letrozolo, exemestane) nelle donne in menopausa è la riduzione della massa ossea, che è rapida e rilevante, fino al punto da provocare fratture da fragilità (nell’11% delle pazienti trattate), che Carcinoma mammario impongono in ogni caso l’esecuzione di una serie di esami diagnostici al fine di escludere che non si tratti di metastasi ossee. Le fratture che si sviluppano sono più frequentemente fratture vertebrali e fratture di polso (ma avvengono anche in altri siti scheletrici). Il position paper dell’ESCEO (Società Europea dell’Osteoporosi ed Osteoartrosi), sulla linea delle linee guida della società di oncologia americana (ASCO) riassume ed integra tutte le evidenze prodotte finora e raccomanda l’uso di zoledronato 4 mg e.v. ogni 6 mesi, lasciando tuttavia aperta la possibilità di un trattamento con un farmaco somministrabile per via orale o sottocutanea, sulla base di valutazioni della compliance del paziente alla terapia. Tutte le linee guida e opinioni di esperti concordano sulla necessità di somministrare farmaci antifratturativi per tutta la durata del trattamento con inibitori dell’aromatasi. Viene raccomandata un’attenta valutazione del rischio di frattura in tutte le donne per cui si propone una terapia con inibitori dell’aromatasi. Per questo motivo può risultare utile eseguire una densitometria ossea vertebrale e femorale con Dual Energy X-Ray Absortionmetry (DXA) prima di iniziare il trattamento anti-ormonale e usare l’algoritmo FRAX per la valutazione dei fattori di rischio clinici. AIFA nella Determinazione n° 589/2015, prevede il rimborso dei farmaci antiriassorbitivi nella prevenzione primaria in donne in menopausa di età ≥50 anni a rischio elevato di frattura per l'assunzione terapia ormonale adiuvante. La possibilità di eseguire esami densitometrici (DXA) non è garantita nell’ambito delle esenzioni previste per la patologia neoplastica della mammella. Altrettanto utile è dosare i livelli ematici di calcio, PTH e 25-OH-Vitamin D (eventualmente anche i markers biochimici di osteoformazione o riassorbimento nel caso di risultati dubbi). Sempre in base al recente position paper ESCEO, tra le donne con diagnosi di tumore mammario in terapia con inibitori dell’aromatasi, oltre a raccomandare esercizio fisico, supplementazione con vitamina D pari a 10.000 UI a settimana (e con calcio solo se l’apporto alimentare non raggiunge 1000 mg/die), sono sicuramente da avviare a trattamento con farmaci antifratturativi: 1. le donne a partire dai 75 anni di età (con qualsiasi valore di T-score); 2. le donne in post-menopausa con pregressa frattura da fragilità (in qualsiasi sito scheletrico); 3. le donne in post-menopausa con DMD misurata alla DXA vertebrale espresso da un T-score inferiore a -2.5 oppure con T-score inferiore a -1.5 ma con almeno 1 fattore di rischio clinico (apporto alimentare di calcio inferiore a 1000 mg/die; ipovitaminosi D; sedentarietà o immobilità forzata; fumo di sigaretta; menopausa precoce <45 anni; familiarità per fratture femorali; utilizzo di corticosteroidi; patologie o assunzione di farmaci che aumentano il rischio di cadute; patologie che si associano ad osteoporosi); a ) le donne con T-score appena inferiore a -1.0 ma con almeno 2 fattori di rischio clinico (come sopra); b ) le donne con carta del rischio FRAX che esprime un rischio di frattura femorale a 10 anni ≥3% (o rischio di fratture a 10 anni in altra sede scheletrica ≥20%); c ) le donne non ancora in menopausa con soppressione ovarica dovuta alla chemioterapia se il T-score è inferiore a -1.0 oppure se è presente almeno 1 frattura vertebrale o un’altra pregressa frattura da fragilità (in qualsiasi sito scheletrico e indipendentemente dal T-score). 59 Carcinoma mammario • Algoritmo 13. Terapia della malattia Metastatica HER2-negativa Pre-menopausa Malattia indolente e/o con carattere di endocrinoresponsività (a) Ormonoterapia I linea (c) Ormonoterapia II linea Ormonoterapia III linea (c) (c) Post-menopausa ER positivo Malattia aggressiva e/o con carattere di endocrinoresistenza (b) Chemioterapia I linea Chemioterapia II linea Chemioterapia III linea Ormonoterapia di mantenimento * Carcinoma mammario triplo negativo Chemioterapia I linea Chemioterapia II linea Chemioterapia III linea Nota Legenda: PD=Progressione di malattia; ER=Recettore Estrogenico a - A d esempio: lungo intervallo libero tra chirurgia del tumore primitivo e metastasi, basso carico tumorale, bassa proliferazione (se disponibile valutazione Ki-67 sulla sede metastatica), elevata espressione di recettori ormonali. b - A d esempio: breve intervallo libero d a malattia dopo chirurgia, malattia a pattern viscerale esteso, grave sintomatologia, alta proliferazione (se disponibile valutazione Ki-67 sulla sede metastatica), scarsa espressione recettoriale ormonale. c- In caso di progressione durante una linea ormonale, il passaggio ad endocrinoterapia di linea successiva o a chemioterapia va valutato caso per caso. * - Pur in assenza di dati da studi prospettici, l'aggiunta di un'ormonoterapia di mantenimento quando si interrompe la chemioterapia di una paziente in risposta o con malattia stabile è ammissibile. 60 Carcinoma mammario • Algoritmo 14. Terapia ormonale della malattia metastatica in pre-menopausa HER2 negativa Nessuna o Tamoxifene sensibile (a) I Linea II Linea Tamoxifene + LH-RH analogo AI + LH-RH analogo III Linea* ∙∙ AI di classe diversa +Lh-RH analogo ∙∙ Progestinici Precedente esposizione (in adiuvante) 61 Tamoxifene resistente (b) AI + LH-RH analogo Nota Legenda: LH-RH= Luteinizing Hormone Release Hormone; AI=inibitore dell'aromatasi; classe di AI=classe molecolare di al:non steroideo o steroideo a) Intervallo tra la fine del trattamento con tamoxifene adiuvante e la comparsa di metastasi >12 mesi. b) Comparsa di metastasi durante il trattamento adiuvante oppure entro 12 mesi dalla fine del trattamento adiuvante con tamoxifene. ∙∙ AI di classe diversa +LhRH analogo ∙∙ Progestinici ∙∙ Progestinici ∙∙ Al di classe diversa + LH-RH analogo Carcinoma mammario • Algoritmo 15. Terapia ormonale della malattia metastatica in post-menopausa Adiuvante I Linea II Linea >= III Linea* SD <6 m EXE+EVE FULV SD >6 m FULV EXE+EVE NSAI EXE+EVE NSAI Nessuna FULV 62 Tamoxifene SD <6 m EXE+EVE FULV SD >6 m FULV EXE+EVE <12 mesi alla fine adiuvante EXE+EVE FULV Tamoxifene Megestrolo acetato >12 mesi alla fine adiuvante FULV EXE+EVE Tamoxifene Megestrolo acetato NSAI NSAI oppure TamoxifeneNSAI Nota Legenda: NSAI=inibitore dell'aromatasi non steroideo (anastrozolo, letrozolo); EXE=exemestae; EVE=everolimus; FULV=fulvestrant • Algoritmo 16. Carcinoma in gravidanza 1° Trimestre Valutare insieme alla paziente la possibilità dell'interruzione di gravidanza Intervento chirurgico Terapia sistemica RT Mastectomia (totale, skin o nipple-sparing) Biopsia del linfonodo sentinella o linfoadenectomia ascellare a seconda dello stato linfonodale 2° Trimestre Inizio della chemioterapia nel 2° trimestre Eventuale ormonoterapia dopo il parto Eventuale trattamento dopo il parto Intervento chirurgico Terapia sistemica RT Intervento conservativo Mastectomia (totale, skin o nipple-sparing) Biopsia del linfonodo sentinella o linfoadenectomia ascellare a seconda dello stato linfonodale 3° Trimestre Chemioterapia neoadiuvante Chemioterapia adiuvante Eventuale ormonoterapia dopo il parto Eventuale trattamento dopo il parto Intervento chirurgico Terapia sistemica RT Intervento conservativo Mastectomia (totale, skin o nipple-sparing) Biopsia del linfonodo sentinella o linfoadenectomia ascellare a seconda dello stato linfonodale Chemioterapia adiuvante Eventuale ormonoterapia dopo il parto Eventuale trattamento dopo il parto 1.9. Follow-up Indicatore 15-16 Follow-up Esame clinico Semestrale per i primi 5 anni e poi annuale Mammografia Annuale per i primi 10 anni poi biennale se dopo i 50 anni di età In terapia con Tamoxifene Visita ginecologica ed ecografia trans-vaginale annuale se non isterectomizzate In terapia con Inibitori dell’aromatasi o pazienti con menopausa precoce indotta dalla terapia Valutazione dello stato dell’osso (MOC) prima dell’inizio della terapia e dopo periodicamente Attività fisica e controllo del peso corporeo Lo scopo del follow-up nel carcinoma mammario è quello di diagnosticare precocemente le recidive locali, di controllare i disturbi causati dalla terapia e di offrire un supporto psicologico alle pazienti. Ogni paziente operata per carcinoma mammario deve essere adeguatamente educata a riconoscere eventuali sintomi legati ad una possibile ripresa di malattia come pure quelli connessi col trattamento. Gli studi clinici randomizzati e la maggior parte di quelli retrospettivi hanno mostrato che lo screening strumentale (RX torace, ecografia epatica, scintigrafia ossea, esami Carcinoma mammario ematochimici, compresi i marcatori tumorali) delle metastasi a distanza non ha alcuna influenza sulla sopravvivenza delle donne con carcinoma mammario. Se è vero che gli studi randomizzati sono stati condotti prima dei progressi più recenti nella diagnosi e nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, non esistono tuttavia evidenze che dimostrino una più lunga sopravvivenza o una migliore qualità di vita diagnosticando più precocemente le metastasi a distanza. Le linee guida delle maggiori società scientifiche internazionali in assenza di sintomi e segni, non raccomandano l’esecuzione periodica degli esami strumentali e di laboratorio. 1.9.1. Chirurgia conservativa In questa categoria di pazienti il tasso di recidive è sostanzialmente costante nei primi 10 anni dall’intervento (0,5-1% per anno) modificandosi soltanto il tipo di recidiva (prevalenza delle recidive “vere” nei primi 5 anni; prevalenza dei “secondi tumori” nel secondo quinquennio). Le pazienti con un cancro in una mammella hanno un rischio maggiore di sviluppare una neoplasia nella mammella controlaterale con un’incidenza di 0,3-0,4% per anno. Pertanto la possibilità di diagnosticare una ripresa di malattia locoregionale curabile è di circa 1-1,5% per anno nei primi 10 anni. L’esame clinico sarà semestrale nei primi 5 anni e annuale da 5 a 10 anni. La mammografia avrà cadenza annuale per i primi 10 anni o se la paziente ha meno di 50 anni di età. Successivamente questa avrà cadenza biennale. 63 Carcinoma mammario In casi di iperplasia, di carcinoma in situ (duttale o lobulare), la frequenza dei controlli sarà la stessa di quanto avviene per i carcinomi infiltranti, tranne che per l’esame clinico, che sarà annuale già nei primi 5 anni. Per la sua bassa specificità, l’uso routinario dell’ecografia mammaria ed ascellare, non è raccomandato nel follow-up delle pazienti operate di carcinoma della mammella. In caso di mammelle dense, l’aggiunta dell’ecografia mammaria alla mammografia è invece consigliabile. Non ci sono studi che hanno dimostrato un beneficio in termini di prognosi e di trattamento da giustificare l’utilizzo della RM come esame da eseguire nel follow-up nelle donne asintomatiche operate per carcinoma della mammella. La maggior parte delle recidive diagnosticate durante il follow-up sono confermate dalle tecniche di imaging convenzionali e dalla core biopsy. Nel ristretto numero di casi in cui è difficile escludere una recidiva locale attraverso gli esami convenzionali la RM può essere indicata data la sua alta sensibilità per la rilevazione di una recidiva o di residuo di malattia anche nel periodo postoperatorio o post trattamento radioterapico. La RM è una metodica riconosciuta ed accurata nella diagnosi differenziale tra cicatrice chirurgica e recidiva di malattia con tassi di sensibilità del 90-100% e di specificità del 89-92%. Risultati rilevanti con un tasso del 100% di accuratezza sono stati riportati in pazienti con recidiva parietale post mastectomia con imaging convenzionale sospetto. Se l’imaging convenzionale mostra un alto sospetto di recidiva e l’esame micro bioptico può essere eseguito la RM non deve essere utilizzata come alternativa alla core biopsy (LdE IV). In presenza di indagini diagnostiche convenzionali inconclusive e quando l’esame micro bioptico non può essere eseguito o ritenuto inconclusivo l’uso della RM è indicato (LdE III, GdR A). 1.9.2. Mastectomia Nelle pazienti operate di mastectomia circa il 90% delle recidive loco-regionali si manifesta entro i primi 5 anni, con un picco a 2 anni dall’intervento. Per questo motivo, nei primi 5 anni è opportuno l’esame clinico semestrale e la mammografia annuale della mammella residua. Tra i 6 e i 10 anni dall’intervento i controlli clinici e mammografici avranno cadenza annuale. Successivamente la mammografia sarà biennale a meno che la paziente non abbia meno di 50 anni di età. In caso di mastectomia bilaterale, è consigliato un controllo clinico semestrale nei primi 5 anni e annuale in seguito. Tipologia e cadenza degli esami di controllo consigliati nelle pazienti operate per carcinoma mammario Anni dall’intervento Esame clinico Mammografia 1-5 anni Semestrale Annuale 6-10 anni Annuale Annuale 1.9.3. Disturbi e problemi più frequenti in corso di follow-up Il trattamento del carcinoma mammario può indurre una serie di disturbi connessi con la terapia Principalmente tali disturbi sono da riferire ad una menopausa precoce indotta dalla chemio e/o dalla ormonoterapia o da trattamenti antiestrogenici prolungati (tamoxifene o inibitori dell’aromatasi). Una immediata consulenza ginecologica è consigliabile in presenza di perdite ematiche vaginali. Non è indicata viceversa l’esecuzione periodica dell’ecografia trans-vaginale e della biopsia endometriale. Le pazienti in terapia con inibitori dell’aromatasi o con menopausa precoce iatrogena dovrebbero essere monitorate periodicamente (vedi "1.9. Follow-up" pag. 63).Il rischio di malattia cardiovascolare associato a radioterapia sulla parete toracica a sinistra o a specifici trattamenti chemioterapici (antracicline-trastuzumab) deve essere considerato in pazienti che presentino disturbi cardiovascolari. Disturbi psicologici spesso si slatentizzano o si rendono manifesti durante il follow-up, come pure limitazioni funzionali che potrebbero determinare disabilità. La chirurgia ricostruttiva e oncoplastica richiede spesso interventi correttivi allo scopo di migliorare la qualità di vita delle pazienti. Tutti questi disturbi o sequele dei trattamenti devono essere riconosciuti durante le visite di follow-up e adeguatamente trattati. Disturbi più frequenti in corso di follw-Up • • • • • • • • • • • • Vampate di calore Perdita della libido Dispareunia Artralgie o dolori muscoloscheletrici Disfunzioni cognitive Depressione Fatigue Aumento del peso Osteopenia/osteoporosi Malattie cardiovascolari Trombosi Insufficienza cardiaca 64 1.10.Trattamento delle recidive loco-regionali Vengono considerate recidive loco-regionali: • Nodulo intramammario dopo chirurgia conservativa. • Noduli sottocutanei e cutanei nell’area della parete toracica sede della mastectomia (recidiva parietale). • Interessamento linfonodale della regione sopra-claveare, ascellare e mammaria interna. Recidiva intramammaria dopo terapia conservativa La terapia di scelta in caso di recidiva intramammaria è rappresentata dalla mastectomia (totale con o senza ricostruzione, nipple/skin sparing). L’intervento di chirurgia conservativa iterativa, che permette il mantenimento della mammella, è possibile ma solo di fronte a casi selezionati: • recidiva paracicatriziale • recidiva tardiva • rapporto volume recidiva/volume mammella che permetta una exeresi adeguata con buon risultato estetico. In caso di recidiva dopo chirurgia conservativa e radioterapia, il trattamento privilegia l’asportazione chirurgica demolitiva. La reirradiazione in toto della ghiandola è sconsigliato in quanto, a prescindere dal controllo locale, gli esiti tardivi del trattamento possono produrre danni e compromettere il risultato cosmetico. La reirradiazione di una parte della ghiandola è anch’essa accompagnata da alterazioni locali e i risultati in termini di controllo locale non sembrano superiori a quelli ottenibili con la chirurgia demolitiva. In caso di recidiva infiltrante su conservativa e biopsia linfonodo sentinella dovrà essere valutata la possibilità di ripetere la biopsia del linfonodo sentinella o eseguire una dissezione ascellare. (LdE V, GdR B) Le indicazioni per le neoplasie intraduttali sono le medesime introducendo la radioterapia per le pazienti non sottoposte a questa terapia dopo il primo intervento chirurgico conservativo e la biopsia del linfonodo sentinella nei casi di recidiva infiltrante. Recidiva parietale In caso di nodulo unico, l’asportazione chirurgica precede l’irradiazione della parete e consente una maggiore possibilità di controllo locale. In caso di noduli multipli o di linfangite, la radioterapia rappresenta il trattamento di scelta. Il volume da irradiare è rappresentato dalla parete toracica comprendendo ampiamente la sede della ricaduta. L’irradiazione contemporanea delle stazioni linfonodali di drenaggio deve essere valutata caso per caso in funzione del rischio di ulteriore evoluzione in tali sedi e della tolleranza ai trattamenti somministrati in associazione con la radioterapia. Recidiva ascellare Il trattamento di scelta se è attuabile è la chirurgia. La radioterapia trova indicazione solo in caso di inoperabilità della lesione o dopo trattamento chirurgico non radicale o su Carcinoma mammario residuo di malattia dopo chemioterapia. Il volume da irradiare è rappresentato dall’ascella in toto e dalla regione sopra-claveare. Recidiva sopraclaveare e/o della catena mammaria interna Il trattamento locale di queste recidive è affidato alla radioterapia in quanto la chirurgia ha scarse possibilità di intervenire in maniera radicale. Il volume da irradiare è rappresentato dalla regione sovra-claveare fino all’apice dell’ascella e dalle catene mammarie interne. La dose da somministrare varia da 50 a 60 Gy. 1.11.Supporto psicologico Le fasi di malattia in cui appare necessaria la presenza dell’operatore psiconcologo (psichiatra, psicologo clinico) al fine di approntare eventuali interventi in ambito senologico sono le seguenti: 1. il periodo precedente l’intervento chirurgico (3-4 sett.); 2. il periodo immediatamente successivo al responso dell’esame istologico; 3. il periodo dei trattamenti: in particolare la fase di pianificazione ovvero immediatamente prima dell’inizio degli stessi; 4. in corso di follow-up, a conclusione dei trattamenti; 5. in ogni caso di progressione o di recidiva di malattia. Gli interventi psiconcologici vanno dalla consulenza psiconcologica in reparto in regime di degenza ordinaria o di Day Hospital, all’assessment psicodiagnostico ambulatoriale presso strutture dedicate (C.O.R.D.), alla presa in carico vera e propria. Hanno come obiettivo da un lato la valutazione delle condizioni psichiche, dell’assetto adattativo (c.d. strategie difensive) e delle eventuali componenti psicorganiche, dall’altro la strutturazione di una relazione terapeutica “di sostegno”. All’assessment psicodiagnostico possono essere d’ausilio i reattivi psicodiagnostici (test) per la valutazione delle condizioni psichiche e della qualità di vita al momento. Il ricorso ai test deve essere moderato per il rischio di scarsa propensione all’utilizzo degli stessi: vanno pertanto preferiti strumenti agili e brevi e per i quali esistano validazioni in lingua italiana (come ad es.: HADS, PDI, EORTC, SF-36, NEQ di autosomministrazione e DCPR di eterosomministrazione). La S.I.P.O. (Società Italiana di Psico-Oncologia) ha recentemente ultimato la validazione italiana del DT (Termometro del Distress), strumento di autosomministrazione per il riscontro della percezione da parte del paziente della propria condizione psicologica e dei propri bisogni. L’utilizzo dello strumento è fortemente raccomandato dalle Linee Guida del N.C.C.N. per la sua intrinseca proprietà di limitare la stigmatizzazione psichiatrica del malato oncologico il che, di per sé, può scoraggiare l’accettazione di un assessment psicologico e/o di una eventuale relazione di supporto. Lo strumento si caratterizza per una grande agilità e facilità d’uso e per la possibilità d’essere inserito nella cartella medica come riscontro settimanale delle condizioni psicologiche del paziente. Resta da tenere presente che lo stesso non risulta ancora integrato nella prassi oncologica assistenziale. 65 Carcinoma mammario E’ pertanto da raccomandarne la relativa interpretazione solo all’interno di una stretta collaborazione con i referenti psiconcologi locali. Rimane infine la preferenza per un utilizzo del/dei test all’interno di una relazione terapeutica che si sia già strutturata o che si vada strutturando. La relazione terapeutica vera e propria può caratterizzarsi per un intervento a tipo “psicoterapia breve in fase di crisi” (in particolare nelle fasi 2 e 3 di cui al paragrafo precedente) o per una presa in carico di più ampio respiro (psicoterapia strutturata) basata essenzialmente sull’ascolto empatico e sul fornire risposte a specifiche problematiche emergenti durante il percorso assistenziale (intervento strategico), a seconda cioè delle condizioni della paziente, delle richieste della stessa, dei suoi familiari, in particolare dell’eventuale care giver, e dell’equipe curante: un esempio caratteristico in questo senso sono gli interventi a tipo psicoterapia breve nelle fasi di compromissione della compliance ai trattamenti antitumorali. In relazione al rilievo in ambito senologico delle problematiche inerenti le modificazioni dello status e del ruolo della paziente all’interno dei microsistemi da un lato e il frequente coinvolgimento dell’immagine corporea dall’altro (con le comuni implicazioni a carico della sessualità), va considerata costantemente l’opportunità di un coinvolgimento dei familiari ed in particolare del partner nell’ambito del setting della presa in carico. Una particolare attenzione va dedicata infine alla richiesta di counseling familiare: va infatti posto prioritariamente l’accento alla decodifica dell’istanza. È infatti di comune riscontro, alla base della richiesta stessa, del bisogno di una più ampia comunicazione dei familiari con l’equipe curante (ad es.: sull’evoluzione della malattia e/o sulle incognite legate al prosieguo dell’iter assistenziale a domicilio). In questi casi il ruolo dello psiconcologo deve limitarsi al riconoscimento delle eventuali criticità relazionali e della promozione di una comunicazione familiari/equipe curante più adeguata ai bisogni della paziente e più in generale del percorso assistenziale che la riguarda direttamente. Spetta altresì direttamente all’azione dello psiconcologo il sostegno dei familiari e/o del care giver nella definizione e costituzione, per gli stessi, di ruoli adeguati ai bisogni della paziente e più in generale del suo percorso assistenziale. Per quanto concerne l’utilizzo di sostanze ad azione psicotropa, la scelta del farmaco, sia esso una benzodiazepina, un antidepressivo o un farmaco ad azione antipsicotica, deve essere improntata essenzialmente alla tollerabilità nei confronti dell’insorgenza di eventuali effetti collaterali, alle interazioni farmacologiche fra terapia psicofarmacologica e chemioterapie ed agli effetti specifici della sostanze psicotrope sulla cenestesi; ad es., sono da evitare antidepressivi con effetto iporessizzante e/o con elevato rischio di effetti gastrointestinali che possono sommarsi agli effetti della chemioterapia. Pertanto: • trattamento con benzodiazepine limitato a brevi periodi e a dosi ridotte; • preferenza per terapie antidepressive a base di SSRI (inibitori selettivi del reuptake della serotonina), dando la precedenza alle molecole a minor rischio di iperprolattinemia (escitalopram, citalopram). È inoltre da raccomandare la costante monitorizzazione dell’equilibrio idroelettrolitico, metabolico, emocoagulativo per i rispettivi rischi di iponatriemia, iperglicemia, aumento del PTT; • evitare sostanze antidepressive a rischio per interazioni farmacologiche (ad esempio bupropione in corso di trattamento con Tamoxifene: rischio di riduzione della sua efficacia). • utilizzo degli antipsicotici limitato alle sole condizioni di reale necessità (ad es. olanzapina stato di Delirium secondo il DSM IV TR) dando la preferenza a sostanze a minor rischio di iperprolattinemia e/o leucopenia/pancitopenia Appare in ogni caso opportuno evitare, per quanto possibile, un trattamento psicofarmacologico come primo atto della relazione terapeutica, per scongiurare il rischio della già citata stigmatizzazione nello status di malata psichiatrica. È ben noto infatti come l’esito della stigmatizzazione stessa sia il rifiuto alla presa in carico psicoterapeutica da parte del paziente oncologico se non addirittura il rifiuto della valutazione psicodiagnostica. È da raccomandare, in tal senso, l’eventuale utilizzo di una terapia psicofarmacologica dopo che si sia strutturata una “relazione d’aiuto” vera e propria (trattamento c.d. integrato ed in particolare sequenziale). 1.12.Riabilitazione Indicatore 17a-b 1.12.1.Indirizzi per l’intervento riabilitativo nelle donne operate per patologia tumorale al seno La presa in carico riabilitativa delle donne operate per patologia tumorale al seno rappresenta un elemento del percorso di cura, che ha l’obiettivo di creare le condizioni per una migliore qualità della vita della paziente attraverso la riduzione programmata delle limitazioni funzionali che potrebbero determinare disabilità. Inoltre consente un intervento globale che valorizza una visione multifattoriale inserendo la paziente in un percorso riabilitativo di cui vengono definiti gli obiettivi e le caratteristiche dell’intervento. L’équipe multiprofessionale, che effettua la presa in carico, in stretto collegamento con le altre discipline coinvolte, ha lo scopo di perseguire: l’informazione condivisa e consapevole della paziente, l’aspetto educativo relazionale, la gestione preventiva di possibili esiti, la gestione diretta di segni e sintomi costituenti lo specifico patologico e lo specifico disfunzionale. Il setting riabilitativo si estrinseca in: Fase preoperatoria Obiettivi • Informare la paziente sulle possibili strategie di recupero funzionale(libretto informativo) • Sostenere la paziente • Valutare alcuni parametri funzionali dell’arto superiore ed in modo particolare la presenza di limitazioni funzionali dovute a patologie pregresse e/o concomitanti La valutazione funzionale preoperatoria è particolarmente indicata nelle ricostruzioni con trasposizione di lembi mio-cutanei. 66 Fase postoperatoria È distinta in due periodi: 1. acuto – relativo al periodo della degenza ospedaliera; 2. post-acuto – relativo ai 40-60 giorni successivi alla dimissione ospedaliera. Il trattamento riabilitativo post-operatorio deve essere iniziato il più precocemente possibile. La presa in carico delle pazienti dovrebbe essere avviata fin dal giorno successivo all’intervento e durare per tutto il periodo del ricovero da proseguire anche a dimissione avvenuta dal centro oncologico. Le complicanze più frequenti in relazione all’intervento oncologico e/o ricostruttivo sono: il dolore, la riduzione della mobilità articolare (ROM) del cingolo scapolo-omerale, le alterazioni posturali, le lesioni nervose periferiche, le fibro-linfosclerosi, le linfangiti e linfedema, il senso di oppressione toracica, le aderenze/fibrosi capsulari periprotesiche, le aderenze peri e cicatriziali. In particolare l’intervento riabilitativo deve essere attivato in tutti i casi di: • mastectomia con o senza linfoadenectomia • linfoadenectomia ascellare • ricostruzione immediata o differita • ogni qual volta il medico specialista lo ritenga necessario La valutazione funzionale comprende: 1. R.O.M attivo e passivo del complesso articolare di spalla 2. test muscolari dei muscoli potenzialmente compromessi e/o da trasporre: • gran dentato • grande e piccolo pettorale • gran dorsale • retto addominale 3. valutazione di deficit a carico del sistema nervoso periferico , con particolare attenzione alle sensibilità dell’arto superiore e della zona toracica interessata 4. misurazione antropometrica degli arti superiori e caratteristiche dell’edema 5. valutazione del dolore con scala analogico-visiva (V.A.S) 6. valutazione delle cicatrici: (aderenti, retraenti, ipertrofiche, cheloidee) 7. valutazione posturale 8. valutazione funzionale globale Gli obiettivi del trattamento riabilitativo sono: • la rilevazione dei bisogni/problemi di salute • adeguata informazione della paziente • educazione al controllo della sintomatologia dolorosa • facilitazione all’espansione dell’emitorace interessato Carcinoma mammario • • • • • prevenzione degli atteggiamenti posturali viziati prevenzione e controllo dell’instaurarsi di aderenze cicatriziali prevenzione delle retrazioni mio-cutanee, mio-tendinee e mio-fasciali recupero dell’escursione articolare dei cingoli scapolo-omerale e scapolo-toracico educazione alla auto-prevenzione delle complicanze tardive con particolare riferimento al linfedema. Le modalità operative sono: • ascoltare e dialogare con la paziente, informando e spiegando quelle che sono le normali risposte dell’organismo, fornendo anche istruzioni all’autotrattamento • esercizio terapeutico per la funzione respiratoria • corretto posizionamento (per diminuire la tensione muscolare e il dolore, per prevenire la linfosclerosi, la tensione dei linfatici e per favorire il drenaggio linfatico) • mobilizzazione, esercizi in rilasciamento per agire sulla componente muscolare, fasciale, cutanea e linfatica • esercizi per l’arto superiore finalizzati all’insegnamento di semplici attività di automobilizzazione da ripetere più volte nell’arco della giornata • presa di contatto con la zona operata e il trattamento delle cicatrici, prima con manovre di scollamento della zona operata, poi alla rimozione dei punti con il trattamento della cicatrice per evitare le aderenze e la fibrosi post-operatoria • informazione della paziente riguardo le possibili complicanze, gli esercizi da eseguire a domicilio e le attenzioni da avere nei confronti dell’arto operato. Fase degli esiti tardivi Questa fase si può collocare temporalmente trascorsi i 60 giorni dall’intervento chirurgico. Le più frequenti problematiche d’interesse riabilitativo che riscontriamo in questa fase sono: il dolore della parete toracica e/o dell’arto superiore, legati ad un’anomala organizzazione delle cicatrici con formazione di neurinomi del nervo intercostobrachiale; la capsulite adesiva della spalla e altre problematiche articolari; sofferenze del plesso brachiale, esiti posturali e il linfedema. L’edema linfatico rimane oggi l’esito cronico più importante per le donne operate, anche se si presenta con una frequenza inferiore rispetto al passato. L’ampia incidenza riscontrata in letteratura, dal 7 all’82%, è dovuta ai diversi criteri di misurazione, classificazione e raccolta dati. L’incidenza e l’entità del linfedema risultavano più elevate quando la chirurgia era ampiamente demolitiva e la radioterapia veniva indirizzata sulla catena mammaria interna, sull’ascella e sulla regione sovraclaveare. L’edema viene classificato in lieve, moderato, grave, gravissimo con lesione del plesso brachiale. L’edema lieve è molle, recede con il riposo notturno e insorge generalmente a breve distanza dall’intervento chirurgico o radioterapico, presenta una differenza di diametro 67 Carcinoma mammario con l’arto contro-laterale sano di 1-3 cm. La cute mantiene l’elasticità e non si evidenziano lesioni trofiche; la fovea è positiva ma rientra subito. La paziente non riferisce episodi precedenti di linfangiti. In questi casi l’intervento riabilitativo prevede una maggiore attenzione all’educazione preventiva finalizzata alla cura dell’arto, al corretto posizionamento insegnando posture ed esercizi drenanti e, a discrezione degli specialisti, il linfodrenaggio manuale (LDM) con bendaggio elastocompressivo. L’edema moderato è duro-elastico, non recede con il riposo notturno, presenta una differenza di diametro con l’arto controlaterale sano di 3-5 cm. La cute perde d’elasticità, la fovea è positiva e stabile. Il paziente può riferire episodi di linfangite. Ci può essere alterata funzionalità dell’arto. In questi casi l’intervento fisioterapico è così strutturato: • linfodrenaggio manuale (LDM)+bendaggio elastocompressivo+guaina elastica confezionata su misura +esercizi da eseguire con la compressione; e/o • linfo-pressoterapia sequenziale preceduta da manovre di apertura secondo LDM + guaina elastica confezionata su misura. L’edema grave è duro, non recede con il riposo notturno e presenta una differenza di diametro con l’arto controlaterale sano maggiore di 5 cm. La cute ha perso d’elasticità, la fovea è profonda e stabile. La funzionalità dell’arto è modificata con limitazione dei movimenti in rapporto all’aumento di peso dell’arto ed alla fibrosi. L’intervento riabilitativo è così articolato: • linfodrenaggio manuale (LDM)+bendaggio elastocompressivo+guaina elastica confezionata su misura +esercizi da eseguire con la compressione; e/o • linfo-pressoterapia sequenziale preceduta da manovre di apertura secondo LDM. L’edema gravissimo con interessamento del plesso brachiale: in questo caso il quadro clinico è complicato dall’interessamento del plesso brachiale. Il programma riabilitativo è come sopra con l’aggiunta di ausili di supporto per l’arto paretico/plegico. Vogliamo sottolineare che l’approccio terapeutico-riabilitativo al linfedema è globale sia perché vede coinvolte più figure professionali e combina le seguenti modalità operative: • linfodrenaggio manuale (Vodder, Foldi, Asdonk, Leduc, Bouchet, Casley-Smith); • terapia elasto-compressiva (bendaggio e guaina contenitiva personalizzata); • terapia meccanica pressoria sequenziale; • esercizi drenanti da eseguire in compressione e posture drenanti; • educazione alla cura dell’arto (opuscolo informativo); • programma di rivalutazione a distanza (follow-up). La valutazione della paziente dovrà sempre prevedere un approccio diagnostico multidisciplinare per escludere eventuali riprese di malattia 1.12.2.Complicanze da chemio/radioterapia La maggiore attenzione per la qualità della vita delle pazienti sottoposte a trattamenti postchirurgici, ha migliorato ad un tempo la qualità delle cure ed introdotto interventi di sostegno mirati alla riduzione degli effetti collaterali di chemio e radioterapia. Ciò ha notevolmente aumentato la tolleranza delle pazienti nei confronti dei trattamenti oncologici. È tuttavia importante ricordare quanto la riabilitazione può essere incisiva in questo periodo, non solo per monitorare la capacità funzionale delle persone, ma anche per promuovere abitudini motorie, posturali e modelli respiratori che permettano un maggior risparmio energetico, una migliore gestione delle proprie capacità, la prevenzione di danni da ipomobilità, ed ancora, un maggior controllo sui disagi possibili e sullo stress. Sinteticamente elenchiamo le più comuni problematiche, di interesse riabilitativo, conseguenti a trattamenti chemio e radioterapici. La chemioterapia può temporaneamente ridurre forza e resistenza allo sforzo; può dare neurotossicità fino alla paralisi di alcuni gruppi muscolari; la fatigue è in sé causa di perdita della funzione. Sottoporsi a radioterapia può danneggiare la cute e determinare un senso di fatica. Il trattamento radiante può riacutizzazione la sintomatologia dolorosa intramammaria. L’intervento riabilitativo in questa fase prevede: • Trattamenti mirati al controllo del dolore • Programmi personalizzati mirati a conservare la forza e la resistenza allo sforzo muscolare attraverso esercizi aerobici progressivi • Attività mirate alla educazione/rieducazione degli equilibri posturali e dello schema corporeo statico e dinamico • Monitorizzazione dell’insorgenza e/o dell’aggravarsi del linfedema 1.12.3.Indirizzi per il trattamento delle pazienti in fase terminale Nella fase delle cure palliative, in accordo con quanto proclamato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, lo scopo principale dell’intervento sanitario è il raggiungimento della migliore qualità di vita possibile sia per la persona affetta da malattia avanzata, sia per i suoi familiari. L’approccio terapeutico non si fermerà alla sfera dei bisogni fisico-meccanici ma sarà di tipo olistico. Sia che le persone siano seguite a domicilio oppure negli “hospice “, l’intervento riabilitativo riveste ancora un ruolo di sostegno al fine di mantenere il più possibile l’autonomia desiderata o cercare il progressivo adattamento alla modificazione dello stato di salute. Ogni programma riabilitativo, ogni raccomandazione o adozione di soluzioni è da considerarsi temporaneo in questa fase data la possibile repentina modificazione dello stato della paziente. Sarà quindi necessario riadattare l’intervento al mutare delle condizioni cliniche, talvolta prevedendo l’evoluzione della situazione per prevenire i possibili problemi. Il progetto e programma riabilitativo dovrebbe essere concordato nell’ambito delle attività della équipe terapeutica: "cosa proporre", "cosa fare" e, soprattutto, "cosa non fare". È 68 da evitare l’applicazione di protocolli rigidi a favore di un’insieme di attività frutto di scelte concordate. Il progetto stesso deve poter essere condiviso con la persona interessata, con i familiari e con gli altri operatori del team anche al fine di garantire omogeneità e coerenza dei comportamenti in un contesto di trasparenza e rispetto di tutti i soggetti coinvolti. È molto importante che ci sia un continuo ed efficace scambio di informazione all’interno del team sia per comprendere le scelte prioritarie quali la tempestività dell’intervento riabilitativo oppure la sospensione dello stesso. 1.12.4.Centri di terapia del dolore e cure palliative in toscana Link http://www.regione.toscana.it/regione/multimedia/RT/documents/1239096443874_ centriToscana.pdf 1.13.Genetica e neoplasie della mammella e dell’ovaio Il carcinoma della mammella è una malattia multifattoriale alla cui insorgenza partecipano fattori di rischio di tipo genetico e ambientale. Per quanto riguarda i fattori di rischio di tipo genetico, ad oggi sono noti tre geni, TP53, BRCA1 e BRCA2, responsabili di forme autosomiche dominanti di predisposizione allo sviluppo della neoplasia mammaria e/o ovarica definite ad “alta penetranza” in quanto mutazioni in questi geni conferiscono un aumento significativo del rischio di sviluppare la neoplasia. Inoltre, un aumento del rischio per lo sviluppo della neoplasia mammaria è presente anche nelle due rare sindromi di Cowden e di Peutz-Jeghers dovute, rispettivamente, a mutazioni dei geni PTEN e LKB1. 1.13.1.Consulenza genetica oncologica e test genetico La consulenza genetica oncologica ha lo scopo di valutare se in un nucleo familiare, con ricorrenza di specifici tumori, vi sono gli estremi per sospettare una forma di predisposizione geneticamente determinata allo sviluppo di neoplasie. Questo è probabile quando vi sono diversi parenti affetti dallo stesso tipo di tumore o tumori correlati, quando vi sono parenti affetti da tumori multipli o insorti in età giovanile. Durante la consulenza genetica vengono fornite le informazioni necessarie per una corretta comprensione del problema e per una decisione libera e consapevole in merito all’esecuzione di un eventuale test genetico. Per una corretta definizione del rischio oncologico familiare è necessaria: Carcinoma mammario una dettagliata anamnesi familiare che includa i parenti di primo grado (figli, fratelli, genitori), di secondo grado (nipoti, zii materni e paterni, nonni materni e paterni) e, possibilmente, di terzo grado (cugini e bisnonni materni e paterni); le informazioni necessarie alla valutazione del rischio comprendono: la diagnosi precisa e possibilmente documentata (esame istologico) di tutti i tumori presenti nel nucleo familiare; informazioni sulle terapie mediche e chirurgiche alle quali sono stati sottoposti i membri affetti della famiglia e che potrebbero influire sul rischio di seconde neoplasie; informazioni su eventuali protocolli di chemioprevenzione e interventi di chirurgia profilattica ai quali possono essere stati sottoposti sia membri sani sia già affetti del nucleo familiare; stima della probabilità di mutazione dei geni BRCA mediante software o criteri tabellari al fine di: valutare l’opportunità del test genetico; offrire una corretta gestione clinica del rischio oncologico in attesa del risultato del test. Tab. 2 CRITERI DI ACCESSO ALLA CONSULENZA ED AL TEST GENETICO A. SOGGETTO CON STORIA PERSONALE DI TUMORE: 1. maschio con carcinoma mammario 2. donna con carcinoma mammario e carcinoma ovarico: 3. donna con carcinoma mammario e: - età < 36 aa - età < 50 aa con carcinoma bilaterale - età < 50 anni e storia famigliare di > 1 parente di primo grado* con: • carcinoma mammario < 50 anni • carcinoma ovarico a qualsiasi età • carcinoma mammario bilaterale • carcinoma mammario maschile - età > 50 anni solo se storia famigliare di carcinoma mammario o ovarico in ≥ 2 parenti in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei) - età < 60 anni con carcinoma mammario “triplo-negativo” - ad ogni età con storia famigliare di carcinoma esocrino del pancreas in > 2 parenti in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei) 4. Donna con carcinoma ovarico/tuba/primitivo del peritoneo a qualsiasi età 5. Soggetto con carcinoma esocrino del pancreas e storia famigliare di carcinoma della mammella o dell’ ovaio o esocrino del pancreas in > 2 parenti in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei/lui) B. SOGGETTO CON SOLA STORIA FAMILIARE DI TUMORE: 1. che rientri in uno dei punti sopra elencati a partire da un parente di primo grado * 2. con precedente identificazione in famiglia di una mutazione ereditaria in un gene predisponente (BRCA1, BRCA2, P53, PTEN, ecc.) 3. Situazioni di storia famigliare oncologica in cui siano presenti casi di carcinoma mammario e pattern complicati di tumori multipli insorti in giovane età (tra cui in particolare: sarcomi, carcinoma gastrico diffuso, carcinoma prostatico aggressivo, tumori primitivi multipli, tumori rari) 69 Carcinoma mammario *genitore, fratello, figlio e, per il lato paterno della famiglia, considerare anche familiari di secondo grado 1.13.2.Diagnostica di laboratorio Sono attualmente disponibili diverse tecniche analitiche che possono essere impiegate per la ricerca di mutazioni puntiformi in campioni di DNA. Ovviamente, è opportuno che solo quelle dotate di elevata sensibilità, quali il Sequenziamento diretto e il DHPLC (Denaturing High Performance Liquid Chromatography) vengano impiegate in ambito diagnostico. Inoltre, sarebbe opportuno indagare anche per la presenza di riarrangiamenti genici mediante metodica MLPA, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). L’esecuzione del test è subordinata all’esecuzione di una consulenza genetica che non deve essere direttiva nei confronti dell’esecuzione dell’analisi genetica. Il test deve essere effettuato su un soggetto affetto da malattia; l’estensione ai collaterali sani verrà proposta solo nel caso sia identificata una mutazione nel probando. Se, nella famiglia, non vi sia la possibilità di analizzare soggetti affetti, l’analisi può essere effettuata a partire da un soggetto “sano”, sulla base delle stime a priori di mutazione. I soggetti che non hanno ereditato la mutazione presente in altri membri della loro famiglia devono comunque seguire i normali programmi di screening previsti per la popolazione generale. 1.13.3.Gestione del rischio aumentato in soggetti portatori di mutazioni BRCA1/2 Poiché le acquisizioni scientifiche relative alla suscettibilità ereditaria alle neoplasie mammarie sono molto recenti, attualmente, non sono ancora disponibili evidenze conclusive sulla corretta gestione delle portatrici di mutazione patogenetica nei geni BRCA1/2. L’unico approccio che si è dimostrato efficace nel ridurre significativamente il rischio di sviluppare la malattia è quello della chirurgia profilattica: si calcola infatti che la mastectomia bilaterale profilattica, cioè l’asportazione delle ghiandole mammarie, sia in grado di ridurre del 90-95% il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria. In generale, in donne con mutazione nei geni BRCA1-2 possono essere prese in considerazione misure non chirurgiche e chirurgiche di prevenzione del rischio. 1.13.3.1.Misure non chirurgiche di prevenzione del rischio in donne con mutazione BRCA1/2: PROGRAMMA DI SORVEGLIANZA CLINICO-STRUMENTALE La strategia di screening consigliata in donne portatrici di mutazione BRCA non sottoposte a chirurgia profilattica è la seguente: -- Autopalpazione mensile del seno a partire dall’età di 18 anni; -- Esame clinico del seno da due volte l’anno a partire dall’età di 25 anni; -- Ecografia mammaria semestrale a partire dai 25 anni (o precedentemente se nella famiglia sono presenti casi di tumore mammario prima dei 25 anni); -- Sorveglianza strumentale: -- 25-29 anni: risonanza magnetica (MRI) mammaria annuale (iniziare ad età più precoce, ma non prima dei 18 anni, se nella famiglia sono presenti casi di carcinoma mammario prima dei 25 anni); -- 30 - 75 anni: mammografia e MRI con cadenza annuale; (nelle linee guida NICE la MRI è proposta solo fino ai 50 anni, dopo solo se la mammografia mostra un seno denso: si potrebbe chiedere ai radiologi io non sono in grado di decidere ma mi sembrerebbe opportuno non farla se il seno è esplorabile con altre tecniche) -- dopo i 75 anni: la sorveglianza strumentale deve essere stabilita caso per caso. -- Nelle donne operate per carcinoma mammario la sorveglianza deve prevedere mammografia e MRI annuale -- Due volte l’anno screening per carcinoma ovarico con ecografia transvaginale e CA125 a partire dall’età di 35 anni (o 5 anni prima dell'età di insorgenza del carcinoma ovarico ad esordio più precoce nella famiglia) e comunque 5-10 anni prima dell’età di insorgenza del carcinoma mammario ad esordio più precoce nella famiglia. La risonanza magnetica come strategia di sorveglianza in donne ad alto rischio, come quelle portatrici di mutazione BRCA, ha mostrato una sensibilità maggiore rispetto alla mammografia aumentando il numero di pazienti diagnosticate con malattia in fase iniziale82-90. L’impatto della dell’esecuzione della MRI mammaria sulla mortalità tper carcinoma mammario nella strategia di sorveglianza è ancora da dimostrare. La strategia di screening consigliata in uomini portatori di mutazione BRCA è la seguente: -- autopalpazione mammaria mensile a partire dai 35 anni; -- esame clinico annuale a partire dai 35 anni; -- a partire dai 40 anni screening per il carcinoma prostatico nei portatori di mutazioni in BRCA2 (valutare per i portatori di mutazioni in BRCA1). La strategia di screening consigliata in donne portatrici di mutazione TP53 è la seguente: CHEMIOPREVENZIONE Anche se nell’aggiornamento delle Linee Guida, l’ASCO ha confermato il ruolo del tamoxifene (20 mg./die per 5 anni) quale agente chemiopreventivo per le donne a rischio di insorgenza di carcinoma mammario (indice ≥2) nei confronti delle forme estrogenodipendenti, per quanto riguarda le donne portatrici di mutazione dei geni BRCA1/2 i dati disponibili sono molto limitati. 1.13.3.2.Misure chirurgiche di prevenzione del rischio in donne con mutazione BRCA1/2 SALPINGO-OVARIECTOMIA PROFILATTICA Sebbene in una donna portatrice di mutazione BRCA il rischio di sviluppare un carcinoma ovarico sia inferiore rispetto a quello di sviluppare un carcinoma mammario, 70 la mancanza di metodi affidabili di diagnosi precoce e la prognosi infausta del carcinoma ovarico diagnosticato in fase avanzata portano a considerare l’intervento di annessiectomia bilaterale profilattica. L’efficacia di questa pratica nel ridurre il rischio di carcinoma ovarico in pazienti portatrici di mutazione BRCA è stata dimostrata in diversi studi. L’annessiectomia bilaterale conferisce una riduzione di rischio di tumori ginecologici (carcinomi ovarici, delle tube di falloppio, peritoneali) fino all’85%; l’ovariectomia associata alla salpingectomia è motivata dall’aumentato rischio in queste donne di sviluppare neoplasie tubariche. L’intervento di annessiectomia bilaterale in donne BRCA mutate è inoltre correlato anche con una riduzione del rischio di carcinoma mammario del 50% circa in relazione alla diminuita esposizione ormonale che segue la rimozione chirurgica delle ovaie. La maggiore riduzione del rischio di carcinoma mammario è stata osservata in donne con mutazione BRCA1 sottoposta all’intervento di annessiectomia ad un’età inferiore o uguale a 40 anni. Oltre alla riduzione del rischio di carcinoma ovarico e mammario, in uno studio l’annessiectomia ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale e della sopravvivenza cancro specifiche. L’annessiectomia profilattica dovrebbe essere presentata come opzione di riduzione del rischio a tutte le donne portatrici di mutazioni BRCA1 e BRCA2 a partire dall’età di 3540 anni, e comunque dopo avere completato il desiderio di prole. L’asportazione chirurgica dovrebbe comprendere le ovaie e le tube sino al loro impianto nell’utero. MASTECTOMIA BILATERALE PROFILATTICA L’unico approccio che si è dimostrato efficace nel ridurre significativamente il rischio di sviluppare il carcinoma mammario è quello della chirurgia profilattica, la quale è in grado di ridurre del 90-95% il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria Esenzione dai ticket Si auspica che mediante opportuni accordi tra il Ministero e la Conferenza StatoRegioni possa essere definita l’esenzione dai ticket per il controllo clinico e la diagnostica strumentale nella sorveglianza periodica delle donne a rischio genetico-familiare di tumore mammario inserite in programmi di sorveglianza multimodale presso centri qualificati. 1.14.Bibliografia -- Advisory Committe on Cancer Prevention. Recommendations on cancer screening in the European Union, Eur J Cancer 36 (2000); 1473-1464 -- AIMN. Documenti Associazione Italiana di Medicina Nucleare ed imaging molecolare, http://ww.aimn.it -- ASCO Guidelines: Chemotherapy and Targeted Therapy for Women WithHuman Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative (orunknown) Advanced Breast Cancer: J Clin Oncol 32:3307-3329, 2014 Carcinoma mammario -- ASCO Guidelines: Systemic Therapy for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline: J Clin Oncol 32:2078-2099.2014 -- ASCO Guidelines:Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor– Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Focused Update: J Clin Oncol 32: 2255-2269. 2014 -- Association of Breast Surgery at BASO 2009. Surgical guidelines for the management of breast cancer, EJSO 2009- 35 suppl 1 -- Associazione Italiana Oncologia Medica: Linee Guida Neoplasie della Mammella. Ed.2014 - www.aiom.it -- Associazione Italiana Oncologia Medica: Linee Guida Preservazione della Fertilità nei Pazienti Oncologici. Ed.2014 - www.aiom.it -- Azim HA Jr, Del Mastro L, Scarfone G, et al. Treatment of breast cancer during pregnancy: regimen selection, pregnancy, monitoring and more Breast 2011;201-206 -- Bartelink H, Maingon P, Poortmans P, et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):4756. -- Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormon receptor positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2011;366: 520-529 -- Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A et al. "Tailoring therapies - improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015" Ann Oncol 2015 26:1533-1546 -- Corsetti V, Houssami N, Ghirardi M, Ferrari A, Speziani M, Bellarosa S, Remida G, Gasparotti C, Galligioni E, Ciatto S. Evidence of the effect of adjunct ultrasound screening in women with mammography-negative dense breasts: Interval breast cancers at 1 year follow-up, Eur J Cancer. 2011 -- De Melo Gagliato D, Gonzalez-Angulo A, Lei X, et al. Clinical impact of delaying initiation of adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. J Clin Oncol 2014; 32, 735-744 -- Desmarais JE, Looper KJ. Interactions between tamoxifen and antidepressants via cytochrome P450 2D6. J Clin Psychiatry. 2009; 70(12):1688-97 -- Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L et al. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial. J Natl Cancer Inst 2014; 106:djt337 -- Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of longterm outcome among 100 000 women in 123 randomised trials. The Lancet 2012, 379: 432 – 444 -- Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast, J Natl Cancer Inst Monogr 2010; 41: 162-77 -- ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2): Annals of Oncology 00: 1–18, 2014 71 Carcinoma mammario -- Eusoma European Society of Breast Cancer Specialist Guidelines www.eusoma. org. -- Familial breast cancer: classification and care of people at high risk of familial breast cancer and related risk in people with family history of breast cancer: NICE 2013 (www.nice.org.uk/guidance/CG164) -- FOCUS ON 2013 Senonetwork Italia “Rischio eredo-familiare di carcinoma mammario” (www.senonetwork.it) -- FONCaM. Aggiornamento linee guida FONCaM, Attualità in senologia 2005: 46; 33106, http://www.senologia.it -- FONCaM. I tumori della mammella. Linee-guida sulla diagnosi, il trattamento e la riabilitazione, marzo 2003, http://www.senologia.it -- Giuliano AE., Hunt KK, Ballman KV, Beitsch PD, Whitworth PW, Blumencranz PW, Leitch AM, Saha S, McCall LM, Morrow M. Axillary Dissection vs No Axillary Dissection in Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2011; 305:569-575 -- Goodwin A, Parker S, Ghersi D, Wilcken N. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD000563 -- Grassi L, Johansen C, Annunziata MA, Capovilla E, Costantini A, Gritti P, Torta R, Bellani M. Screening for Distress in Cancer Patients. Cancer 2013 DOI: 10.1002/ cncr.27902. pag.1714-1721. -- Greco C, Zelefsky MJ, Lovelock M, et al. Predictors of local control after singledose stereotactic image-guided intensity-modulated radiotherapy for extracranial metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Mar 15;79(4):1151-7. -- Gruppo di lavoro AIRO per la patologia mammaria 2009. La radioterapia dei tumori della mammella, indicazioni e criteri guida, www.radioterapiaitalia.it -- Hildgart JS, Coles B, Iredale R. “Cancer genetic risk assessment for individuals at risk of familial breast cancer (Review)”. Cochrane database Syst. Rev. 2012 Feb 15; 2:CD002721. doi 10.1002/14651858.CD003721.pub3. -- Documento AIOM-SIGU sulla consulenza genetica ed I test genetici in oncologia (www.aiom.it - www.sigu.net) -- Hopwood P, Haviland JS, Sumo G, Mills J, Bliss JM, Yarnold JR; START Trial Management Group. Comparison of patient-reported breast, arm, and shoulder symptoms and body image after radiotherapy for early breast cancer: 5-year followup in the randomised Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials, Lancet Oncol. 2010;11(3):231-40. -- Istituto Toscano Tumori. DGR n° 927 del 10/12/07. Direttive alle aziende per l'attivazione delle unità multidisciplinari di senologia. -- Istituto Toscano Tumori. DGR n°115 del 20/02/06. Gruppi oncologici multidisciplinari per le neoplsie dell'età adulta. Determinazioni -- Istituto Toscano Tumori. La valutazione di qualità nella rete oncologica. Toscana maggio 2008, http://www.ittumori.it -- Jones SE, Collea R, Paul D, et al. Adjuvant docetaxel and cyclophosphamide plus trastuzumab in patients with HER2-amplified early stage breast cancer: a singlegroup, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:1121-8. -- Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2011; 29:134-41 -- Krop IE, KIM SB, Gonzales-Martin A et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):689-699 -- La nipple sparing mastectomy (NSM) documento di consenso, http://www.senologia. it/rivista/pdf/59/59forum.pdf -- Linee-guida Anatomia Patologica UICC/AJCC -- Livi L, Buonamici FB, Simontacchi G, et al. Accelerated partial breast irradiation with IMRT: new technical approach and interim analysis of acute toxicity in a phase III randomized clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;77(2):509-15 -- Livi L, Meattini I, Marrazzo L, et al. Accelerated partial breast irradiation using intensity-modulated radiotherapy versus whole breast irradiation: 5-year survival analysis of a phase 3 randomised controlled trial. Eur J Cancer. 2015 Mar;51(4):45163. -- Livi L, Meattini I. Radiotherapy or surgery for the axilla in node-positive breast cancer? Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):e53. -- Loren, A. W. et al. Fertility Preservation for Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J. Clin. Oncol. 31, 2500 2510 (2013). -- Lynch J, Goodhart F, &Yolande Saunders Y, O’Connor SJ. Screening for psychological distress in patients with lung cancer: results of a clinical audit evaluating the use of the patient Distress Thermometer. Support Care Cancer (2011) 19:193–202 DOI 10.1007/s00520-009-0799-8. -- Merport A, Bober SL, Grose A, Recklitis CJ. Can the distress thermometer (DT) identify significant psychological distress in long-term cancer survivors? A comparison with the Brief Symptom Inventory-18 (BSI-18). Support Care Cancer 2012 Jan;20(1):195-8. doi: 10.1007/s00520-011-1269-7. Epub 2011 Sep 18. -- NCCN guidelines: Breast Cancer V1.2015 http://www.nccn.org -- Network italiano per la genomica in sanità pubblica (GENISAP) (www.istituti.unicatt. it/igiene2042.html) -- Pagani O, Regan MM, Walley BA et al. Adjuvant Exemestane with Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med 2014; 371(2):107-118 -- Peccatori, F. A. et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, -- Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497 72 -- Polgár C, Van Limbergen E, Pötter R, et al. Patient selection for accelerated partialbreast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence (2009). Radiother Oncol. 2010;94(3):264-73 -- Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, et al. Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):31727. -- Praharj SK. Euprolactinemic galactorrhea with escitalopram. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2014;26(3):E25-26. -- Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up: Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi7–vi23, 2013 -- Quality indicators in breast cancer care, EJC 46 (2010):2344-2356 -- Risk assessment, genetic counselling, and genetic testing for BRCA-related cancer: U.S. preventive service task force recommendation statement DRAFTUSPSTF 2013 (Draft for public consultation (www.uspreventiveservicetaskforce.org/uspstf/ uspsbrgen.htm) -- Ruddy KJ, Winer EP: Male breast cancer: risk factors, biology, diagnosis, treatment and survivorship. Ann Oncol 2013; 24:1434-1443 -- Sardanelli F., Boetes C., Borisch B et al. Magnetic Resonance Imaging of the Breast: recommendations from the Eusoma working group. EJC 46 (2010) 1296-1316 -- Sibbering M, Watkins R, Winstanley J, and Patrick J. Quality assurance guidelines for surgeons in breast cancer screening, MHSBSP Publ. 20 (2009) -- SIRM Società Italiana di Radiologia Medica. Charta Senologica 2004. Approccio diagnostico alla patologia mammaria, Supplemento de “Il Radiologo” 1/2004. -- Smith BD, Arthur DW, Buchholz TA, et al. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74(4):987-1001 -- Società Italiana di Radiologia Medica, http://www.sirm.org/it/sezionidistudio -- Sperduto PW, Kased N, Roberge D, et al. Summary Report on the Graded Prognostic Assessment: An Accurate and Facile Diagnosis-Specific Tool to Estimate Survival for Patients With Brain Metastases. J Clin Oncol 2012; 30:419-425 -- Stopeck AT, Lipton A, Body J-J, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastasesmin patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010; 28:5132-5139. -- Swain SM, Kim SB, Cortés J et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):461-471 -- TNM classificazione dei tumori maligni VII edizione, http://www.cancerstaging.org -- Tolaney S, Barry WT, Dang CT, et al. Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab for NodeNegative, HER2-Positive Breast Cancer. NEJM 2015; 372: 134-41 Carcinoma mammario -- Treatment and follow-up. Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. ESMO 24 Suppl 6, vi160 170 (2013). -- Verma S, Miles D, Gianni L, Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 8;367:1783-1791 -- Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, et al. Regional Nodal Irradiation in EarlyStage Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):307-16. -- Wojcinski S, Farrokh A, Hille U, Hirschauer E, Schmidt W, Hillemanns P, Degenhardt F. Optimizing breast cancer follow-up: diagnostic value and costs of additional routine breast ultrasound, Ultrasound Med Biol. 2011;37(2):198-206. -- Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2013; 31:3997-4013 -- Wong P, Lambert C, Agnihotram RV, et al. Ductal carcinoma in situ--the influence of the radiotherapy boost on local control. Int J Radiat OncolBiol Phys. 2012;82(2):153-8 73 2. Neoplasie polmonari Coordinatori Federico Cappuzzo (Livorno) Andrea Lopes Pegna (Firenze) Marco Lucchi (Pisana) Comitato di redazione Paolo BASTIANI (Firenze), CAMERINI Andrea (Viareggio), CECERE Fabiana Letizia (Firenze), CORBETTA Lorenzo (Firenze), DE LUCA CARDILLO Clara (Firenze), FALASCHI Fabio (Pisa), FERRARI Katia (Firenze), FONTANINI Gabriella (Pisa), JAUS Massimo (Firenze), MASCALCHI Mario (Firenze), MAZZONI Francesca (Firenze), MEONI Giulia (Firenze), ROSSI Marcello (Siena), SANTINI Paolo (Firenze), SANTOMAGGIO Carmine (Firenze), SCALA Raffaele (Arezzo), SCOTTI Vieri (Firenze), UGOLINI Dario (Firenze) Partecipanti che hanno collaborato alla stesura: Cognome e Nome Ente di Appartenenza Cognome e Nome Ente di Appartenenza BASTIANI Paolo AUSL Toscana Centro, Firenze RIBECHINI Alessandro AOU PISANA BOSIO Manrico AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno RIZZELLO Luigi AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno CAMERINI ANDREA AUSL 12 - VIAREGGIO ROSSI Marcello AOU SENESE CECERE Fabiana Letizia AOU CAREGGI SANTOMAGGIO Carmine AOU CAREGGI CHELLA Antonio AOU PISANA SCALA Raffaele AUSL 8 – AREZZO CIRIGLIANO Giovanna AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca SCOTTI Vieri AOU CAREGGI CERULLO Carmine AOU CAREGGI STANFLIN Nirvana AOU CAREGGI COMIN Camilla AOU CAREGGI TIBALDI Carmelo AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno CORBETTA Lorenzo AOU CAREGGI VASILE Enrico DE LUCA CARDILLO Carla AOU CAREGGI VINCENTI Rigoletta AOU PISANA AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno DI TOMASSI Maurizio AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto FABBRI Alessandro AUSL Toscana Centro, Pistoia FALASCHI Fabio AOU PISANA FALOPPA Claudio AUSL Toscana Nord-Ovest, Pisa FERRARI Katia AOU CAREGGI FONTANINI GABRIELLA AOU PISANA GALLORINI FRANCO AUSL Toscana Centro, Empoli GONFIOTTI Alessandro AOU CAREGGI GROSSO Anna Maria AOU CAREGGI JAUS Massimo AOU CAREGGI LANDI Lorenza AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno LIBERATORE Concetta AUSL Toscana Sud-Est, Siena MACCARI Uberto AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo MANNINI Fabio AOU CAREGGI MASCALCHI Mario AOU CAREGGI MAZZANTI Roberto AOU CAREGGI MAZZONI Francesca AOU CAREGGI MENCONI Gianfranco AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno MEONI Giulia AOU CAREGGI MUSSI Alfredo AOU PISANA NOTARISTEFANO Tommaso AOU CAREGGI PENNUCCI Maria Cristina AUSL 1 - MASSA E CARRARA PERRI Francesco AOU CAREGGI PISTOLESI Massimo AOU CAREGGI POZZESSERE Daniele AUSL Toscana Centro, Prato Neoplasie polmonari Le raccomandazioni seguono gli algoritmi delle NCCN Guidelines con commenti e modifiche adattate alla realtà della Regione Toscana Parte I – NCCN Guidelines - Non-Small Cell Lung Cancer Version 3.2012 (1) Parte II - NCCN Guidelines - Small Cell Lung Cancer Version 3.2012 (2) 76 (1) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf (2) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf Neoplasie polmonari 2.1. Introduzione Il tumore polmonare rappresenta la prima causa di morte cancro correlata nei paesi occidentali. L’incidenza varia largamente a seconda dell’area geografica considerata, mentre almeno nei paesi sviluppati si è progressivamente annullata la differenza di incidenza legata al sesso. In Italia si stimano circa 39.900 (M 29.500, F 11.400) nuovi casi di tumore al polmone all’anno nelle persone fino agli 80 anni di età; in media, se forte fumatore per tutta la vita, un uomo ogni tre e una donna ogni 4 ha la probabilità di ammalarsi di tumore al polmone nel corso della vita media (0-74 anni). Gli ultimi dati ISTAT (2011) riportano una mortalità complessiva di 27.500 individui all’anno, con un incremento, se forte fumatore per tutta la vita, dell'1.9%/anno nel numero dei decessi nel sesso femminile negli anni 1996-2014. Il fumo di sigaretta costituisce il principale fattore di rischio e circa l’85-90% delle nuove diagnosi è riconducibile al fumo inteso come durata dell’esposizione (anni) e numero di sigarette fumate/die. Dal punto di vista nosologico si considera a tutt’oggi valida la distinzione in carcinoma polmonare a piccole cellule o microcitoma (Small Cell Lung Cancer, SCLC) e carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) che rende ragione dell’80% di tutti i casi e di cui fanno parte 3 istotipi principali: adenocarcinoma, carcinoma squamoso e carcinoma a grandi cellule. La sopravvivenza a 5 anni, considerando tutti gli stadi, resta inferiore al 15% (nel sesso femminile del 12-18%) e a dispetto di una maggiore accuratezza dei mezzi diagnostici la storia naturale della malattia rimane immodificata: solo per il 15% delle neoplasie viene fatta la diagnosi di malattia in fase iniziale e più dei due terzi dei pazienti si presenta alla diagnosi con una malattia in fase localmente avanzata o metastatica e in quest’ultimo caso la mediana di sopravvivenza si attesta intorno ai 10 mesi. Negli ultimi dieci anni sono stati fatti notevoli progressi nella biologia dei tumori, inclusi quelli al polmone. Questo ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci, definiti a bersaglio molecolare, che stanno contribuendo ad un significativo incremento della durata di vita dei pazienti. Con il passare del tempo ci si sta rendendo conto che un’accurata selezione dei pazienti sulla base delle caratteristiche biologiche della malattia è la premessa indispensabile per un adeguato trattamento. In un prossimo futuro, un impegno sempre crescente nella ricerca di base unitamente all’acquisizione di una buona pratica clinica permetterà di migliorare le prospettive dei pazienti con tumore polmonare e in definitiva portare all’utilizzo corretto e razionale delle risorse terapeutiche disponibili. 77 2.2. Bibliografia 1. I numeri del cancro. AIOM 2014. http://www.aiom.it/area+pubblica/area+medica/pubblicazioni/1,332,1, 2.3. È prematuro o no proporre linee guida per lo screening del tumore del polmone con LDCT? A seguito dei risultati ottenuti dal trial randomizzato controllato (RCT) NLST, per il quale sono stai sottoposti a screening 53.534 soggetti suddivisi in due bracci con LDCT (Low Dose CT) e rx torace, dopo tre round di screening, che hanno dimostrato una riduzione del 20% della mortalità per cancro del polmone nel braccio sottoposto a LDCT rispetto a quello con rx del torace è rinato interesse alla proposta di screening con LDCT anche per coloro fino ad ora sono rimasti scettici sulla reale efficacia dello screening. Se questi risultati sembrano dimostrare il beneficio dello screening per l’early detection del tumore del polmone con LDCT, rimangono però ancora problemi non risolti e numerosi ostacoli che al momento non consentono di implementare uno screening di popolazione. Cercando di riassumere gli aspetti più importanti che ancora richiedono una risposta: a ) va stabilito quali siano i soggetti a cui proporre lo screening. Le NCCN suggeriscono che i soggetti a rischio che dovrebbero eseguire lo screening sono coloro che hanno età di 55-74 a., storia di fumo pari a ≥ 30 pack years, fumatori o ex fumatori ≤ 15 anni. Questo gruppo di soggetti rappresenta però una sottoclasse ristretta rispetto a tutti coloro che potrebbero trarre giovamento dallo screening; b ) va stabilito il ruolo di biomarker molecolari per selezionare maggiormente i soggetti a rischio a cui proporre lo screening; c ) va stabilito ancora quanto possa pesare il problema dell’overdiagnosis, che ancora deve essere stimata; d ) rimangono tuttavia ancora da validare in maniera definitiva la frequenza e la durata dello screening; e ) va stabilito quale sia il protocollo di work-up diagnostico più appropriato per la gestione non solo dei noduli non calcifici, ma soprattutto per i noduli semisolidi; f ) va valutato il ruolo dell’approccio chirurgico (considerando anche quello delle resezioni limitate) o non chirurgico per le forme di early cancer. Va inoltre definito con precisione il rapporto costo/efficacia dello screening; tra i costi dello screening, vanno ricordati: a ) il peso del tasso di falsi positivi; a questo proposito va sottolineata l'importanza dellasoglia di positività del test; infatti l'innalzamanento della soglia di positività del nodulo non calcifico da 4 a 6 mm riduce il tasso di falsi positivi, nel NLST, dal 26.6% al 12.8% con riduzione della sensibilità del test dal 93.5% all'84.9%. Negli schemi ( ) è riassunto il protocollo diagnostico di screening recentemente proposto dalla American College of Radiology (Lung-RADS) che riassume la gestione dei vari tipi di Neoplasie polmonari nodulo riscontrati con la LDCT; questo protocollo appare promettente ma deve essere ancora ampiamente applicato in ambito clinico; b ) il costo determinato dall’esposizione a raggi;a tale riguardo va ricordato che un rx torace in proiezione PA determina l'esposizione a 0.052 mSv, una LDCT a 1.5 mSv, ma che anche che l'esposizione ambientale a radiazioni annuale negli USA è pari a 2.4 mSv.; è stato comunque valutato che una donna fumatrice che esegue lo screening annuale dall'età di 50 a 75 anni aumenta per effetto delle radiazioni il rischio di cancro del polmone dello 0.85%; c ) va anche considerato il peso, anche se basso, determinato dalle possibili complicazioni legate a indagini diagnostiche invasive. Prima di implementare lo screening in ambito clinico, vanno infine considerati altri fattori rappresentati da: a ) la necessità di formare radiologi esperti nel settore che possano ridurre al minimo il tasso di test falso positivi. La formazione dovrebbe essere a carico dei centri di screening che hanno in questi anni acquisito esperienza nel settore con i loro studi RCT o one arm; b ) per la gestione dello screening, soprattutto per quanto riguarda gli approfondimenti diagnostici e la terapia, è necessario un approccio multidisciplinare di esperti con la partecipazione del chirurgo toracico (e non del chirurgo generale) per ottimizzare la stadiazione e ridurre al minimo la morbilità; c ) va valutata la sostenibilità dello screening da parte del servizio sanitario ed in particolare la disponibilità di TC visto l’elevato numero di soggetti a rischio potenziale; è stato valutato a questo proposito che il costo dello screening con LDCT è pari a $81.000 per QALY (quality of adjusted life years) guadagnato, cifra questa vicina alla soglia di rapporto costo/efficacia vantaggioso pari a $100.000; d ) va valutata ed attentamente considerata la possibilità di associare lo screening polmonare ad una politica attiva di lotta al tabagismo, sia come strategia educazionale tesa alla mancata iniziazione e rivolta principalmente alle nuove generazioni, sia come incentivazione alla cessazione dal fumo presso i centri antifumo. Tale politica è sicuramente in grado di modificare l’aspettativa di vita, ma in termini temporali assai più lunghi; e ) lo screening va proposto ai soggetti a rischio appartenenti a tutti i ceti sociali; f ) lo screening con LDCT negativo può offrire la falsa rassicurazione che non sia presente un cancro del polmone; questo in considerazione della bassa sensibilità del test per i noduli e le alterazioni delle vie aeree centrali. Le maggiori società scientifiche statunitensi hanno espresso parere favorevole allo screening con LDCT. L'US Preventive Services Task Force (USPSTF), le cui raccomandazioni sono state poi seguite da MEDICARE (CMS - Centers for Medicare and Medicaid Services), ha stabilito che per lo screening con LDCT esiste una raccomandazione di tipo B (moderato livello di evidenza per moderato livello di beneficio) e ha allargato le indicazioni allo screening, rispetto al NLST, anche a soggetti di età più avanzata (55-80 anni), sempre fumatori di ≥30 pack/years e, se ex fumatori, da meno di 15 anni. Pur consci dei risultati ottenuti dal RCT dello studio NLST, le considerazioni su esposte pongono comunque ancora notevoli dubbi e difficoltà per lo screening con LDCT che a nostro 78 Neoplasie polmonari avviso devono essere superate prima di proporlo su ampia scala a tutta la popolazione a rischio. Il trial NLST ha anche definito in 322 il numero di soggetti che devono essere sottoposti a screening con LDCT per ridurre di uno il numero di morti per cancro del polmone evitabile. Esiste comunque ancora ampia discussione su quali soggetti sottoporre a screening e di conseguenza, quindi quanti test sono necessari per sottoporre la popolazione a screening. Nei Paesi europei non è stata presa ancora una posizione in merito allo screening, questo in attesa dei risultati di riduzione di mortalità per cancro del trial olandese NELSON, studio più ampio in ambito europeo, anche in considerazione dei risultati non positivi degli randomizzati più limitati quali lo studio italiano DANTE e lo studio danese DLCST. Va sempre ricordato che da un lato la sospensione del fumo riduce la mortalità per cancro del polmone più di tre volte rispetto allo screening con LDCT, d'altro lato però che gli effetti sulla riduzione di mortalità per effetto dello screening sono più precoci rispetto agli effetti legati alla sospensione del fumo e rappresentano l'unica arma di riduzione della mortalità per gli ex fumatori. Le due strategie, sospensione del fumo e screening, di riduzione di mortalità del cancro del polmone non solo non sono tra loro antitetiche ma possono addirittura incrementare gli effetti sulla riduzione di mortalità, anche perché è stato ampiamente dimostrato che lo screening favorisce di per sé la sospensione del fumo. Al fine di impostare un programma razionale e sostenibile in Regione Toscana, anche per evitare la possibile deriva “incontrollata” della domanda e dell’offerta, si può invece proporre in questa fase un modello di screening su base volontaria in 2 o 3 centri regionali già provvisti di esperienza specifica, modello potenzialmente replicabile nel tempo e nella distribuzione geografica ed obbligatoriamente associato ad un programma di cessazione dal fumo. Questa impostazione ha il vantaggio di essere sostenibile in termini di spesa e di associare i possibili vantaggi “precoci” in termini di riduzione di mortalità potenzialmente derivati dallo screening secondo i dati del NLST, a quelli più “tardivi” assicurati dalla riduzione di lunga durata del tabagismo. Lo scopo primario dello screening su base volontaria è appunto quello di offrire alla popolazione toscana “a rischio” (fumatori, ex fumatori, lavoratori esposti), l’opportunità di accedere, in maniera equa e basata su evidenze scientifiche, ad un percorso di prevenzione primaria e secondaria del tumore polmonare che preveda il trattamento del tabagismo, l’identificazione e la sospensione di altri fattori di rischio (esposizione lavorativa quando possibile), e l’eventuale esecuzione e ripetizione del test di screening (LDCT). Gli scopi secondari del progetto sono: il consolidamento e possibilmente l’incremento di uno specifico expertise multidisciplinare nei centri che hanno già lavorato sullo screening polmonare; la prosecuzione della ricerca su aspetti specifici dello screening polmonare, in particolare l’ausilio fornito dalla valutazione dei biomarcatori e la stima del rapporto costo/beneficio nei fumatori e nei soggetti esposti; la stesura di raccomandazioni regionali per lo screening per tumore polmonare e l’avvio di una valutazione di HTA (Health Technology Assessment). Si tratta in sostanza di creare un modello di screening polmonare basato sulla pregressa esperienza di alcuni centri regionali, a basso impatto economico e potenzialmente replicabile nel tempo e nello spazio, inserito nella lotta al tabagismo e potenzialmente in grado di aumentare l’aspettativa di vita dei soggetti a rischio. 79 Neoplasie polmonari Schema 1 Gestione dei noduli solidi, non solidi e parzialmente solidi – PGGN Nodulo PGGN Follow-up Risultato Stabile, in via di risoluzione o risolto ≤5mm LDCT a 12 mesi Aumenta di dimensioni o diventa solido o parzialmente solido Stabile, in via di risoluzione o risolto >5-10mm LDCT a 6 mesi Aumenta di dimensioni o diventa solido o parzialmente solido Stabile, in via di risoluzione o risolto >10 mm LDCT a 3 mesi Aumenta di dimensioni o diventa solido o parzialmente solido Decisione Esito Decisione LDCT annuale per 2 anni e considerare LDCT annuale almeno che il paziente non sia eleggibile per la terapia definitiva LDCT a 3-6 mesi o considerare la resezione chirurgica LDCT annuale per 2 anni e considerare LDCT annuale almeno che il paziente non sia eleggibile per la terapia definitiva Resezione chirurgica LDCT di follow-up a 12 mesi o biopsia o resezione chirurgica Resezione chirurgica Non-cancro LDCT annuale per 2 anni e considerare LDCT annuale almeno che il paziente non sia eleggibile per la terapia definitiva 80 Neoplasie polmonari Schema 2 Gestione dei noduli solidi, non solidi e parzialmente solidi – GGN multipli Nodulo GGN multipli Follow-up Risultato Stabile, in via di risoluzione o risolto PGGN ≤5mm LDCT a 12 mesi Aumenta di dimensioni o diventa solido o parzialmente solido Stabile, in via di risoluzione o risolto PSGGN >5 mm senza lesione dominante Noduli dominanti consolidi o con componente solida LDCT a 6 mesi Decisione Esito Decisione LDCT annuale per 2 anni e considerare LDCT annuale almeno che il paziente non sia eleggibile per la terapia definitiva LDCT a 3-6 mesi Considerare la resezione chirurgica LDCT annuale per 2 anni e considerare LDCT annuale almeno che il paziente non sia eleggibile per la terapia definitiva Aumenta di dimensioni o diventa solido o parzialmente solido Considerare la resezione chirurgica Risolto Proseguire lo screening annuale con LDCT Persistente o incremento dimensionale Vedi protocollo noduli solidi o parzialmente solidi LDCT a 3-6 mesi Non-cancro LDCT annuale per 2 anni e considerare LDCT annuale almeno che il paziente non sia eleggibile per la terapia definitiva 81 Neoplasie polmonari Schema 3 Gestione dei noduli solidi, non solidi e parzialmente solidi – Nodulo solido o PSGGN Nodulo Nodulo solido o PSGGN Follow-up Risultato Decisione <6 mm 6-8 mm LDCT a 3 mesi considerare la PET/ TC LDCT a 6 mesi Se aumento dimensionale LDCT annuale per 2 anni e considerare LDCT annuale almeno che il paziente non sia eleggibile per la terapia definitiva Se non aumento dimensionale Basso sospetto di cancro Resezione chirurgica LDCT a 3 mesi Se non aumento dimensionale >8 mm Se aumento dimensionale Sospetto di cancro Decisione LDCT annuale per 2 anni e considerare LDCT annuale almeno che il paziente non sia eleggibile per la terapia definitiva LDCT a 12 mesi Non aumento dimensionale Esito Biopsia Resezione chirurgica Cancro LDCT annuale per 2 anni e considerare LDCT annuale almeno che il paziente non sia eleggibile per la terapia definitiva Seguire protocollo di stadiazione e terapia 82 2.4. Strategia diagnostica per i noduli non calcifici e i noduli 2.3.1. Bibliografia 1. The National Lung Screening Trial Research Team. New England Journal Medicine. 2011;365:395-409 2. Bach B, Mirkin JN, Oliver TK, Azzoli CG, Berry DA, Brawley OW et al. Benefits and Harms of CT Screening for Lung Cancer. A Systematic Review. JAMA. 2012; 307(22): 24182429 3. Aberle DR, Henschke CI, McLoud TC and Boiselle PM. Expert Opinion. Barriers to CT Screening for Lung Cancer. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 208 4. Wood DE. Maximizing the Benefit and Minimizing the Risks of Lung Cancer Screening. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 211-212 5. Rosen MP, Corey J and Siewert B. Establishing a Computed Tomography Screening Clinic. J Thorac Imaging. 2012; 27(4):220-223 6. Mascalchi M, Mazzoni LN, Faclhini M et al. Dose exposure in the ITALUNG trial of lung cancer screening with low-dose CT. Brit J Rad. 2012;85:1134-1139 7. Pinsky PF, Church TR, Izmirlian G and Kramer BS. The National Lung Screening Trial: Results Stratified by Demographics, Smoking History and Lung Cancer Histology. Cancer; 119(22): 3976-3983 8. de Koning HJ, Meza R, Plevritis et al. Benefits and Harms of Computed Tomography Lung Cancer Screening Strategies: A Comparative Modeling Study for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2014;160: 311-320 9. Tammemägi MC, Berg CD, Riley TL et al. Impact of Lung Cancer Screening Results on Smoking Cessation. JNCI J Natl Cancer Inst. 2014;106(6): dju084 10. Terpenning S, Lin CT, White CS. Lung Cancer Screening: Pros and Cons. Appl Radiol 2015:44(7). http://www.appliedradiology.com/articles/lung-cancer-screening- prosand-cons 11. Lung-RADSTM Version 1.0 Assessment Categories Release date: April 28, 2014 12. http://www.acr.org/~/media/ACR/Documents/PDF/QualitySafety/Resources/ LungRADS/AssessmentCategories.pdf 13. Pastorino U. #PLEN04.07. Stopping Smoking Reduces Mortality in Low-Dose Computed Tomography (LDCT) Screening Volunteers. 16TH World Conference on Lung Cancer. September 6- 9 2015, Denver, Colorado, USA Neoplasie polmonari parzialmente solidi 2.4.1. Noduli non calcifici Con il sempre più diffuso uso della TC, sempre più comune è diventata l’identificazione di noduli polmonari. I risultati degli studi di screening con TC a basso dosaggio (LDCT) sottolineano la capacità della TC nell’identificare neoplasie polmonari in stadio potenzialmente curabile. Questi trial hanno comunque evidenziato che la maggior parte dei noduli inferiori a 10 mm è rappresentato da lesioni benigne perfino nella popolazione a rischio elevato per neoplasia polmonare. La Fleischner Society (FS) definisce un nodulo polmonare solido una opacità rotondeggiante o irregolare di attenuazione completa e omogenea del parenchima, più o meno ben definita, di dimensione fino a 3 cm; i micronoduli sono rappresentati dai noduli < 3 mm. Solo la risoluzione spaziale della TC può definire con esattezza i micronoduli. Storicamente la gestione dei noduli si è focalizzata sul nodulo polmonare solitario, anche se gli studi di screening hanno evidenziato che la presenza di nodularità multiple rappresenta un frequente reperto. In quest’ultimo caso, in assenza di un conosciuto quadro infettivo o infiammatorio, generalmente ci si focalizza sulla gestione del nodulo di maggior dimensione. Va considerato che la misurazione del diametro del nodulo, se valutato nelle due dimensioni, può subire delle variazioni intra e inter-osservatore; per questo una variazione minima del diametro, specialmente se questa non supera 1.5 – 1.7 mm, può rappresentare una falsa crescita del nodulo; a questo proposito va poi ricordato che l’incremento del 26% del diametro di un nodulo sferico, corrisponde al raddoppiamento del suo volume. Per ridurre il numero di incrementi considerati falsamente positivi le linee guida NCCN considerano solo incrementi di diametro ≥ 2 mm per i noduli ≤ 15 mm (per i noduli > 15 mm è considerato incremento un aumento del ≥ 15%, rispetto al diametro iniziale). Più affidabile è invece la valutazione tridimensionale del nodulo che consente la misurazione del suo volume, anche se permane, seppur ridotta, una variabilità intra e inter-osservatore. Per questo motivo studi di screening più recenti (NELSON, UKLS) valutano l’accrescimento volumetrico del nodulo e non quello bidimensionale. Può così essere valutato il tempo di raddoppiamento volumetrico (VDT). Generalmente viene considerato in 400 giorni il VDT al di sotto del quale si può sospettare una malignità del nodulo, anche se però si può superare questo limite in una percentuale variabile di noduli maligni (5-27%). Per la gestione dei noduli solidi vengono seguite le linee guida della FS che si differenziano in base al rischio di neoplasia del soggetto che presenta il nodulo. Sono considerati i noduli non calcifici dei soggetti con età ≥ 35 anni. La gestione dei noduli si basa essenzialmente su 83 Neoplasie polmonari TC di follow-up a intervalli variabili in considerazione del loro diametro medio: maggiore è il diametro più stretti sono gli intervalli di follow-up. I noduli con dimensioni stabili dopo 2 anni non richiedono ulteriori controlli. Lo studio NELSON considera che per i noduli incidenti, cioè quelli compaiono annualmente dopo il primo test di base, l’intervallo per la prima TC di follow-up debba essere più breve rispetto a quello per i noduli del test di base (6-8 settimane rispetto a 3 mesi) perché se maligni, questi noduli, potrebbero presentare un veloce tempo di accrescimento. Nella Tab. 1 viene illustrata la gestione dei noduli secondo le linee guida della FS. Le linee guida FS non considerano un protocollo specifico nel caso in cui siano presenti contemporaneamente più noduli (lo studio ELCAP esclude dal follow-up i soggetti che hanno contemporaneamente > 6 noduli) col rischio quindi di sottoporre a numerose TC i soggetti che continuano a presentare più noduli incidentali nei 2 anni di follow-up. Sulla base del possibile lento accrescimento delle nodularità parzialmente solide (vedi in seguito) non è possibile considerare benigni i noduli che non subiscono variazioni entro 2 anni come viene invece affermato dalle linee guida della FS. Per questo le linee guida NCCN, a differenza delle linee guida FS che considerano solo i noduli solidi, considerano 3 anni il termine del follow-up per i noduli solidi o parzialmente solidi. Esiste comunque ancora incertezza sulla durata del follow-up; il protocollo dello studio NELSON, che considera le variazioni volumetriche dei noduli, ritiene sufficiente un periodo di 12 mesi per seguire i noduli identificati al test di base. Gli studi di screening hanno rafforzato l’idea che, quantunque alcune caratteristiche morfologiche del nodulo (margini lisci o irregolari) possono essere indicativi di benignità o malignità, esse non sono sufficientemente discriminatorie e non sono quindi egualmente utili quanto le variazioni dimensionali per la gestione dei noduli. I noduli in connessione con la pleura, le scissure o i vasi, come dimostrato anche dallo studio NELSON, rappresentano generalmente noduli benigni essendo rappresentati da linfonodi intraparenchimali; per questo lo studio UKLS li considera benigni, se di dimensioni < 8 mm e in vicinanza della pleura (<5 mm) o all’interno della scissura interlobulare. La FDG-PET e la PET/TC hanno un ruolo ben preciso nella gestione dei noduli. La maggior parte dei protocolli di gestione dei noduli prevedono la FDG-PET per i noduli di almeno 7-10 mm (bassa è infatti la sensibilità della PET per noduli < 7 mm). Se la PET/ TC risulta positiva è raccomandato l’accertamento bioptico con agobiopsia TC-guidata prima della resezione chirurgica per ridurre il rischio di chirurgia per lesione benigna. La resa diagnostica dell’agobiopsia tran toracica aumenta sensibilmente con l’assistenza del citopatologo in sede che può rapidamente confermare l’adeguatezza del materiale bioptico (ROSE – Rapid On-Site Evaluation). Il prelievo bioptico deve consentire sia la definizione cito/istologica della neoplasia ma anche le indagini di biologia molecolare. 2.4.2. Noduli parzialmente solidi Sempre maggiore importanza viene data al riscontro di noduli parzialmente solidi (SSNs Subsolide Nodules) che includono i noduli a vetro smerigliato puro (PGGNs Pure Ground-Glass Nodules) e quelli a vetro smerigliato parzialmente solido (PSGGNs Part-Solid Ground-Glass Nodules) in particolare per la stretta correlazione di questi noduli con lo spettro istologico delle lesioni preinvasive all’adenocarcinoma invasivo. L’adenocarcinoma è diventato il tipo istologico più frequente sia nei fumatori che nei non fumatori; negli studi di screening la percentuale di adenocarcinoma arriva all’85% delle neoplasie riscontrate. Recentemente è stata introdotta la nuova classificazione dell’adenocarcinoma polmonare (classificazione IASLC/ATS/ERS) che distingue le lesioni preinvasive (Iperplasia Adenomatosa Atipica – AAH - e Adenocarcinoma in Situ - AIS) da l’adenocarcinoma minimamente invasivo, l’adenocarcinoma invasivo e le varianti di adenocarcinoma invasivo. Uno degli obiettivi di questa nuova classificazione è quello di standardizzare la terminologia, eliminando l’uso di termini quali BAC (carcinoma a cellule bronchiolo-alveolari) e adenocarcinoma di tipo misto. I PGGNs sono definiti come aree nodulari focali di aumentata attenuazione polmonare nel contesto delle quali sono visibili le strutture normali parenchimali come i vasi. I PSGGNs contengono sia la componente a vetro smerigliato che la componente solida. I SSNs sono stati riscontrati con una certa frequenza negli studi di screening (19% dei noduli riscontrati al test di base). Anche se in percentuale notevole (37% - 70%) rappresentano reperti radiologici transitori, la loro persistenza, come dimostrato negli studi di screening, rappresenta una più elevata probabilità di malignità rispetto ai noduli solidi (ad es. nello studio ELCAP il 34% dei SSNs erano maligni e tra questi prevalevano i PSGGNs). Alcuni studi hanno suggerito che mentre la forma sferica dei SSNs si associa più frequentemente a AAH, la presenza di broncogramma aereo, dimensioni > 8 mm e margini lobulati sono elementi di malignità. Nella Tab. 2 è riportata la correlazione tra gli aspetti TC e quelli anatomopatologici dell’adenocarcinoma; in particolare viene illustrato il confronto tra la classificazione istologica dell’adenocarcinoma periferico di Noguchi e la nuova classificazione IASLC/ATS/ERS. Generalmente l’AAH si presenta alla TC come PGGNs di diametro <5 mm anche se può arrivare alle dimensioni di 1-2 cm. L’AIS nella variante non-mucinosa tende a presentarsi come PGGNs di dimensioni >5 mm o come PSGGNs, mentre nella rara variante mucinosa si presenta come nodulo solido solitario. Il MIA non-mucinoso si può presentare come PGGNs o PSGGNs con componente solida ≤5 mm; il MIA mucinoso generalmente si presenta come nodulo solido. L’adenocarcinoma invasivo con componente lepidica generalmente non si presenta come PGGNs ma come nodulo solido o PSGGNs; in quest’ultimo caso maggiore è la componente di vetro smerigliato, migliore è la prognosi, indipendentemente dalla dimensione massima del tumore. Per questo dovrebbe essere sempre fatto un tentativo di misurare la componente a vetro smerigliato rispetto a quella solida. I restanti sottotipi di adenocarcinoma invasivo si presentano alla TC tipicamente come noduli solidi o prevalentemente solidi ed hanno una prognosi peggiore rispetto agli adenocarcinomi con predominante componente lepidica, specialmente nei sottotipi solidi e micro papillari. Rispetto all’adenocarcinoma invasivo che generalmente si presenta come nodulo solitario, le lesioni preinvasive si presentano frequentemente come lesioni multifocali che vanno interpretate più come localizzazioni tumorali sincrone primitive (specialmente se PGGNs o PSGGNs con componente a vetro smerigliato > 50%) che come metastasi intrapolmonari, cambiando così l’approccio terapeutico di queste lesioni. Questo è il motivo per cui viene indicata la terapia chirurgica e non il trattamento chemioterapico. 84 Neoplasie polmonari La terapia chirurgica prospettata è quella di resezioni limitate (a cuneo - wedge-resection o segmentectomia) in VATS (Video-Assisted Thoracic Surgery) rispetto alla lobectomia tradizionale. In soggetti con neoplasia in sede extrapolmonare, SSNs a livello polmonare devono essere considerati preferibilmente più lesioni primitive polmonari che metastasi; dato che la crescita dei SSNs è generalmente lenta. un loro rapido aumento dimensionale deve orientare a un processo infettivo o infiammatorio più che a interessamento metastatico. In considerazione del lento tasso di crescita delle lesioni preinvasive (VDT di AAH pari a 980 ± 470 giorni e di AIS 567 ± 168 giorni, rispetto ai 384 ± 212 giorni dell’adenocarcinoma invasivo e ai 122 ± 68 giorni della ca. a cellule squamose) esiste incertezza se queste lesioni vadano considerate o meno potenzialmente aggressive e se la loro identificazione negli studi di screening rappresenti una sovradiagnosi. Al momento viene comunque consigliato di eseguire un follow-up radiologico che non si può limitare ai soli due anni indicati per i noduli solidi non calcifici, ma che può arrivare a 3-5 anni; questo in considerazione della possibilità di una loro trasformazione a più tappe verso forme aggressive. Va anche sottolineato che alcuni studi hanno documentato il fatto che durante il follow-up in certi casi le lesioni tumorali possono addirittura diminuire di dimensione e variare con margini che appaiono meno spiculati. Nella gestione dei SSNs la FDG-PET riduce la sua sensibilità, specialmente di fronte a PGGNs. In questi casi non è stato trovato neppure un chiaro vantaggio della FDG-PET per la stadiazione delle neoplasie polmonari per la scarsa probabilità delle PGGNs di presentarsi con metastasi a distanza. I PSGGNs con componente a vetro smerigliato > 50% possono però presentare metastasi linfonodali fino al 6% dei casi, ma in percentuale più bassa (1%) quando il SUVmax è <1.5. Vengono proposte le seguenti linee guida di gestione dei SSNs ("Tabella 2. Adenocarcinoma Correlazioni TC-Anatomopatologiche" pag. 87 Schema 1.1 Gestione dei noduli solidi, non solidi e parzialmente solidi, Schema 1.2 Inquadramento delle categorie di screening Lung-RADS Versione 1.0 2014 ACR pag. 72 e seg.): 1. PGGNs < 5mm • Nel caso di forma PGGN < 5mm isolata si tratta facilmente di AAH che non richiede ulteriori controlli TC; le linee guida NCCN del 2015 per lo screening consigliano diversamente di eseguire un follow-up con LDCT a distanza di 12 mesi e, nel caso di incremento dimensionale, ulteriore controllo LDCT a 3 mesi o resezione chirurgica. • Nel caso di forme multiple di PGGNs < 5mm si può eseguire un follow-up TC a 1 anno per i fumatori o ex fumatori che partecipano a uno studio di screening. 2. PGGN solitario ≥ 5mm Si consiglia una TC di follow-up 6 mesi se di dimensioni ≤10 mm, a 3 mesi per noduli >10 mm per valutare la persistenza della lesione; in questo caso, se la lesione non si risolve, si consiglia un follow-up a lungo termine (3-5 anni) trattandosi probabilmente di AAH o AIS. Anche se una piccola percentuale di queste lesioni è rappresentata da adenocarcinomi invasivi, si consiglia di non eseguire biopsie delle lesioni in attesa di cambiamenti del loro aspetto documentato dalla TC. Si consiglia lo studio TC ad alta definizione per meglio valutare le piccole variazioni dimensionali. La resezione chirurgica deve essere presa in considerazione in caso di aumento dimensionale, di aumento di densità o di sviluppo di componente solida all’interno dell’area a vetro smerigliato, insieme al follow-up, anche per PGGN di dimensioni stabili ma >10 mm. Per i PGGNs non è indicata la FDG-PET o FDG-PET/TC perché di scarsa utilità se non addirittura ingannevole; una PET negativa non esclude la possibilità di un adenocarcinoma invasivo, né può essere utile per la stadiazione in considerazione della bassa probabilità del PGGN di sviluppare secondarietà linfonodali o a distanza 3. PSGGN solitario Indipendentemente dalla dimensione del SSN, rappresentando con probabilità una malignità invasiva, se invariato al follow-up a 3 mesi, richiede ulteriore valutazione. Se la componente solida è ≥ 10mm può essere considerata una PET o meglio una PET/ TC per inquadramento del nodulo, per la stadiazione e valutazione della prognosi. Il ruolo della biopsia transtoracica è limitato, per esempio, per i soggetti nei quali è controindicata la biopsia chirurgica. Per i PSGGN con componenete solida ≥ 5mm persistente considerare la possibilità chirurgica; se persiste la componente solida <5 mm è indicata la sorveglianza annuale almeno per 3 anni. 4. SSNs multipli Come per le lesioni singole è indicato un follow-up a 3 mesi per confermarne la persistenza. Se sono presenti PGGNs multipli è consigliato un follow-up a lungo termine. La resezione chirurgica dovrebbe essere considerata di fronte a una o più lesioni dominanti che includono PSGGN o PGGN in incremento dimensionale. Anche in questo caso la PET/TC va considerata per PSGGN specialmente con componente solida ≥ 10mm. Se è indicata la resezione chirurgica per una o più lesioni dominanti, devono essere prese in considerazione resezioni limitate con risparmio del parenchima polmonare rispetto alla lobectomia standard, data la probabilità qualche SSNs rimanente possa evolvere dimensionalmente e richiedere in futuro ulteriori resezioni Chirurgiche. Dopo la resezione chirurgica è consigliato un follow-up di almeno 3-5 anni per escludere lo sviluppo di nuove neoplasie potenzialmente invasive. Noduli di nuova insorgenza Nel caso in cui al follow-up con LDCT vengano riscontrati nuovi noduli se rappresentano lesioni sospette per infezione/infiammazione considerare un ciclo di terapia antibiotica e un successivo controllo con LDCT a 1-2 mesi; se si riscontra la risoluzione, proseguire il programma di screening, se il nodulo è in via di risoluzione, va seguito radiologicamente fino alla sua completa risoluzione; solo nel caso il nuovo nodulo sia persistente o sia incrementato, va valutata l'esecuzione di una PET/TC, considerando la biopsia polmonare o la resezione chirurgica nel caso di positività per sospetta lesione neoplastica. Nel caso di lesione non sospetta per infezione/ infiammazione seguire l'algoritmo diagnostico/teraèeutico indicato per i Noduli solidi NC, PGGN, PSGGN. 85 Neoplasie polmonari Noduli non calcifici. Diametro (mm) Volume mm3 Linee guida Fleishner Society 2005 Rischio Basso Rischio Elevato <4 <50 Nessun follow-up TC a 12 mesi; se non variazioni non ulteriore follow-up >4-6 50 – 500 TC a 12 mesi; se non variazioni non ulteriore follow-up TC iniziale a 6-12 mesi; se non variazioni a 18-24 mesi >6-8 TC iniziale a 6-12 mesi; se non variazioni a 1824 mesi TC iniziale a 3-6 mesi; se non variazioni a 9-12 e 24 mesi >8 TC di follow-up a 3, 9 e 24 mesi, TC con contrasto, PET e/o biopsia TC di follow-up a 3, 9 e 24 mesi, TC con contrasto, PET e/o biopsia Tabella 1. Gestione dei noduli non calcifici 86 Tipo Noguchi IASLC/ATS/ERS 2011 Reperto TC più comune Sopravvivenza a 5 anni Lesioni Preinvasive Tipo A, BAC localizzato Tipo B, BAC localizzato con collasso alveolare AAH PGGNs (94%) AIS 100% PGGNs PSGGNs Adenocarcinoma minimamente invasivo Tipo C, BAC localizzato con proliferazione fibroblastica attiva MIA PGGNs (eterogeneo 71%) PSGGNs 74.8% - 100% Adenocarcinoma invasivo Tipo D, Adenocarcinoma scarsamente differenziato Tipo E, Adenocarcinoma Tubulare, Tipo F, Adenocarcinoma papillare con evidenza di crescita distruttiva e compressiva Adenocarcinoma (non mucinoso) con crescita lepidica predominante PSGGNs (29%) Nodulo Solido Adenocarcinoma invasivo mucinoso PSGGNs con predominante componente solida Nodulo Solido Consolidazione Adenocarcinoma invasivo classificato coi predominanti sottotipi PSGGNs con predominante componente solida Nodulo Solido Legenda BAC bronchioloalveolar cell carcinoma AAH atypical adenomatous hyperplasia AIS adenocarcinoma in situ PGGNs “pure” ground-glass nodules (GGNs) MIA minimally invasive adenocarcinoma PSGGNs Part-Solid Ground-Glass Nodules (noduli a vetro smerigliato puro) 50% Tabella 2. Adenocarcinoma Correlazioni TC-Anatomopatologiche 87 • Algoritmo 17. Gestione dei noduli parzialmente solidi < 5mm PGNN ≥ 5mm SSN Nodulo Parzialmente solido PSGGN SSNs Multipli LDCT a 3 mesi LDCT a 3 mesi Neoplasie polmonari Non è richiesto follow-up aggiunivo. LDCT annuale se arruolato in programma di screening o se GGN multipli < 5mm Se stabile LDCT annuale per 3-5 anni LDCT a 3 mesi Se persistente considerare la resezione chirurgica. per PSGGN >5mm. Se persiste e componente solida <5 mm, allora sorveglianza annuale con TC per un minimo di 3 anni. Se persistente e componenete solida ≥5 mm, allora biopsia o resezione chirurgica. Considerare PET/TC se componente solida ≥10 mm. Se aumenta la dimensione o sviluppa nuova componente solida valutare la resezione chirurgica Se persistente follow-up a lungo termine con LDCT. Considerare la resezione chirurgica di una o più lesioni dominanti (PSGGN o PGGN in incremento dimensionale). Considerare la PET/TC per i PSGGN con componente solida ≥ 10mm Neoplasie polmonari 2.4.3. Bibliografia 1. Nair A, Baldwin DR, Field JK, Hansell DM and Devaraj A. Measurement Methods and Algorithms for the Management of Solid Nodules. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 230239 2. Godoy CBM, Naidich DP. Overview and Strategic Management of Subsolid Pulmonary Nodules. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 240-248 3. Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M et al. Small Adenocarcinoma of the Lung. Histologic Characteristic and Prognosis. Cancer 1995;75: 2844-2855 4. Travis DW et al. International Association for the Study of Lung 5. Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011;6(2): 244285 6. Fassina A, Corradin M, Zardo D, Cappellesso R et al. Role and accuracy of rapid on-site evaluation of CT-guided fine needle aspiration cytology of lung nodules. Cytopathology 2011;22,306–12. 7. MacMahon H, Austin JH, Gamsu G, et al. Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2005;237(2):395–400 8. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon et al. Recommendations for the Management of Subsolid Pulmonary Nodules Detected at CT: A Statement from the Fleischner Society. Radiology 112351; Published online October 15, 2012 9. Lung Cancer Screening NCCN Guidelines Version 1..2016 http://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/lung_screening.pdf 10.Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors. Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances since the 2004 Classification. J Thoracic Oncol. 2015;10: 1243-1260 2.5. Classificazione e stadiazione Secondo la 7ª edizione AJCC (parametro T, conseguenza che ne derivano: T3 satellite, T3> 7 cm, T3 invasivo e Ta per estensione). Ottenuta la diagnosi cito-istologica occorre stabilire l’estensione intratoracica e pertanto definire la stadiazione clinica del T, con l’intento primario di ottenere una resezione radicale della neoplasia. La stadiazione del carcinoma polmonare (clinica e patologica), secondo il sistema TNM é oggi il mezzo universalmente accettato per una corretta stima sulla prognosi, il trattamento e la valutazione dei risultati, ed in uso routinario per tutti i nuovi casi diagnosticati dopo il 1° Gennaio 2010. Tale sistema classificativo consente una descrizione anatomica della neoplasia in base alla valutazione di tre parametri quali l’estensione del tumore primario (fattore T), del coinvolgimento linfonodale (fattore N) e delle metastasi a distanza (fattore M). Il TNM è stato recentemente aggiornato con un importante lavoro dell’International Association for the Study o Lung Cancer (IASLC) pubblicato da Peter Goldstraw nel luglio 2009 e riguarda la classificazione di tutte le neoplasie polmonari: NSCLC, SCLC e Carcinoidi. Infatti, i dati del periodo di osservazione dal 1999 a 2007 (Dati SEER) la sopravvivenza globale a 5 aa nei pazienti affetti da il cancro del polmone era solo del 15.6%. Da qui, la necessità di individuare indicatori che migliorino l’aspettativa di vita di questi pazienti. Dalla revisione della letteratura, per quanto riguarda il parametro T: la dimensione, la presenza di noduli satelliti nello stesso lobo o in lobo differente ipsilaterale, e la disseminazione pleurica (versamento pleurico maligno e noduli pleurici metastatici) sono considerati fattori prognostici rilevanti. Per la dimensione si identificano 5 sottogruppi che influenzano la prognosi (sopravvivenza a 5 aa in %): • pT1≤2 cm 77% • pT1≥2 cm ma ≤ 3 cm 71% • pT2> 3 cm ma ≤ 5 cm 58% • pT2 > 5 cm ma ≤ 7 cm 49% • pT2> 7 cm 35%. Queste percentuali di sopravvivenza appaiono indipendenti dal tipo di resezione ed impegno linfonodale. La stessa valutazione mediante TNM clinico (c) di T1 < 2 cm verso T1> a 2 cm ma < 3 cm non evidenziava differenze significative in sopravvivenza. Sono stati inoltre comparati separatamente i T2 > 7 cm con i T3. In questi due sottogruppi di pz la sopravvivenza a 5 aa (clinical e pathological) era simile ad eccezione dei pz con N0 e trattati con resezione completa dove i pT3 avevano una prognosi migliore rispetto ai pT2> 7 cm (41% vs 35% rispettivamente). Infine, confrontati i pT3, pT4 per noduli addizionali nello stesso lobo, pT4 per altri fattori, pM1 per noduli addizionali in altro lobo ipsilaterale e pT4 per disseminazione pleurica, si sono ottenute le seguenti percentuali di sopravvivenza a 5 aa: 31%, 28%, 22%, 22% e 11% rispettivamente. Le comparazioni hanno dimostrato che tumori pT3 e pT4 con lesioni addizionali nello stesso lobo si associano ad uguale sopravvivenza. Per contro, pT4 per disseminazione pleurica si associa a peggior prognosi. Questo dato è anche più evidente quando i cT4 per disseminazione pleurica sono comparati con i cT4 per altri fattori: per ogni categoria N la differente sopravvivenza a 5 aa è statisticamente significativa e del 2% e 14% rispettivamente. Conseguentemente le società ISC e IASLC raccomandano la subclassificazione di T1 e T2 in base alla dimensione, un upstaging per i tumori T2 di grandi dimensioni ed un downstaging dei T4 ed M1 per noduli addizionali nello stesso lobo del primitivo in altro lobo ipsilaterale. Infine, un upstaging è introdotto anche per la disseminazione pleurica. L'8a edizione del TNM, attualmente proposta, in considerazione di dati aggiornati sulla sopravvivenza a 5 anni, prevederà la suddivione del T1 in T1a (neoplasie ≤1 cm), T1b (>1-2 88 Neoplasie polmonari cm), T1c (>2-3 cm), T2a verrà suddiviso in T2a (>3-4 cm) e T2b (>4-5 cm), il T2b (>5-7 cm) diventerà T3, il T3 (>7 cm) diventerà T4, mentre il T3 per bronco <2 cm e il T3 per atelettasia completa del polmone diventeranno T2, infine il T3 per ivasione del diaframma diventa T4; scompare dal T l'interessamento della pleura mediastinica, Per quanto riguarda le stazioni linfonodali N1 si dividerà in N1a se è interessata una singola stazione linfonodale ilare e N1b se sono interessate più stazioni; a sua volta N2 si suddividerà in N2a1 quando è interessata una singola stazione linfonodale mediastinica con salto della stazione ilare, N2a2 quando si ha interessamento unico linfonodale mediastinico + N1 e N2b per stazioni linfonodali multiple. Rimane la denizione di M1a (dai noduli pleurici o pericardici, ai noduli polmonari controlaterali/bilaterali, al versamento pleurico/pericardico, e ai M1a multipli con prognosi progressivamente peggiore), mentre vi sarà la distinzione tra M1b che indicherà la metastasi a distanza unica in un singolo organo e M1c metastasi multiple in un singolo organo o in più organi. In considerazione della suddivisione del T1 in T1a, T1b, T1c verranno considerati rispettivamente gli Stadi IA1, IA2 e IA3 in corso di N0, M0; lo stadio IIIA per T3 N2 diventerà IIIB, lo stadio IIIB per N3, diventerà IIIC per T3, T4 N3; lo stadio IV verrà suddiviso in IVA per M1a e M1b con ogni N e stadio IVB con M1c e ogni N. Questa nuova classificazione scaturisce dai dati di sopravvivenza a 5 anni che si differenziano appunto in modo più preciso in base alla nuova stadiazione (vedi sotto). Sopravvivenza a 5 anni sulla base dell'8a edizione del TNM Stadio Clinico Patologico IA1 92% 90% IA2 83% 85% IA3 77% 80% IB 68% 73% IIA 60% 65% IIB 53% 56% IIIA 36% 41% IIIB 26% 24% IIIC 13% 12% IVA 10% IVB 0% 89 Classificazione TNM 2009 T, N, M, R (*) Gruppi T Sede Sottogruppi TX Il tumore primitivo non può essere valutato T0 Non evidenza di tumore primitivo Tis Neoplasia in situ T1 Neoplasia ≤ 3 cm nella dimensione maggiore, circondata da parenchima o pleura viscerale e con invasione broncoscopica che interessa al massimo il bronco lobare T1SS Neoplasia che si diffonde superficialmente di ogni dimensione ma confinato alla parete della trachea o del bronco principale T1a Neoplasia ≤ 2 cm nella dimensione maggiore T1b Neoplasia > 2 cm ma ≤ 3 cm nella dimensione maggiore T2 Neoplasia con dimensioni > 3 cm ma ≤ 7 cm o neoplasia con almeno una delle seguenti caratteristiche: invasione della pleura viscerale, interessamento del bronco principale a più di 2 cm dalla carena, atelettasia/polmonite ostruttiva che si estende all’ilo ma che non interessa l’intero polmone ed interessamento del grasso ilare T2a Neoplasia > 3 cm ma ≤ 5 cm nella dimensione maggiore T2b Neoplasia > 5 cm ma ≤ 7 cm nella dimensione maggiore T2 Pleura viscerale (strato elastico) T2 Grasso ilare T3 Tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche: T3>7 Neoplasia con dimensioni > 7 cm T3Inv Parete toracica T3a Parete toracica: invasione limitata alla pleura parietale T3b Parete toracica: invasione della fascia endotoracica T3c Parete toracica: invasione delle coste o dei tessuti molli T3Inv Diaframma T3Inv Nervo frenico T3Inv Pleura parietale T3Inv Pleura mediastinica T3Inv Pericardio parietale T3Centr Neoplasia del bronco principale a < 2cm dalla carena o atelettasia/polmonite ostruttiva che estende all’ilo con interessamento l’intero polmone T3Satell Nodulo (i) separati nello stesso lobo T3 Vena azigos T3 Pancoast con interessamento delle radici dei nervi toracici (per es. T1 o T2) T4 Grasso mediastinico (per altro presente anche intorno al pericardio parietale); difficile a differenziare dal grasso ilare (T2) T4Inv Neoplasie polmonari Cuore 90 Neoplasie polmonari T, N, M, R (*) Gruppi T4Inv Pericardio viscerale T4Inv Arteria polmonare intrapericardica (principale Numero Sede Mediastinici superiori 1Mediastinici alti 2Paratracheali alti 3Prevascolari (3a) e Retrotracheali (3p) 4Paratracheali bassi (loggia di Barety) inclusi i linfonodi dell’Azigos Linfonodi Aortici 5Sottoaortici (Finestra Aorto-polmonare) 6Paraortici (aorta ascendente o frenico) Mediastinici inferiori 7Sottocarenali 8Paraesofagei (sotto la carena) 9Linfonodi del Legamento Polmonare, dx o sin) T4Inv Vene polmonari intrapericardiche T4Inv Vena cava sup. o inf. intrapericardica o extrapericardica T4Inv Aorta intrapericardica o extrapericardica T4 Pancoast con interessamento dei nervi C8 o superiori T4 Pancoast con interessamento del plesso brachiale T4 Pancoast con interessamento dei vasi succlavi T4 N Sede Sottogruppi Pancoast con interessamento dei corpi o lamine vertebrali T4Inv Pancoast con interessamento del midollo spinale T4Inv Nervo laringeo ricorrente di sinistra T4Inv Trachea T4Inv Carena T4Inv Esofago T4Inv Vertebre T4Ipsi Nod Nodulo (i) separati in altro lobo omolaterale NX L’interessamento linfonodale non può essere valutato N0 Non interessamento linfonodale (indipendentemente dal numero di linfonodi esaminati) N0 Micrometastasi linfonodale (0.2-2 mm): assenza di micrometastasi N0(ix) linfonodo negativo, cellule isolate tumorali non valutabili N0(i-) linfonodo negativo, immunoistochimica negativa per cellule tumorali N0(i+) N0(i+) linfonodo negativo, immunoistochimica positiva per cellule tumorali N0(mol-) linfonodo negativo, valutazione molecolare negativa per cellule tumorali N0(mol+) linfonodo negativo, valutazione molecolare positiva per cellule tumorali 91 T, N, M, R (*) Gruppi N1 Sede Sottogruppi pN0(sn) N1 Linfonodo sentinella negativo; il linfonodo sentinella nel tumore polmonare è variabile e non ampiamente praticato Linfonodo omolaterale intraparenchimale, peribronchiale, perilare incluso interessamento per estensione diretta N2 N2 Linfonodo mediastinico con interessamento del nervo laringeo ricorrente di sin. N2 Linfonodo mediastinico omolaterale N2 Linfonodo mediastinico omolaterale con interessamento VCS, trachea, esofago N2 Linfonodo (i) sottocarenale N3 N3 Linfonodo mediastinico o ilare controlaterale N3 Linfonodo mediastinico controlaterale con interessamento VCS, trachea, esofago N3 Linfonodo sovraclaveare o scaleno omo o controlaterale N1,2,3(mi) Linfonodo/i positivo/i per micrometastasi pN1(un), pN2(un), pN3(un) Linfonodo (i) positivi con < 6 linfonodi/stazioni esaminate pN1(un), pN2(un), pN3(un) Linfonodo sentinella positivo, in base alla sede M cLy0 Linfangite carcinomatosa: non evidenza di linfangite cLy1 Linfangite carcinomatosa: nelle aree intorno al tumore cLy2 Linfangite carcinomatosa: che si estende a distanza del tumore, ma nello stesso lobo cLy3 Linfangite carcinomatosa: che interessa i lobi omolaterali cLy4 Linfangite carcinomatosa: che interessa il polmone controlaterale cLy0 Non evidenza di linfangite carcinomatosa M0 Non metastasi a distanza M1 Neoplasia con una della seguenti caratteristiche: presenza di nodulo(i) controlaterale(i) e/o versamento pleurico citologicamente positivo(M1a) oppure Linfonodo extratoracico e/o Metastasi a distanza(M1b) M1aContr Nod Nodulo (i) separati in lobo controlaterale M1aPl Dissem Pleura: noduli o versamento pleurico maligno (escluso versamento citologico negativo, non ematico, trasudato e considerato clinicamente non secondario) M1b Linfonodo extratoracico M1b metastasi a distanza R – Residuo di tumore dopo la terapia R0 Tumore non residuo R0(un) Tumore residuo incerto per inadeguato numero/stazioni di linfonodi esaminati R0(un) Tumore residuo incerto per linfonodi alti mediastinici rimossi o esaminati positivi Neoplasie polmonari 92 Neoplasie polmonari T, N, M, R (*) Gruppi Sede Sottogruppi R1 Tumore residuo microscopico per una o più delle seguenti caratteristiche: a) per margine di resezione positivo microscopico b) per estensione extracapsulare dei linfonodi resecati positivi c) per citologia pleurica positiva d) per citologia pericardica positiva R1(is) R0 ma carcinoma in situ al margine bronchiale R1(cy+) R0 ma lavaggio pleurico con citologia positiva R2 P - Pleura Tumore residuo macroscopico per una o più delle seguenti caratteristiche: a) per margini di resezione macroscopicamente positivo b) per residuo macroscopico ai linfonodi resecati o non resecati c) per residuo macroscopico di nodulo pleurico d) per residuo macroscopico di nodulo pericardico PL0 Pleura: tumore al di qua dello strato elastico della pleura PL1 Pleura: tumore che invade al di là dello strato elastico della pleura PL2 Pleura: tumore che invade la superficie pleurica PL3 Pleura: tumore che invade ogni componente della pleura parietale (*) TNM Classification Malignant Tumors, 7th ed., 2009 93 Appunti Linfonodi mediastinici N2 – N3 Numero Mediastinici superiori Sede 1 Mediastinici alti 2 Paratracheali alti 3 Prevascolari (3a) e Retrotracheali (3p) 4 Paratracheali bassi (loggia di Barety) inclusi i linfonodi dell’Azigos Linfonodi Aortici Mediastinici inferiori 5 Sottoaortici (Finestra Aorto-polmonare) 6 Paraortici (aorta ascendente o frenico) 7 Sottocarenali 8 Paraesofagei (sotto la carena) 9 Linfonodi del Legamento Polmonare Linfonodi N1 Numero Sede 10 Ilari 11 Interlobari 12 Lobari 13 Segmentari 14 Sottosegmentati T/M Sottogruppi N0 N1 N2 N3 T1 T1a IA IIA IIIA IIIB T1b IA IIA IIIA IIIB T2a IB IIA IIIA IIIB T2b IIA IIB IIIA IIIB T3>7 IIB IIIA IIIA IIIB T3Inv IIB IIIA IIIA IIIB T3satel IIB IIIA IIIA IIIB T4Inv IIIA IIIA IIIB IIIB T4Ipsi Nod IIIA IIIA IIIB IIIB M1aContr Nod IV IV IV IV M1aPI Dissem IV IV IV IV M1b IV IV IV IV T2 T3 T4 M1 2.5.1. Bibliografia 1. Detterbeck FC, Boffa JD, and Tanoue LT. The New Lung Cancer Staging System. Chest 2009;136;260-271 2. Rami-Porta R. #PLEN02.02 Revised (8th) Edition on TNM Staging Systemfor Lung Cancer. 16TH World Conference on Lung Cancer. September 6-9 2015, Denver, Colorado, USA 3. Rami-Porta R, Bolejac V, Crowley J et al. The IASLC Lunc CancerStaging Project. Proposal for the revisions of the T prescriptors in the forthcoming eighth edition of TNM Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015;10:990-1003 Tratto da J Nucl Med March 2006 vol. 47 no. 3 451-469 Neoplasie polmonari 94 2.6. Classificazione istopatologica dei tumori polmonari L’attuale classificazione dei tumori del polmone (Travis et al. WHO, 2015) include perla prima volta, oltre alle innovazioni sulla tipizzazione istologica relativa al materiale chirurgico, indicazionie raccomandazioni circa la terminologia e la diagnosi sul materiale bioptico e/o citologico. Gli obiettivi principali sono ridurre la percentuale di referti di carcinoma non a piccole cellule (NSCLC) “NOS” (not otherwise specified) e al tempo stesso conservare più materiale biologico possibile per gli eventualiesami molecolari. Ne consegue l’importanza delle tecniche immunoistochimiche nella differenziazione, in particolare, fra adenocarcinoma e carcinoma a cellule squamose in tutti i casi dove vengono a mancare i criteri morfologici (formazione di pseudo-ghiandole per l’adenocarcinoma, cheratinizzazione e/o presenza di ponti inter-cellulari per il carcinoma a cellule squamose) che consentono da soli la corretta diagnosi dei due principali istotipi tumorali. In tutti i casi di NSCLC morfologicamente indifferenziati si raccomanda l’utilizzo dei marcatori più sensibili e più specifici per ciascun istotipo tumorale allo scopo di conservare il materiale biologico per gli eventuali esami molecolari. Il gruppo dei NSCLC “NOS” comprenderà dunque quelle neoplasie senza chiara differenziazione morfologica e immunofenotipica indicative di adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose o carcinoma a differenziazione neuroendocrina che nella classificazione su materiale chirurgico corrisponde alla categoria dei carcinomi a grandi cellule. Si raccomanda inoltre di indicare quando la diagnosi di istotipo tumorale deriva dalla valutazione dell’immunofenotipo e non dalla sola morfologia della neoplasia. La gestione ottimale del materiale biologico dei pazienti con NSCLC inoperabile, richiede una stretta collaborazione fra i diversi operatori (pneumologi, radiologi interventisti, citopatologi e patologi) dal momento del prelievo alle successive metodiche di allestimento dei preparati istologici e/o citologici. Quantità e qualità del materiale biologico sono determinanti nel percorso diagnostico e terapeutico del paziente con NSCLC inoperabile. Si raccomanda dunque, quando possibile, il prelievo tissutale associato ad eventuale preparato citologico; nel caso di materiale citologico si raccomanda di applicare metodiche che consentano l’allestimento di preparati cito-inclusi (“cell-block”). Per quanto riguarda la tipizzazione istologica dei tumori del polmone su materiale chirurgico, le principali innovazioni riguardano l’istotipo adenocarcinoma, già note dal 2011 (Travis et al.). In particolare, sono stati inseriti: l’adenocarcinoma in situ, nel contesto delle lesioni pre-invasive, e l’adenocarcinoma minimamente invasivo. Nel contesto delle forme invasivel’adenocarcinoma viene sotto-tipizzato in base al “pattern” di crescita prevalente (architettura lepidica, acinare, papillare, micropapillare e solida) (vedi tab.). Il carcinoma a cellule squamose viene oggi distinto in carcinoma a cellule squamose cheratinizzante, carcinoma a cellule squamose non cheratinizzante (carcinoma indifferenziato che esprime i marcatori immunoistochimici della differenziazione squamosa) e carcinoma a cellule squamose basaloide. Le varianti papillare, a cellule chiare e a piccole cellule, presenti nella precedente classificazione del 2004, non sono più indicate in quanto prive di significato prognostico. Neoplasie polmonari La classificazione dei tumori neuroendocrini è rimasta invariata ad esclusione dell’inserimento in questa categoria del carcinoma neuroendocrino a grandi cellule che nel 2004 era inserito come sottotipo dei carcinomi a grandi cellule. 95 Neoplasie polmonari • Algoritmo 18. Aspetti patologici. Caratterizzazione molecolare dei carcinomi polmonari avanzati EGFR, Alk: assenza di mutazioni o stato mutazionale non determinabile -Adenocarcinoma - Carcinoma a grandi cellule - NSCLC NOS ∙∙ Determinazione delle mutazioni di EGFR* ∙∙ Determinazione del EGFR mutato riarrangiamento Alk** Determinazione dell’istotipo Riarrangiamento di Alk Carcinoma a cellule squamose Mutazioni di EGFR determinate prima della terapia di prima linea Mutazioni di EGFR determinate durante la terapia di prima linea L’analisi mutazionale di EGFR e Alk non è di routine • Algoritmo 19. Valutazione patologica dei carcinomi polmonari avanzati 96 (*) MutazionidiEGFR di esoni 18-21 (**) Riarrangiamento Alk mediante FISH ADC TTF-1, Napsina A, CK 7 + p63, p40, CK34betaE12 - SCLC 10-15% ADC 35-40% Tumore polmonare primitivo (diagnosi su citologia o piccola biopsia) SQC 20-25% Pannello di immunoistochimica NSCLC indifferenziato con fenotipo ambiguo Altri 5-10% NSCLC NOS Scarsamente differenziati 20-30% SQC p63, p40, CK34betaE12 + TTF-1, Napsina A, CK 7 - 2.7. Carcinoma polmonare non-microcitoma Esiste oggi la possibilità di utilizzo della valutazione del DNA libero circolante per la determinazione delle mutazioni di EGFR (nota AIFA del 2014) e la possibilità di valutare il riarrangiamento ALK mediante valutazione dell'espressione della proteina riarrangiata, mediante analisi immunoistochimica; a questo riguarda vedi la nota AIFA 2015 sotto riportata. NOTA AIFA 278/2015 DEL 13/3/15 E Campo obbligatorio ai fini dell'eleggibilità O Campo obbligatorio CRIZOTINIB (XALKORI) - NSCLC 2a Linea Xalkori è indicato per il trattamento dei pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivi per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato O E Determinazione del riarrangiamento del gene ALK effettuata SI NO Blocca Se SI alla riga sopra indicare quale analisi è stata effettuata 0 Blocca 1+ Obbligatorio conferma mediante analisi FISH 2+ 3+ E Se Novocastra, Daka, il riusltato è: FISH Una delle due analisi è obbligatoria Immunoistochimica (ICH) E Se Ventana, il risultato è: Analisi FISH Se l'analisi è RT-PCR il risultato è: Neoplasie polmonari Nessuna Blocca Blocco Positivo Negativo O Blocca se è l'unica analisi eseguita Positivo Negativo E RT-PCR Blocco Positivo Negativo Blocco 97 • Algoritmo 20. NSCL-1 Diagnosi patologica del NSCL(c) NSCLC Non-Small Cell Lung Cancer Valutazione iniziale ∙∙ Revisione patologicaC ∙∙ Anamnesi, e.o. (compreso PS e calo poderale) ∙∙ TC torace e addome sup. (comprese le gh. surrenaliche) ∙∙ Emocromo, piastrine ∙∙ Profilo chimico ∙∙ Raccomandazione alla sospensione del fumo, counseling farmacoterapia Stadio clinico Stadio IA, periferico(a) (T1 ab, N0) TC del mediastino neg. (linfonodi < 1cm) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-2) Stadio I periferico (T2a, N0); centrale(a) (T1ab;-T2a, N0); stadio II (T1ab-T2ab, N1; T2b, N0); stadio IIB (T3, N0)(b) TC mediastino neg. (linfonodi < 1cm) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-2) Stadio IIB(c) (invasione T3, N0) Stadio IIIAc (estensione T4, N0-1; T3, N1) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-4) Stadio IIIAc (T1-3; N2) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-6) Nodulo(i) polmonari separati (stadio IIB, IIIA, IV) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-6) Stadio IIIBc (T1-3, N3) TC positiva al mediastino (linfonodi controlaterali ≥ 1cm) o linfonodi sovraclaveari palpabili Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-9) Stadio IIIB(c)(estensione T4, N2-3) alla TC Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-10) Stadio IV (M1a) versamento pleurico o pericardico Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-10) Stadio IV (M1b) Metastasi solitaria con lesione polmonare resecabile Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-11) Stadio IV (M1b) metastasi disseminate C prima comunicazione della diagnosi (a) basato su TC torace: periferico al di là dei 2/3 del polmone; centrale entro i 2/3 del polmone (b) T3, N0 in relazione alla sede dei noduli satelliti Neoplasie polmonari (c) Per i pazienti considerati avere stadio IIB e stadio III, quando è considerato un trattamento polimodale (chir., RT, CT), deve essere eseguita una valutazione multidisciplinare Work-up come indicato clinicamente Vedi terapia medica del carcinoma polmonare Nota: tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A (basate su bassi livelli di evidenza ma con consenso uniforme NCCN che ritiene appropriato l’intervento). È incoraggiata la partecipazione a clinical trial 98 Neoplasie polmonari 2.7.1. NSCL-1 - Commenti Da sottolineare che tra gli esami bioumorali non sono considerati i markers tumorali. Riguardo al diametro da considerare per la stadiazioni, occorre fare una distinzione: per i linfonodi ci si riferisce al diametro più corto [vedi linee guida NICE] e non alla media tra asse lungo e la sua perpendicolare come viene misurato un nodulo polmonare. Nella nostra realtà proporre sempre l’RM encefalo per la stadiazione al posto della della TC non è proponibile anche se concettualmente corretto. 2.7.2. Valutazione funzionale respiratoria • Algoritmo 21. Valutazione funzionale respiratoria - 1 RCRI>2 o 1) Qualsiasi cardiopatia necessitante terapia 2) Nuova sospetta cardiopatia (i.e. angina, claudicatio) 3) Incapacità a salire due rampe di scale Anamnesi Esame obiettivo ECG Calcolare CRI si no Visita Cardiologica con test non-invasivi per identificare subset di pazienti con necessità di controllo di SCC, CAD, AC Ecocardiogramma se sospetto di: Valvulopatia (i.e. Stenosi aortica), Disfunzione ventricolare sinistra, Ipertensione arteriosa polmonare Test di funzionalità respiratoria Necessità di rivascolarizzazione coronarica (CABG o PCI) Prosecuzione terapia cardiologica in corso Aggiunta di terapia medica (i.e. beta-bloccati, anticoagulanti o statine) Ritardo della chirurgia polmonare ≥ 6 settimane (i.e. aggressiva antiaggregazione piastrinica 99 • Algoritmo 22. Valutazione funzionale respiratoria - 2 Resezione polmonare fino a pneumonectomia Entrambi >80% pred. Dopo visita cardiologica: basso rischio o pazienti compensati sotto trattamento >75% pred. o >20 ml/Kg/ min ∙∙ FEV1 ∙∙ DLCO FEV1 o DLCO <80% pred. CPET: VO2 max (salita di scale= cutt-off 22m) <35% pred. o <10 ml/ Kg/min 35-75% pred. o 10-20 ml/Kg/min ppo-FEV1 - ppo-DLCO (Conta segmenti nonostruiti rimanenti/ scintigrafia V o Q) 100 ppo -FEV1 o DLCO<30% pred. ppo-VO2 max Lobectomia o Pneumonectomia Non sono raccomandati Considerare altre opzioni terapeutiche <35% pred. o <10 ml/ Kg/min >35% pred. o > 10 ml/ Kg/min Resezione fino alla estensione calcolata Neoplasie polmonari Neoplasie polmonari • Algoritmo 23. NSCL-2 Inquadramento clinico Stadio IA T1ab periferico, N0 Valutazione preterapeutica(e) ∙∙ PFR (se non precedentemente eseguite) ∙∙ Broncoscopia (preferita preoperatoria) ∙∙ Accertamento patologico dell’N (EBUS/EUS(*) e/o Mediastinoscopia) (Categoria 2B(1)) ∙∙ PET/TC(f) Linfonodi mediastinici negativi Linfonodi mediastinici positiviC OperabileC Vedi trattamento iniziale e trattamento adiuvante (NSCL-3) Medicalmente inoperabile o per rifiuto del paziente alla chirurgiaC RT definitiva con SABR Vedi stadio IIIA (NSCL-7) o stadio IIIB (NSCL-9) OperabileC ∙∙ Stadio IB (T2a periferifco, N0) ∙∙ Stadio I (T1ab centrale -T2a, N0) ∙∙ Stadio II (T1ab-2ab, N1; T2b, N0) ∙∙ Stadio IIB (T3, N0)(c) ∙∙ PFR (se non precedentemente eseguite) ∙∙ Broncoscopia ∙∙ Accertamento patologico dell’N (EBUS/EUS(*) e/o Mediastinoscopia) ∙∙ PET/TC(f) ∙∙ TC encafalo m. c. {RM encefalo (stadio II, stadio IB [categoria 2B])} Linfonodi mediastinici negativi Medicalmente inoperabileC Linfonodi mediastinici positivi Vedi stadio IIIA (nscl-7) o stadio IIIB (NSCL-9) C Comunicazione del percorso terapeutico e iniziali informazioni sulla prognosi (c) T3, N0 riferita alla dimensione e ai noduli satelliti e i test non sono elencati in ordine di priorità e dipendono dalle circostanze cliniche, dai processi istituzionali e l’uso giudizioso delle risorse (f) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici Vedi trattamento iniziale e trattamento adiuvante (NSCL-3) (e) I test non sono elencati in ordine di priorità e dipendono dalle circostanze cliniche, dai processi istituzionali e l’uso giudizioso delle risorse (1) Vedi "Nota" pag. 127 (*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro RT definitiva o SABR CT 101 2.7.2.1. NSCL-2 – Commenti Broncoscopia La broncoscopia rappresenta un fondamentale accertamento diagnostico non solo per la diagnosi della patologia neoplastica, ma anche, se possibile per la stadiazione (T e N) con l’esecuzione di TBNA (Trans Bronchial Needle Aspiration), che è raccomandata, quando possibile. PET – PET/TC La FDG-PET è considerata un’indagine indispensabile per una completa stadiazione della neoplasia soprattutto se preoperatoria. La PET/TC è da preferire alla PET per la sua maggiore accuratezza diagnostica; consente infatti un’ottima identificazione anatomica delle positività della PET, l’identificazione alla TC di lesioni PET negative e il miglioramento della stadiazione preoperatoria. In pazienti candidati al trattamento radicale chemio-radioterapico, la PET può evidenziare localizzazioni a distanza non visibili alla tc. E’ dimostrato che l’esame rileva metastasi a distanza nel 12% dei pazienti e variazioni del piano terapeutico nel 18%. L’indagine è meno affidabile nella determinazione del parametro N in caso di neoplasie ascessualizzate o complicanze infettive locali [10]. Accertamento patologico dell’N Come può essere facilmente evidenziato dall’algoritmo NSCL-2 e seguenti le NCCN guidelines riconoscono l’importanza di arrivare possibilmente alla definizione patologica dell’N mediastinico. Solo nel caso dello stadio IA (T1ab N0) periferico non si richiede accertamento istologico dei linfonodi mediastinici (EBUS/EUS e/o mediastinoscopia) nel caso di TC e PET negative per N. Al di fuori di questo stadio le NCCN guidelines consigliano conferma patologica di N (indipendentemente dal risultato della PET: sia per PET neg. che per PET pos.) per l’elevata possibilità di interessamento di N2 anche per le neoplasie con cT1 ma centrali. Di fronte a N2 (< 3 cm) confermato patologicamente può essere considerato un trattamento neoadiuvante prima della chirurgia che richiede però, prima di essere eseguita, una rivalutazione patologica del mediastino con mediastinoscopia; per questo, per non ripetere due volte la mediastinoscopia, l’accertamento iniziale di N è preferibile che sia eseguito per via endoscopica con EBUS/EUS. Neoplasie polmonari L’interessamento linfonodale massivo del mediastino (con linfoadenopatie >3cm) viene considerato non proponibile per successiva chirurgia, ma per chemioradioterapia definitiva. In questo caso l’accertamento patologico di N è necessario per la conferma patologica di interessamento linfonodale ma non è indispensabile una rivalutazione patologica dopo CT+RT. Le Raccomandazioni Cliniche ITT confermano questa impostazione delle NCCN. Di seguito riportiamo comunque altre posizioni scaturite dalla discussione. In particolare per quanto riguarda la mediastinoscopia si diversifica il comportamento: Centro PET T PET N R. C. ITT + + R. C. ITT + - TC T ogni T con eccezione di T1ab periferico (Stadio IA) TC N Mediastinoscopia EBUS + SI SI - SI SI + SI NO (SI) - NO NO Alternativa non accettata dalla maggioranza Alternativa + + Alternativa + - ogni T 2.7.2.2. Ulteriori commenti Mediastinoscopia C’è chi sostiene che le linee guida NCCN non siano da considerarsi così indiscutibili ma solo di riferimento considerato anche che non sono sovrapponibili nei contenuti a linee guida stilate da organizzazioni serie come la BTS (British Toracic Society) e la NICE (The National Instituite for Health and Clinical Excellence). Viene sostenuto infatti che la mediastinoscopia è un atto chirurgico in anestesia generale con possibili complicanze anche gravi e quindi da eseguire, come del resto tutte le indagini diagnostiche, specialmente se invasive, solo nei casi di netta utilità al contrario dell’EBUS/EUS che potrebbe avere indicazioni più permissive. Con una PET negativa (e massa positiva) la mediastinoscopia andrebbe alla ricerca di micrometastasi linfonodali perché se il coinvolgimento linfonodale fosse grossolano la PET sarebbe positiva. Ma la mediastinoscopia è un campionamento 102 Neoplasie polmonari • Sintomatici. In caso di esordio clinico sintomatico la sintomatologia alla diagnosi può essere rappresentata da: -- Sintomi legati alla crescita locale di malattia -- Sintomi legati alla presenza di ripetizioni a distanza -- Manifestazioni sistemiche di malattia oncologica dei linfonodi non è una linfoadenectomia e quindi l’imbattersi o no in una micrometastasi è in quota parte legato al caso. Oltretutto il numero di sezioni di ogni biopsia linfonodale che l’Anatomo-patologo può guardare in intraoperatoria è limitato altrimenti avremmo tempi di attesa intra-operatori lunghissimi e la stessa tecnica “al congelatore” penso dia dei limiti. 2.7.3. Diagnosi e staging del tumore polmonare non-microcitoma (NSCLC) 2012 Diagnosi Come per altre neoplasie anche per il tumore polmonare non a piccole cellule, un adeguato piano di trattamento inizia con una diagnosi appropriata del processo patologico sottostante focalizzata ad ottenere il maggiore numero di informazioni diagnostiche e stadiative, tale da poter fornire i dati necessari al successivo iter terapeutico, con il minore rischio di complicanze per il paziente [1]. La diagnosi di una neoplasia polmonare è inoltre un processo multidisciplinare che richiede informazioni cliniche, radiologiche, molecolari e chirurgiche, oltre all’operato di diverse figure professionali. La classificazione istopatologica rappresenta l’elemento centrale e finale del percorso diagnostico. Questa dovrebbe essere eseguita secondo la classificazione WHO [2]. Campioni diagnostici istologici o citologici potranno essere ottenuti dal tumore primitivo, metastasi linfonodali, versamenti endocavitari o metastasi a distanza. In generale la procedura meno invasiva per ottenere un adeguato campione tissutale dovrebbe essere sempre ritenuta di scelta anche in relazione all’estensione di malattia. Tuttavia la qualità e la quantità del campionamento dovranno sempre essere quanto più adeguate da poter permettere una distinzione fra sottotipi istologici ed analisi di fattori predittivi, nonché per le indagini di biologia molecolare. In tal senso campioni istologici devono essere considerati di scelta ove possibile [3]. Solo in casi selezionati la diagnosi di malignità polmonare può essere solamente presuntiva e basata su un limitato numero di accertamenti prescindendo dal dato istopatologico che potrà al massimo essere documentato con l’atto chirurgico terapeutico[4]. L’esordio clinico di una malignità polmonare può essere molteplice. Questa può essere sospettata in presenza o assenza di sintomatologia clinica legata alla neoplasia, alla sua estensione sistemica o locale. Si può quindi generalizzare che l’esordio clinico di una neoplasia del polmone può avvenire in due categorie di pazienti: • Asintomatici: evento casuale < 5% dei casi Precoci (%) Tardivi (%) Tosse 20-60 70-90 Dolore toracico 10-40 50-70 Infezioni respiratorie 5-10 20-60 Dispnea 5-10 20-60 Emottisi 3-5 60-65 Sibili espiratori 1-2 20-30 Approccio medico alla malattia oncologica polmonare: 1. Anamnesi accurata con attenzione a fattori di rischio (fumo, esposizione ambientale o professionale a sostanze cancerogene) 2. Esame Clinico ed assetto bioumorale 3. Esame della funzionalità respiratoria 4. Imaging radiologico: gioca un ruolo fondamentale nella diagnosi e stadiazione per i 103 pazienti con tumore polmonare. Se disponibili tutte le immagini storiche (ultimi due anni) devono essere valutate al fine di definire il pattern di crescita dell’eventuale lesione, oltre che riconoscerne alcune caratteristiche radiologiche. RX torace Un RX del torace almeno in due proiezioni ortogonali (in fase in ed espiratoria se si sospetta una stenosi bronchiale) rappresenta un elemento essenziale per la prima valutazione strumentale ma fornisce solamente un contributo talora limitato alla diagnosi e staging a cui fare seguire gli accertamenti diagnostici successivi. TC Rappresenta l’indagine strumentale di maggiore accuratezza diagnostica nella prima identificazione dell’estensione locale, regionale e sistemica di malattia che delinea le successive strategie diagnostiche [5]. Inoltre può fornire informazioni su coesistenti affezioni broncopolmonari (interstiziopatie e BPCO). In assenza di particolari controindicazioni l’esame con mdc della regione inferiore del collo, torace ed addome superiore (in assenza di diversi richiami clinici) è da considerare lo standard minimo nella valutazione delle neoplasie polmonari non a piccole cellule. Questo esame permette di definire con elevata accuratezza le dimensioni del tumore e quindi l’estensione toracica della malattia. Meno specifico è invece nella definizione del coinvolgimento linfonodale mediastinico. La TC infatti bene riconosce adenopatie > 10 mm (convenzionalmente considerate patologiche [6]); tuttavia, è descritto in letteratura che il 20% di queste risulti benigno all’esame istopatologico, mentre il 40% circa delle adenopatie < 10 mm è sede di coinvolgimento metastatico. In particolare la sensibilità e la specificità della TC nella definizione dell’estensione linfonodale mediastinica sono del 57-61% e 79-82% rispettivamente. TC cranio Esame essenziale nella prima valutazione della possibile diffusione encefalica di malattia. La TC del cranio rappresenta un elemento essenziale nella iniziale stadiazione del tumore polmonare. Talora, in caso di reperti TC dubbi, a completamento stadiativo può essere richiesta l’esecuzione di un esame RM (dotato di maggiore sensibilità e specificità nello studio dell’encefalo) con e senza mdc. Gli esami radiologici possono permettere di distinguere topograficamente le lesioni polmonari. A seconda della localizzazione si possono considerare differenti procedure diagnostiche successive: Lesione centrale Lesione periferica Citologia dell’escreato Fibrobroncoscopia Fibrobroncoscopia Biopsia transparietale (sotto guida TC) Agobiopsia transparietale sotto guida TC Videotoracoscopia Videotoracoscopia Navigatore Polmonare Elettromagnetico Toracotomia Toracotomia Mediastinoscopia Mediastinoscopia Pleuroscopia Imaging funzionale TC-PET 18 fdg: rappresenta un esame di complemento alla TC con mdc nella diagnosi e staging. È utile per valutare l’estensione locale di malattia (parametro T), differenziando fra tessuto tumorale e tessuto sano. Inoltre può fare seguito alla TC nella stadiazione del mediastino ed è di aiuto nella definizione e riconoscimento di lesioni secondarie sistemiche (ad esclusione delle localizzazioni encefaliche). In particolare nella stadiazione delle localizzazioni linfonodali (parametro N) con una sensibilità dell’84% e specificità dell’89%, tale da escludere, secondo alcuni autori, successivi accertamenti invasivi in caso di negatività [7], anche se dai più viene raccomandato l’accertamento patologico dell’N (vedi "Accertamento patologico dell’N" pag. 102). La PET è comunque una metodica gravata da possibili falsi negativi e falsi positivi. Neoplasie polmonari Diagnostica invasiva Fibrobroncoscopia: tecnica diagnostica e stadiativa, consente di effettuare lavaggi broncoalveolari per indagini citoncologiche, brushing e biopsie di lesioni endobronchiali e biopsie transbronchiali intraparenchimali e linfonodali, sia su guida ottica che ecografica istantanea che sulla guida di immagini radiologiche già acquisite. In particolare tramite questa tecnica endoscopica è possibile vagliare le stazioni linfonodali 2,4,7 sebbene alla cieca con una sensibilità del 60-70% ed in modo operatore dipendente. Con l’EBUS è possibile raggiungere le stazioni 2R, 2L, 3p, 4R, 4L, 7, 10R, 10L, 11R e 11L cui si può aggiungere con EUS 3p, 4L, 8, 9 , con lo stesso utilizzo della stessa sonda dell'EBUS per via esofagea da parte dello specialista broncologo. Entrambe le metodiche tuttavia non possono ottenere alcun sampling sulle stazioni linfonodali paraortiche [6] ed aortopolmonari [5]. Pertanto tali metodiche endoscopiche invasive possono essere considerate valide alternative alla mediastinoscopia che comunque rimane lo standard in caso di negatività citologiche e sospetto radiologico di localizzazione patologica. Mediastinoscopia: questa è il gold standard stadiativo del mediastino prima di toracotomia e dissezione linfonodale sistematica. Le sue indicazioni sono oggi argomento di revisione critica, visti i risultati ottenuti da indagini radiologiche, radiometaboliche nonché la maggiore accessibilità a metodiche endoscopiche diagnostico-operative (EBUS-EUS). Indagini diagnostiche invasive • Mediastinotomia anteriore • Agobiopsia transtoracica • Agobiopsia transbronchiale • Ecografia endobronchiale con agoaspirato (EBUS-NA) ed ecoendoscopia esofagea con agoaspirato (EUS-NA) • Navigatore Polmonare Elettromagnetico • Toracoscopia • Toracotomia Criticità Mediastinoscopia In caso di neoplasia polmonare per cui sia stata esclusa la presenza di metastasi a distanza con l’imaging, lo status di interessamento mediastinico rimane un fattore cruciale attraverso cui selezionare i pazienti per la successiva migliore strategia terapeutica. Tecniche di diagnostica non invasiva possono fornire solamente un dato presuntivo circa la presenza o assenza di interessamento linfonodale e in molte situazioni la conferma patologica della presenza o assenza di malattia è necessaria. La mediastinoscopia rimane esame gold standard per la stadiazione del mediastino, prima della toracotomia e della dissezione sistemica dei linfonodi; non deve essere 104 Neoplasie polmonari al tuttavia considerata una metodica di diagnosi di primo livello [8]. Le indicazioni alla mediastinoscopia si sono evolute con la crescente disponibilità di esame diagnostici e di staging quali: PET, EBUS ed EUS e migliore selezione dei criteri di chirurgia, a fronte di una analisi stadiativa delle medesime stazioni linfonodali. Inoltre differenti caratteristiche cliniche dei pazienti possono condizionare sensibilmente il rapporto costi-benefici di una diagnostica invasiva talora rendendola inappropriata per il rischio di complicanze [9]. Con una sensibilità dell’85% per la PET c’è chi considera non necessaria la conferma mediastinoscopica e biopsia dei linfonodi in caso di PET negativa; le raccomandazioni più accettate sono quelle però di eseguire sempre l’accertamento patologico dell’N (vedi "Accertamento patologico dell’N" pag. 102) con la sola eccezione del I stadio A (T1ab N0) periferico. A seguito di risultati subottimali ottenibili con l’imaging tradizionale e funzionale, negli ultimi anni è cresciuto l’interesse per metodiche di stadiazione invasiva del mediastino gravate da minori rischi e più favorevole rapporto costo-beneficio (1 Vs 6% complicanze [10]) rispetto alla mediastinoscopia quale la metodica eco endoscopica. Questa è stata oggetto di valutazione di un ampio studio randomizzato di fase III, mostrando risultati analoghi a quelli della mediastinoscopia a fronte di un minore rischio per il paziente e più favorevole impatto economico "Nota" pag. 127. In tale senso l’endoscopia e l’ecoendoscopia diagnostico-stadiativa sono da considerarsi metodiche di prima scelta nella valutazione del paziente affetto da tumore del polmone e l’esecuzione routinaria della mediastinoscopia stadiativa potrebbe trovare indicazione solamente in un numero limitato di casi in cui occorrano precise conferme istopatologiche. 2.7.3.1. Bibliografia 1. Baldwin DR, et al; Diagnosis and treatment of lung cancer: summary of updated NICE guidance. BMJ. 2011;342:d2110 2. Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors. Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances since the 2004 Classification. J Thoracic Oncol. 2015;10: 1243-1260 3. D’Addario G, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Onc 21 (s5) 2010 4. British Thoracic Society. Guidelines on the radical management of patients with lung cancer. Thorax 2010; Vol 65 sIII. 5. Laroche C, Fairbairn I, Moss H, et al. Role of computed tomographic scanning of the thorax prior to bronchoscopy in the investigation of suspected lung cancer. Thorax 2000;55:359–63. 6. Antoch G. Non-small cell lung cancer: dual-modality PET-CT in preoperative staging. Radiology 2003 7. Detterbeck FC, et al, for the American association of Chest Physicians. Invasive mediastinal staging of lung cancer. Chest 2007 8. Annema J, et al. Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer a randomized trial. JAMA 2010 9. Meyers BF, et al. EBUS (EndoBronchial UltraSound). Journal of Thoracic Cardiovascular Surgery 2006 10.Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German 2.7.4. EBUS (EndoBronchial UltraSound) EBUS: deve essere disponibile l’EBUS in almeno un centro di alta specialità nella nostra Regione? L’endoscopia con ultrasuoni è una metodica recente, proposta dopo il 1990, che utilizza sonde miniaturizzate introdotte attraverso il canale operativo del broncofibroscopio o del videoendoscopio: un trasduttore a 20 MHz è in grado di generare immagini ecografiche radiali. È utile in alcuni casi l’impiego di un palloncino di lattice pieno d’acqua per la trasmissione degli ultrasuoni in trachea e nei bronchi di maggior calibro. L’EBUS consente nelle migliori condizioni un massimo campo di visione di 5 cm di diametro con una risoluzione radiale di 2 mm. È possibile ricostruire in dettaglio le pareti tracheali e bronchiali ed evidenziarne le patologie più piccole e intramucose: in caso di neoplasia è quindi possibile definire un cancro in fase “early” se la lesione non supera il confine dell’anello cartilagineo. L’EBUS consente inoltre di evidenziare lesioni periferiche, guidando in tal modo prelievi bioptici 105 mirati, e di localizzare i linfonodi peritracheali e peribronchiali. La guida EBUS può venire impiegata per guidare i prelievi con TBNA delle stazioni linfonodali adiacenti la trachea e i grossi bronchi. Lo strumento più recente realizzato a questo scopo è un videoecoendoscopio per agoaspirazione ecoguidata che utilizza un trasduttore elettronico nella porzione distale del broncoscopio e un apposito ago introdotto nel canale dello strumento per eseguire TBNA sotto visione ultrasonografica in tempo reale (EBUS-TBNA). In alternativa si può utilizzare l’accesso esofageo attraverso l’EUS-FNA (Endoesophageal Ultrasound with Fine Needle Aspiration) che permette di raggiungere lo spazio paraesofageo, la finestra aorto-polmonare, la regione sottocarenale, la regione dell’atrio sinistro fino alle ghiandole surrenaliche e permette quindi il prelievo di linfonodi e strutture non raggiungibili per via broncoscopica. La resa della EBUS-TBNA nella stadiazione linfonodale mediastinica nel cancro del polmone varia da 89% a 98% (media 94.5%). Uno studio su 45 pazienti ha confrontato il rendimento della mediastinoscopia e dell’EBUS-TBNA in pazienti con sospetto o confermato cancro del polmone, che necessitano di stadiazione mediastinica. La sensibilità, specificità e l’accuratezza diagnostica di EBUS-TBNA sono 76.9%; 100%; 90.9%. mentre per la mediastinoscopia sono stati 84.6%, 100%, 93.9%. Questi risultati preliminari dimostrano che l’EBUS-TBNA può ridurre il numero di mediastinoscopie necessarie per la stadiazione del mediastino nel NSCLC. La ristadiazione del mediastino dopo chemioterapia neoadiuvante è un altro settore di crescente interesse per l’EBUS- TBNA. A causa del minore valore predittivo negativo, il risultato dell’EBUS-TBNA deve essere confermata dalla stadiazione chirurgica. Si raccomanda, quando possibile, la disponibilità di un EBUS ed EUS in ogni network per la diagnosi e cura del tumore del polmone in linea con le nuove linee guida NICE 2011 che raccomandano: “Ensure that positron emission tomography with computed tomography (PET-CT) and needle biopsy guided with endobronchial ultrasonography or endoscopic ultrasonography are available in every cancer network”. Indicazioni all’EBUS-TBNA • Stadiazione linfonodale mediastinica (N) del cancro del polmone • Diagnosi di tumore polmonare adiacente alle vie respiratorie. • Diagnosi di tumori mediastinici. • Diagnosi di sarcoidosi. • Diagnosi di linfoma. • Valutazione molecolare di linfonodo mediastinico. 2.7.4.1. Bibliografia 1. Yasufuku K, Chiyo M , Sekine Y, et al. Real time endobronchial ultrasound guided tranbronchial needle aspiration of mediastinal and hilar lymph node. Chest 2004;126:122-128. 2. Herth FJ , Rabe KF, Gasparini S, Annemma JT. Transbronchial and transesophageal (ultrasound guided) needle aspiration for the analysis of mediastinal lesions. Eur Respir 106 J.2006; 28: 1264-1275. 3. Ernst A, Anantham D , Eberhardt R, Krasnik M, Herth FJ. Diagnosis of mediastinaladenopathy-real-time endobronchial ultrasound guided needle aspiration versus mediastinscopy. J Thorac oncol. 2008; 3(6):577-582. 4. Herth FJ, Ernest A, Yasufuku k, et al. Endobronchial ultrasound with transbronchial needle aspiration for restaging the mediastinum. J Thorac Oncol. 2007; 2:361s-362s. 5. Baldwin DR, White B, Schmidt-Hansen M, Champion AR, Melder AM; Guideline Development Group. Diagnosis and treatment of lung cancer: summary of updated NICE guidance. BMJ. 2011 Apr 27;342:d2110. 6. LeBlanc JK, Mathur PM and Hollingsworth H. Endoscopic ultrasound-guided fineneedle aspiration in the mediastinum http://www.uptodate.com Neoplasie polmonari Neoplasie polmonari 2.7.5. Trattamento • Algoritmo 24. NSCL-3 Terapia iniziale Riscontro chirurgico Terapia adiuvante Margini negativi (R0)(c) OsservazioneC Follow-up (NSCL-12) Margini positivi (R1, R2)(c) Reintervento (preferito) o RT(a) (Categoria 2B)C Follow-up (NSCL-12) Margini negativi (R0)(c) Osservare o CT(f) (Categoria 2B) in pazienti a rischio elevato(e)C Follow-up (NSCL-12) Margini positivi (R1, R2)(c) Reintervento (preferito) ± CT(f),(g) o RT(a),(b) ± CT(b),(f) (CT per stadio IIA)C Follow-up (NSCL-12) Stadio IA (T1ab, N0) Esplorazione e resezione chirurgica + linfoadenectomia mediastinica o sistematico esame dei linfonodi Stadio IB (T2a, N0); Stadio IIA (T2b, N0) Stadio IIA (T1ab-T2a, N1) Stadio IIB (T3, N0; T2b, N1) Stadio IIIA (T1-3, N2; T3 [≥ 7cm], N 1) C Comunicazione sulla prognosi e sul nuovo percorso terapeutico o di follow-up (a) Vedi radioterapia. (b) Vedi regimi di CT usati con RT. (i) Vedi chirurgia. (c) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2 residuo macroscopico di tumore. (d) Il panel raccomanda CT/RT concomitante per R2 e CT/RT sequenziale per R1. Margini negativi (R0)(c) CT(f) (Categoria 1)(1)C 107 Follow-up (NSCL-12) Margini positivi (R1, R2)(c),(d) Reintervento + CT(f) o CT/RT(a),(b),(d) + CT(b),(f)C Follow-up (NSCL-12) Margini negativi (R0)(c) CT(f) (Categoria 1) + RT(a)C Follow-up (NSCL-12) Margini positivi (R1, R2)(c),(d) CT/RT(a),(b),(d) + CT(b),(f)C Follow-up (NSCL-12) (e) Sono definiti pazienti a rischio elevato se hanno tumori scarsamente differenziati (inclusi i tumori neuroendocrini [esclusi i neuroendocrini ben differenziati]), invasione vascolare, resezioni a cuneo, tumori > 4cm, interessamento della pleura viscerale, Nx. Questi fattori considerati in modo indipendente possono non essere un’indicazione e possono essere considerati quando si prende in esame la terapia adiuvante (vedi Principi di chirurgia). (f) Vedi regimi di CT per terapia adiuvante. (g) L’incremento dimensionale rappresenta un’importante variabile da considerazione per CT adiuvante. (1) Vedi "Nota" pag. 127. • Algoritmo 25. NSCL-4 Inquadramento clinico Valutazione preterapeutica Valutazione clinica Tumori del solco superioreC Vedi Terapia (NSCL-5) ∙∙ PFR (se non ∙∙ ∙∙ ∙∙ Stadio IIB (invasione T3, N0) Stadio IIIA (estensione T4, N0-1; T3, N1) ∙∙ ∙∙ ∙∙ precedentemente eseguite) Broncoscopia Stadiazionemediastinica invasiva Accertamento patologico dell’N (EBUS/EUS e/o Mediastinoscopia) (Categoria 2B(1)) RM encefalo RM del midollo spinale + il piano toracico per i tumori del solco superiore in comunicazione col rachide o i vasi sovraclaveari PET/TC(a) Parete toracicaC Vie aeree prossimali o mediastinoC Neoplasie polmonari Vedi Terapia (NSCL-5) 108 Malattia non resecabileC Malattia metastaticaC C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi Vedi Terapia (NSCL-5) (a) La positività della PET/TC richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico, è necessaria la conferma patologica dell’interessamento linfonodale (1) Vedi "Nota" pag. 128 (*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro Vedi Terapia (NSCL-8) Vedi Terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o disseminate (terapia medica ca. polm.) Neoplasie polmonari • Algoritmo 26. NSCL-5 Presentazione clinica Terapia iniziale Tumori del solco superiore (invasione T3, N0-1) CT/RT concomitante preoperatori(a),(b),(i),(f) C Tumori del solco superiore (invasione T3, N0-1)C Marginalmente resecabile(c)C Non resecabile(c)C Parete toracica, vie aeree prossimali o mediastino (invasione T3, N0-1; estensione T4, N0-1)C Terapia adiuvante CT/RT concomitante preoperatoria(a),(b),(c),(f) C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi (a) Vedi RT (b) Vedi CT usata con RT (c) Vedi Chirurgia (d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2 residuo macroscopico di tumore (e) Vedi CT per regimi adiuvanti Follow-up (NSCL-12) ResecabileC Chirurgia(c) + CT(e) Follow-up (NSCL-12) Non resecabileC RT definitiva completa(a) + CT(e) Foollow-up (NSCL-12) CT(b),(i) Follow-up (NSCL-12) Margini negativi (R0)(d)C CT(e) se non eseguita come terapia iniziale Follow-up (NSCL-12) Margini positivi (R1, R2)(d)C Reintervento + CT(e) se non eseguita come terapia iniziale o CT/RT(a),(b) se non eseguita come terapia iniziale Follow-up (NSCL-12) RT/CT concomitante definitiva(a),(b),(g),(h) ∙∙ Chirurgia(c) (preferita) o ∙∙ CT/RT concomitante(a),(b) o ∙∙ CT(e) Chirurgia(i) + CT(e)C Chirurgia(c) (f) nella CT/RT preoperatoria, dovrebbe essere usata una dose totale di 45-50 Gy, in frazioni di 1.8-2 Gy, per trattare i volumi del grosso della malattia, quantunque vada evitata la CT/RT se è richiesta una pneumonectomia, per evitare la tossicità polmonare postoperatoria (g) La RT dovrebbe continuare fino alla dose definitiva senza interruzione se il paziente non è un candidato chirurgico (h) nel setting di CT/RT definitivo dovrebbe essere usata una dose totale di 60-70 Gy, in frazioni di 1.8-2 Gy per trattare i volumi del grosso della malattia (i) Se la dose piena di CT non è somministrata in concomitanza di RT come terapia iniziale 109 • Algoritmo 27. NSCL-6 Inquadramento clinico Valutazione preterapeutica Risultati della biopsia mediastinica e resecabilità N2, N3 linfonodi negativiC Stadio IIIA (T1-3, N2) Nodulo/i polmonari separati (stadio IIB, IIIA, IV) ∙∙ PFR (se non precedentemente eseguite) ∙∙ Broncoscopia ∙∙ Valutazione patologica dei linfonodi mediastinici(b) ∙∙ RM encefalo ∙∙ PET/TC(a) ∙∙ PFR (se non precedentemente eseguite) ∙∙ Broncoscopia ∙∙ Accertamento patologico dell’N (EBUS/EUS e/o Mediastinoscopia) ∙∙ RM encefalo ∙∙ PET/TC(a) N2 linfonodi positiviC Vedi terapia (NSCL-7) N3 linfonodi positiviC Vedi stadio IIIB (NSCL-9) Malattia metastaticaC Vedi terapia della metastasi solitaria (NSCL-11) o disseminate (terapia medica ca. polm.) Nodulo/i separati, stesso lobo (T3, N0) o lobo non primario omolaterale (T4, N0)C Vedi terapia (NSCL-8) Stadio IV (NO, M1a): nodulo solitario del polmone controlateraleC Vedi terapia (NSCL-8) Stadio IV (N0, M1a): noduli multipli polmone controlateraleC Vedi terapia (NSCL-8) Non resecabileC Vedi terapia (NSCL-8) Malattia metastatica extratoracicaC C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi Neoplasie polmonari Vedi trattamento T1-3, N0-1 (NSCL-7) (a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici Vedi terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o disseminate (terapia medica ca. polm.) (b) I metodi per la valutazione includono la mediastino scopia, EBUS, EUS e biopsia TC guidata (*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro 110 Neoplasie polmonari • Algoritmo 28. NSCL-7 Risultati della biopsia mediastinica Parete toracica, vie aeree prossimali o mediastino (invasione T3, N0-1; estensione T4, N0-1)C Terapia iniziale ResecabileC Chirurgia(g) Non resecabileC ResecabileC T1-2, T3 (≥ 7cm), N2 linfonodi positivi(g) T3 (invasione), N2 linfonodi positivi C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi Vedi NSCL-3C Margini negativi (R0)(d)C Negativi per M1C Positivi per M1C CT(f) (Categoria 1) + RT(b) N2 Margini positivi (R1, R2)(d),(e)C Vedi terapia in accordo allo stadio clinico (NSCL-1) ∙∙ RM encefalo ∙∙ PET/TC(a) (se non precedentemente eseguita) ∙∙ RM encefalo ∙∙ PET/TC(a) (se non precedentemente eseguita) N0-1 Resezione chirurgica(g) + linfoadenectomia mediastinica o esame sistematico dei linfonodi CT/RT concomitante definitiva(b),(c) (Categoria 1) o CT(f) Non resecabileC Terapia adiuvante di induzione ± RT(b) Vedi terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o metastasi plurime (vedi terapia medica ca. polm.) CT/RT(b),(c) + CT(c),(f) Chirurgia(g) ± CT(f) (Categoria 2B)± RT(b) (se non usata) Non progressioneC Locale Non progressioneC Sistemico Negativa per M1C CT/RT definitiva concomitante(b),(c) PositiveC Vedi terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o metastasi plurime (terapia medica ca. polm.) (a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici (b) Vedi RT (c) Vedi regimi di CT usati con RT RT(b) (se non eseguita) ± CT(f) Vedi teapia per metastasi isolata (NSCL11) o per metastasi plurime (terapia medica ca. polm.) (d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2residuo macroscopico di tumore (e) I panel raccomandano CT/RT concomitante per R2 e CT/RT sequenziale per R1 (f) Vedi CT per terapia adiuvante (g) Vedi Chirurgia 111 • Algoritmo 29. NSCL-8 Presentazione clinica Terapia iniziale Terapia adiuvante Margini negativi (RO)(d)C Nodulo/i separati polmonari, stesso lobo (T3, N0) o lobo omolaterale non primario (T4, N0)C Follow-up (NSCL-12) CT/RT concomitante(a),(b) (se tollerata) Follow-up (NSCL-12) Chirurgia(c) Margini positivi (R1, R2)(d)C Stadio IV (N0, M1a): polmone controlaterale (nodulo solitario)C Trattare come due tumori primitivi se entrambi curabili Stadio IV (N0, M1a): polmone controlaterale (noduli multipli)C Vedi la terapia per recidiva o per metastasi (vedi terapia medica ca. polm.) Stadio IIIA (T3, N1; T4, N0-1) non resecabileC CT(e) CT/RT concomitante(a),(b) (Categoria 1) C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi Neoplasie polmonari (a) Vedi RT (b) Vedi regimi di CT usati con RT (c) Vedi chirurgia Vedi valutazione (NSCL-1) 112 CT(b),(f) (d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2 residuo macroscopico di tumore (e) Vedi CT per terapia adiuvante (f) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT Follow-up (NSCL-12) Neoplasie polmonari • Algoritmo 30. NSCL-9 Inquadramento clinico Valutazione preterapeutica ∙∙ PFR (se non precedentemente eseguite) ∙∙ PET/TC(a) ∙∙ RM encefalo ∙∙ Conferma patologica di N3 Stadio IIIA (T3, N1; T4, N0-1) non resecabileC C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ con o: Mediastinoscopia Biopsia linfonodo sovraclaveare Toracoscopia Agobiopsia Mediastinotomia EUS EBUS Terapia iniziale N3 negativoC Vedi terapia iniziale per stadio I-IIIA (NSCL-2) N3 positivoC CT/RT concomitante(b),(c) (Categoria 1) Malattia metastaticaC Vedi terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o metastasi plurime (terapia medica ca. polm.) (a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici (b) Vedi RT (c) Vedi regimi di CT usati con RT (d) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT 2.7.5.1. NSCL-9 – Commenti Se da TC e PET viene evidenziato un NSCLC N3 bulky, il paziente non è candidabile a chirurgia, pertanto la mediastinoscopia non è sempre raccomandata. CT(c),(d) 113 • Algoritmo 31. NSCL-10 Inquadramento clinico Valutazione preterapeutica ∙∙ PET/TC(a) ∙∙ RM encefalo N3 negativoC ∙∙ Conferma patologica di N2, N3 con o: Stadio IIIB (estensione T4, N2-3) ∙∙ Mediastinoscopia ∙∙ Biopsia linfonodo ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ Stadio IV, M1a: versamento pleurico o pericardico Linfonodi mediastinici controlaterali positivo (T4, N3) sovraclaveare Toracoscopia Agobiopsia Mediastinostomia EUS EBUS Neoplasie polmonari Linfonodi mediastinici omolaterali negativi (T4, N0-1) Linfonodi mediastinici omolaterali positivi (T4, N2) concomitante(b),(c) CT/RT (Categoria 1) Vedi terapia stadio IIIA (NSCL-7) CT/RT concomitante(b),(c) (Categoria 1) CT/RT concomitante(b),(c) (Categoria 1) CT(c),(e) Malattia metastaticaC Vedi terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o metastasi plurime (terapia medica ca. polm.) Negativa(d)C Vedi terapia in accordo a stadio T N M (NSCL-7) Positiva(d)C Terapia locale se necessaria (per es. pleurodesi, drenaggio ambulatoriale con piccolo catetere, finestra pericardica) + trattamento per lo stadio IV (NSCL-7) Toracentesi o pericardiocentesi toracoscopia se toracentesi indeterminata C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi Terapia iniziale (a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici (b) Vedi RT (c) Vedi regimi di CT usati con RT (d) Mentre la maggior parte dei versamenti pleurici associati a cancro del polmone sono dovuti al tumore, ci sono alcuni pazienti che hanno negativi per tumore gli esami citopatologici del liquido pleurico e il liquido non è ematico e non è essudato. Quando questi elementi e il giudizio clinico indicano che il versamento non è dovuto al tumore, il versamento dovrebbe essere escluso come elemento di stadiazione. Il versamento pericardico è classificato con lo stesso criterio (e) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT 114 Neoplasie polmonari • Algoritmo 32. NSCL-11 Inquadramento Clinico Stadio IV, M1b: sede unica Valutazione Preterapeutica ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ Broncoscopia PET/TC(c) RM encefalo Accertamento patologico dell’N (EBUS/EUS e/o Mediastinoscopia) Terapia iniziale Encefalo(d)C Resezione chirurgica seguita da WBRT (Categoria 1) o radiochirurgia stereotassica (SRS) o SRS + WBRT (Categoria 1) per metastasi singola o SRS solamente T1-2, N2; T3, N1-2; Ogni T, N3; T4, Ogni N SurreneC Diagnosi patologica con agoaspirato o Resezione Terapia locale per la lesione surrenalica (se lesione(e) polmonare resecabile bsata su stadio T ed N) (Categoria 2B)(b),(f) o vedi terapia sitemica (terapia medica ca. polm.) C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi (a) Vedi Terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica (b) Categoria 2B: basata su evidenze di basso livello, c’è un consenso NCCN che l’intervento sia appropriato (c) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici (d) Vedi chirurgia T1-2, N0-1; T3, N0 (e) Può includere la surrenalectomia o la RT (inclusa SABR) (f) Pazienti con N2 hanno una scarsa prognosi e può essere considerata la terapia sistemica (*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro T1-2, N0; T3, N0 Resezione chirurgica della lesionei polmonare o radioterapia stereotassica ablativa (SABR) della lesione polmonare (Categoria 2B) CT(a) (Categoria 2B) Resezione chirurgica della lesionei polmonare o radioterapia stereotassica ablativa (SABR) della lesione polmonare (Categoria 2B) CT(a) (Categoria 2B) T1-2, N2; T3, N1-2; Ogni T, N3; T4, Ogni N Vedi terapia sistemica (terapia medica ca. polm.) CT(a) (Categoria 2B) Resezione chirurgica della lesionei polmonare (Categoria 2B) 115 CT(a) (Categoria 2B) Resezione chirurgica della lesione(i) polmonare (Categoria 2B) • Algoritmo 33. NSCL-12 Follow-Up Terapia per recidiva o metastasi ostruzione endobronchialeC recidiva resecabileC recidiva locoregionale Non evidenza clinico radiologica di malattia (NED), stadio I-IV:(a) ∙∙ anamnesi & e.o. (H&P) e TC torace ± contrasto ogni 6-12 mesi per 2 a. (Categoria 2B), poi H&P TC senza m.c. annuale (Categoria 2B) ∙∙ cessazione del fumo, counseling e farmacoterapia ∙∙ PET o RM encefalo non sono indicate nel follow-up di routine recidiva linfonodale mediastinicaC ostruzione vena cava sup. (VCS)C emottisi massivaC sintomi localizzatiC metastasi cerebrali diffuseC metastasi a distanza metastasi osseeC metastasi solitariaC metastasi disseminateC C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi Neoplasie polmonari Laser/stent/altra chirurgia Brachiterapia RT esterna terapia Fotodinamica reintervento (preferito) RT esterna CT/RT concomitante (se RT non precedentemente eseguita) CT/RT concomitante (se RT non precedentemente) RT esterna stent - RT esterna - Brachiterapia - laser - terapia fotodinamica embolizzazione - chirurgia Non evidenza di malattia disseminataC Evidenza di malattia disseminataC Followup o CT(b) sistemica (Categoria 2B) Vedi terapia per recidive o metastasi (terapia medica ca.) 116 RT esterna palliativa RT esterna palliativa RT esterna palliativa + stabilizzazione ortopedica, se rischio di frattura considera terapia con bifosfonato o denosumab Vedi via terapeutica per stadio IV, M1b, sede solitaria (NSCL-11) Vedi terapia sistemica (terapia medica ca. polm.) (a) Vedi Terapia per coloro che sopravvivono al tumore (b) Vedi terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica Vedi terapia per recidive o metastasi (terapia medica ca.) 2.7.6.1. NSCL-12– Commenti Trattamenti endobronchiali La tabella a fianco elenca i trattamenti endobronchiali disponibili. Per I pazienti con ostruzione delle grosse vie aeree, monitorizzare il paziente clinicamente e endoscopicamente per la potenziale ostruzione in modo che possa essere iniziato precocemente il trattamento con RT esterna o trattamento endobronchiale Ogni gruppo oncologico dovrebbe avere a disposizione un team che possa intervenire con terapia endobronchiale chirurgica che nella maggior parte dei casi avviene in forma di localizzazione a distanza. Pertanto il trattamento chemioteradioterapico combinato neoadiuvante nello stadio IIIAN2 dovrebbe essere riservato a casi selezionati: • pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIA e IIIB giudicati inoperabili per malattia bulky: • il paziente con PS ECOG:3 che nelle linee guida viene candidato a definitive RT, potrebbe essere ragionevolmente candidato a BSC • il paziente con malattia non resecabile per IIIAN2 bulky o IIIB deve essere candidato a chemio-radioterapia concomitante o sequenziale ed escluso da prospettiva chirurgica. Terapia Ablazione laser/Elettrocauterizzazione/Crioterapia Stent vie aeree Brachiterapia/Terapia fotodinamica 2.7.6. Trattamento del tumore polmonare non-microcitoma avanzato Nel caso di pazienti in stadio IIIAN2, il trattamento neo-adiuvante potrebbe essere considerato una opzione assieme alla chirurgia primaria in casi selezionati come malattia monostazionale di esigue dimensioni (p.e. unico linfonodo centimetrico in mediastinoscopia). Laddove venga ritenuto indicato il trattamento neo-adiuvante per i pazienti in stadio IIIA, questo dovrebbe comprendere chemioterapia come singola modalità in relazione a ciò che emerge dal confronto degli studi EORTC 08975 vs Intergroup 0139, sebbene si tratti di un confronto indiretto (nel trial EORTC -dove viene utilizzata la sola chemioterapiala mortalità globale chirurgia correlata è del 4% con mortalità per pneumonectomia del 5-9%; nel trial Intergroup- dove viene utilizzato il trattamento cht+rt - la mortalità globale chirurgia correlata è del 7.9% con 22-29% di mortalità per pneumonectomia). Inoltre il razionale del trattamento preoperatorio è quello di ridurre il rischio di recidiva post- Neoplasie polmonari 117 Neoplasie polmonari • Algoritmo 34. Trattamento adiuvante post-chirurgico del non-microcitoma Stadio IB T< 4 cm Paziente radicalmente operato Stadio IB T> 4 cm Nessuna terapia oncologica. Followup ambulatoriale Presenza di tutte e seguenti condizioni: PS0-1, Età < 75 anni, recupero ottimale dopo chirurgia Presenza di tutte le seguenti condizioni: PS0-1, Età < 75 anni, recupero ottimale dopo chirurgia Stadio II-IIIA Una delle seguenti condizioni: PS 2, Età > 75 anni, recupero non ottimale dopo chirurgia, controindicazioni al cisplatino Schemi di chemioterapia Cisplatino 75-80 mg/mq ev die 1 Vinorelbina 25-30 mg7mq ev die 1,8 Cicli da ripetersi ogni 21 giorni Cisplatino 75-80 mg/mq ev die 1 Gemcitabina 1000-1250 mg/mq ev die 1,8 Cicli da ripetersi ogni 21 giorni Nessuna terapia o CT adiuvante* per 4 cicli CT adiuvante* per 4 cicli Radioterapia mediastinica se N2, al termine della CT Nessuna CT adiuvante Radioterapia mediastinica se N2 118 • Algoritmo 35. Trattamento del non-microcitoma localmente avanzato Valutazione multidisciplinare ∙∙ Per valutazione BSC vs RT ± CHT ∙∙ Indicazione a eventuali procedure interventistiche ∙∙ Valutazione a integrazione e tempistica CHT e RT (es. RT sequenziale) Cisplatino+Gemcitabina per 2-3 cicli [17] NO Valutazione multidiscilinare Fit per terapia concomitante Età, PS, perdita peso e comorbilità ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ SI indicazione tempistica associazione RT/CHT eventuale induzione per riduzione volume possibilità di rivalutazione chirurgica a dosi non radicali Indicazione ad eventuali procedure interventistiche e integrazione con RT/CHT RT/CHT ∙∙ Da eseguire in centri con esperienza nella gestione delle problematiche dell’associazione e degli effetti collaterali acuti/subacuti dei trattamenti associate ∙∙ RT previa pianificazione TC (da valutare impiego CT/PET in fase di centratura allo scopo di ridurre volumi di trattamento) [51] ∙∙ Dosi: 45-50 Gy se prevista rivalutazione chirurgica; 66 Gy se escluso ab inizio approccio chirurgico [11] Schemi di chemioterapia in associazione ∙∙ Cisplatino + Etoposide ∙∙ Carboplatino + Taxolo settimanale ∙∙ Cisplatino + altri farmaci di 3a generazione secondo l’esperienza del centro di riferimento (da favorire arruolamento in protocolli clinici) ABBREVIAZIONI PS: performance status EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor CR: risposta completa di malattia PR: risposta parziale di malattia SD: stabilità di malattia Neoplasie polmonari ∙∙ Non evidenza di associazione EGFR Tkis o altri biologici a RT al di fuori di studi clinici controllati 119 Neoplasie polmonari • Algoritmo 36. Trattamento del non-microcitoma metastatico con mutazione di EGFR PRIMA LINEA Gefitinib, Erlotinib o Afatinib [13-16] indipendentemente da età e performance status sino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o rifiuto SECONDA LINEA Doppietta del platino +/- bevacizumab [22,23] PS 2 o Cisplatino controindicato: Carboplatino-Pemetrexed o carboplatino-gemcitabina per 4-6 cicli [18-20] Elderly: Carboplatino-Pemetrexed o carboplatino-gemcitabina (fit elderly) per 4-6 cicli [18] oppure Pemetrexed o gemcitabina o VNR [55] ev sino a progressione di malattia, rifiuto o tossicità Valutare inibitore tirosino kinasico di EGFR di terza generazione, se disponibile [27,28] TERZA LINEA QUARTA LINEA LINEE SUCCESSIVE Valutare inibitore tirosino kinasico di EGFR di terza generazione se disponibile [27,28] oppure CT con Docetaxel o Pemetrexed se non usato prima [28-33] Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale per 4-6 cicli [28-32] Inclusione in programmi sperimentali o bsc 120 • Algoritmo 37. Trattamento del non microcitoma con istotipo non squamoso senza mutazione di EGFR o non determinabile PRIMA LINEA MANTENIMENTO (opzionale) PS0-1: Cisplatino-Pemetrexed o Cisplatino-Gemcitabina per 4-6 cicli [23] Carboplatino + Taxolo + Bevacizumab [22] PS2 o CDDP con troindicato: Carboplatino-Pemetrexed o Carboplatino - Gemcitabina per 4-6 cicli [24,25] Elderly: Carboplatino-Paclitaxel (Fitelderly) oppure Gemcitabinao VNR (unfit) [2] per 4-6 cicli [26] Pazientein CR - PR: Gemcitabina sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile [34], se incluso nel precedente trattamento; continua pemetrexed o bevacizumab sino a progressione, tossicità o rifiuto a proseguire [22,35,36] PazienteinSD: Erlotinib[37] sinoaprogressione, rifiuto o tossicità inaccettabile o Docetaxel ogni 21 giorni per 4 cicli [38] 121 SECONDA LINEA Nivolumab se disponibile [39] pemetrexed se non usato in precedenza [29] Erlotinib se non usato in mantenimento [24] oppure Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli TERZA LINEA Farmaco di seconda linea non usato in precedenza se non usato in precedenza o inclusione in trial sperimentale o BSC QUARTA LINEA Inclusione in programmi sperimentali o BSC Neoplasie polmonari • Algoritmo 38. Trattamento del non-microcitoma con istotipo squamoso o non specificato senza mutazione (wild type) EGFR o ignoto PRIMA LINEA MANTENIMENTO (opzionale) SECONDA LINEA TERZA LINEA QUARTA LINEA PS 0-1: Cisplatino -Gemcitabina per 4-6 cicli [17] PS 2 o Cisplatino controindicato: Carboplatino-Gemcitabina per 4-6 cicli [19-20] Elderly: Carboplatino-Paclitaxel (Fit elderly) oppure Gemcitabina o VNR (unfit) [53] per 4-6 cicli [34] Paziente in CR-PR: Gemcitabina sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile [31] Paziente in SD: Erlotinib [32] sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile o Docetaxel ogni 21 giorni per 4 cicli [35] Nivolumab secondo disposizione 648 del settembre 2015 [42] Erlotinib se non usato in mantenimento [24] oppure Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli se non usato in precedenza o inclusione in trial sperimentale o BSC Inclusione in programmi sperimentali o BSC • Algoritmo 39. Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con traslocazione di ALK Prima linea SECONDA LINEA Chemioterapia standard con doppietta del platino, preferenzialmente contenente pemetrexed [43] Crizotinib fino a progressione di malattia tossicità inaccettabile o rifiuto del paziente a proseguire [44] TERZA LINEA Ceritinib o altro ALK inibitore di seconda generazione [45-47], se disponibile Docetaxel trisettimanale o settimanale [29-33] Pemetrexed, se non precedentemente impiegato [29] Studi Clinici Quarta linea e successive ALK inibitori di seconda generazione, se disponibili [45-47] Chemioterapia non precedentemente impiegata Studi clinici Neoplasie polmonari 122 • Algoritmo 40. Schemi di trattamento per il non microcitoma metastatico Inibitori dell’attività tirosino-kinasica dell’EGFR ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ Gefitinib250mg/po/diecontinuativamente Erlotinib150mg/po/diecontinuativamente Afatinib 40 mg/po/die continuativamente Crizotinib 250 mg po x 2 die continuativamente Inibitori di ALK Schemi di chemioterapia di prima linea ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ Cisplatino75-80mg/mqdie1+ Gemcitabina1000 - 1250 mg/mq die1,8, da ripetersi ogni 21 giorni Carboplatino AUC 5 ev die 1 + Gemcitabina 1000 mg/mq die1,8, da ripetersi ogni 21 giorni Cisplatino 75-80mg/mqdie1+ Pemetrexed 500 mg/mq die1da ripetersi ogni 21 giorni Carboplatino AUC 6-5 ev die 1 + Pemetrexed 500 mg/mq die1da ripetersi ogni 21 giorni Carboplatino AUC 6-5 ev die 1 + paclitaxel 200 - 175 mg/mq ev die 1, da ripetersi ogni 21 giorni Carboplatino6AUCg1 + Paclitaxel 200 mg/mqg1 + Bevacizumab 15 mg/kg g1 ogni 21gg 123 Schemi di monochemioterapia ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ Gemcitabina 1000 mg/mq die1,8 ogni 21 gg Docetaxel 75 mg/mq die 1 ogni 21 gg Docetaxel 30 mg/mq die settimanale per 6 settimane ogni 8 settimane Pemetrexed(*) 500 mg/mq die1 ogni 21 gg solo nel non-squamoso Vinorelbina orale 60-80 mg/mq die 1, 8 ogni 21 gg (*)Vitamina B12 (i.m.) 1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e da ripetere ogni 9 settimane durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed. (*)Acido folico (p.o.) 350-1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e in seguito ogni giorno durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed. ∙∙ Nivolumab 3 mg/kg ev die da ripetersi ogni 14 giorni Neoplasie polmonari Anti PD-1 Neoplasie polmonari 2.8. Microcitoma • Algoritmo 41. SCLC-1 Diagnosi patologica del NSCLC Tumore a piccole cellule o combinato SCLC/NSCLC alla biopsia o all’esame citologico del tumore primitivo o della metastasiC C prima comunicazione della diagnosi Valutazione iniziale(a) H&P Revisione patologica Emocromo con formula e piastrine Elettroliti, test di funzione epatica, Ca, LDH azotemia, creatinina TC torace e addome con m.c. quando possibile RM encefalo (preferita) o TC(b) PET/TC (se è sospettata malattia limitata)(a),(c) cessazione del fumo, counseling e intervento (a) Se viene diagnosticata malattia estesa, è opzionale un’ulteriore valutazione di staging. Comunque la RM encefalo (preferita) o TC deve essere eseguita in tutti i pazienti (b) L’RMè più sensibile della TC per identificare le metastasi cerebrali, per questo è preferita alla TC Stadio clinico Malattia limitata(d) (ogni T, ogni N, M0) eccetto T3-4 dovuto a noduli multipli polmonari che non si adattano a campo di RT tollerabile Vedi work-up aggiuntivo (SCL-2) Malattia estesa(d) (ogni T, ogni N, M1a/b; T3-4 dovuto a noduli polmonari multipli) Vedi work-up aggiuntivo (SCL-4) (c) Se non disponibile la PET/TC può essere eseguita la scintigrafia ossea per identificare le metastasi ossee. Per le lesioni identificate alla PET/TC che cambiano lo stadio è indicata la conferma patologica (d) Vedi staging a pagina ST-1 124 • Algoritmo 42. SCLC-2 Stadio Work-up aggiuntivo ∙∙ Se è presente versamento Malattia limitata (ogni T, ogni N, M0; eccetto T3-4 dovuto a noduli polmonari multipli che non si adattano a un campo di RT tollerabile) pleurico, è indicata la toracentesi; se non conclusiva considerare la toracoscopia(e) ∙∙ Test di funzionalità respiratoria (se clinicamente indicato) ∙∙ Radiografie delle ossa delle aree con anormale uptake alla PET/TC o alla scintigrafia ossea per valutare potenziali metastasi; considerare la RM per le lesioni ossee se non chiare a rx ∙∙ Agobiopsia/aspirato midollare monolaterale in pazienti selezionati(f) Stadio clinico T1-2, N0 Stadio clinico T1-2, N0 PET/ TC(g) Stadiazione mediastinica patologica(h),(i)C Vedi trattamento iniziale (SCL-3) Malattia limitata con stadio >T1-2, N0C BOM. Toracentesi o studio delle ossa consistenti per metastasiC Seguire la via per malattia estesa (vedi SCL-4) C prima comunicazione della diagnosi (e) La maggioranza dei versamenti pleurici nei pazienti con cancro del polmone è dovuta al cancro; comunque se il versamento è troppo scarso per eseguire un prelievo guidato da imaging, allora il versamento non dovrebbe essere considerato nella stadiazione. Se l’esame citologico del liquido pleurico è negativo per cancro, il liquido non è ematico e non è un essudato, il giudizio clinico può stabilire che il versamento non è direttamente legato al cancro (f) I criteri di selezione includono: GR nucleati allo striscio del sangue periferico, neutropenia, piastrinopenia Neoplasie polmonari Vedi terapia iniziale (SCL-3) (g) PET per indicare metastasi a distanza e guidare la valutazione mediastinica, se non precedentemente eseguita (h) Vedi chirurgia (i) Le procedure di stadiazione mediastinica comprendono la mediastinoscopia, la mediastinotomia, EBUS/EUS e VATS. Se la biopsia linfonodale endoscopica è positiva, non è richiesta una ulteriore valutazione mediastinica 125 Neoplasie polmonari • Algoritmo 43. SCLC-3 Risultati dei test Terapia iniziale(l) Stadiazione(h),(i) patologica mediastinica negativaC Stadio clinico T1-2 N0 Lobectomia(h) (preferita) e linfoadenectomia mediastinica o esame linfonodale Terapia adiuvante N0C CT(j) N+C CT(j) concomitante a RT(k) mediastino Buone condizioni (PS0-1)C Stadiazione(h),(i) patologica mediastinica positiva o medicamente inoperabileC Scarse condizioni (PS3-4) dovute a SCLCC Scarse condizioni (PS3-4) non dovute a SCLCC Buone condizioni (PS0-1)C Malattia limitata >T1-2, N0 Scarse condizioni (PS3-4) dovute a SCLCC Scarse condizioni (PS3-4) non dovute a SCLCC C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi CT(j) + RT(k) concomitante toracica (Categoria 1) CT(j) + RT(k) concmitante toracica (Categoria 1) Vedi inquadramento della risposta + terapia adiuvante (SCL-5)(*) CT(j) RT(k) Terapia personalizzata incluse le cure di supporto(l) 126 Vedi inquadramento alla risposta + terapia adiuvante (SCL-5)(*) CT(j) RT(k) Terapia personalizzata incluse le cure di supporto(l) (h) Vedi chirurgia (i) Le procedure di stadiazione mediastinica comprendono la mediastinoscopia, la mediastinotomia, EBUS/EUS e VATS. Se la biopsia linfonodale endoscopica è positiva, non è richiesta una ulteriore valutazione mediastinica (j) Vedi CT (k) Vedi RT (l) Vedi terapia di supporto (*) Vedi SCL-5 e SCL-6 (NCCN guidelines, pag.9 - 10) • Algoritmo 44. SCLC-4 Terapia iniziale(l) Stadio Malattia estesa senza sedi sintomatiche localizzate o metastasi cerebrali Malattia estesa (ogni T, ogni N, M1a/b; T3-4 per noduli polmonari multipli) Malattia estesa + sedi localizzate sintomatiche CT(j),(m) di combinazione incluse terapie di supporto (vedi linee guida NCCN terapia di supporto Compressione del midollo spinaleC Terapia individualizzata che include cure di supporto(l) o CT vedi linee guida NCCN cure palliative Ostruzione lobare metastasi osseeC CT(j) RT(k) per le sedi sintomatiche per il trattamento delle alterazioni strutturali ossee considerare RT(k) con fascio esterno o stabilizzazione ortopedica nel rischio di fratture Compressione del midollo spinaleC RT(k) per le sedi sintomatiche prima della CT almeno che non sia richiesta terapia sistemica immediata. Vedi LG NCCN SNC AsintomativoC Si può somministrare CT per prima, con RT a bagno su encefalo dopo CT(j) SintomaticoC RT a bagno su encefalo prima di CT(j), almeno che non sia richiesta terapia sitemica immediata Vedi inquadramento della risposta + terapia adiuvante (SCL-5)(*) Malattia estesa con metastasi cerebrali C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi Neoplasie polmonari (j) Vedi CT (k) Vedi RT (l) Vedi terapia di supporto (m) RT sequenziale sul torace in pazienti selezionati con bassa estensione di malattia metastatica e RC o risposta vicina a completa dopo la terapia sistemica (*) Vedi SCL-5 e SCL-6 (NCCN guidelines, pag.9 - 10) 127 Neoplasie polmonari • Algoritmo 45. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia limitata Microcitoma polmonare malattia limitata Tutte le seguenti condizioni: PS 0-2, età sino a 75 anni, non controindicazioni al cisplatino Cisplatino-Etoposide [36] sino a 6 cicli concomitanti a Radioterapia. Inizio Radioterapia il più precocemente possibile [37-39]. Valutare per profilassi cranio-encefalica se risposta [40-41] Una delle seguenti condizioni: PS 3, età oltre 75 anni, controindicazioni al Cisplatino Carboplatino-Etoposide [42] per 4 cicli seguiti da Radioterapia [43-44]. Valutare trattamento concomitante se miglioramento PS. Valutare per profilassi cranio-encefalica se risposta [41] • Algoritmo 46. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia estesa o recidivata Microcitoma polmonare malattia estesa o recidivata 128 Tutte le seguenti condizioni: PS 0-2, età sino a 75 anni, non controindicazioni al cisplatino PRIMA LINEA Cisplatino-Etoposide [36] sino ad un massimo di 6 cicli profilassi cranio-encefalica in assenza di progressione [45] SECONDA LINEA SOLO SE PS 0-1 Topotecan o CAV [46-47] per 4 cicli Valutare ripetizione schema prima linea se risposta e intervallo libero > 3 mesi [48] Una delle seguenti condizioni: PS 3, età oltre 75 anni, controindicazioni al cisplatino PRIMA LINEA Carboplatino-Etoposide [42-44, 49] sino ad un massimo di 6 cicli profilassi cranio-encefalica in assenza di progressione [45] SECONDA LINEA SOLO SE PS 0-1, under 75 anni Topotecan o CAV [46-47] per 4 cicli Valutare ripetizione schema prima linea se risposta e intervallo libero > 3 mesi • Algoritmo 47. Terapia per il microcitoma polmonare Schemi di prima linea in pazienti con microcitoma ∙∙ Cisplatino80 mg/mqdie1 + Etoposide(VP16)100-120mg/mqdie1,2,3 ∙∙ CarboplatinoAUC5die1(SecontroindicazionialCisplatino) + Etoposide(VP16)100mg/mqdie1,2,3 Schemi di seconda linea ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ Ciclofosfamide 1000 mg/mq die 1 Adriamicina 45 mg/mq die 1 ogni 21 giorni Vincristina 2 mg totali die 1 Topotecan 1,5mg/mq g1,2,3,4,5 ogni 21 gg [54] 129 Appunti Neoplasie polmonari Neoplasie polmonari 2.9. Bibliografia 1. Pignon JP, Tribodett H, Scagliotti GV,et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation:a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol .2008;26:3552-59 2. PistersKMW, EvansWK, AzzoliCG, et al. Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy for stages I-IIIA resectable non small-cell lung cancer guideline. J Clin Oncol 2007;25:5506-18 3. Butts CA, Ding K, Seymour L, et al. Randomized phase III trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observation in completely resected stage IB and II non-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR-10. J Clin Oncol 2010;28:29-34 4. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 2007;25:1553-61 5. Fruh M, Rolland E, Pignon JP, et al. Pooled analysis of the effect of age on adjuvant cisplatin-based chemotherapy for completely resected non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:3573-81 6. Douillard JY, Rosell R , De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stageIB-IIIA non-small cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7:719-27 7. PORT Meta-Analysis Trialists Group: Postoperative radiotherapy in non-smallcell lung cancer: Systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998;352:257-63 8. PORT Meta-Analysis Group, Burdett S, Stewart L: Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: Update of an individual patient data meta-analysis. Lung Cancer2005;47:81-83 9. Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, et al: Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small-cell lung cancer using the Surveillance, Epidemiology, and End Results Database .J Clin Oncol 2006;24:2998-3006 10. Douillard J, Rosell R, DeLena M, et al. Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage I, II, or IIIa non–smallcell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy : the Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) randomized trial. Int J Rad Oncol Biol Phys 2008;72:695–701 11. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 2009;374:379–86 12. Betticher DC, Hsu Schmitz SF, Tötsch M, et al. Prognostic factors affecting longterm outcomes in patients with resected stage IIIA pN2 non-small-cell lung cancer: 5-year follow-up of a phase II study. Br J Cancer.2006;94:1099-106 13. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57 14. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al.Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11:121-28 15. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. North- East Japan Study Group. Gefitinib or chemotherapy for non-small cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362:2380-88 16. Han JY, Park K, Kim SW, et al. First-SIGNAL: First-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 2012;30:1122-28 17. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239–246. 18. Zhou C, Wu Y, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer 130 (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, openlabel, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011; 12:735–742. 19. Wu Y, Liam C, Zhou C, et al. First-line erlotinib versus cisplatin/gemcitabine (GP) in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC): interim analyses from the phase 3, openlabel, ENSURE study. J Thor Oncol 2013; 8(Suppl. 2): s603. 20. Sequist L, Yang J, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–3334. 21. Wu Y, Zhou C, Hu C, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213–222. 22. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006 Dec 14;355(24):254250. 23. ScagliottiGV, Parikh P, vonPawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naïve patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:3543-51 24. Lilenbaum R, Zukin M, Pereira JR, et al. A randomized phase III trial of single-agent pemetrexed (P) versus carboplatin and pemetrexed (CP) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and performance status (PS) of 2. J Clin Oncol 30,2012 (suppl;abstr7506) 25. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin-versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: An individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99:847-57 26. Gridelli C, Aapro M, Ardizzoni A , et al. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: results of an International expert panel. J Clin Oncol 2005;23:3125-37 27. Sequist LV, Soria JC, Goldman JW, et al. Rociletinib in EGFR-mutated non-smallcell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372:1700-9. 28. Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372:1689-99. 29. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al: Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small–cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22:1589-97 trolled trial. Lancet Oncol 2012;13:247-55 36. Paz-Ares L, deMarinis F, Dediu M, et al. PARAMOUNT: Final overall survival (OS) results of the phase III study of maintenance pemetrexed (pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (plb) plus BSC immediately following induction treatment with pem plus cisplatin (cis) for advanced non squamous (NS) nonsmall cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2012,30(15S):481s(abstrLBA7507) 37. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010;11:521-29 38. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27:591-98 39. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):162739. 40. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non small cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32 30. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al: Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with Non-Small-Cell Lung Cancer previously treated with platinum based chemotherapy. J Clin Oncol 2000;18:20952103 41. Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-smallcell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomized, multicentre, open-la- 131 bel, phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13:300-08 31. Fossella FV, DeVoreR, Kerr RN, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with Non-Small Cell Lung Cancer previously treated with platinum–containing chemotherapy regimens. J Clin Oncol 2000;18:2354-62 42. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:123-35. 32. Di Maio M, Perrone F, Chiodini P, et al: Individual patient data meta-analysis of docetaxel administered once every 3 weeks compared with once every week second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25:1377-1382 44. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2013; 368: 2385–94 33. Gridelli C, Gallo C, Di Maio M, et al. A randomised clinical trial of two docetaxel regimens (weekly vs 3 week) in the second-line treatment of non-small-cell lung cancer. The DISTAL01 study. Br J Cancer 2004;91:1996-2004 34. Perol M, Chouaid, Milleron BJ et al. Maintenance with either gemcitabine or erlotinib versus observation with predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced NSCLC: IFCT-GFPC0502 phase III study. J Clin Oncol 28:15s,2010 (suppl;abstr7507) 35. Paz-Ares L, deMarinis F , Dediu M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous nonsmall-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomized conNeoplasie polmonari 43. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014; 371; 2167-77 45. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014; 370: 1189-1197 46. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015 Dec 18. pii: S1470-2045 47. Camidge DR, Bazhenova L, Salgia R, et al. Safety and efficacy of brigatinib (AP26113) in advanced malignancies, including ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abs. 8062 48. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years’ follow-up. J Clin Oncol 2002;20:4665-72 Neoplasie polmonari 49. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 4837–4845. 50. Pijls-Johannesma M, De Ruysscher D, Vansteenkiste J et al. Timing of chest radiotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Cancer Treat Rev 2007; 33: 461–473. 51. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1057–1063. 52. Gregor A, Cull A, Stephens RJ, et al. Prophylactic cranial irradiation is indicated following complete response to induction therapy in small cell lung cancer: results of a multicenter randomized trial. United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research (UKCCCR) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Eur J Cancer 1997;33:1752-58 53. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999;341:476-84 54. Rossi A, Di Maio M, Chiodini P, et al. Carboplatin-or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: The COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol 2012;30:1692-98 55. Samson DJ, Seidenfeld J, Simon GR, et al. Evidence for management of small cell lung cancer. ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2ndEdition). Chest 2007;132:314S-323S 56. Simon GR, Turrisi A. Management of small cell lung cancer. ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2ndEdition). Chest 2007;132:324S-339S 57. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007;371:664-72 58. Okamoto H, Watanabe K, Kunikane H, et al. Randomised phase III trial of carboplatin plus etoposide vs split doses of cisplatin plus etoposide in elderly or poor-risk patients with extensive disease small-cell lung cancer: JCOG9702. Br J Cancer 2007;97:162-69. 59. vonPawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999;17:658–67 60. Eckardt JR, vonPawel J, Pujol JL, et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25:2086-92 61. Cheng S, Evans WK, Stys–Norman D, et al. Chemotherapy for relapsed small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2007;2:348–54 Nota Le raccomandazioni ITT utilizzano le categorie di evidenza e consenso delle NCCN Guidelines. Categoria 1: che si basa su evidenza di elevato livello, vi è consenso uniforme dell’NCCN che lì intervento sia appropriato. Categoria 2A: che si basa su evidenza di livello basso, vi è consenso uniforme dell’NCCN che lì intervento sia appropriato. Categoria 2B: che si basa su evidenza di livello basso, vi è consenso dell’NCCN che lì intervento sia appropriato. Categoria 3: che si basa su evidenze di ogni livello, vi è maggior disaccordo dell’NCCN che l’intervento sia appropriato. Tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A almeno che non venga segnalato diversamente. 132 3. Tumori del colon-retto Coordinatori Francesco Di Costanzo (Firenze) Alfredo Falcone (Pisa) Marco Scatizzi (Prato) Comitato di redazione Elisa Giommoni (Firenze) Lisa Salvatore (Pisa) Elenco dei partecipanti che hanno collaborato alla stesura Nome e cognome Vito Ente di appartenenza Nome e cognome ANNESE AOUC Claudio ANTONUZZO AOUC Alessandra ARGANINI AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio BANDETTINI AOUC Silvia BECHI AOUC Alessia Andrea BONANOMI AOUC Elisa Piero BUCCIANTI AOUP Giulia CALAMATI AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Stefano CANTAFIO AUSL Toscana Centro, Prato Francesco CARBONE Ente di appartenenza FUCINI AOUC GALARDI AOUC GANNESSI AUSL Toscana Centro, Pistoia GASPERONI AOUC GARZI AUSL Toscana Centro, Prato GIOMMONI AOUC Nicola IANNICIELLO AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara0 Concetta LIBERATORE AUSL Toscana Sud-Est, Siena Piero LIPPOLIS AOUP AOUS Fotios LOUPAKIS AOUC CARFAGNO AOUS Lorenzo MARCUCCI AUSL Toscana Nord-Ovest, Pisa CHECCACCI AUSL Toscana Centro, Pistoia MASI AOUP CHIARUGI UNIPI Ernesto MAZZA AOUC CIANCHI AOUC Luca MORELLI AOUP Marco DE PRIZIO AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo PINO AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara0 Antonio DEL FREO AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Angela RIBECCO AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara0 Francesco DI CLEMENTE AUSL Toscana Sud-Est, Siena Marco ROSSI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Francesco DI COSTANZO AOUC ROTELLA AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara0 Samantha DI DONATO AUSL Toscana Centro, Prato SALVATORE AOUP Massimo FALCHINI AOUC Marco SCATIZZI AUSL Toscana Centro, Prato Alfredo FALCONE AOUP Stefano SIGNORI AOUP Caterina FOPPA AOUC Michele SISANI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Lorenzo FORNARO AOUP Antonio TADDEI AOUC FRANCESCHINI AUSL Toscana Centro, Firenze Angiolo TAGLIAGAMBE AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara FRATINI AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Andrea VALERI AOUC Lorenzo Marco Luca Paolo Tommaso Daniele Massimo Fabio Franco Geri Sandro Gianluca Maria Simona Virginia Tumore del colon-retto Lisa 135 Tumore del colon-retto 3.1. Introduzione Il tumore del colon-retto rappresenta in Italia la seconda causa di morte dopo il carcinoma della mammella nella donna e del polmone nell’uomo; questa epidemiologia si conferma anche in Toscana determinando un’attenzione molto elevata dei professionisti e delle autorità sanitarie in termini di prevenzione, diagnosi precoce e terapie. Nelle nuove Raccomandazioni 2014 abbiamo aggiornato le raccomandazioni del 2012 continuando a privilegiare una presentazione schematica e con flow chart rispetto ad una più discorsiva e descrittiva. In particolare abbiamo preso spunto da altre linee guida 136 nazionali ed internazionali ed in particolare da quelle AIOM ed NCCN. L’elaborazione, come già per la precedente edizione, ha visto la piena e fattiva collaborazione di molti professionisti di tutte le discipline coinvolte nella gestione di questa patologia nell’ambito del’Istituto Toscano Tumori e che vogliamo sentitamente ringraziare. Come nella precedente edizione in ogni capitolo sono stati inseriti indicatori di processo che i professionisti hanno giudicato utili per valutare l’aderenza del percorso diagnostico– terapeutico alle raccomandazioni cliniche. Ci auguriamo che queste Raccomandazioni rappresenteranno uno strumento utile di lavoro per tutti i professionisti e che contribuiranno a migliorare la gestione dei pazienti con carcinoma colorettale nell’ambito dell’Istituto Toscano Tumori. 3.2. Screening • Algoritmo 48. Screening del carcinoma colo-rettale con ricerca sangue occulto fecale (FOBT) Negativi SOGGETTI 50-70 ANNI Invito postale Nuovo invito Dopo 2 anni FOBT immunochimico Positivi Lo screening è un intervento sistematico, che utilizza mezzi clinici, strumentali o di laboratorio per individuare una malattia in una fase preclinica o i precursori della malattia nella popolazione generale o in un suo sottogruppo. Un programma di screening organizzato è un processo complesso, che agisce su una popolazione asintomatica invitata attivamente a sottoporsi ad un test. Per attuare un programma di screening è necessario che ne sia stata dimostrata l’efficacia in termini di riduzione dell’incidenza o della mortalità. Lo screening si propone di ridurre la mortalità per causa specifica nella popolazione che si sottopone regolarmente a controlli per la diagnosi precoce di neoplasie o lesioni precancerose. In quanto intervento organizzato di sanità pubblica, è un processo, controllato nella qualità, che coinvolge più discipline e professioni. Deve inoltre garantire la massima equità e prevedere un bilancio tra effetti positivi e negativi e una stima dei costi. La sua realizzazione richiede anche un’adeguata informazione della popolazione, che deve essere coinvolta attivamente e informata sui benefici e i possibili rischi. Deve quindi essere effettuata una valutazione epidemiologica non solo della prestazione sanitaria, ma anche della partecipazione e dell’impatto su incidenza e mortalità. Non sono oggetto delle presenti raccomandazioni i soggetti che presentano, rispetto alla popolazione generale, un rischio più elevato di cancro colo-rettale (storia personale o familiare per cancro e/o adenoma, forme ereditarie ad alta penetranza, malattie infiammatorie croniche). In tali gruppi la sorveglianza si articola in percorsi clinici di alta complessità che necessitano spesso di essere adattati alla storia clinica del singolo individuo. Tumore del colon-retto Negativi FOBT dopo 5 anni se colonscopia totale o Completamento con colonscopia virtuale – Dopo 3 anni se con rx a doppio contrasto Positivi Eventuale terapia e follow-up Colonscopia totale o Completamento radiologico Evidenze di efficacia C’è buona evidenza che l’invito allo screening con test per la ricerca del sangue occulto fecale usando il test al guaiaco (gFOBT) riduca la mortalità per tumore del colon-retto (CRC) di circa il 15% in popolazioni a rischio medio per età (I, A). Per garantire l’efficacia dello screening con tale test, l’intervallo di screening non deve superare i due anni (II, A). Non esistono trial randomizzati controllati (RTCs) specificamente disegnati per valutare la fascia di età a cui offrire l’intervento, ma analisi condotte in alcuni RCTs hanno dimostrato che la mortalità da gFOBT è simile nella fasce di età comprese tra i 48 e gli 80 anni. In conclusione la fascia d’età per un programma di screening deve comprendere almeno i 60-64 enni, in cui l’incidenza e la mortalità sono alte e l’aspettativa di vita è elevata. L’inclusione di soggetti più giovani e più anziani deve tenere conto dell’equilibrio tra rischi e benefici e della disponibilità di risorse (IV, A). Ci sono prove ragionevoli da un RCT (II) che lo screening con test immunologico (iFOBT) riduca la mortalità da tumore del retto, mentre alcuni studi caso-controllo (IV) hanno evidenziato una riduzione di mortalità complessiva per CRC. Evidenze addizionali indicano che iFOBT è superiore al gFOBT (III, A) per quanto riguarda il tasso diagnostico ed il valore predittivo positivo per gli adenomi e i cancri. I test immunochimici devono essere offerti come test di primo livello, ogni due anni, alla popolazione di entrambi i sessi di età compresa tra 50 e 70 o 74 anni (IV, A). Vi è una buona evidenza da RCTs che la sigmoidoscopia flessibile (FS) di screening riduca l’incidenza e la mortalità da CRC, se eseguita in un programma di screening 137 Tumore del colon-retto organizzato con un attento monitoraggio della qualità e valutazione sistematica dei risultati, degli effetti negativi e dei costi (I, A). L’evidenza disponibile suggerisce che l’intervallo ottimale di somministrazione non debba essere inferiore a 10 anni e possa essere esteso fino a 20 (IV, C). Ci sono prove limitate che suggeriscono che la migliore fascia di età per lo screening con FS debba essere compresa tra 55 e 64 anni (III, C). Dopo 74 anni, lo screening con FS deve essere interrotto, data la crescente co-morbilità in questa fascia di età (V, D). Ci sono evidenze limitate sull’efficacia dello screening con colonscopia nella riduzione dell’incidenza e mortalità da CRC (III, C). Limitate evidenze suggeriscono che l’intervallo ottimale per lo screening con colonscopia non debba essere inferiore a 10 anni e possa anche estendersi fino a 20 (III, C). Un programma di screening basato sulla colonscopia presenta inoltre importanti complessità organizzative, non solo per la scarsa disponibilità di risorse endoscopiche, ma anche per la ridotta compliance al test e per la non trascurabile frequenza di complicazioni gravi, soprattutto per esami ripetuti. I costi per anno di vita guadagnato sia per FOBT che per gli screening endoscopici sono ben al di sotto della soglia comunemente usata di US $ 50 000 per anno di vita guadagnato (III). Non esistono raccomandazione univoche su quale sia la strategia di screening migliore (FOBT versus FS) in base alle prove di costo-efficacia (III, D). Non esistono evidenze sull’impatto di una strategia combinata FS e FOBT annuale o biennale (III, D). Non ci sono attualmente prove dell’effetto di nuovi test di screening sull’incidenza/ mortalità del CRC (VI). Le nuove tecnologie di screening, come colonscopia virtuale, DNA fecale e videocapsula non devono quindi essere utilizzate per lo screening della popolazione a rischio medio (VI, D), ma essere ancora oggetto di studi pilota o sperimentali. Indicatori ITT Per monitorare i risultati del programma, devono essere prodotti ad intervalli regolari (almeno annuale) gli indicatori di performance, con tabelle per età e sesso e per tipo di test di screening. Un database costituito da record individuali è essenziale per produrre risultati sulle prestazioni di screening. · Copertura degli inviti: accettabile 95%, desiderabile > 95% al fine di massimizzare l’impatto di screening. · Adesione al programma: accettabile > 45%, desiderabile > 65%. · Tasso di FOBTs inadeguati, questo indicatore è espressione della comprensibilità delle informazioni sul prelievo fecale fornite alla popolazione. Standard accettabile <3%, desiderabile <1%. · Adesione alla colonscopia di approfondimento per le persone con FOBT positivo: accettabile 90%, desiderabile > 95%. · Adesione alla colonscopia di approfondimento per le persone con FS positiva: accettabile 85%, desiderabile > 90%. · Tasso di completezza delle colonscopie di approfondimento: accettabile > 90%, desiderabile > 95%. · Distribuzione per stadi delle lesioni identificate allo screening: deve essere osservata una distribuzione degli stadi più favorevole nei tumori screen-detected rispetto a quelli clinici. In assenza di questa condizione un programma di screening potrebbe non essere efficace. · Il tempo in giorni tra l’effettuazione di un test di screening e il ricevimento dei risultati da parte del partecipante deve essere il più breve possibile: accettabile più del 90% dei referti negativi entro 15 giorni di calendario. · Almeno il 90% (accettabile, desiderabile > 95%) dei soggetti positivi al test deve eseguire la colonscopia di approfondimento entro 31 giorni di calendario. · I dati sui tumori di intervallo devono essere raccolti e registrati. · I dati sulle complicanze legate agli approfondimenti e alla terapia (con i riflessi sulla prognosi) devono essere raccolti e registrati (= registrazione epicritica dei casi positivi). · È auspicabile una valutazione costi/benefici che tenga conto anche degli accertamenti “indotti” dal programma (i.e. colonscopie totali dopo FS negative o FOBT negativi, esami ad intervalli impropri, etc.), anche con protocolli epidemiologici ad hoc (coorti, capture/recapture, et al.). 3.2.1. Bibliografia • • • Segnan N, Patnick J, von Karsa L, eds. European Guidelines for Quality Assurance in Colorectal Cancer Screening and Diagnosis. 1st edn. 2010. http://bookshop.europa. eu/en/european-guidelines-for-quality-assurance-in-colorectal-cancer-screeningand-diagnosis-pbND3210390/. Accessed November 1, 2011. Raccomandazioni per la pianificazione e l’esecuzione degli screening di popolazione per la prevenzione del cancro della mammella, del cancro della cervice uterina e del cancro del colon retto, novembre 2006 a cura dei Gruppi di lavoro nominati dai Decreti del Ministro della Salute (3/11/2004 e 18/10/2005), in applicazione della L. 138/2004 (art. 2 bis), Dipartimento Generale delle Prevenzione, Ministero della Salute. Disponibile all’indirizzo URL http://www.osservatorionazionalescreening Ultimo accesso 25 ottobre 2011 Hewitson P, Glasziou P, Watson E, et al. Cochrane Systematic Review of Colorectal Cancer Screening Using the Fecal Occult Blood Test (Hemoccult): An Update. Am J Gastroenterol 2008;103:1541-9. 138 • Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, Wooldrage K, Hart AR, Northover JM, Parkin DM, Wardle J, Duffy SW & Cuzick J (2010), Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial, Lancet, vol. 375, no. 9726, pp. 1624-1633 3.3. Diagnosi Criterio di di qualità Indicatore Consenso informato e ritiro del consenso Numero di pazienti che rifiutano la colonscopia Numero di rifiuti intraprocedurali Esperienza dell’endoscopista Anni d’esperienza come colonscopista(c) Numero di colonscopie (di screening?)/anno Pulizia intestinale Numero di referti endoscopici con tale indicazione “Adeguato” stato di pulizia intestinale con le preparazioni proposte dal centro(a) Standard < 5 % dei pazienti programmati nella seduta < 1 % dei pazienti in corso di colonscopia Da stabilire Da stabilire 100 % > 90% Sedazione, analgesia e comfort Adeguati dosaggi di sedazione e tempi di recupero(b) Comfort score < 1% pazienti che desaturano o necessitano di farmaci antagonisti 100% pazienti dimessi con istruzioni sul comportamento postprocedurale Raggiungimento del ceco Indicazione sul referto endoscopico/documentazione per immagini del raggiungimento del ceco > 90% Adenoma/cancer detection rate L’ADR deve essere oggetto di audit programmati Da stabilire in base all’epidemiologia e all’expertise locale Tempo di retrazione del colonscopio I tempi di retrazione medi devono essere oggetto di audit Minimo 6’ per il 90% degli esami diagnostici Tasso di recupero dei polipi Obbligatorio il recupero dei polipi rimossi per l’esame istologico > 90% di recupero dei polipi Lesioni significative d’intervallo Notifica di lesione significativa d’intervallo, con dimensioni, tipo, sede, istologia di tutte le lesioni > 1 cm Da stabilire nell’ambito del programma di screening e non Riferimento ai centri di 3° livello per la rimozione di lesioni maggiori Registrazione del management delle lesioni maggiori, con dettagli tecnici e di outcome Da stabilire Trattamento e disinfezione degli strumenti Adozione di protocolli standard di reprocessing Test microbiologici di routine non oltre 3 mesi Tatuaggio delle lesioni maggiori Tatuaggio dei polipi > 2 cm e dei cancri al di fuori delle sedi ovvie (ceco e retto) 100% delle lesioni con tali caratteristiche Riammissioni non programmate Istruzioni su eventuali riammissioni H24 Registrazione di tutte le riammissioni per urgenze entro 30 gg dalla colonscopia Consegnate al 100% degli utenti Da stabilire Perforazione Registrazione in dettaglio di tutte le perforazioni e della terapia necessaria (chirurgica, conservativa), entro 15 giorni dalla colonscopia diagnositca od operativa < 1:1000 casi di perforazione richiedente chirurgia Sanguinamento Tutti i casi di emorragia immediata o ritardata devono essere registrati, con dettagli sul trattamento < 1:20 casi che richiedano chirurgia (a) Adeguata preparazione (ottima/adeguata) secondo i comuni score (i.e. Boston Scale). Preferibili regimi di preparazione frazionati, compatibilmente con le esigenze della sedazione. (b) Tipo di sedazione (cosciente, profonda con assistenza anestesiologica) a seconda delle disponibilità locali. (c) Opportuni programmi di training e re-training dell’operatore. Tumore del colon-retto 139 Tumore del colon-retto Allo stato attuale il gold standard per la diagnosi del carcinoma colorettale è la colonscopia. Questa può essere indicata nel corso del programma organizzato di screening come esame di secondo livello (raccomandazione di grado I-A), per indicazione clinica (pazienti sintomatici) o per presentazione spontanea. Esistono criteri di qualità della colonscopia e indicatori, con i relativi standard, ormai consolidati dalla letteratura internazionale: Indicazione alla biopsia endoscopica -- In tutte le lesioni estese francamente invasive (lesioni vegetanti, ulcerovegetanti o ulcerate di consistenza dura, con sanguinamento spontaneo o al contatto, con irregolarità della mucosa o pattern diffuso tipo Kudo IV all’osservazione in magnificazione). -- In tutte le lesioni diminutive (< 5 mm) di aspetto benigno, rimuovibili completamente con la biopsia en bloc. -- Nelle lesioni che si valutano asportabili endoscopicamente, inutile anzi controproducente la biopsia preliminare se la rimozione viene programmata in tempi successivi: la fibrosi sottomucosa indotta dalla biopsia può rendere difficile o impossibile la rimozione completa del polipo. Tecnica di rimozione endoscopica delle lesioni -- Per quanto possibile, bisogna cercare di asportare i polipi en-bloc, per consentire un accurato esame istologico. Appunti -- Il polipo asportato dovrebbe essere sempre fissato su supporto rigido (piastrina di sughero, carta assorbente, supporto di acetato di cellulosa) per permetterne il corretto orientamento. -- Quando asportato con tecnica piecemeal, i frammenti recuperati dovrebbero essere orientati su supporto rigido, con la ricostruzione della struttura del polipo. -- Se il polipo è di grandi dimensioni (> 2 cm o sessile ) e l’expertise locale non è elevata, considerare l’invio presso un centro di terzo livello per l’effettuazione della mucosectomia endoscopica o eventualmente della sottomucosectomia. -- La rimozione del polipo con le comuni tecniche di polipectomia o mucosectomia endoscopica non deve essere effettuata se il segno del lifting (elevazione della neoformazione sul piano sottomucoso con l’iniezione di fluidi) è negativo. -- La sede della polipectomia di un polipo sessile > 1 cm o di qualsiasi dimensione e forma ma con caratteristiche endoscopiche sfavorevoli (aree depresse, non granular pattern, pit pattern tipo Kudo IV o superficie di sezione di aspetto irregolare) deve essere sempre tatuata con inchiostro di china o con particelle di carbone colloidale, possibilmente con tecnica “sandwich”: iniezione di soluzione salina ipertonica e iniezione del colorante nel pomfo sottomucoso così ottenuto, per evitare la diffusione anomala del colorante (III, D). -- È necessario in ogni caso disporre dei dispositivi necessari in caso di complicanze immediate (dispositivi emostatici iniettivi e meccanici). -- È auspicabile la diffusione della CO2 come gas per l’insufflazione del colon in corso di mucosectomie o dissezioni endoscopiche sottomucose di difficoltà elevata. 140 • Algoritmo 49. Gestione dell'adenoma cancerizzato Presentazione Accertamenti preoperatori Trattamento Polipo peduncolato con carcinoma invasivo Osservazione Polipo sessile(c) con carcinoma invasivo Chirurgia o osservazione Campione intero, completamente rimosso e con margini valutabili e con tutti i caratteri istopatologici favorevoli(a) Polipo peduncolato o sessile asportato endoscopicamente con diagnosi di adenoma con carcinoma invasivo Campione Frammentato o con margini non valutabili o con uno o più caratteri istopatologici sfavorevoli(b) Chirurgia(*) (*) Si invitano le aziende/programmatori dello screening ad inviare il paziente a visita istituzionale (accoglienza ITT) entro 7 giorni. Grado delle raccomandazioni A -- Le manovre endoscopiche operative maggiori devono essere effettuate presso centri che garantiscano la disponibilità H24 della propria struttura per la riammissione dell’utente e il trattamento di eventuali complicanze/eventi avversi. -- Nei casi endoscopicamente sospetti (lesione >1 cm, dura o ulcerata) al momento della polipectomia marcare la sede del polpo con tatuaggio con inchiostro di china. Il tatuaggio deve essere eseguito sui quattro quadranti colici -- In seguito alla diagnosi di adenoma cancerizzato eseguire colonscopia se non eseguita in precedenza. (a) Parametri istologici favorevoli Margine di resezione negativo, assenza di invasione dei vasi linfatici od ematici, grado di differenziazione dell’adenocarcinoma G1 o G2 secondo WHO 2010. Tumore del colon-retto (b) Parametri istologici sfavorevoli Margine di resezione positivo, o istanza dal margine < 1mm, presenza di invasione dei vasi linfatici od ematici, grado di differenziazione dell’adenocarcinoma G3 o G4 secondo WHO 2010. Valutazione del margine di escissione: misurare in mm. la distanza tra il punto di maggiore infiltrazione della sottomucosa ed il margine di escissione. Il margine viene considerato positivo qundo tale distanza è inferiore ad 1 mm., il margine viene considerato negativo quando tale distanza è ≥ 2 mm. Nei casi in cui la distanza dal margine sia compresa tra ≥ 1 mm. e < 2 mm., i dati riportati in letteratura sono contrastanti e non indicano in maniera univoca se considerare il margine positivo o 141 Tumore del colon-retto negativo. Pertanto tali casi dovrebbe essere discussi singolarmente per scegliere il percorso più opportuno. · · (c) Polipi sessili È consigliato valutare il livello d’infiltrazione della sottomucosa secondo Kikuchi (1/3 superiore sm1, 1/3 medio sm2, 1/3 profondo sm3), perché tale dato può aiutare la scelta terapeutica. 3.3.1. Bibliografia • • • • • • Lanza G, Messerini, Gaffa R, Risio M. Colorectal tumors the histology report. Dig Liv Dis 2011 suppl 4:s344-355 Quirke P, Risio M, Lambert R, von Karsa L, Vieth M. Quality assurance in pathology in colorectal cancer screening and diagnosis: European reccomandations. Virchows Arch. 2011 Jan;458(1):1-19 Kaminski MF, Regula J, Kraszewska E, Polkowski M, Wojciechowska U, Didkowska J, Zwierko M, Rupinski M, Nowacki M, Butruk E. Quality Indicators for Colonoscopy and the Risk of Interval cancer. NEJM 2010; 362:1795-803 ASGE Technology Committee: Technology Status Evaluation Report. Endoscopic mucosal resection and endoscopic submucosal dissection. Gastrointestinal Endoscopy 2008; Vol 68, N°1:11-18 Rembacken B, Hassan C, Riemann JF, Chilton A, Rutter M, Dumonceau JM, Omar M, Ponchon T. Quality in screening colonoscopy: position statement of the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Endoscopy 2012; 44:957-968 Pohl H, Srivastava A, Bensen SP, Anderson P, Rothstein RI, Gordon SR, Levy LC, Toor A, Mackenzie TA, Rosch T, Robertson DJ. Incomplete Polyp Resection During Colonoscopy - Results of the Complete Adenoma Resection (CARE) Study. Gastroenterology 2012; Sep 25. [Epub ahead of print] 3.4. Terapia chirurgica Terapia chirurgica · I criteri oncologici per eseguire una corretta colectomia sono la legatura all’origine e allo sbocco dei vasi afferenti ed efferenti (per quanto riguarda l’arteria mesenterica inferiore questa deve essere sezionata circa 1,5 cm dopo la sua emergenza per · garantire una corretta procedura nerve spearing) ed una dissezione sui fisiologici piani di accollamento del colon (III). La chirurgia laparoscopica per cancro del colon è consigliabile (I, A). La chirurgia laparoscopica per cancro del retto è una valida alternativa alla chirurgia open (I, A). Sono possibili nuove tecniche chirurgiche, ma devono essere ancora oggetto di studi pilota o sperimentali (TAMIS, robotica) (II, A). Linfoadenectomia · I linfonodi all’origine dei vasi principali devono essere chiaramente identificabili per l’esame istopatologico. · I linfonodi non compresi nel campo di resezione e considerati sospetti per localizzazione secondaria devono essere biopsiati o possbilmente rimossi. · La non rimozione di linfonodi metastatici deve essere considerata una resezione incompleta (R2). · Un minimo di 12 linfonodi devono essere rimossi ed esaminati per una stadiazione linfonodale (N) affidabile. Trattamento dei pazienti con sospetto clinico di Sindrome di Linch e poliposi multiple non familiari · Considerare una colectomia più estesa nei pazienti con una forte storia familiare per carcinoma del colon o con età < 50 aa. · · · · Indicatori ITT N. linfonodi asportati Margini R0 Esecuzione RM preoperatoria (retto) Giorni di degenza per chirurgia Escissione transanale Criteri di eleggibilità · Interessamento della circonferenza del viscere inferiore al 30%. · Dimensioni inferiori a 3 cm. · Lesione mobile, non fissa ai piani profondi. · Entro 8 cm dal margine anale. · Solo cT1. · Polipo cancerizzato rimosso endoscopicamente. 142 · · · · Non evidenza di invasione linfovascolare o perineurale. Moderatamente o Ben differenziato. Non evidenza di linfoadeneopatie alle indagini preoperatorie. Quando la lesione è più prossimale ma ben visibile, può essere utilizzata la microchirurgia transanale endoscopica TEM Resezione transaddominale · Resezione anteriore del retto, anastomosi coloanale o amputazione addominoperineale. • Necessità d rettoscopia rigida da parte del chirurgo operatore prima di iniziare la procedura. • Resezione con adeguati margini: almeno 4-5 cm al di sotto del margine tumorale per le lesioni del retto intraperitoneale; nel caso di lesioni del retto extraperitoneale, è accettabile un margine libero di 1-2 cm. • Ripristinare la continuità intestinale quando è possibile. • Escissione totale del mesoretto (TME), per tutte le forme extraperitoneali. • Biopsia o asportazione dei linfonodi clinicamente sospetti se non compresi nel campo di resezione (linfonodi della parete pelvica). • Una resezione linfonodale estesa non è indicata in assenza di linfoadenopatie clinicamente sospette. Parametri prognostici e criteri per la stadiazione patologica · Grado di differenziazione del tumore secondo WHO 2010. · Livello d’infiltrazione della parete (pT). · Valutazione macroscopica dell’escissione del mesoretto: completa, parzialmente completa, incompleta, (Grado 1, 2 , 3 di Quirke). · Valutazione margini prossimale, distale e radiale. · Margine radiale: per i tratti non rivestiti da sierosa misurare la distanza tra il punto di massima infiltrazione neoplastica ed il piano di resezione chirurgica del tessuto connettivo-adiposo (mesoretto, mesentere). · Valutazione dei linfonodi: il numero totale di linfonodi e quello dei linfonodi positivi deve essere sempre riportato. Nei casi con <12 linfonodi, l’anatomo-patologo deve procedere ad ulteriori prelievi e specificare nel referto che è stato eseguito un campionamento esteso per la ricerca dei linfonodi. Nelle resezioni non-radicali o nei pazienti trattati con radio/chemioterapia preoperatoria il numero di linfonodi individuati può essere basso (per effetto della terapia). Altri fattori possono influenzare il numero dei linfonodi isolati: età, sesso, obesità, livello d’infiltrazione nella parete, grado di differenziazione, sede. I casi con linfonodi negativi devono essere considerati N0 indipendentemente dal numero totale dei linfonodi repertati. · Noduli tumorali extralinfonodali: la presenza di aree tumorali nel tessuto adiposo sottosieroso, senza evidenza di residui di linfonodi, in pazienti con linfonodi negativi (N0) deve essere riportata, indicando il numero di “depositi tumorali extranodali” e assegnando la categoria N1c. ITC e micrometastasi linfonodali: l’individuazione di cellule tumorali isolate o in Tumore del colon-retto aggregati ≤ 0,2 mm (ITC) nei linfonodi non è considerata metastasi linfonodale e va indicata nel referto come pN0(i+). L’individuazione nei linfonodi di aggregati tumorali >0,2 mm ≤ 2mm (micrometastasi) viene considerata metastasi linfonodale e va indicata come pN1mi. · Invasione perineurale. · Invasione vascolare (linfatica e/o ematica). · Grado di regressione tumorale dopo radioterapia (TRG tumor regression grade). Si suggerisce di utilizzare il sistema Dvorak: TRG 0: assenza di regressione, TRG 1: regressione/fibrosi < 25% della neoplasia residua, TRG 2: regressione/ fibrosi 2650% della neoplasia residua, TRG 3: regressione/ fibrosi > 50% della neoplasia residua TRG 4: regressione completa. È possibile utilizzare il sistema di Mandard (speculare rispetto a quello di Dvorak) specificando il sistema di valutazione del TRG utilizzato nella risposta istologica. 3.4.1. Bibliografia • • • • • • • • • • • Zafar A., Mustafa M., Chapman M. Colorectal polyps: when should we tattoo? Surg Endosc. 2012 Nov;26(11):3264-6 P. J. Conaghan, C. A. Maxwell-Armstrong, M. V. Garrioch, L. Hong and A.G. Acheson Leaving a mark: the frequency and accuracy of tattooing prior to laparoscopic colorectal surgery. Colorectal Dis. 2011 Oct;13(10):1184-7. Toshiaki Watanabe et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2010 for the treatment of colorectal cancer Int J Clin Oncol (2012) 17:1–29. SchwenkW,Haase O,Neudecker JJ,Müller JM. Short term benefits for laparoscopic colorectal resection. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Kuhry E, Schwenk W, Gaupset R, Romild U, Bonjer HJ. Long-term results of laparoscopic colorectal cancer resection. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008 National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE implementation uptake report: Laparoscopic surgery for colorectal cancer (2010). Jones OM1, Lindsey I, Cunningham C BMJ. Laparoscopic colorectal surgery 2011 Dec 28;343:d8029. Lorenzon L, La Torre M, Ziparo V, Montebelli F, Mercantini P, Balducci G, Ferri M. Evidence based medicine and surgical approaches for colon cancer: evidences, benefits and limitations of the laparoscopic vs open resection.World J Gastroenterol. 2014 Apr 7;20(13):3680-92. Saklani AP, Bae SU, Clayton A, Kim NK Magnetic resonance imaging in rectal cancer: a surgeon’s perspective. World J Gastroenterol. 2014 Feb 28;20(8):2030-41 Heo SH, Kim JW, Shin SS, Jeong YY, Kang HK Multimodal imaging evaluation in staging of rectal cancer. World J Gastroenterol. 2014 Apr 21;20(15):4244-55 143 • Vennix S, Pelzers L, Bouvy N, Beets GL, Pierie JP, Wiggers T, Breukink S Laparoscopic versus open total mesorectal excision for rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. • Algoritmo 50. Terapia adiuvante tumore del colon Presentazione Chirurgia e stadiazione Chemioterapia Follow-Up Stadio I Basso Rischio(a) Operabile Chirurgia Stadio II Alto Rischio(b) Follow-up o 5FU/LV o Cape Follow-up FOLFOX o XELOX o 5FU/LV o Cape(*) FOLFOX o XELOX o 5FU/LV o Cape(*) Stadio III (*) Pz unfit per terapia di combinazione (a) Basso rischio: valutazione instabilità microsatelliti (b) Alto rischio: ≥1 fattore di rischio (T4, G3-G4, <12 lfn asportati, esordio con occlusione/perforazione, invasione vascolare o linfatica) • • • 2014 Apr 15;4 Scarpinata R1, Aly EH Does robotic rectal cancer surgery offer improved early postoperative outcomes? Dis Colon Rectum. 2013 Feb;56(2):253-62. Pigazzi A1, Luca F, Patriti A, Valvo M, Ceccarelli G, Casciola L, Biffi R, Garcia-Aguilar J, Baek JH. Multicentric study on robotic tumor-specific mesorectal excision for the treatment of rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2010 Jun;17(6):1614-20 de Lacy AM1, Rattner DW, Adelsdorfer C, Tasende MM, Fernández M, Delgado S, Sylla P, Martínez-Palli G Transanal natural orifice transluminal endoscopic surgery (NOTES) rectal resection: “down-to-up” total mesorectal excision (TME)--short-term outcomes in the first 20 cases. Surg Endosc. 2013 Sep;27(9):3165-72. Tumore del colon-retto 3.5. Terapia adiuvante del tumore del colon L’uso della chemioterapia adiuvante sistemica non è indicato nello stadio I (I, A) L’indicazione alla chemioterapia adiuvante nel carcinoma del colon nello stadio II è tuttora controversa (I, C). La decisione di un trattamento adiuvante dovrebbe essere frutto di una discussione medico/paziente che includa una chiara valutazione delle caratteristiche della malattia, la sua prognosi, e delle evidenze disponibili sull’efficacia del trattamento e delle possibili tossicità a esso associate. L’analisi dell’Instabilità Microsatellitare (MSI) in pazienti al II stadio, sebbene non rutinariamente eseguibile, permette di individuare quei pazienti a migliore prognosi da avviare ad esclusivo follow-up (III, B). Ai pazienti in stadio II con fattori prognostici sfavorevoli (occlusione, perforazione, T4, G3, inadeguato numero di linfonodi esaminati (<12), invasione vascolare e/o linfatica e/o 144 perineurale) è corretto proporre una terapia adiuvante anche al di fuori di studi controllati (fluoropirimidine ± oxaliplatino) (IV, B). L’impiego dell’oxaliplatino in aggiunta alle fluoropirimidine è un’opzione ragionevole negli stadi II ad alto rischio anche se tale combinazione non ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza in tale stadio (IV, B). Tutti i pazienti in stadio III (ogni T, N1-2, M0) sono candidati a chemioterapia adiuvante che deve essere iniziata entro 6-8 settimane dall’intervento chirurgico radicale (I, A). I regimi di prima scelta negli stadi III sono lo schema FOLFOX e lo schema XELOX (con capecitabina orale). In pazienti non candidabili ai suddetti regimi sono valide alternative la monoterapia con capecitabina e l’associazione 5- Fluorouracile+acido folinico in regime infusionale. La durata ottimale del trattamento è di 6 mesi (I, A). Nei pazianti con età superiore a 70 anni il beneficio dell’aggiunta di oxaliplatino è controverso e va valutato caso per caso in base al rapporto rischio/beneficio (inserire ref: Haller Ann Oncol 2015; McCleary JCO 2013)(II, B). Non devono essere impiegati in terapia adiuvante farmaci biologici al di fuori di studi clinici (I,A). Indicatori ITT · N° di linfonodi analizzati sul pezzo operatorio · Settimane che intercorrono fra l’intervento e l’inizio della CT · N° pazienti N+ sottoposti a terapia adiuvante 3.5.1. Bibliografia • • • Tournigand C, Andrè T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapybwith fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: a subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin fluorouracil and leucovorinin the adjuvant treatment of colon cancer trial. J Clin Oncol 2012 published online ahead of print on August 20,2012 Andrè T, Boni C, Navarro M, et al Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-16 Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus Oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 1465-1471 3.6. Terapia adiuvante del tumore del retto L’uso della chemioradioterapia, e della chemioterapia adiuvante sistemica e della radioterapia non è indicato nello stadio I (I, A). I pazienti in stadio II, III che non abbiano effettuato trattamento preoperatorio (preferibile) sono candidati a chemio-radioterapia adiuvante (I, A). Tumore del colon-retto Il trattamento adiuvante combinato chemio-radioterapico dovrebbe prevedere un approccio a “sandwich” con fluoropirimidine eventualmente associate ad oxaliplatino nei pazienti ad alto rischio, seguite da radioterapia contemporanea a capecitabina o 5-fluorouracile, somministrato preferibilmente in infusione continua per tutta la sua durata. La dose totale di radioterapia consigliata è di 45-50 Gy con frazionamento giornaliero di 1.8-2 Gy. Il trattamento va completato con ulteriori cicli della stessa terapia con fluoropirimidine ± oxaliplatino (per una durata complessiva del trattamento di 6 mesi) (I, A). La chemioterapia adiuvante è raccomandata per tutti i pazienti con carcinoma del retto in stadio II/III dopo trattamento chemioradioterapico/chirurgia indipendentemente dal risultato istologico definitivo sul pezzo operatorio. Una review sistematica e metanalisi di 21 trials randomizzati ha mostrato un miglioramento in termini di DFS e OS con l’aggiunta di un trattamento postoperatorio a base di 5-fluorouracile (IV, B). Lo studio ADORE, ha valutato la terapia con solo fluorofolati (FL) verso FOLFOX in pazienti con tumore rettale operato radicalmente dopo trattamento chemioradioterapico neoadiuvante (ypII/III). Lo studio, che ha randomizzato 321 pazienti, ha dimostrato un vantaggio in DFS a 3 anni (71.6% verso 62.9%) nel braccio FOLFOX con un hazard ratio di 0.657 (95% CI, 0.434 – 0.994, P= 0.047). Il beneficio di FOLFOX è stato particolarmente evidente nei sottogruppi di pazienti con linfonodi positivi, stadio ypIII, ed in quelli che avevano ottenuto una minima regressione tumorale al trattamento neoadiuvante (II, B). Il tipo di chemioterapia adiuvante deve essere dunque valutata in base allo stadio iniziale e alla risposta alla chemioradioterapia preoperatoria utilizzando FOLFOX o XELOX in quei pazienti che non hanno risposto al trattamento preoperatorio o ad alto rischio (N+, ypIII). Nei pazienti che ottengono una remissione patologica completa o un buon down-staging si può considerare un trattamento chemioterapico adiuvante con sola fluoropirimidina (II, A). Indicatori ITT · Rapporto tra il n° di pazienti che eseguono trattamento CRT pre o postoperatorio (cT3-cT4) · Settimane che intercorrono fra l’intervento e l’inizio della terapia adiuvante 3.6.1. Bibliografia • • Petersen SH, Harling H, Kirkeby LT, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operatedfor cure. Cocherane database Syst Rev 2012; 3: CD004078. Yong Sang H, Byung-Ho N,Kyu-pyo K, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin as adjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (ADORE): an open-label, multicentre, phase 2, randomised controlled trial The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 11, 1245 - 1253, October 2014 145 3.7. Terapia neoadiuvante del tumore del retto • Algoritmo 51. Terapia del tumore del retto non metastatico Presentazione Non Operabile o Localmente Avanzato (cT4) Terapia neoadiuvante Chirurgia Radioterapia + Chemioterapia concomitante (5FU ic o Cape) Eventuale stomia di protezione Operabile Chirurgia Non Operabile Procedure Palliative(c) 5-FU ic o Cape(d) o FOLFOX o XELOX Chirurgia pT3-4 N0/+ Operabile Radioterapia + Chemioterapia concomitante (5-FU ic o Cape) (a) Se pCR o downstaging a ypT1-2 pN0 (b) ypT3N0 o ypN+ (c) Stent, by-pass, laser se occlusione/sanguinamento Chirurgia Follow-up 5-FU ic o Cape + Radioterapia(e) o FOLFOX o XELOX + Radioterapia(e) 5-FU ic o Cape(a) o FOLFOX o XELOX(b) (d) Pz unfit per terapia di combinazione (e) Se pT3N0 a basso rischio o pz unfit sola fluoropirimidina; RTCT con fluoropirimidina (f) Se necessaria demolizione dello sfintere considerare RT +/- CT concomitante preoperatoria In casi molto selezionati cT3N0 con caratteristiche favorevoli alla RM (distanza di almeno 8 cm dalla rima anale, distanza del tumore dalla fascia mesorettale >1mm, assenza di invasione venosa, diffusione oltre la parete rettale <5 mm) si può valutare un intervento CH come prima opzione e successivamente un trattamento post-operatorio sulla base dello stadio patologico. Tumore del colon-retto F - Up 5-FU ic o Cape(a) o FOLFOX o XELOX(b) pT1-2 N0 cT1-2 N0(f) con conservazione dello sfintere cT3 N0/+ cT1-2 N+ Terapia adiuvante 146 Tumore del colon-retto L’associazione di radioterapia e chemioterapia con fluoropirimidine è raccomandata quale trattamento preoperatorio nei pazienti con carcinoma del retto extraperitoneale clinicamente localmente avanzato (cT3-4 e/o N+), essendo associata ad una significativa riduzione delle recidive locali, permettendo un aumento degli interventi chirurgici con conservazione dello sfintere ed essendo meglio tollerabile e fattibile rispetto ad un trattamento chemio-radioterapico post-operatorio (I, A). Un’alternativa al trattamento di combinazione può essere rappresentato dalla RT “short -course” (5 Gy x1x5 DTF:25 Gy) in particolare qualora sussistano motivi clinici per accorciare la durata del trattamento, limitatamente ai tumori del retto medio e con minima infiltrazione del grasso perirettale o nelle neoplasie con metastasi sincrone (I, B). Nel trattamento combinato, risultati simili sono descritti con l’utilizzo di regimi con 5FU infusionali verso 5FU bolo, sebbene l’incidenza di tossicità ematologica sia maggiore con l’uso del bolo. La capecitabina può essere utilizzata in sostituzione del 5FU nel trattamento RT/ CT preoperatorio, avendo dimostrato la non inferiorità in studi clinici randomizzati (II, A). La RT preoperatoria richiede la pianificazione 3D del trattamento previa acquisizione TC e successivo planning. Si utilizzano fasci di fotoni con energia superiore a 6MeV con tecnica a 4 campibox previa conformazione del CTV e del PTV ed identificazione degli organi critici. La dose somministrata è pari a 45 Gy in frazioni di 1,8 Gy per 5 giornila settimana. La RT short course eroga 25 Gy in 5 frazioni giornaliere di 5Gy ciascuna. I dati degli studi clinici randomizzati non supportano l’aggiunta di oxaliplatino alla CT preoperatoria con fluoropirimidine, poiché non si evidenzia un vantaggio in termini di risposte patologiche complete, conservazione sfinteriale o downstaging, a spese di un aumento di tossicità (I, A). L’utilizzo di una CT di induzione che preceda il trattamento RT-CT neoadiuvante non è attualmente supportato da evidenze scientifiche che ne autorizzino l’impiego routinario in pratica clinica, ma può essere presa in considerazione in casi selezionati (III, C). Tra il termine del trattamento RT-CT preoperatorio e la chirurgia devono intercorrere non meno di 6 settimane e non più di 10 settimane. Tale intervallo è ridotto a circa 1 settimana se la chirurgia viene effettuata dopo RT short-course. Indicatori ITT · Percentuale di pazienti discussi in ambito GOM · Tempo tra il termine della RT-CT neoadiuvante e la chirurgia 3.7.1. Bibliografia • • • • • • • Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351(17): 1731-40. Gerard JP, Controy T, Bonnetain F, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006; 24(28): 4620-5. Bosset JF, Collette L, Calais G, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006; 355(11): 1114-23. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med 1997; 336(14): 980-7. Erratum in N Engl J Med 1997; 336(21): 1539. Roh MS, Yothers GA, O’Connell MJ, et al. The impact of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-04. Proc Am Soc Clin Oncol 2011; 29 (suppl): abstr 3503. Schmoll HJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with capecitabine and oxaliplatin versus capecitabine alone in locally advanced rectal cancer: Disease-free survival results at interim analysis. Abs 3501 , ASCO2014. Hofheinz RD, Wenz F, Post S, et al. Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a randomised, multicentre, noninferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(6): 579-88. 3.8. Terapia della recidiva anastomotica o pelvica del tumore del retto La recidiva locale del tumore del retto è caratterizzata da una ripresa di malattia isolata pelvica e/o nella sede anastomotica, dopo chirurgia con intento curativo del tumore primitivo. Nonostante la recente diffusione di più corretti principi di chirurgia oncologica e l’utilizzo di trattamenti neoadiuvanti e/o adiuvanti l’incidenza di recidive loco regionali dopo trattamento radicale si aggira ancora intorno al 10%. Per definire la recidiva locale devono essere presenti almeno 1 dei seguenti criteri maggiori: 1) conferma istologica 2) malattia palpabile o evidente con progressione clinica 3) evidenza di infiltrazione ossea 4) PET positiva associata ad uno dei criteri minori: 1) progressivo aumento dimensionale di tessuto neoformato evidenziato con TC e RMN , 2) invasione di organi adiacenti 3) progressivo incremento dei marker tumorali, 3) evidenza di malattia con endoscopia. La chirurgia radicale (R0) associata a trattamento neoadiuvante o adiuvante rimane la sola possibilità di cura (30/40% sopravvivenza a 5 anni anche con chirurgia di concomitanti metastasi epatiche isolate) (B). 147 Tumore del colon-retto La possibile complessità della chirurgia radicale (cosiddetta chirurgia composita o mutiviscerale) coinvolgente anche le strutture ossee della pelvi, può richiedere l’operato di un cancer–team specialistico multidisciplinare che deve attenersi sempre ai principi delle resezioni en bloc. Controindicazioni assolute alla chirurgia composita attualmente sono:1) condizioni generali del paziente non adeguate, encasement dei vasi iliaci esterni, estensione del tumore attraverso il forame ischiatico e/o alle pareti laterali della pelvi, edema degli arti inferiori da ostruzione venosa o linfatica. Nelle recidiva pelviche resecabili o potenzialmente resecabili di tumori non precedentemente sottoposti a radioterapia o radiochemioterapia neoadiuvante o adiuvante, il trattamento neoadiuvante con 5-FU in IC per 5 settimane o capecitabina concomitanti alla RT è quasi sempre indicato (A) e da preferirsi allo stesso trattamento in adiuvante. In pazienti che hanno ricevuto precedentemente RT pelvica, il trattamento radioterapico neoadiuvante sulla recidiva con dosaggi limitati e con tecnica IMRT può essere praticato con accettabile profilo di tossicità. In alternativa la radioterapia intraoperatoria (IORT) con collimatore o con tecnica brachiterapica può trovare indicazione. Pazienti non operabili o con malattia non resecabile sono trattati con chemioterapia con o senza RT. Non è indicato un trattamento che comprenda un debulking chirurgico con residuo macroscopico di malattia. 3.8.1. Bibliografia · · Bujanda L. Paterns of local recurrence in rectal cancer after a multidisciplinary approach. World J Gastroenterol 2011; 17 (13):1674-1684. Mirnezami A, Sagar PM, Kavanagh D et al. Clinical algorithms for t he surgical management of locally recurrent rectal cancer. Dis.Col.Rect.2010; 53(9):1248-5. 3.9. Terapia della malattia facilmente resecabile La tempistica e il tipo di intervento chirurgico nei pazienti con primitivo in sede e malattia metastatica sincrona dipende da molti fattori, incluse le condizioni generali del paziente, l’estensione della malattia metastatica e la sintomaticità legata al tumore primitivo, l’urgenza di iniziare un trattamento sistemico Si raccomanda pertanto una • Algoritmo 52. Terapia della malattia metastatica resecabile o potenzialmente resecabile Presentazione Malattie Immediatamente Resecabile Terapia preoperatoria(a) Valutare: ∙∙ caratteristiche malattia ∙∙ caratteristiche paziente ∙∙ discussione Folfox o Xelox per 3 mesi multidisciplinare (a) Questa strategia è controindicata se progressione entro 1 anno dal termine dell’adiuvante, rischio di scomparsa delle lesioni metastatiche o primitivo sintomatico con mts facilmente resecabili. 148 Chirurgia Terapia postoperatoria Chirurgia Folfox o Xelox per 3 mesi Chirurgia ∙∙ Folfox o Xelox ∙∙ 5 FU/LV ∙∙ Cape per 6 mesi Tumore del colon-retto • Algoritmo 53. Terapia della malattia metastatica potenzialmente resecabile Presentazione Stato paziente Pz FIT per CT intensiva Malattia potenzialmente resecabile Stato mutazionale Strategia terapeutica ∙∙ Doppietta + anti-EGFR ∙∙ FOLFOXIRI + Bev ∙∙ Doppietta + Bev RAS Wt(a) RAS mut o non disponibile(a) Pz UNFIT per CT intensiva ∙∙ FOLFOXIRI + Bev ∙∙ Doppietta + Bev Valutare ogni 8 - 12 settimane la risposta di malattia per eventuale chirurgia a seguire eventuale Tp postoperatoria ∙∙ Tailored CT ± Biologico (a) Consigliabile analisi di BRAF (se BRAF mut e pz FIT per CT intensiva possibile valutare FOLFOXIRI + Bev come possibile opzione) valutazione multidisciplinare per valutare la strategia più adeguata. Anche in caso di metastasi metacrone è raccomandato sempre un approccio multidisciplinare (V, A). Nei pazienti con tumore del retto (non necessariamente sintomatico) e malattia metastatica resecabile o potenzialmente resecabile deve essere considerato, dopo valutazione multidisciplinare che definisca timing e strategia terapeutica adeguati, un trattamento potenzialmente curativo anche del tumre primitivo che includa una chirurgia radicale, radioterapia e terapia sistemica (B). La resezione chirurgica di metastasi del fegato e/o del polmone può essere curativa in pazienti selezionati purché la resezione abbia intento radicale (III, A). La resezione chirurgica di lesioni metastatiche extraepatiche ed extrapolmonari limitate (ovaio e peritoneo) deve essere considerata in casi selezionati per ottenere una resezione radicale (III, B). Il numero di metastasi epatiche, seppur correlato a prognosi più sfavorevole, non deve costituire un giudizio di inoperabilità se l’intervento ha intento radicale (IV, B). Nei pazienti con malattia potenzialmente resecabile la resezione chirurgica di metastasi del fegato può essere considerata dopo downsizing ottenuto con trattamento polichemioterapico (III, A). Il trattamento va sospeso non appena, dopo valutazione multidisciplinare, la malattia venga ritenuta resecabile. La prosecuzione del trattamento dopo tale momento espone il paziente a rischi di tossicità epatica ed a rischi chirurgici. Il raggiungimento di una remissione completa strumentale non garantisce la remissione completa patologica ma può creare difficoltà al chirurgo nell’individuazione della sede di resezione (IV, C). Qualora la combinazione impiegata pre-operatoriamente comprenda Bevacizumab, tale farmaco deve essere sospeso 5-6 settimane prima della resezione (IV, B). In pazienti con malattia resecabile può essere considerato un trattamento perioperatorio con FOLFOX/XELOX (II, B). In pazienti con malattia resecabile non deve essere utilizzato un trattamento perioperatorio contenente anti-EGFR, per il suo effetto potenzialmente detrimentale (II, A). La termoablazione con radiofrequenze (o altre terapie locoregionali come la radioterapia stereotassica) può essere considerata in casi selezionati, dopo valutazione multidisciplinare, e non può essere sostitutiva della chirurgia e/o della chemioterapia (IV, B). 149 Indicatori ITT · · · · Percentuale di pazienti valutati in GOM Intervallo di tempo tra ultimo ciclo di chemioterapia e chirurgia Numero di resezioni epatiche per centro Numero di resezioni R0/resezioni totali 3.9.1. Bibliografia • • • • • • • • • • • • Reddy SK, Pawlik TM, Zorzi D, et al. Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases: a multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol. 2007 Dec;14(12):3481-91. Oncol. 2006 May 1;24(13):2065-72 Charnsangavej C, Clary B, Fong Y, et al. Selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2006;13:12611268 Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006;42:22122221 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002;235:759-766. Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D, et al. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg 2005;241:715-722 Gonzalez M, Poncet A, Combescure C, et al. Risk factors for survival after lung metastasectomy in colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol 2013;20:572-579 Pulitano C, Bodingbauer M, Aldrighetti L, et al. Liver Resection for Colorectal Metastases in Presence of Extrahepatic Disease: Results from an International Multiinstitutional Analysis. Ann Surg Oncol 2011;18:1380-1388. Chua TC, Saxena A, Liauw W, et al. Hepatectomy and resection of concomitant extrahepatic disease for colorectal liver metastases--a systematic review. Eur J Cancer 2012;48:1757-1765 Pawlik TM, Abdalla EK, Ellis LM, Vauthey JN, Curley SA. Debunking dogma: surgery for four or more colorectal liver metastases is justified. J Gastrointest Surg. 2006;10:240248 Adam R, Avisar E, Ariche A, et al. Five-year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal. Ann Surg Oncol 2001;8:347-353 Bilchik AJ, Poston G, Curley SA, et al. Neoadjuvant chemotherapy for metastatic colon cancer: a cautionary note. J Clin Oncol 2005;23:9073-9078. Vauthey J-N, Pawlik TM, Ribero D, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006;24:2065- 2072 Tumore del colon-retto • • • • • • • • Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3939-45 Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1830-1835. Reddy SK, Morse MA, Hurwitz HI, et al. Addition of bevacizumab to irinotecan- and oxaliplatin-based preoperative chemotherapy regimens does not increase morbidity after resection of colorectal liver metastases. J Am Coll Surg 2008;206:96-9106 Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371:10071016 Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Nov;14(12):1208-15 Primrose JN, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):601-11 Cirocchi R, Trastulli S, Boselli C, et al. Radiofrequency ablation in the treatment of liver metastases from colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012;6:CD006317 Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004;239:818-825; discussion 825-7 150 3.10.Terapia della malattia metastatica non resecabile • Algoritmo 54. Terapia della malattia metastatica non resecabile - I linea Stato paziente e malattia Stato mutazionale RAS wt(a) ∙∙ Doppietta + anti-EGFR o ∙∙ Pz FIT per terapia intensiva RAS mut o non disponibile(a) ∙∙ Pz UNFIT per terapia intensiva I Linea RAS mut o non disponibile(a) RAS wt(a) (a) Consigliabile analisi di BRAF (se BRAF mut e pz FIT per CT intensiva possibile valutare FOLFOXIRI + Bev come possibile opzione) Appunti Tumore del colon-retto ∙∙ FOLFOXIRI + Bev o ∙∙ Doppietta + Bev ∙∙ FOLFOXIRI + Bev o ∙∙ Doppietta + Bev Tailored CT + Bev ∙∙ Tailored CT + Bev o ∙∙ Tailored CT + anti - EGFR 151 Tumore del colon-retto • Algoritmo 55. Malattia metastatica II linea e linee successive II Linea Stato mutazionale Linee successive(d) ∙∙ CT + Biologico alternativi alla I linea RAS wt (a) o ∙∙ Bev oltre PD o ∙∙ FOLFIRI+Aflib (e) o ∙∙ Se tripletta in I linea valutare rechallenge (b) ∙∙ Cet +/- CPT-11 o ∙∙ Panitumumab (c) o ∙∙ Regorafenib o ∙∙ Tailored CT ∙∙ CT alternativa alla I linea +/- Bev o ∙∙ Bev oltre PD RAS mut (a) (a) Consigliabile analisi BRAF (b) Da considerare entità e durata della risposta Appunti o ∙∙ FOLFIRI+Aflib ∙∙ Tailored CT (e) o ∙∙ Se tripletta in I linea valutare rechallenge (b) o ∙∙ Regorafenib (f) (c) Nessuna indicazione a Pan in pz progrediti a Cet (d) Nessuna indicazione a proseguire o inserire Bev (e) In pz che hanno ricevuto FOLFOX o FOLFOXIRI in I linea (f) Se pz resistente a FOLFOXIRI+Bev o ∙∙ Regorafenib 152 NB: Al momento della stesura delle LG Regorafenib non rimborsabile in Italia Tumore del colon-retto La selezione molecolare estesa (KRAS ed NRAS esoni 2, 3 e 4) dovrebbe essere determinata al momento di intraprendere un trattamento per la malattia metastatica o quanto meno ogni qualvolta la strategia terapeutica preveda il possibile impiego di farmaci anti-EGFR (I, A). La valutazione mutazionale di BRAF può essere utile nella pratica clinica per selezionare i pazienti a cattiva prognosi (IV, C). Le associazioni di 5-FU (preferibilmente somministrato per via infusionale) e acido folinico con oxaliplatino e/o irinotecan (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI) sono da impiegare in tutti i pazienti in condizioni di essere trattati con una polichemioterapia (preferibilmente in associazione con anticorpo monoclonale anti-VEGF o anti-EGFR). In alternativa il farmaco di scelta è la fluoropirimidina in monoterapia ± bevacizumab nei pazienti “unfit” per una terapia di combinazione e malattia meno aggressiva (I, A). Le fluoropirimidine orali (capecitabina) possono sostituire la monoterapia con 5-FU + acido folinico (I, A). Allo stato attuale l’uso della capecitabina in combinazione con oxaliplatino può sostituire i regimi infusionali. La sua associazione con irinotecan deve essere impiegata con attenzione agli effetti collaterali e solo nei pazienti in cui esistano controindicazioni all’impiego di regimi infusionali con 5-FU (II, B). Al momento attuale non è possibile definire con certezza quale sia il farmaco biologico migliore, tra bevacizumab e cetuximab, da associare alla chemioterapia di prima linea nei pazienti RAS wild-type ed entrambe le opzioni sono da considerarsi valide (I, A). Tuttavia i risultati di 2 studi randomizzati di fase III e di fase II (Fire-3 e PEAK) sembrerebbero indicare un vantaggio in sopravvivenza per l’utlizzo dell’anti-EGFR. Questi risultati non sono, però, al momento sati confermati nell’ampio studio di fase III SWOG/CALGB condotto negli Stati Uniti nè nella popolazione KRAS wt, nè nel sottogruppo all-RAS wt (sebbene l’analisi molecolare estesa sia stata eseguita su poco più della metà della popolazione totale). In assenza di controindicazioni, bevacizumab (anti-VEGF) può essere impiegato in associazione alla chemioterapia di prima linea, indipendentemente dallo stato mutazionale di RAS (I, A). Nei pazienti fit per una terapia intensiva un trattamento di prima linea con FOLFOXIRI + bevacizumab può rappresentare un’opzione terapeutica) (II, B). Nei pazienti BRAF mutati, fit per una terapia intensiva, FOLFOXIRI + bevacizumab può rappresentare una valida opzione terapeutica) (III, B). In assenza di controindicazioni, bevacizumab può essere impiegato inoltre in seconda linea nei pazienti che non lo abbiano impiegato in prima linea (II, A). La prosecuzione del bevacizumab oltre la progressione in associazione con una terapia citotossica non cross-resistente può rappresentare un’opzione di trattamento indipendentemente dallo stato di RAS (I, A). Cetuximab (anti-EGFR) può essere impiegato in pazienti con tumore RAS wildtype in associazione a regimi con oxaliplatino (in prima linea), regimi con irinotecano (indipendentemente dalla linea) o in monoterapia in linee successive di trattamento (I, A). L’associazione di cetuximab con XELOX e FLOX ha mostrato minor efficacia e maggior tossicità, pertanto questo tipo di combinazione non è consigliabile (II, B). Panitumumab può essere utilizzato in prima linea in associazione a FOLFOX e in seconda linea in associazione a FOLFIRI, nei pazienti RAS wild-type (II, A). Il suo utilizzo è stato approvato da EMA in associazione a FOLFIRI in prima linea, anche se al momento in Italia tale associazione non è ancora stata approvata. Panitumumab (anti-EGFR) può essere impiegato in monoterapia in pazienti RAS wildtype sottoposti a precedenti trattamenti chemioterapici che non abbiano precedentemente impiegato cetuximab, o che lo abbiano sospeso, in assenza di progressione, per reazione infusionale (II, B). L’associazione in II linea di aflibercept e FOLFIRI nei pazienti pretrattati con combinazione a base di oxaliplatino +/- biologico può rappresentare un’opzione terapeutica (II, B). Al fine di ridurre la tossicità delle combinazioni di 5-fluorouracile e altri chemioterapici può essere attuata una strategia di cura che preveda un’interruzione temporanea del trattamento (“stop and go”) o un trattamento meno intensivo come una terapia di mantenimento con fluoropirimidine e bevacizumab (II, B). Regorafenib può essere utilizzato nei pazienti con buon performace status che hanno ricevuto e che sono progrediti a tutti i farmaci disponibili per la malattia metastatica (fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan, anti-VEGF e anti EGFR per i pazienti RAS wildtype), salvo che questi non siano controindicati o persistano tossicità residue che ne controindichino la reintroduzione (II, B). Regorafenib, pur essendo autorizzato, è stato inserito in Italia in fascia C ospedaliera. Indicatori ITT · · · · Percentuale di pazienti valutati per RAS Percentuale di pazienti valutati per BRAF Percentuale di pazienti che ricevono almeno 2 linee di trattamento Percentuale di pazienti che ricevono ≥ 3 farmaci attivi 3.10.1.Bibliografia • • • • Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinote-can, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335-2342 Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013-2019. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: 1408-1417 Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 663-671 153 • • • • • • • • • • • • • Douillard JY, Siena S, Cassidy J et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 28: 4697-4705. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial Therapy with FOLFOXIRI and Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2014; 371:1609-1618, Oct 2014 Cunningham D, Lang I, Marcuello E et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14: 1077-1085 Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3706-3712. VanCutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine com-pared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001;19:4097- 4106 Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006-2012 Fuchs CS, Marshall J, Barrueco J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2008; 26: 689-690. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. lancet oncol 2014, vol 15: 1065-1075 Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA3), ASCO 2014, ESMO 2014 Loupakis F, Cremolini C, Salvatore L et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as firstline treatment in BRAF mutant metastatic colo-rectal cancer. Eur J Cancer. 2014 Jan;50(1):57-63 Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25: 1539-1544 Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14: 29-37 Masi G, Loupakis F, Salvatore L, et al. A randomized phase III study evaluating the continuation of Bevacizumab (bv) beyond progression in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients ( pts) who received bv as part of first-line treatment: results of the Tumore del colon-retto • • • • • • • • • • • • BEBYP trial by the Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO). Ann Oncol 2012; 23(Suppl 9): ixe9 (abstract LBA17) Masi G, L. Salvatore L, et al. Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final results of the randomized BEBYP trial. Ann Oncol (2015) 26 (4): 724-730. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337-345 Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Karapetis CS et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2040-2048 Maughan TS, Adams RA, Smith CG et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 377: 2103-2114 Tveit KM, Guren T, Glimelius B et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol 30: 1755-1762 Douillard JY, Siena S, Cassidy J et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 28: 4697-4705 Peeters M, Price TJ, Cervantes A et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 28: 4706-4713 Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 16581664 Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 30: 3499-3506 Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24: 394-400 Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009; 27: 5727-5733 Koopman M, Simkens L, May A et al. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in 154 • • metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3; abstr LBA388). ASCO 2014 Arnold D, Graeven U, Lerchenmuller CA et al. ,Maintenance strategy with fluoropyrimidines (FP) plus Bevacizumab (Bev), Bev alone, or no treatment, following a standard combination of FP, oxaliplatin (Ox), and Bev as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): A phase III non-inferiority trial (AIO KRK 0207). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3503^). ASCO 2014 Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381: 303-312 155 Appunti Tumore del colon-retto 3.11.Follow-up • Algoritmo 56. Sorveglianza colonscopica dopo la rimozione di adenomi (EU 2010) Basso Rischio 1-2 adenomi <10 mm Invio a screening 156 Colonscopia baseline (CS)(1) Alto Rischio ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ > o uguale a 3 adenomi Adenoma tubulare >10 mm Adenoma villoso Displasia di alto grado (1) La CS deve essere completa per stabilire accuratamente il rischio Tumore del colon-retto CS(1) a 1 anno ∙∙ Negativo o adenoma a basso rischio CS a 3 anni ∙∙ 2 esami negativi consecutivi CS a 5 anni ∙∙ Adenomi ad alto rischio CS a 1 anno Follow-up dei polipi Il tipo e il numero delle lesioni adenomatose diagnosticate alla colonscopia basale permette di individuare differenti livelli di rischio di sviluppare adenomi o cancri. Attualmente non si effettua più una distinzione tra polipi a basso rischio, intermedio ed alto rischio, ma si pone solo una differenzazione tra polipi a basso e alto rischio.La strategia di sorveglianza varia in funzione del livello di rischio (III, A). La sorveglianza endoscopica per la ricerca delle lesioni metacrone può avvenire solo se è garantita la buona qualità della colonscopia basale (completezza, adeguata pulizia, accurato esame del viscere in uscita, radicale rimozione delle lesioni individuate). Soggetti con uno o due adenomi < 10 mm sono considerati a basso rischio e possono essere indirizzati al programma di screening colo-rettale (III, A). Le condizioni ad alto rischio sono costituite da presenza di 3 o più adenomi, da adenoma tubulare >10 mm, da adenoma con istologia villosa o displasia di alto grado. In questi casi, prima di attuare un programma di sorveglianza a 3 anni (III, A), è opportuno effettuare una colonscopia a 12 mesi per identificare lesioni perdute alla colonscopia basale (III, B). Dopo due esami consecutivi con esito di normalità, il controllo successivo può essere effettuato dopo 5 anni (V, C). Quando ad una colonscopia di base non vi è il riscontro di polipi l’intervallo di sorveglianza raccomandato è 10 anni, (la qualità di evidenze a supporto delle raccomandazioni è moderata), in presenza di piccolo (<10 mm) polipo iperplastico nel retto o sigma, il successivo controllo è a 10 anni (III, A). In caso di 1-2 piccoli (<10 mm) adenomi tubulari il controllo è raccomandato a 5-10 anni (III, A), mentre uno o più adenomi villosi subiscono una endoscopia a 3 anni (III, A). In caso di adenoma con displasia di alto grado il controllo è raccomandato a 3 anni (III, A). La scelta di proseguire la sorveglianza deve basarsi sullo stato di salute del paziente (caratteristiche degli adenomi, età, co-morbidità, attitudini personali) (VI, A). In caso di adenomi sessili di grandi dimensioni rimossi con tecnica piecemeal il soggetto deve essere sottoposto a controllo dopo 2-3 mesi. Piccole aree di tessuto adenomatoso residuo possono essere trattate endoscopicamente con un ulteriore controllo a 6 mesi. Può essere di ausilio nella effettuazione dei controlli il tatuaggio della sede di escissione. Se il tessuto residuo è invece esteso, deve essere considerata l’escissione chirurgica o, in alternativa, il soggetto può essere indirizzato ad endoscopisti particolarmente esperti nella rimozione endoscopica di lesioni complesse (VI, B). I polipi serrati, che hanno caratteristiche architetturali ma non citologiche dei polipi iperplastici, sono lesioni molto diverse da un punto di vista molecolare, immunoistochimico, biologico, istologico e quindi hanno anche un diverso potenziale maligno e follow-up. Sono correlati più frequentemente a neoplasie microsatellite instabili (stretta somiglianza con le caratteristiche biologiche della sndr di Lynch), che presentano una trasformazione maligna più rapida una volta che è insorta displasia. Le caratteristiche cliniche delle lesioni serrate sono di tre tipi: i polipi iperplastici (HP) i quali possono essere piatti o sessili, piccoli, generalmente < 5 mm, con localizzione a livello del colon sx e non rappresentano una lesione precancerosa, i SSA/P (polipo/ Tumore del colon-retto adenomasessile serrato) che può presentarsi piatto o sessile, generalmente > 5 mm, la cui localizzazione è prevalente nel colon dx e presentano caratteristiche precancerose, e l’ adenoma serrato tradizionale (TSA), che può essere sessile o peduncolato, di dimensioni generamente maggiori ai 5 mm, che si locallizza nel colon sx ed ha caratteristiche precancerose. Il rischio di sviluppare un cancro del colon da una lesione polipode serrata è in relazione al numero, alle dimensioni (rischio aumentato per dimensioni maggiori), al tipo di polipo (maggior rischio con SSA/P), e per la sede (rischio maggiore quando localizzati sul colon dx). Le Lesioni sessili serrate > 10mm, nel colon prossimale hanno un rischio da 2 a 5 volte maggiore di presentare un carcinoma sincrono o metacrono. Nella “sindrome da poliposi serrata”il rischio di sviluppo di un carcinoma è circa del 50% (direttamente proporzionale al numero di polipi sessili serrati). I familiari di primo e secondo grado hanno un rischio maggiore statisticamente significativo di sviluppare un CCR ed altre neoplasie. I parenti di I grado di pazienti con sindrome da poliposi serrata (SPS) dovrebbero sottoporsi ad una colonscopia all’età di 40 anni o 10 anni prima dell’età di diagnosi di SPS. La colonscopia di controllo dovrebbe poi essere effettuata ad intervalli di 5 anni o più spesso se vengono trovati dei polipi. È raccomandato una sorveglianza colonscopica ogni 12 mesi a tutti i parenti di primo grado a 40 anni o 10 anni prima dell’età di diagnosi del caso indice. Gli intervalli di sorveglianza variano sulla base del tipo istologico, delle dimensioni, del 157 numero e della localizzazione nel colon: · lesione serrata definita polipo iperplastico del diametro < a 10 mm , con qualunque numero riscontrato , con localizzazione nel rettosigma: controllo a 10 anni. · polipo iperplastico di dimensioni < ai 5 mm , di numero ≤a 3 mm, a sede prossimale rispetto al sigma : controllo endoscopico a 10 anni. · polipo iperplastico di ogni dimensione, di numero ≥a 4 , localizzato prossimalmente rispetto al sigma: controllo a 5 anni · polipo iperplastico di dimensioni > 5 mm, di numero ≥a 1 , prossimale al sigma: controllo endoscopico a 5 anni.SSA/P 0 TSA quando le dimensioni sono < a 10 mm con un numero < a 3 in quanlunque sede riscontrato: controllo a 5 anni, · SSA/P o TSA di dimensioni ≥10 mm, con un numero anche solo di 1 in qualunque sede: endoscopia a 3 anni · SSA/P o TSA di dimensioni < a 10 mm, di numero ≥a 3 , in qualunque sede: controllo a 3 anni, · SSA/P di dimensioni ≥10 mm , di numero ≥ 2, in qualunque sede del colon: controllo a 1-3 anni. · SSA/P con displasia di qualunque dimensioni ed in qualunque sede controllo a 1 anno. Nei polipi serrati rimossi endoscopicamente, è raccomandata una colonscopia ogni 1-2 anni. In caso di lesioni non asportabili endoscopicamente, dopo la colectomia, si raccomanda sigmoidoscopia flessibile ogni 1-2 anni (IV, B). Tumore del colon-retto Follow-up del carcinoma dopo trattamento primario radicale Gli obiettivi del follow-up sono la diagnosi precoce della recidiva, l’ identificazione di secondi tumori, la gestione delle sequele dei trattamenti in pazienti senza sintomi riferibili a ripresa di malattia. Per quanto riguarda le forme adenocarcinomatose dopo trattamento primario radicale (chirurgia +/- chemioterapia adiuvante), la percentuale di ricaduta si assesta intorno al 30-50% dei pazienti. In circa l’80% dei casi, la ricaduta di malattia avviene entro i 3 anni dalla chirurgia e il 95% entro i 5 anni, pertanto appare ragionevole proporre un follow-up più intenso nei primi anni dopo l’intervento chirurgico. Per le neoplasie in stadio I (pT1N0), dato il rischio di ricaduta estremamente limitato e la scarsità di evidenze scientifiche, è ragionevole attuare una sorveglianza con soli esami endoscopici. Negli ultimi anni sono state pubblicate metanalisi che hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza con un follow-up intensivo rispetto ad uno minimale o verso nessuna sorveglianza. Recentemente uno studio randomizzato su 1202 pazienti ha confermato che l’utilizzo di un follow-up intensivo che utilizzi TC e/o CEA vs uno minimalista (esami a sintomo) aumenta la percentuale pazienti suscettibili di metastasectomia radicale, mentre il vantaggio in sopravvivenza globale appare minimo. Sulla base di questi dati, è indicato un follow-up intensivo nei pazienti trattati radicalmente per un carcinoma del colon-retto (I, A). L’aumento in termini di OS è spiegato con la diagnosi di recidiva più precoce e con l’aumento conseguente delle diagnosi di recidive isolate , passibili di intervento radicale; pertanto un follow-up intensivo è particolarmente indicato in pazienti suscettibili per età e comorbidità di eventale chirurgia sulle metastasi. Il beneficio assoluto in termini di riduzione di mortalità si assesta intorno al 9%–13%, dato comparabile con il beneficio osservato dall’aggiunta della chemioterapia adiuvante nello stadio III. Nonostante questi risultati, i dati di letteratura vengono da studi molto eterogenei tra loro, in cui la differenziazione tra programmi di sorveglianza “intensivi” o “minimali” non è sempre uniforme, pertanto è molto difficile raccomandare una strategia ottimale. La pratica del follow-up con solo il CEA non dimostra alcun vantaggio in termini di riduzione della mortalità. Ciò nonostante l’incremento del CEA può spesso anticipare la evidenza radiologica di recidiva di 1,5-6 mesi. Il monitoraggio del CEA deve essere praticato anche in quei pazienti che non avevano un’elevazione dello stesso in fase preoperatoria. In questi casi, un aumento del CEA è infatti osservato nel 44% delle recidive. La valutazione clinica e il dosaggio del CEA sono raccomandati ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni e successivamente ogni 6 mesi per I successivi 2 anni, in ragione della • Algoritmo 57. Follow-up postoperatorio tumori del colon-retto stadio I e II basso rischio CA COLON stadio I-II Esame clinico ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni (A) ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (A) CEA ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni (IIA) ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (IIA) ECO addome ogni 6-12 mesi per i primi 3 anni (B) ogni 12 mesi per i 2 anni successivi Rx torace TC pelvi per ca retto stadio II ogni 12 mesi per i primi 3 anni Colonscopia Pazienti pT1N0 è consigliato fare solo controlli clinici ed endoscopici. (1) in caso di ca retto rettosigmoidoscopia al II anno 158 ogni 6-12 mesi Se lo studio preoperatorio è incompleto, eseguire studio del viscere residuo (IIIB) Se lo studio preoperatorio è completo ripetere studio del viscere residuo ad un anno dall’intervento, poi - se colon residuo indenne ripetere al terzo e quinto anno (1) (IIIB) - in caso di polipi ripetere ogni 12 mesi (o più spesso se indicato) Tumore del colon-retto classe di rischio (II, B). È ragionevole effettuare la visita clinica semestralmente in caso di negatività del dosaggio del CEA. Nel follow-up , la TC ha dimostrato maggiore sensibilità per le lesioni epatiche rispetto alla ecografia, (0.67 vs 0.43). La TC del torace e dell’addome deve essere eseguita ogni 6-12 mesi nei primi 3 anni nei pazienti ad alto rischio di recidiva (II, B). Una TC o RM pelvica è indicata ogni 6-12 mesi nei primi due anni ed annualmente nei tre anni successivi nei pazienti operati per carcinoma del retto in funzione dell’entità del rischio (II, B). L’ecografia, possibilmente con mdc, può sostituire la TC addome in accordo alla classe di rischio (III, C) e con la possibilità di trattamento. Le recidive toraciche sono ben diagnosticate dalla TC torace, mentre non ci sono dati per l’RX torace eseguito regolarmente. Carcinomi colici metacroni possono essere descritti con un’incidenza di 0,7% nei primi 2 anni dopo la chirurgia, ma non ci sono studi che evidenziano un beneficio in sopravvivenza con la diagnosi precoce di queste lesioni, pertanto un follow-up endoscopico intensivo non è raccomandato. In caso di assenza di lesioni polipoidi dopo un anno dalla chirurgia, è raccomandata una seconda colonscopia dopo 3 anni e ogni 3-5 anni successivamente (III, B). Nel carcinoma del retto vi è indicazione all’esecuzione della retto-sigmoidoscopia ogni 6-12 mesi per i primi 2-3 anni. Non vi sono evidenze del vantaggio dell’esecuzione di esami ematochimici nè della PET, che sono pertanto non raccomandati in assenza di sintomi e precisi quesiti diagnostici. Nel caso di pazienti fragili ma suscettibili di trattamento attivo con terapie individualizzate, sarebbe opportuno coinvolgere attivamente il Medico di Medicina Generale (MMG) , suggerendo o attuando algoritmi minimalisti individualizzati (p.es sostituendo la TC con l’ecografia addome). Per pazienti non suscettibili di trattamento attivo per fragilità conclamata, il monitoraggio clinico più opportuno appare quello a carico del MMG e gli esami strumentali sono consigliati solo in caso di sintomi. Si suggerisce, in relazione al periodo di maggior frequenza di recidive (95% entro i 5 anni) ed alla radioprotezione, concludere il follow-up specialistico dopo 5 anni e coinvolgere il MMG per il successivo monitoraggio clinico. L’utilità e la strategia di un follow-up dopo resezione di metastasi epatiche o polmonari con intento curativo non è ad oggi dimostrata, ma è comunque raccomandata in considerazione dell’alto rischio di ulteriore recidiva con particolare riguardo per quei 159 • Algoritmo 58. Follow-up postoperatorio tumori del colon-retto stadio III e II alto rischio Esame clinico CA COLON stadio III (o stadio II con fattori di rischio) (1) in caso di ca retto rettosigmoidoscopia al II anno ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni (A) ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (A) CEA ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni (IIA) ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (IIA) TAC torace + addome con m.d.c. (+ pelvi per tumore del retto) ogni 6-12 mesi per i primi 3 anni (B) ogni 12 mesi per i 2 anni successivi ECO addome + RX torace ogni 6-12 mesi alternata TAC Colonscopia Se lo studio preoperatorio è incompleto, eseguire studio del viscere residuo entro 6-12 mesi dal’intervento (IIIB) Se lo studio preoperatorio è completo ripetere studio del viscere residuo ad un anno dall’intervento, poi - se colon residuo indenne ripetere al terzo e quinto anno (1) (IIIB) - in caso di polipi ripetere ogni 12 mesi (o più spesso se indicato) pazienti suscettibili di eventuale ulteriore chirurgia o altri trattamenti radicali sulle metastasi. Le modalità delle cadenze e il tipo di esame vanno valutati caso per caso. 3.11.1.Bibliografia • • • • • • • • • • • • • • • • • 2012 U.S. Multi-Society Task Force Guidelines. Am journal of gastroenterol 2012; 107: 1315-1329 Benson AB, Desch CE, Flynn PJ, et al. American Society of Clinical Oncology: 2000 update of American Society of Clinical Oncology colorectal cancer surveillance guidelines. J Clin Oncol 2000;18 (20): 3586-3588 Rosen M, Chan L, Beart RW, et al. Follow-up of colorectal cancer: a meta-analysis. Dis Colon Rectum 1998 ;41 (9): 1116-1126 Schoemaker D, Black R, Giles L, et al. Yearly colonscopy, liver CT, and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterol. 1998;114:7-14. Rex DK, Kahi CJ, Levin B, et al Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: a consensus update by the american cancer society and the US multisociety task force on colorectal cancer. Gastroenterology 2006;130:1865-1871 Makela JT, Laitinen SO, Kairaluoma MI. Five-year Follow-up after radical surgery for colorectal cancer. Results of a prospective randomized trial. Arch Surg 1995; 130: 1062-1067 Ohlsson B, Breland U, Ekberg H, et al. Follow-up after curative surgery for colorectal carcinoma. Randomized comparison with no follow-up. Dis Colon Rectum 1995; 38: 619-626 Kjeldsen BJ, Kronborg O, Fenger C, et al. A prospective randomized study of followup after radical surgery for colorectal cancer. Br J Surg 1997; 84: 666-669 Bruinvels DJ, Stiggelbout AM, Kievit J, et al.. Followup of patients with colorectal cancer. A metaanalysis. Ann Surg 1994;219:17482. Figueredo A, Rumble RB, Maroun J, et al. Follow-up of patients with curatively resected colorectal cancer: a practice guideline. BMC Cancer 2003; 3: 26 Jeffery GM, Hickey BE, Hider P. Follow-up strategies for patients treated for nonmetastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2002: CD002200, 2007 Renehan AG, Egger M, Saunders MPet al. Impact on survival of intensive Follow-up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2002; 324: 813 Tjandra JJ, Chan MKY. Follow-up after curative resection of colorectal cancer: a metaanalysis. Dis Colon Rectum 2007; 50.1783-1799 13. Renehan AG, Egger M, Saunders MP, et al. Mechanisms of improved survival from intensive follow-up in colorectal cancer: a hypothesis. Br J Cancer 2005; 92: 430-433 Gan S, Wilson K, Hollington P. Surveillance of patients following surgery with curative intent for colorectal cancer. World J Gastroenterol 2007 13(28): 3816-3823 Tumore del colon-retto • • • • 15. Chau I, Allen MJ, Cunningham D, et al. The Value of Routine Serum CarcinoEmbryonic Antigen Measurement and Computed Tomography in the Surveillance of Patients After Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2004; 22:1420-1429. Sargent DJ, Patiyil S, Yothers G, et al End Points for Colon Cancer Adjuvant Trials: Observations and Recommendations Based on Individual Patient Data From 20,898 Patients Enrolled Onto 18 Randomized Trials From the ACCENT Group. J Clin Oncol 2007, 29: pp. 4569-4574 Desch C, Benson A, Somerfield M et al. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology Practise Guideline. J Clin Oncol. 23. 2005; 8512–8519 Van Cutsem E & Oliveira J. Primary colon cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up. Ann Oncolo 2009 (supp 4)iv 49-50. Tsikitis VL, Malireddy K, Greee EA, et al. Postoperative surveillance recommendations for early stage colon cancer based on resilts from the clinical outcomes of surgical therapy trial. J Clin Oncol 2009-June 29) Labianca R et al. Early colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 24, : vi64–vi72, 2013 3.12.Trials clinici No. Eudract(*) Titolo del protocollo 2014-001126-15 A PHASE II SINGLE-ARM STUDY OF CETUXIMAB PLUS IRINOTECAN AS RECHALLENGE 3rd-LINE TREATMENT OF KRAS, NRAS AND BRAF WILD-TYPE IRINOTECAN-PRETREATED METASTATIC COLORECTAL CANCER PATIENTS PROGRESSING AFTER AN INITIAL RESPONSE TO A 1st-LINE CETUXIMAB-CONTAINING THERAPY AND A STANDARD 2nd-LINE (THE CRICKET STUDY) 2013-003829-29 OPEN-LABEL, RANDOMIZED, CONTROLLED, MULTICENTER PHASE II TRIAL INVESTIGATING 2 SYM004 DOSES VERSUS INVESTIGATOR`S CHOICE (BEST SUPPORTIVE CARE, CAPECITABINE, 5-FU) IN SUBJECTS WITH METASTATIC COLORECTAL CANCER AND ACQUIRED RESISTANCE TO ANTI-EGFR MONOCLONAL ANTIBODIES. 2011-000649-20 PHASE II STUDY OF PRE-OPERATIVE TREATMENT WITH EXTERNAL RADIOTHERAPY PLUS PANITUMUMAB IN OPERABLE LOCALLY ADVANCED RECTAL CANCER (FAVOURABLE AND INTERMEDIATE PROGNOSTIC GROUP) (RAP STUDY/STAR-03) 2014-004436-19 FIRST-LINE FOLFOXIRI PLUS BEVACIZUMAB FOLLOWED BY REINTRODUCTION OF FOLFOXIRI PLUS BEVACIZUMAB AT PROGRESSION VERSUS FOLFOX PLUS BEVACIZUMAB FOLLOWED BY FOLFIRI PLUS BEVACIZUMAB AT PROGRESSION IN FIRST- AND SECONDLINE TREATMENT OF UNRESECTABLE METASTATIC COLORECTAL CANCER (TRIBE2). 160 Tumore del colon-retto 161 4. Tumori ginecologici Coordinatori Luigi Pirtoli (Siena) Angiolo Gadducci (Pisa) Comitato di redazione Monica Crociani (Siena) Partecipanti che hanno collaborato alla stesura Nome Cognome Ente di appartenenza Nome Cognome Ente di appartenenza Giacomo ALLEGRINI Pisa USL 5 Domenico AMOROSO Versilia USL 12 Luciana LASTRUCCI Arezzo USL8 Lorenzo LIVI AOUC Firenze Marcello Carlo Editta BALDINI Lucca USL 2 Paolo BASTIANI AS Firenze Carmelo BENGALA Grosseto USL 9 Luciana BISCARI Nottola - SI - USL 7 Manrico BOSIO Livorno USL6 Maurizio CANTORE Carrara USL1 CARITI Arezzo USL8 CENCINI Nottola - SI - USL 7 CERBONESCHI Lucca USL 2 CIANCI AO Pisa CIMA Versilia USL 12 Angiolo COLOSIMO Lucca USL 2 Stefano FABRINI AO Pisa Amalia FALZETTA Campostaggi - SI .USL7 Massimiliano FAMBRINI AOUC Firenze FILIPPESCHI Empoli USL11 FIORETTO AS Firenze Giuseppe Marco Valentino Claudia Giovanni Paolo Caterina Mariagrazia Marco Luisa AO Pisa MIGNOGNA Lucca USL 2 Silvano MORINI Pistoia USL3 Valerio NARDONE AOUS Siena Giulia ORLANDINI AOUS Siena Elisa PECI Lucca USL 2 PETRAGLIA AOUS Siena ROSSI AS Firenze Vieri SCOTTI AOUC Firenze Gianluigi TADDEI AOUC Firenze TAGLIAGAMBE Carrara USL1 TAMBURO Grosseto USL 9 TUCCI Grosseto USL 9 VEZZANI Pistoia USL3 AMOROSO Versilia USL12 Felice Francesco Enrico Enola Maria Domenico Tumori ginecologici GRECO 164 Tumori ginecologici TNM Stadi FIGO 2009 To Non evidenza di malattia Tis Carcinoma in situ (carcinoma preinvasivo ) T1 I Tumore limitato al corpo dell’utero T1a IA Tumore limitato all’endometrio o che invade <1/2 metà del miometrio T1b IB Tumore che invade ≽1/2 metà del miometrio T2 II Tumore esteso allo stroma cervicale, ma non si estende al di fuori dell’utero T3a IIIA Tumore che invade la sierosa uterina e/o gli annessi(estensione diretta o metastasi)## T3b IIIB Estensione alla vagina (estensione diretta o metastasi)o ai parametri ## IIIC Estensione ai linfonodi pelvici o lombo-aortici ## IV Estensione alla mucosa intestinale, vescicale o metastasi a distanza IVA Estensione alla mucosa intestinale o vescicale. (l’edema bolloso non è sufficiente per classificare come T4) IVB Metastasi a distanza. T4 ## la citologia positiva viene riportata separatamente, senza modificare lo stadio TNM / STADIO FIGO 2009 dualistico di carcinogenesi endometriale proposto, nel 1983, da Bokhman, sulla base di osservazioni clinico-patologiche: Tipo I e Tipo II. Tipo I: comprende l’adenocarcinoma endometrioide, che rappresenta l’80% dei casi, è estrogeno-dipendente, insorge frequentemente su una iperplasia endometriale ed ha una prognosi generalmente favorevole. Tipo II: comprende l’adenocarcinoma sieroso-papillifero (<10% dei casi) e l’adenocarcinoma a cellule chiare (2-4% dei casi). Non sono estrogeno-dipendenti, insorgono su un endometrio atrofico, possono spesso associarsi ad una lesione superficiale dell’endometrio detta “carcinoma sieroso intraepiteliale”, colpiscono soggetti più anziani ed hanno una aggressività biologica elevata con una prognosi sfavorevole. Anche la patogenesi molecolare di queste neoplasie è molto diversa. Tutto questo può essere schematizzato nella seguente tabella: TIPO I Età Iperestrogenismo Pre e perimenopausa Postmenopausa Presente Assente Precursori iperplasia Presenti Assenti Grado Basso Alto Invasione miometriale Superficiale Profonda Tipo istologico Endometrioide Sieroso a cell.chiare squamoso indifferenziato Prognosi Favorevole Sfavorevole Anormalità molecolari Instabilità dei microsatelliti Alterazione di p53 Mutazione PTEN e K- RAS Linfonodi loco-regionali TNM I linfonodi regionali non sono stati valutati No Non metastasi linfonodali N1 IIIC1 Metastasi ai linfonodi pelvici N2 IIIC2 Metastasi ai linfonodi paraaortici con o senza linfonodi pelvici positivi 4.1. Carcinoma endometriale 4.1.1. Introduzione I tumori endometriali derivano dalle cellule ghiandolari di derivazione mulleriana e sono state descritte due varianti anatomo-cliniche di questa neoplasia, secondo il modello Perdita dell’eterozigosi e di vari loci Accumulo di ß-catenina nucleare Stadi FIGO Nx TIPO II 4.1.2. Inquadramento diagnostico 4.1.2.1. Screening Non vi è alcuna indicazione ad uno screening del carcinoma endometriale nella popolazione generale. Un monitoraggio isteroscopico con eventuale biopsia endometriale e colonscopia, con cadenza annuale o biennale, può essere preso in considerazione solo in donne con sindrome di Lynch di tipo II. Le donne con carcinoma mammario in trattamento adiuvante con tamoxifene mostrano frequentemente all’ecografia endovaginale un apparente ispessimento degli echi endometriali, con aspetti di disomogeneità (microcistici, fibrosi) che potrebbero essere suggestivi di carcinoma endometriale. La verifica a tappeto 165 di questi quadri mediante isteroscopia o revisioni di cavità ha dimostrato che nella stragrande maggioranza si tratta di quadri atrofici, con un ispessimento e ipertrofia del connettivo subendometriale, assolutamente privi di significato patologico. In definitiva il tamoxifene induce quadri ecografici falsi positivi, che possono portare ad un elevato tasso di accertamenti invasivi inutili. Non è pertanto logico uno screening ecografico per il carcinoma endometriale nei soggetti in trattamento con tamoxifene, che dovrebbero sottoporsi ad accertamenti solo in caso di stillicidio ematico. Presentazione clinica/esami di stadiazione Presentazione Clinica Work Up Visita Ginecologica Anamnesi Personale e Familiare Perdite ematiche vaginali Esame obiettivo con Visita Ginecologica Visita Ginecologica Ecografia trans vaginale (*) Biopsia della lesione Esami ematochimici Rx Torace TC Addomino-pelvica Cistoscopia e Rettoscopia (*) RM Addomino-pelvica(opzionale) (**) PET**** (*) L’ecografia transvaginale permette di valutare lo spessore endometriale. L’aggiunta del power doppler permette di studiare con accuratezza la perfusione ematica; (**) Cistoscopia e rettoscopia dovrebbero essere riservate alla pazienti con sospetto clinico eo radiologico di estensione alla vescica ed al retto; (***) La RM addome è specialmente utile per valutare l’invasione miometriale e la diffusione cervicale; (****) su indicazione clinica 4.1.2.2. Anatomia patologica La classificazione istologica del carcinoma endometriale deve seguire la classificazione WHO. Sul pezzo operatorio il patologo deve specificare il tipo istologico, il grado istologico, l’invasione miometriale, l’invasione degli spazi vascolo-linfatici, il coinvolgimento cervicale, il coinvolgimento degli annessi, lo stato linfonodale (se eseguita la linfadenectomia), la natura delle eventuali lesioni peritoneali (se biopsiate o asportate). Il patologo provvederà alle seguenti fasi: descrizione macroscopica del materiale di exeresi chirurgica 1. campionamento che preveda i seguenti prelievi b ) ovaio destro, ovaio sinistro con le tube c ) parete anteriore a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa) d ) parete posteriore a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa) e ) parete laterale sinistra a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa) Tumori ginecologici f ) parete laterale destra a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa) g ) regione istmica h ) cervice (eso- ed endocollo) i ) margine di resezione vaginale quando presente j ) tutti i linfonodi inviati 2. diagnosi istopatologica con indicazione del a ) tipo istologico b ) grado di differenziazione c ) presenza o assenza di invasione delle strutture linfo/ematiche miometriali d ) massima invasione miometriale espressa in percentuale e ) presenza o assenza di infiltrazione cervicale f ) presenza o assenza di invasione metastatica linfonodale g ) presenza o assenza di invasione metastatica annessiale Indicatore ITT 1 Numero di pazienti con refertazione istopatologica completa Numeratore: n° di pazienti con refertazione istopatologica completa Denominatore: n° di pazienti totale 4.1.2.3. Protocollo diagnostico La diagnosi di carcinoma endometriale deve essere eseguita istologicamente su prelievo bioptico sotto isteroscopia o, qualora non sia possibile eseguire l’isteroscopia, su materiale raccolto con raschiamento frazionato della cavità uterina. L’ecografia transvaginale permette una valutazione accurata della rima endometriale e può evidenziare segni sospetti per la presenza di un carcinoma, quali l’aumento di spessore, la perdita di ecogenicità e la vacuolizzazione dell’endometrio, ovvero la scomparsa o l’interruzione dell’alone periendometriale. Se lo spessore dell’endometrio è inferiore a 4 millimetri, il rischio di lesioni iperplastiche o neoplastiche è molto basso; tuttavia, nelle pazienti sintomatiche in postmenopausa, l’esame ecografico non può sostituire l’isteroscopia poiché vi è la possibilità che un carcinoma endometriale di tipo II insorga su un endometrio atrofico. 4.1.2.4. Protocollo stadiativo Per quanto riguarda il work-up preoperatorio, la paziente deve eseguire un RX torace e una ecografia addomino-pelvica per escludere i rari casi di pazienti con evidenza clinica di diffusione a distanza (Stadio IV clinico). La TC e/o la RMN possono essere utilizzate per valutare l’infiltrazione miometriale, l’interessamento cervicale, lo stato linfonodale e l’eventuale presenza di malattia peritoneale ed epatica. La RMN si è dimostrata più affidabile della TC soprattutto per quanto riguarda la valutazione dell’infiltrazione miometriale. Il ricorso a queste indagini è comunque opzionale. Ulteriori indagini (cistoscopia, colonscopia, ect) sono eseguiti su indicazione clinica. 166 Tumori ginecologici Il sistema di stadiazione anatomo-chirurgica del carcinoma endometriale attualmente utilizzato è quello FIGO 2009 (riportata precedentemente). La rilevanza prognostica della citologia peritoneale è ancora dibattuta, e, nella nuova stadiazione, l’eventuale positività deve essere riportata senza per questo modificare lo stadio. 4.1.3. Carcinoma endometriale di tipo I - Terapia 4.1.3.1. Chirurgia Le pazienti con carcinoma endometriale devono essere sottoposte a terapia primaria chirurgica, ad eccezione di quelle che presentino alla valutazione iniziale una diffusione, istologicamente confermata, alla vescica e/o al retto (stadio IV) o presentino metastasi a distanza o, in un numero limitato di casi, le pazienti inoperabili per l’età o per le comorbidità che possono essere quindi indirizzate ad un trattamento radiante con intento radicale o palliativo. Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame citologico, isterectomia totale extrafasciale, annessiectomia bilaterale ed eventuale exeresi di linfonodi pelvici e/o lombo-aortici. (LdE IA). In caso di sospetto o evidente interessamento cervicale, la chirurgia dovrebbe consistere nell’isterectomia radicale classe B1/B2 di Querleu-Morrow (LdE IVB). L’intervento in mani esperte può essere eseguito per via laparoscopica o robotica. La sicurezza e la fattibilità dell’approccio miniinvasivo sono ormai accertati nella malattia in stadio iniziale (LdE IB), mentre il suo utilizzo è controindicato negli stadi avanzati. La chirurgia robotica è particolarmente utile per il trattamento delle pazienti obese (LdE V B). È riconosciuto il valore prognostico dello stato linfonodale, mentre è ancora incerto il ruolo terapeutico della linfadenectomia. Pertanto vi è ancora discussione in letteratura sui criteri in base ai quali viene posta indicazione alla linfadenectomia e sul tipo da praticare. La linfadenectomia può essere sistematica (almeno 25 linfonodi pelvici e 15 lombo-aortici) o selettiva (con asportazione di linfonodi sospetti alle indagini di imaging preoperatorio o alla valutazione intraoperatoria). Due recenti trial clinici randomizzati non hanno evidenziato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza per le pazienti con carcinoma endometriale sottoposte a linfadenectomia pelvica sistematica rispetto a quelle trattate con sola isterectomia totale con annessiectomia bilaterale (LdE IC). Tuttavia entrambi gli studi non sono esenti da bias, e, in particolare, nessuno di essi ha valutato il ruolo della linfadenectomia lombo-aortica. Una meta-analisi pubblicata nel 2012 riporta che la linfadenectomia sistematica (definite come rimozione di > 10 linfonodi), non migliora l’outcome clinico delle pazienti con carcinoma endometriale a basso rischio, mentre sembra in grado di aumentare la sopravvivenza globale delle pazienti con carcinoma endometriale a rischio intermedio-alto (LdE IA). Il valore terapeutico della dissezione linfonodale nel carcinoma endometriale è pertanto ancora dibattuto. Questa procedura chirurgica puo’ essere sicuramente evitata nei casi di tumore < 2cm, istotipo endometrioide , grado G1 o G2, con invasione miometriale <50% e assenza di linfonodi sospetti all’imaging e alla palpazione intra-operatoria di secondarismi. In un recente studio italiano, pubblicato nell’aprile 2014, è stato analizzato il valore prognostico della linfoadenectomia, dello stato linfonodale positivo e dell’età nel carcinoma dell’ endometrio stadio I. L’analisi di OS e CSS nei due gruppi analizzati (braccio 1- donne con età <65aa, braccio 2- donne con età >65 aa) non ha mostrato, nel secondo braccio, un vantaggio di sopravvivenza nelle pazienti con linfonodi positivi (OS a 5 aa 75.7% vs 74.1%, CSS 83.6% vs 83.3%). Al momento la tecnica del linfonodo sentinella può essere considerata solo nella malattia apparentemente confinata all’utero, nell’ambito di studi clinici, non essendo disponibili al momento trials randomizzati che ne giustifichino l’uso routinario. La citoriduzione chirurgica sembra di beneficio nelle pazienti con carcinoma endometriale avanzato e, in particolare, un debulking ottimale, sembra essere un fattore prognostico indipendente di sopravvivenza associato ad una morbidità accettabile (LdE IVB). In pazienti giudicate non operabili neppure per via mini invasiva (obesità o patologie associate) ovvero in pazienti anziane con prolasso utero-vaginale l’intervento chirurgico può essere rappresentato dalla colpoisterectomia totale con annessiectomia bilaterale, che può essere effettuata anche in anestesia loco-regionale. In pazienti giovani e desiderose di prole, in casi altamente selezionati, è possibile 167 prendere in considerazione un trattamento conservativo, da effettuarsi in centri di riferimento. I criteri per considerare un trattamento conservativo devono essere i seguenti: -- Adenocarcinoma endometrioide G1, confermato da patologi esperti e diagnosticato con resettoscopia; -- Malattia limitata all’endometrio, diagnosticata con RM o Ecografia Transvaginale; -- Assenza di malattia metastatica all’imaging; -- Nessuna controindicazione a terapia medica per induzione di fertilità; -- Le pazienti devono essere sottoposte a laparoscopia per escludere una neoplasia ovarica concomitante. La chirurgia conservativa “fertility sparing” non deve essere considerata lo standard di cura nel trattamento del carcinoma endometriale. Classi di rischio RISCHIO FIGO 2009 GRADO ISTOLOGIA BASSO IA 1-2 Tipo I INTERMEDIO IB IA 1-2 3 Tipo I Tipo I ALTO IB, II-III-IV 3 1-2-3 Tipo I Tipo I Tutti gli stadi nel carcinoma endometrioide di tipo II Indicatore ITT 2 Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide ad alto rischio (Stadio > IB G3) sottoposte a linfoadenectomia Numeratore: n° di pazienti con Stadio > IB G3 sottoposte a linfoadenectomia Denominatore: n° di pazienti con Stadio > IB G3 sottoposte a chirurgia Indicatore ITT 3 Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale sottoposte ad isterectomia radicale Numeratore: n° di pazienti con Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale sottoposte ad isterectomia radicale Denominatore: n° di pazienti con Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale trattate chirurgicamente 4.1.3.2. Terapia adiuvante Anche secondo recenti studi e linee guida internazionali i fattori prognostici sui quali decidere il trattamento adiuvante in pazienti con malattia apparentemente confinata al corpo uterino rimangono l’età, il PS, la patologia concomitante, il grado istologico, l’invasione miometriale e lo stato linfonodale. La citologia peritoneale di per sé non viene mai considerata come un elemento sul quale decidere un trattamento adiuvante. La radioterapia esterna sulla pelvi è il trattamento adiuvante più utilizzato, in grado di ridurre le recidive loco-regionali, senza tuttavia migliorare significativamente la sopravvivenza globale, come emerge dalla recente meta-analisi di Kong che ha analizzato 8 trials comprendenti 3628 pazienti. (LdE 1A). La radioterapia a fasci esterni può essere evitata nelle pazienti a rischio basso-intermedio, dove può aumentare significativamente la morbidità comportando una riduzione della qualità della vita. La radioterapia adiuvante sulla pelvi con alte energie prevede una dose totale di 45-50 Gy in 5-7 settimane con frazionamento convenzionale. La radioterapia a fasci esterni con tecnica IMRT permette di ridurre la tossicità acuta e tardiva gastroenterica ed urinaria. L’irradiazione dell’area lombo-aortica può essere presa in considerazione in pazienti con positività linfonodale pelvica, specie se plurima, o lombo-aortica. Tumori ginecologici Il ruolo della brachiterapia esclusiva adiuvante è stato a lungo discusso. Lo studio PORTEC-2, che ha randomizzato 427 pazienti in stadio I/IIA a rischio intermedio-alto a ricevere radioterapia esterna pelvica (46 Gy) versus brachiterapia esclusiva vaginale (21 Gy con HDR o 30 Gy con LDR), ha dimostrato che a parità di recidive vaginali, DFS e OS, la qualità di vita era significativamente migliore nel braccio di brachiterapia, soprattutto per quanto riguardava la tossicità intestinale (LdE IIB). Alcuni autori sostengono che la brachiterapia dovrebbe essere utilizzata al posto della radioterapia esterna pelvica nelle pazienti a rischio intermedio soprattutto se con linfonodi istologicamente negativi dopo linfadenectomia sistematica. È in corso il trial PORTEC-4 che confronta due dosaggi di brachiterapia (21 Gy versus 15 Gy) versus la sola osservazione in pazienti con rischio intermedio/alto sottoposte ad intervento chirurgico. I criteri di inclusione comprendono pazienti allo stadio IA, G3, senza invasione linfovascolare, pazienti stadio IB, G1-G2, età > 60 aa, pazienti stadio IB, qualsiasi età, G1-G2, con invasione linfovascolare. La brachiterapia endocavitaria sulla cupola vaginale può anche essere somministrata dopo la radioterapia esterna pelvica in casi selezionati di pazienti con diffusione istmica o in stadio II o III. In pazienti non operabili, la brachiterapia endocavitaria può essere utilizzata come trattamento esclusivo oppure associata alla radioterapia esterna pelvica (dosi personalizzate in rapporto all’intento del trattamento). Anche le recenti linee guida ASTRO evidenziano il ruolo della brachiterapia esclusiva adiuvante nelle pazienti con neoplasia G1-G2, stadio IB e nelle pazienti G3 stadio IA, 168 specialmente nelle pazienti che hanno avuto una stadiazione linfonodale. La radioterapia esterna è consigliata alle pazienti G3, stadio IB, alle pazienti G1-G2, stadio IB in presenza di fattori di rischio (LVSI, età), alle pazienti stadio III-IVa, associata a chemioterapia adiuvante. L’efficacia della chemioterapia adiuvante nel carcinoma endometriale di tipo I non è stata ancora ben definita. Hoghberg e coll. hanno analizzato due trials clinici randomizzati, condotti su pazienti con carcinoma endometriale ad alto rischio: lo studio ILIADE III (che arruolava pazienti con carcinoma endometriode in stadio IIIA-IIIC) e lo studio NSGO-9501/EORTC-55991 (che arruolava pazienti con carcinoma endometroide giudicate a rischio elevato per stadio, invasione miometriale, grado istologico o ploidia del DNA o con istologia sfavorevole, indipendentemente da altri fattori di rischio). Questa analisi cumulativa ha dimostrato che l’utilizzo sequenziale di chemioterapia a base di platino e di radioterapia esterna pelvica migliorava significativamente la sopravvivenza libera da progressione (HR di recidiva = 0.63, 95% IC= 0.44-0.89, p=0.009) e dava un vantaggio in termini di sopravvivenza (HR di morte = 0.69, 95% IC= 0.46-1.03, p=0.07) rispetto alla radioterapia da sola (LdE II B). Il ruolo della chemioterapia negli stadi I e II, ad alto rischio, è attualmente oggetto di ricerca in due studi clinici randomizzati: PORTEC 3 e ENGOT-EN2-DGCG/EORTC-55102. La chemioterapia esclusiva può essere utilizzata nelle pazienti con massiva diffusione linfonodale lombo-aortica (stadio IIIC2) per l’alto rischio di micro diffusione sistemica. Un studio statunitense ha dimostrato che l’aggiunta del taxolo alla combinazione doxorubicina + cisplatino migliora significativamente la percentuale di RO, DFS e OS di pazienti con carcinoma endometriale avanzato o recidivante,al prezzo di una maggior tossicità soprattutto neurologica (LdE IIB). L’ormonoterapia adiuvante, in base ad un’analisi cumulativa di 4.351 pazienti incluse in 6 studi clinici, non ha alcuna indicazione quale trattamento adiuvante (LdE 1A), non aumentando significativamente DFS e DSS e riducendo l’OS. Indicatore ITT 4 Indicatore ITT 5 Percentuale di casi di carcinoma di tipo II sottoposte a stadiazione chirurgica adeguata Numeratore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II sottoposte a stadiazione chirurgica adeguata Denominatore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II 4.1.4.2. Trattamento adiuvante Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide ad alto rischio (Stadio > IB G3) sottoposte a trattamento adiuvante post-operatorio Numeratore: pazienti con Carcinoma endometrioide ad alto rischio sottoposte a trattamento adiuvante post-operatorio Denominatore: pazienti con Carcinoma endometrioide ad alto rischio Terapia negli stadi avanzati IVA - IVB Le pazienti con neoplasia endometriale infiltrante la vescica e/o il retto (stadio IVA) vengono trattate con radioterapia esterna pelvica + brachiterapia, eventualmente preceduta da 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante. La chirurgia eviscerativa (exenteratio anteriore, posteriore o totale) può essere presa in considerazione in casi accuratamente selezionati di pazienti con recidiva/persistenza pelvica centrale dopo radioterapia, in assenza di metastasi linfonodali pelviche plurime o lombo-aortiche o metastasi a distanza. Pazienti in stadio IVB devono essere trattate inizialmente con chemioterapia; in caso di risposta, può essere presa in considerazione l’isterectomia totale con annessiectomia bilaterale a scopo palliativo. La radioterapia può essere praticata su specifica indicazione clinica a scopo palliativo. La ormonoterapia può essere utilizzata in pazienti con positività dei recettori steroidei. 4.1.4. Carcinoma endometriale di tipo II - Terapia 4.1.4.1. Chirurgia Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame citologico, isterectomia totale con annessiectomia bilaterale, preferibilmente associata a stadiazione chirurgica intensiva comprendente exeresi di linfonodi pelvici e lombo-aortici, omentectomia e biopsie peritoneali multiple. In presenza di malattia peritoneale macroscopica, è indicata, quando possibile, una citoriduzione chirurgica (LdE IVB). Tumori ginecologici Una chemioterapia adiuvante a base di platino è indicata in tutte le pazienti con carcinoma endometriale di tipo II, con la possibile eccezione di quelle in stadio IA senza invasione miometriale (LdE IVA). Alcuni centri consigliano l’aggiunta di brachiterapia sulla cupola vaginale. Una radioterapia esterna può essere presa in considerazione sequenzialmente alla chemioterapia in casi accuratamente selezionati. Indicatore ITT 6 Percentuale di casi di carcinoma di tipo II sottoposte a chemioterapia post-operatoria a base di platino Numeratore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II sottoposte a chemioterapia postoperatoria a base di platino Denominatore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II 4.1.5. Terapia delle recidive del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II La terapia delle recidive dipende dalla sede e dal precedente trattamento, oltre che dall’età e dal PS. In pazienti non precedentemente sottoposte a radioterapia adiuvante, la recidiva vaginale isolata viene trattata con percentuali di cura soddisfacenti con la radioterapia esterna pelvica, seguita da brachiterapia endocavitaria o interstiziale, mentre la recidiva pelvica centrale o laterale può essere trattata con limitate possibilità di controllo con la radioterapia esterna pelvica, eventualmente preceduta da chemioterapia a base di platino. La chirurgia eviscerativa può rappresentare l’unica opzione terapeutica per pazienti accuratamente selezionate con recidiva pelvica centrale isolata, che hanno esaurito le altre modalità di trattamento. Tuttavia questa chirurgia ultraradicale può essere presa in considerazione molto raramente per pazienti anziane, per l’habitus costituzionale, il PS e le patologie associate. La chirurgia eviscerativa deve essere effettuata in centri di riferimento specializzati, che dispongano di idonee competenze chirurgiche anche per la fase ricostruttiva (quali ad esempio l’anastomosi colo-rettale bassa con suturatrici meccaniche, diversioni urinarie continenti con reservoir colico, impiego di lembi miocutanei). Le pazienti candidate alla chirurgia eviscerativa possono ricevere anche un trattamento chemioterapico neoadiuvante o adiuvante. 169 Le pazienti con recidiva a distanza devono ricevere chemioterapia a base di platino. Dopo la pubblicazione di diversi studi, che hanno riportato tassi di risposta interessanti per la combinazione Carboplatino-Paclitaxel, il GOG ha condotto un trial randomizzato (GOG 209) che ha confrontato la combinazione TAP(paclitaxel/doxorubicina/cisplatino) versus la doppietta Carboplatino-Paclitaxel, i cui risultati definitivi, sebbene ancora non pubblicati, suggeriscono una eguaglianza dei due bracci di trattamento in termini di efficacia a fronte di una tossicità significativamente ridotta nel braccio CarboplatinoPaclitaxel. Attualmente tale combinazione rappresenta l’attuale standard di trattamento di prima linea del carcinoma dell’endometrio avanzato e metastatico. Il Bevacizumab e gli inibitori di mTOR sono ancora in fase di studio ed il loro impiego è riservato all’interno di trial clinici controllati. I progestinici e gli inibitori dell’aromatasi possono rappresentare una valida alternativa terapeutica in pazienti con carcinoma endometrioide ben differenziato, ad alto contenuto di RPg e con lungo intervallo libero da malattia. La chirurgia può essere presa in considerazione in casi accuratamente selezionati di metastasi isolate (metastasi linfonodali o polmonari). La radioterapia, in queste pazienti, può essere usata a scopo palliativo/sintomatico. Trattamento del carcinoma endometriale tipo I, stadio IA-IB-II, in base ai fattori di rischio Stadio IA Invasione miometriale <50% IB Invasione miometriale >50% II Infiltrazione stromale confinata all’utero Fattori di Rischio (1) Grado Istologico G1 G2 G3 Non Presenti Osservazione Osservazione o Brachiterapia Vaginale e/o EBRT pelvica se non completamente stadiati chirurgicamente Osservazione o Brachiterapia Vaginale e/o EBRT pelvica se non completamente stadiati chirurgicamente Presenti Osservazione o Brachiterapia Vaginale Osservazione o Brachiterapia Vaginale e/o EBRT pelvica se non completamente stadiati chirurgicamente Osservazione o Brachiterapia Vaginale e/o EBRT Pelvica Non presenti Osservazione o Brachiterapia Vaginale Osservazione o Brachiterapia Vaginale EBRT Pelvica e/o Brachiterapia Vaginale Presenti Osservazione o Brachiterapia Vaginale e/o EBRT Pelvica Brachiterapia Vaginale e/o EBRT Pelvica EBRT Pelvica e/o Brachiterapia Vaginale(2) Indifferenti Brachiterapia Vaginale e/o EBRT Pelvica EBRT Pelvica + Brachiterapia Vaginale EBRT pelvica + Brachiterapia Vaginale(2) +/- Chemioterapia (1)Fattori di rischio aggiuntivi: età, invasione degli spazi vascolo-linfatici, diametro del tumore, interessamento del segmento uterino inferiore. (2) In questo caso può essere presa in considerazione anche chemioterapia adiuvante a base di platino seguita dalla radioterapia (studi clinici GOG 249 e NSGO-EC-9501). (Raccomandazione di categoria IIB). Tumori ginecologici 170 Tumori ginecologici • Algoritmo 59. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia apparentemente confinata all’utero (stadio III) Inoperabile per condizioni mediche(1) RT radicale o palliativa (valutare Terapia Ormonale) Operabile Isterectomia totale(2) con ovaro-salpingectomia bilaterale, washing Peritoneale, +Dissezione linfonodale Pelvica ± aortica(3) Malattia limitata all’utero Vedi Follow-Up Vedi Terapia Adiuvante (1) Secondo parere presso un centro di riferimento con expertise in chirurgia mini-invasiva. (2) In caso di sospetto o evidente interessamento cervicale (biopsia o RMN), la chirurgia dovrebbe consistere nell’isterectomia radicale classe B1/B2 di Querleu-Morrow (3) La linfoadenectomia può essere evitata nei casi di tumore < 2cm, istotipo endometrioide , grado G1 o G2, con invasione miometriale <50% e assenza di linfonodi sospetti all’imaging e alla palpazione intra-operatoria di secondarismi. • Algoritmo 60. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia ad estensione extra-uterina (stadio III-IV) Malattia ad Estensione Extra-Uterina Ca-125 (opzionale) RM/TC/PET Malattia Intra-addominale(1) Malattia extrauterina ad estensione pelvica inizialmente non resecabile(2) (IIIB/IVA) Malattia a diffusione extraaddominale/ Metastasi Epatiche 171 Isterectomia totale con ovarosalpingectomia bilaterale, Washing Peritoneale, Debulking Chirurgico, Dissezione Linfonodale(3) Terapia Adiuvante EBRT + Brachiterapia, ± Chemioterapia ± Chirurgia Follow-up Chemioterapia ± RT palliativa ± Ormonoterapia ± Chirurgia Palliativa Follow-up (1) Malattia a diffusione intra-addominale comprende l’ascite neoplastica, le metastasi all’omento, ai linfonodi, agli annessi o al peritoneo. (2) Malattia a diffusione extrauterina pelvica comprende l’estensione alla vagina e/o ai parametri (IIIB) - alla vescica e/o al retto (IVA) In caso di infiltrazione di vagina e/o parametri (Stadio IIIB) si consiglia chemioterapia neoadiuvante seguita da EBRT + Brachiterapia o da chirurgia personalizzata. In caso di infiltrazione di vescica o retto (Stadio IVA) si consiglia EBRT Radicale ± Brachiterapia, o in alternativa chemioterapia neoadiuvante seguita da EBR T ± Brachiterapia o chirurgia eviscerativa in casi altamente selezionati. (3) Può essere presa in considerazione una chemioterapia neoadiuvante in casi selezionati. • Algoritmo 61. Carcinoma Endometriale di tipo I - Terapia adiuvante negli stadi avanzati (FIGO 2009) Stadio Terapia Adiuvante IIIA Chemioterapia ± EBRT(1) o EBRT Pelvica ± Brachiterapia Vaginale IIIB Chemioterapia + EBRT(1) ± brachiterapia vaginale e/o EBRT ± brachiterapia vaginale IIIC Chemioterapia(1) e/o EBRT pelvica e/o aortica 172 IVA IVB Chemioterapia ± RT ± Chirurgia palliativa personalizzata (1) RT e Chemioterapia sembrano garantire una maggiore sopravvivenza libera da malattia se integrate; allo stato attuale il timing delle due metodiche è ancora in discussione. Tumori ginecologici Tumori ginecologici • Algoritmo 62. Carcinoma endometriale di tipo II (carcinoma papillare sieroso, carcinoma a cellule chiare) + carcinosarcoma - Terapia Work-up addizionale Ca-125 TC/RM su indicazione clinica Ulteriori accertamenti su indicazione clinica Trattamento primario Staging Isterectomia totale con ovaro-salpingectomia bilaterale washing peritoneale dissezione linfonodale pelvica e para-aortica omentectomia biopsie peritoneali debulking chirurgico massimale (in caso di diffusione addominale) Terapia adiuvante* IA (senza invasione miometriale) Osservazione o Chemioterapia IA (con invasione miometriale) IB - II Chemioterapia ± Brachiterapia ± EBRT pelvica III - IV Con adeguato debulking chirurgico Chemioterapia ± EBRT pelvica ± Brachiterapia III - IV Senza adeguato debulking chirurgico Chemioterapia • Algoritmo 63. Carcinoma Endometriale di tipo I e di tipo II - Terapia delle recidive Presentazione Clinica Recidiva Loco-Regionale Metastasi Isolata Recidiva Sistemica 173 Terapia Chirurgia e/o EBRT e/o Brachiterapia e/o Chemioterapia(1) Exeresi chirurgica ± RT Chemioterapia e/o ormonoterapia e/o RT palliativa (1) La scelta ottimale per la terapia della recidiva loco-regionale dipende dal tipo di trattamento adiuvante effettuato precedentemente e dall’estensione della recidiva. 4.1.6. Schemi di chemioterapia 4.1.6.1. Carcinoma endometriale di tipo I e di tipo II (Carcinoma sieroso - carcinoma a cellule chiare) TC EP TEP Taxolo 175 mg/mq g 1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 3 settimane Epirubicina 80 mg/m2 g.1° + CDDP 75 mg/mq g2 ogni 3 settimane (in pazienti con ipersensibilità ai taxani) Taxolo 175 mg/mq g2 + Epirubicina 80 mg/m2 g.1° + CDDP 75 mg/mq g2 ogni 3 settimane (da sottolineare l’elevata tossicità che ne può limitare l’utilizzo). 4.1.6.2. Carcinosarcoma Taxolo IP 175 mg/mq g 1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 3 settimane Ifosfamide 5000 mg/mq g1 + mesna mg/mq g1 + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane ogni 3 settimane 4.1.7. Follow-up del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II Non c’è nessun accordo in letteratura sugli esami da eseguire nella sorveglianza delle pazienti con carcinoma endometriale. Alcuni lavori hanno recentemente analizzato una grande quantità di informazioni sul follow-up e sulla diagnosi di recidiva nelle pazienti con malattia clinicamente iniziale; le percentuali di recidiva variavano dall’11% al 19% circa e la maggior parte delle ricadute interessavano sedi a distanza e si sviluppavano entro due-tre anni dal trattamento primario. Un programma di follow-up intensivo non sembra migliorare la sopravvivenza delle pazienti con carcinoma endometriale, poiché le recidive sono prevalentemente a distanza e quindi generalmente non recuperabili dalla terapia di salvataggio (LdE IVB). Pertanto il programma di follow-up dovrebbe essere modulato in base al rischio di recidiva. Il dosaggio del CA125 e l’impiego della TC dovrebbero essere limitate alle pazienti ad alto/intermedio rischio di ricaduta. L’impiego del marker He-4 è ancora oggetto di studio. È attualmente in corso uno studio nazionale (TOTEM), che confronta un follow-up di tipo minimalista verso un follow-up intensivo in pazienti con carcinoma endometriale. • Il programma di follow-up deve essere modulato in base al rischio di recidiva. • Pazienti con neoplasia a basso rischio (carcinoma endometrioide stadio IA grado G1G2 o in stadio IB G1): Tumori ginecologici primi due anni: ogni sei mesi successivamente: ogni anno con -- Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica -- PAP test annuale -- Rx Torace e annuale per i primi tre anni -- Ecografia addominale ogni 6 mesi nei primi due anni, poi annualmente -- Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica • Pazienti con neoplasia a rischio intermedio-alto (carcinoma endometrioide stadio IA grado G3 o in stadio IB G2-3 - IIA) o negli stadi IIB/IV indipendentemente dal grado o nel carcinoma endometrioide tipo II, indipendentemente dallo stadio: primi due anni: ogni quattro mesi dal terzo al quinto anno: ogni sei mesi annuale successivamente con -- Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica -- PAP test (annuale) -- - Ecografia addominale ad ogni controllo (eccetto quando viene esguita la TAC) -- Dosaggio del CA125 -- Rx Torace annuale per i primi 3 anni -- TAC una volta all’anno per i primi 3 anni -- Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica 4.1.8. Bibliografia -- NCCN Clinical practice guidelines in oncology, Version III/2012, Uterine Neoplasms NCCN.org; -- AJCC Cancer Staging Manual, VII Edition (2010), published by Springer Science and Business Media; -- Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per le Patologie Oncologiche Ginecologiche, (2012), published by Alleanza Contro il Cancro; -- ASTEC study group, Kitchener H. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet. 2009; 373(9658):125-36. -- Benedetti Panici P, Basile S, Maneschi F. Systematic pelvic lymphadenectomy vs no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst. 2008;100:1707-16. 174 Tumori ginecologici 4.2. Carcinoma della cervice uterina TNM Stadi FIGO Tis Carcinoma in situ T1 I Carcinoma invasivo cervicale confinato alla cervice uterina T1a IA Carcinoma invasivo diagnosticato microscopicamente, invasione stromale <5mm di profondità dalla base dell’epitelio e estensione orizzontale < 7 mm; T1a1 IA1 Invasione stromale < 3 mm, estensione orizzontale < 7 mm; T1a2 IA2 Invasione stromale > 3 mm e < 5 mm, estensione orizzontale < 7 mm; T1b IB Lesione visibile clinicamente, confinata alla cervice o lesione microscopica ad estensione maggiore dello stadio T1a/IA (invasione stromale > 5 mm, estensione orizzontale > 7 mm) T1b1 IB1 Lesione clinicamente visibile < 4cm T1b2 IB2 Lesione clinicamente visibile > 4cm T2 II Carcinoma cervicale ad estensione extracervicale ma non estesa alla parete pelvica o al terzo inferiore della vagina T2a IIA Tumore senza invasione parametriale T2a1 IIA1 Lesione clinicamente visibile < 4 cm T2a2 IIA2 Lesione clinicamente visibile >4cm T2b IIB Tumore con invasione parametriale T3 III Tumore esteso alla parete pelvica e/o invasione del terzo inferiore della vagina e/o causante idronefrosi o disfunzione renale Invasione del terzo inferiore della vagina, senza estensione alla parete pelvica T3a IIIA T3b IIIB Tumore esteso alla parete pelvica e/o causante idronefrosi o disfunzione renale T4 IVA Tumore esteso alla mucosa di retto o vescica o estensione extrapelvica (edema bolloso non sufficiente per classificazione T4) IV B Metastasi a distanza 4.2.1. Introduzione Il carcinoma della cervice uterina è la prima neoplasia ad essere riconosciuta dall’OMS come totalmente riconducibile ad un agente infettivo, il papilloma virus umano (HPV). Da qui l’importanza dello screening: attualmente i programmi di screening determinano una diminuzione dell’incidenza del tumore ristretta alle donne in età compresa tra i 30 e i 70 anni, lasciando i tassi relativamente invariati nelle donne più giovani o più vecchie. I dati della letteratura scientifica mostrano che, nelle donne con età superiore ai 30 anni, le infezioni persistenti con HPV ad alto rischio oncogeno hanno un ruolo critico nella predizione del rischio di sviluppare neoplasie della cervice uterina. Nelle ultime decadi, nuove tecniche di biologia molecolare hanno permesso di ottenere una comprensione più accurata dei pathway molecolari coinvolti nella patogenesi del carcinoma della cervice uterina e di porre le basi per un più ampio impiego dei risultati della caratterizzazione molecolare a livello diagnostico e prognostico. L’HPV test sta avendo un ruolo sempre più importante nello screening del carcinoma della cervice uterina, mentre attualmente la valutazione dell’mRNA di E6/E7 (Test HPV APTIMA) e della determinazione della proteina p16 e’ ancora sperimentale. Un’altra novità rispetto al 2005 riguarda la nuova stadiazione FIGO pubblicata all’inizio del 2009, con la divisione dello stadio IIA in sottogruppi IIA1 e IIA2 , sulla base delo stesso criterio dimensionale usato per la suddivisione dello stadio IB. La definizione della prognosi nel carcinoma della cervice gioca un ruolo fondamentale nella strategia terapeutica. I fattori prognostici possono essere correlati direttamente al tumore (stadio, istotipo, grado di differenziazione), al paziente (età, etnia) e alla disponibilità di strutture di riferimento per patologia. Lo stadio di malattia è ancora considerato il principale fattore prognostico. Diversi Autori hanno poi suggerito la possibilità di valutare altri variabili cliniche e istopatologiche per meglio definire la possibilità di controllare la malattia a livello locoregionale e di prevedere la sopravvivenza libera da recidive. A tal proposito è importante 175 sottolineare la correlazione fra l’invasione degli spazi linfovascolari (LVSI) e la prognosi, anche se può essere presa in considerazione solo nelle pazienti trattate chirurgicamente. Riassumendo si può affermare che i fattori prognostici essenziali comprendono lo stadio e le dimensioni della neoplasia, la presenza di metastasi linfonodali e le condizioni generali della paziente. Tra i fattori aggiuntivi, che possono essere considerati per definire la necessità di una terapia adiuvante, sono da prendere in considerazione l’invasione parametriale, la profondità di invasione stromale, la presenza di LVSI e la positività dei margini chirurgici. 4.2.2. Diagnosi La stadiazione del carcinoma della cervice si basa essenzialmente sulla valutazione clinica, anche se negli ultimi anni la diffusa applicazione delle metodiche di diagnostica per immagini e l’ampio riconoscimento del contributo diagnostico da esse fornito hanno fatto sì che le Linee Guida Internazionali, quali quelle fornite dal NCCN, abbiano incluso negli stadi ≥ IB, anche l’ effettuazione della TAC addomino-pelvica e della RMN pelvica, oltre alla radiografia del torace La stadiazione strumentale che ne deriva consente una’accurata pianificazione di trattamento sia per l’approccio chirurgico, con possibilità della conservazione della fertilità nello stadio IA1, sia per l’ approccio chemio-chirurgico (chemioterapia neoadiuvante seguita da isterectomia radicale) sia per la radioterapia o la chemio-radioterapia concomitante esclusiva nelle forme avanzate. Oltre ai parametri morfologici, le metodiche di diagnostica per immagine sono in grado di fornire anche parametri anatomici, utili per la pianificazione chirurgica e parametri funzionali, vascolari e metabolici, La TC riveste un ruolo nella valutazione della diffusione a distanza, come guida per biopsie di lesioni sospette e per la valutazione dei linfonodi. La RM è attualmente riconosciuta come la metodica ottimale per la valutazione dell’ estensione cervicale della neoplasia (superamento o meno dell’ anello stromale pericervicale), delle sue dimensioni (consentendo una visualizzazione del tumore con un’accuratezza pari al 93% ed una discrepanza di circa 5 mm rispetto al dato istopatologico), dell’ eventuale invasione parametriale e diffusione al terzo superiore della vagina. La PET/TC con 18F-FDG rappresenta un esame diagnostico funzionale in grado di valutare l’estensione globale e l’attività metabolica della malattia, con il limite dei tumori di piccole dimensioni, che risultano negativi alla valutazione metabolica e delle aree di necrosi o raccolte fluide/emorragiche/purulente che non captano l’FDG. La PET, che attualmente non viene utilizzata nella stadiazione del carcinoma cervicale, potrà svolgere nei prossimi anni un ruolo importante nella definizione dei volumi del tumore e dei piani di trattamento delle pazienti candidate alla radioterapia e nella valutazione della risposta a queste modalità terapeutiche. Studi recenti hanno dimostrato che l’ecografia trans-vaginale e/o transrettale, in mani esperte, ha un’elevata accuratezza nella diagnosi del tumore primitivo sia per quanto riguarda il diametro tumorale sia il grado di infiltrazione stromale. Presentazione clinica/ esami di stadiazione Presentazione Clinica Work Up Pap-Test Anamnesi Personale e Familiare Perdite ematiche vaginali Esame obiettivo con Visita Ginecologica Visita ginecologica in narcosi (in casi selezionati) Visita Ginecologica Colposcopia e biopsia della lesione Esami ematochimici Rx Torace TC Addome Conizzazione (*) RM scavo pelvico Cistoscopia e Rettoscopia con eventuale biopsia(**) (*) In presenza di neoplasia non clinicamente evidente o qualora la biopsia non sia in grado di definire l’invasività della lesione; (**) Cistoscopia e Rettoscopia dovrebbero essere riservate, secondo alcuni autori, solo alle pazienti con sospetto clinico o radiologico di estensione alla vescica ed al retto Tumori ginecologici 4.2.3. Anatomia Patologica La WHO riconosce tre categorie di carcinomi invasivi della cervice uterina: i carcinomi a cellule squamose, gli adenocarcinomi e gli altri tumori epiteliali (ca adenosquamoso, ca adenoideo a cellule basali, ca adenoide-cistico, tumori neuroendocrini e i tumori indifferenziati). Classificazione WHO Carcinomi a cellule squamose Adenocarcinomi Altri tumori epiteliali Tumori mesenchimali Tumori misti epiteliali e mesenchimali Carcinomi a cellule squamose I carcinomi a cellule squamose della cervice uterina vengono classificati come carcinomi in situ, in assenza di invasione dello stroma, microinvasivi ed invasivi in base al grado di invasione stromale. La profondità di invasione viene misurata come lo spazio che è compreso fra la membrana basale dell’epitelio di superficie e le cellule neoplastiche più profonde. Quando, 176 invece, l’invasione origina da una ghiandola endocervicale interessata da un carcinoma squamoso in situ, la profondità di invasione viene misurata come lo spazio compreso fra la membrana basale della ghiandola, da cui origina il tumore, e la cellule neoplastiche più profonde. Quando l’invasione è contenuta nei 5 mm, il carcinoma squamoso viene diagnosticato come microinvasivo, quando supera i 5 mm viene definito invasivo. a)Carcinoma microinvasivo a cellule squamose: • Carcinoma che invade lo stroma per < 5 mm di profondità. La neoplasia viene divisa in due stadi: IA1 e IA2. Per IA1 si intende una neoplasia che si estende in senso longitudinale per un massimo di 7 mm ed invade in profondità lo stroma per un massimo di 3 mm. Per IA2 si intende una neoplasia che si estende in senso longitudinale per un massimo di 7 mm ed invade in profondità lo stroma per più di 3 mm ma < 5 mm. Ai fini prognostici, è anche importante la valutazione dell’eventuale presenza di LVSI. Tale dato deve essere riportato nei referti istopatologici. Tuttavia l’eventuale interessamento di spazi linfatici ed ematici non altera la definizione. La biopsia cervicale non consente una diagnosi definitiva di carcinoma microinvasivo, che è possibile solo in seguito a conizzazione. Nell’esame istologico del cono è molto importante lo studio istologico dei margini chirurgici, sia del versante esocervicale sia di quello endocervicale, perché l’infiltrazione neoplastica di un margine, oltre ad essere un fattore prognostico negativo, può cambiare il trattamento. Per lo studio della lesione e dei margini è necessario, quindi, includere Tumori ginecologici l’intero cono cervicale, previo orientamento. In genere, sono sufficienti 12 prelievi ottenuti sezionando il cono in senso orario. Da ogni prelievo si potranno ottenere multiple sezioni, che sono necessarie per valutare lo stato dei margini, la presenza e profondità di un’eventuale invasione ed individuare eventuali emboli neoplastici. I focolai di invasione hanno profili irregolari, possono essere circondati da stroma desmoplastico oppure evocare una reazione infiammatoria dello stroma . • La processazione del cono richiede una specifica esperienza del patologo tale da ottenere un’adeguata stadiazione. E’ necessario pertanto disporre di: a ) dimensioni del cono, b ) profondità dell’infiltrazione stromale (misurata sul vetrino nel quale la neoplasia ha le maggiori dimensioni), c ) estensione longitudinale (calcolata misurando la distanza tra il primo e l’ultimo vetrino in cui è presente la lesione). • E’ quindi necessario predisporre una specifica scheda per agevolare l’analisi contemporanea di questi parametri. Qualora i margini del cono risultino interessati (CIN III/ca invasivo), per una definitiva stadiazione ed un appropriato trattamento, è spesso necessaria una seconda conizzazione. b)Carcinoma invasivo a cellule squamose Macroscopicamente il tumore si può presentare come vegetante, infiltrativo ed ulcerato. Quando i tumori sono di grosse dimensioni e si espandono nell’endocervice, accrescendosi al suo interno, assumono la forma di un piccolo barile (barrelshaped). Istologicamente, i carcinomi a cellule squamose possono essere divisi in due categorie: cheratinizzanti e non cheratinizzanti in base alla presenza delle perle cornee, che sono costituite da nidi rotondeggianti di cellule squamose, disposte in cerchi concentrici attorno ad un accumulo centrale di cheratina. Il carcinoma squamoso in relazione al grado di differenziazione viene suddiviso in tre categorie: ben differenziato, moderatamente differenziato e scarsamente differenziato. I carcinomi ben differenziati (Grado 1) sono costituiti predominantemente da cellule squamose mature con abbondante cheratina e bassa attività mitotica e presentano spesso perle cornee . I carcinomi moderatamente differenziati (Grado 2) sono costituiti da cellule con citoplasma meno abbondante, confini citoplasmatici meno distinti e nuclei con grado lieve di polimorfismo. L’attività mitotica è più alta rispetto a quella dei carcinomi ben differenziati. I carcinomi scarsamente differenziati (Grado 3) sono costituiti da cellule di piccole dimensioni, con scarso citoplasma e nuclei ipercromatici di forma fusata, ed alta attività mitotica. La cheratinizzazione è minima od assente. In questa categoria sono compresi anche i carcinomi composti da cellule pleiomorfe con differenziazione squamosa, nuclei fortemente atipici e con elevata attività mitotica. I carcinomi a cellule squamose tendono a metastatizzare per continuità, contiguità e per via linfatica, raramente per via ematogena. Il tumore diffonde per continuità al canale cervicale al corpo uterino e alla vagina, per contiguità ai parametri, alla parete pelvica, alla vescica e al retto e, per via linfatica, ai linfonodi loco-regionali. Le stazioni di primo livello sono rappresentati dai linfonodi iliaci esterni otturatori, ipogastrici, iliaci comuni, presacrali, mentre le stazioni di secondo livello sono rappresentati dai linfonodi lomboaortici. c)Carcinoma verrucoso: si tratta di un carcinoma squamoso ben differenziato, che caratteristicamente tende a recidivare, ma non a metastatizzare. Macroscopicamente si presenta come una neoformazione verrucoide di grosse dimensioni. Microscopicamente corrisponde a multiple strutture papillari con invasione superficiale dello stroma di tipo espansivo. d)Carcinoma a cellule squamose papillare (transizionale): • variante inusuale di carcinoma squamoso, che ricorda il carcinoma transizionale della vescica ed evidenzia quantità variabili di differenziazione squamosa. E’un’entità aggressiva e tende a metastatizzare. e)Carcinoma a cellule squamose “sarcomatoide”: si tratta di un carcinoma squamoso molto raro scarsamente differenziato, anaplastico. E’un’entità aggressiva e tende a metastatizzare con elevata frequenza. Carcinomi linfoepitelioma-like Si tratta di un gruppo distinto di tumori, caratterizzati dalla presenza di margini netti e circoscritti e costituiti da cellule indifferenziate circondate da un ricco infiltrato flogistico 177 prevalentemente di tipo linfocitario. Adenocarcinomi Gli adenocarcinomi della cervice uterina vengono classificati come adenocarcinomi in situ microinvasivi ed invasivi a ) adenocarcinoma in situ (AIS) è caratterizzato da ghiandole rivestite da epitelio neoplastico maligno, con evidenza di atipie, ipercromatismo nucleare ed elevata attività mitotica, senza evidenza di invasione stromale. Non ha una aspetto macroscopica patognomonico e può essere multifocale o unifocale. Benché il 65% degli AIS sia localizzato alla giunzione squamo-colonnare, questa lesione può avere sede al di fuori della zona di trasformazione e quindi non essere visibile alla colposcopia. Dal punto di vista istologico viene diviso in tre varianti : 1) endocervicale, 2) similintestinale e 3) endometrioide. L’AIS si presenta in donne di età media inferiore di 10 anni rispetto alle donne portatrici di adenocarcinoma invasivo. In una percentuale variabile di casi, compresa fra 50-95%, si osservano lesioni neoplastiche intraepiteliali di tipo squamoso. La positività per p16 e l’individuazione di virus HPV confermano l’eziopatogenesi virale della lesione. Talvolta focolai di AIS possono essere osservati accanto ad adenocarcinoma invasivo, a dimostrazione del ruolo di precursore dell’AIS. b ) adenocarcinoma microinvasivo (stadio IA) si intende una neoplasia ghiandolare che infiltra lo stroma per < 5 mm. La profondità di invasione , in analogia con quanto è stato già descritto a proposito del carcinoma squamoso, è rappresentata dallo spazio compreso fra la membrana basale della ghiandola, da cui origina il tumore e la cellule neoplastiche più profonde. L’età media in cui si diagnostica questo tumore è intermedia fra l’età delle pazienti con diagnosi di AIS e quella delle pazienti con diagnosi di adenocarcinoma invasivo. Il Pap-test evidenzia cellule neoplastiche simili a quelle dell’adenocarcinoma in situ. c ) adenocarcinomi invasivi costituiscono il 15-25% dei carcinomi cervicali. Nella maggioranza dei casi si è rinvenuta un’associazione con l’HPV 18. L’età media delle donne va da 44 a 55 anni. Nell’80% dei casi l’adenocarcinoma invasivo si presenta come una lesione polipoide o ulcerata ben evidente. In ogni caso la parete della cervice si mostra sempre ispessita. Istologicamente, la neoplasia è a pattern ghiandolare ed infiltra lo stroma per più di 5 mm. L’istotipo più frequente è rappresentato dall’adenocarcinoma endocervicale di tipo usuale: le strutture ghiandolari neoplastiche hanno un aspetto intermedio fra quelle di tumore endometrioide e quelle di un tumore mucinoso. Queste neoplasie sono graduate sulla base degli aspetti architetturali, in analogia con i tumori endometrioidi. L’adenocarcinoma e’ ben differenziato (Grado 1) quando il pattern di crescita di tipo solido e’ <10% della proliferazione neoplastica, moderatamente differenziato (Grado 2) quando la componente solida è compresa fra 11 e il 50% e scarsamente differenziata (Grado 3) quando la componente a pattern di crescita solido è > 50%. La profondità di invasione può essere espressa in percentuale di invasione della parete oppure in millimetri. L’adenocarcinoma mucinoso, caratterizzato da produzione di muco da parte delle cellule neoplastiche, è una forma più rara e viene distinta in una variante endocervicale, una variante intestinale ed una con cellule ad anello con castone. L’adenocarcinoma endometrioide è una varietà sovrapponibile a quella che origina dall’endometrio. In genere contiene aree di metaplasia squamosa e la componente ghiandolare appare sempre ben differenziata. L’adenocarcinoma villoghiandolare ben differenziato rappresenta una variante a buona prognosi dell’adenocarcinoma della cervice. In genereviene diagnosticato nelle giovani donne. Macroscopicamente si presenta come una neoformazione di aspetto polipoide, e piu’ di rado sotto forma di multiple papille digitiformi. Al microscopio si osservano strutture papillari arborescenti, che configurano un aspetto molto simile a quello che si osserva negli adenomi del tratto gastro-intestinale. Questi tumori infiltrano soltanto superficialmente lo stroma. Tumori mesenchimali: l'leiomiosarcoma è il sarcoma primitivo più frequente nella cervice, che colpisce in genere donne in età peri-menopausale. Si presenta come una massa mal definita, di consistenza molle con aree necrotiche ed emorragiche. Microscopicamente, si apprezzano fasci di cellule muscolari lisce, con nuclei ipercromatici ed irregolari, spesso francamente atipici. I criteri diagnostici del leiomiosarcoma della cervice sono gli stessi della controparte uterina e si basano sulla conta mitotica per 10 campi ad alto ingrandimento, sulla presenza di necrosi tumorale e sulle atipie nucleari. Tumori ginecologici Il sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionale) e’ una neoplasia molto rara, che insorge soprattutto nella vagina ma che può originare anche dalle cervice uterina. E’ caratteristico dell’età pediatrica o giovane-adulta, con età media di 18 anni. Si presenta come una massa polipoide, con tipico aspetto a “grappolo d’uva” di aspetto traslucido, che da segno di sé sotto forma di un sanguinamento vaginale. Dal punto di vista microscopico lo stroma sottostante all’epitelio mostra un affollamento cellulare tipico, il cosiddetto “strato cambiale”; caratterizzato da cellule fusate con nucleo ipercromatico (rabdomioblasti). In questo contesto, si rinvengono residue ghiandole endocervicali. In profondità la neoplasia è meno cellulata, con poche cellule disperse in uno stroma edematoso o mixomatoso. In genere, il sarcoma botrioide cervicale ha un prognosi migliore rispetto al sarcoma botrioide della vagina. Il sarcoma alveolare delle parti molli della cervice colpisce donne di età compresa tra 30-40 anni. Si presenta come un piccolo nodulo ben delimitato e friabile della cervice. Anche microscopicamente la lesione è ben circoscritta, anche se è possibile, in taluni casi, identificare alla periferia gruppi di piccole cellule infiltranti. Le cellule sono raccolte in nidi con cavitazione centrale, che ricordano gli alveoli, separati da sottili setti vascolari. Le cellule si caratterizzano per la presenza di abbondante citoplasma eosinofilo granulare PAS positivo e diastasi-resistente, con piccoli nuclei e nucleoli evidenti. Pezzo operatorio L’esame istopatologico del pezzo operatorio deve riportare una serie di fattori 178 prognostici a carico del T, la cui valutazione è essenziale per l’eventuale scelta di una terapia adiuvante postoperatoria: 1- entità di invasione dello stroma cervicale 2- diametro tumorale 3- stato degli spazi vascolo-linfatici (LVSI) 4- diffusione parametriale 5- diffusione vaginale 6- stato dei margini di resezione chirurgica 7- diffusione al corpo uterino 8- diffusione ai linfonodi Il significato della presenza, nei linfonodi regionali, di cellule tumorali isolate o in aggregati di dimensioni < 0,2 mm (isolated tumor cells) identificate con tecniche speciali (valutazione delle citocheratine mediante immunoistochimica o analisi molecolare) è ancora incerto. Anatomia patologica chemioterapia neoadiuvante Il trattamento chemioterapico neodiuvante causa marcate alterazioni morfologiche nei tessuti bersaglio, che rendono l’interpretazione di questi preparati estremamente ardua. Spesso il residuo è assai scarso e difficile da individuare: è necessario quindi procedere ad un ampio campionamento con l’inclusione in paraffina dell’intera cervice, sezionandola in almeno 12 inclusioni. I fenomeni reattivi riscontrati possono essere massivi e vanno distinti da una reale persistenza di malattia. La risposta locale alla chemioterapia è così valutata: • pR0: risposta patologica completa - assenza di cellule neoplastiche residue infiltranti lo stroma cervicale • pR1: risposta patologica parziale – evidenza microscopica di singoli o multipli aggregati di cellule neoplastiche residue infiltranti lo stroma cervicale (diametro massimo <0.3 cm) • pR2: nessuna risposta patologica – evidenza macroscopica di una massa neoplastica residua (diametro massimo > 0.3 cm) Indicatore ITT 1 Numero di pazienti con refertazione istopatologica completa Numeratore: n° di pazienti con refertazione istopatologica completa Denominatore: n° di pazienti totale 4.2.4. Terapia in funzione della stadiazione La terapia dipende dall’età, dal performance status (PS), dalla patologia associata e dall’orientamento di scuola. La paziente deve essere valutata congiuntamente dal ginecologo e dal radioterapista al radioterapista al momento della diagnosi per meglio stabilire il comportamento più idoneo nel singolo caso. La chirurgia radicale e la radioterapia esclusiva ottengono risultati sostanzialmente sovrapponibili in termini di sopravvivenza, ma si diversificano per le sequele iatrogene (LdE IIA). 1)Carcinoma cervicale IA1 no LVSI / fertility-sparing Conizzazione con margini negativi. -isterectomia radicale A o B + dissezione linfonodale pelvica o radioterapia con fasci esterni + brachiterapia (dose totale al punto A 70-80Gy) 6) Carcinoma cervicale Stadio IB1, IIA1 - isterectomia radicale B o C con dissezione linfonodale pelvica +/- aortica o radioterapia con fasci esterni + brachiterapia (dose totale al punto A 80-85 Gy) +/chemioterapia concomitante a base di platino 7) Carcinoma cervicale Stadio IB2, IIA2,IIB iniziale (interessamento del terzo mediale del parametrio). La radioterapia concomitante a chemioterapia a base di platino è ritenuta il trattamento standard nei paesi anglosassoni sulla base di una serie di studi randomizzati statunitensi pubblicati nel 1999 (LdE IA). La chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia è stata ampiamente utilizzata in Argentina ed in Italia con buoni risultati terapeutici (LdE IIA). È in corso uno studio randomizzato del Gruppo di Ginecologia Oncologica dell’EORTC che confronta queste due modalità terapeutiche. Al di fuori di trial clinici la paziente deve essere valutata congiuntamente dal ginecologo e dal radioterapista al momento della diagnosi per meglio stabilire il comportamento più idoneo nel singolo caso. 4.2.4.1. Carcinoma cervicale in stadio IIB distale, IIB bulky, III. È indica un trattamento radioterapico sullo scavo pelvico concomitante a chemioterapia a base di platino (EBRT sulla pelvi seguita da boost) (LdE IIA). Se la presentazione clinica della malattia non consente la realizzazione di una geometria soddisfacente per il boost brachiterapico, questo può essere eseguito con altra tecnica più idonea. 4.2.4.2. Carcinoma cervicale stadio IVA. 2)Carcinoma cervicale IA1 con LVSI+ e IA2/ fertility-sparing Conizzazione e dissezione linfonodale pelvica (se margini positivi ripetere la conizzazione) o trachelectomia radicale con dissezione linfonodale pelvica 3)Carcinoma cervicale IB1/ fertility-sparing - Trachelectomia radicale + dissezione linfonodale pelvica - Conizzazione + dissezione linfonodale pelvica ± chemioterapia (sequenza da definire in base alle dimensione del T e ai fattori di rischio sul T) 4)Carcinoma cervicale IA1 no LVSI/ non fertility-sparing Conizzazione - se margini negativi e paziente inoperabile: osservazione - se margini negativi e paziente operabile: isterectomia radicale tipo A - se margini positivi: isterectomia radicale tipo A o B + dissezione linfonodale pelvica 5) Carcinoma cervicale IA1 con LVSI+ e IA2/ non fertility-sparing Tumori ginecologici Valgono le stesse indicazioni dello stadio IIb distale, IIB bulky e III. In casi accuratamente selezionati può essere presa in considerazione la chirurgia eviscerativa, eventualmente preceduta da chemioterapia neoadiuvante. Carcinoma cervicale stadio IVB Il trattamento d’elezione è la chemioterapia a base di platino. La Radioterapia o la chirurgia hanno un ruolo nella palliazione. 4.2.4.3. Terapia chirurgica L’isterectomia radicale rappresenta il trattamento più utilizzato nel trattamento delle neoplasie della cervice uterina in stadio clinicamente iniziale (LdE IIA). Con l’intento di ridurre il rischio di complicanze, nell’ultimo decennio, è stata rivista la tecnica chirurgica, nel tentativo di individuare la possibilità di modularne la radicalità e di preservare le principali vie nervose viscerali; ciò ha condotto alla nuova classificazione dell’isterectomia radicale di Querleu-Morrow, pubblicata nel 2008 e recentemente ridefinita in modo più preciso dal punto di vista dell’anatomia chirurgica, che ha sostituito la precedente classificazione di Rutledge. 179 Riclassificazione dell’isterectomia radicale secondo Querleu - Morrow: a ) Tipo A E’ una isterectomia extra fasciale, che non prevede la liberazione dell’ uretere dal proprio letto. Il parametrio laterale e’ sezionato medialmente all’ uretere, mentre il ligamento utero -sacrale e vescico-uterino sono sezionati in prossimità della cervice. Viene asportata una porzione di vagina di solito inferiore a 1 cm , con preservazione del paracolpo. b ) Tipo B1 E’ una isterectomia radicale modificata, che prevede la resezione parziale del ligamento utero-sacrale e del ligamento vescico-uterino. Previa apertura del suo tetto, l’ uretere e’ spostato lateralmente con sezione del parametrio laterale a livello del tunnel ureterale . Viene preservata la porzione caudale del parametrio laterale al di sotto della vena uterina profonda cosi da non compromettere l’ innervazione autonoma. Viene resecato almeno 1 cm di vagina. c ) Tipo B2. E’ una isterectomia radicale modificata che prevede oltre ai tempi chirurgi della isterectomia B1 anche l’asportazione dei linfonodi paracervicali laterali. d ) Tipo C Corrisponde alla classica isterectomia radicale di tipo III della classificazione di PiverRudledge, che prevede la resezione del ligamento utero-sacrale in prossimità del retto e del ligamento vescico-uterino in prossimità della vescica, la completa liberazione dell’ uretere, e l’ asportazione di 1-2 cm di vagina e del paracolpo. Nella variante C1 vi e’ preservazione dei nervi autonomi , mentre nella variante C2 queste strutture nervose sono sacrificate perche’ vi e’ la resezione completa del parametrio laterale (compresa la parte caudale alla vena uterina profonda). Dissezione linfonodale Gli autori suddividono la dissezione linfonodale in 4 livelli: Livello 1- iliaci esterni e interni Livello 2- iliaci comuni (inclusi i presacrali) Livello 3- lomboaortici infra-mesenterici (compresi fra l’emergenza dell’arteria mesenterica inferiore e la biforcazione aortica) Livello 4- aortici infrarenali Il limite fra il livello 1 e 2 è la biforcazione dell’arteria iliaca comune, quello fra il 2 e il 3 è la biforcazione aortica, quello fra il 3 e il 4 è l’arteria mesenterica inferiore. Le tecniche chirurgiche conservative (trachelectomia radicale con linfadenectomia pelvica, conizzazione con linfadenectomia pelvica con o senza chemioterapia con taxolo e carboplatino) devono essere utilizzate in casi accuratamente selezionati di pazienti giovani desiderose di prole. Questi trattamenti devono essere eseguiti presso centri di riferimento. Tumori ginecologici Indicatore ITT 2 Tempo intercorso tra la diagnosi pre-intervento e la data dell’intervento chirurgico. (Standard: il n° di pazienti che effettuano l’intervento chirurgico entro 30 giorni dalla data della biopsia pre-intervento deve essere superiore al 90%). Numeratore: n° di interventi chirurgici effettuati entro 30 giorni Denominatore: n° di interventi chirurgici totali 4.2.4.4. Terapia medica Negli ultimi anni, la chemioterapia sta avendo un ruolo importante nel trattamento delle pazienti con carcinoma della cervice uterina, sia con finalità neoadiuvante sia come radiosensibilizzante, in associazione al trattamento radioterapico. La chemioterapia potenzia l’effetto della radioterapia e la combinazione dei due trattamenti permette di ottenere dei benefici sia in termini di OS (sopravvivenza globale) che di PFS (sopravvivenza libera da progressione) con migliore controllo locoregionale e a distanza. È dal 1999 che la chemioterapia a base di platino associato alla radioterapia rappresenta il trattamento standard per la malattia localmente avanzata e/o con linfonodi positivi e nella malattia recidivante o metastatica, anche se sono stati usati schemi in vari studi senza il platino e che hanno dato risposte simili. Nel 2009 lo studio SNAP2 ha dimostrato l’importanza dell’ifosfamide, associata al cisplatino e Taxolo, nel trattamento del carcinoma della cervice localmente avanzato, rispetto allo schema contenente Taxolo e Cisplatino. Negli ultimi anni si sta facendo sempre più strada l’importanza di farmaci targed-based nella malattia recidivante o metastatica, o nei platino resistenti: tra questi, l’agente antiVEGF, Bevacizumab, ha dimostrato i risultati più incoraggianti (GOG-227C, GOG240).In uno studio randomizzato su 452 pazienti con carcinoma cervicale recidivante, persistente o metastatico, l’aggiunta del bevacizumab (15 mg/kg), rispetto alla sola chemioterapia con ciplatino + taxolo o topotecan + taxolo, aumentava la OS mediana ( 17.0 mesi vs 13.3 HR=0.71 98% CI= 0.54-0.95, p=0.004), con una aumentata incidenza di ipertensione di grado ≥2 ( 25% vs 2%), di eventi trombo-embolici di grado ≥ 3 ( 8% vs 1%), e di fistole gastrointestinali di grado ≥ 3 ( 3% vs 0%). Inoltre gli studi di fase II/III in corso con agenti anti-angiogenici ed anti-EGFR multitarget, come il Cetuximab (GOG-277E, GOG9918 e MITO-CERV2) o gli inibitori delle tirosin-chinasi orali (Pazopanib, Gefitinib e Erlotinib) in associazione con la chemioterapia e/o la radioterapia forniranno nei prossimi anni ulteriori strategie terapeutiche, forse anche nelle terapia neoadiuvanti e adiuvanti. La chemioterapia neoadiuvante nel trattamento della malattia localmente avanzata deve essere considerata come un metodo di debulking prima del trattamento locale definitivo. 180 Schemi terapeutici La chemioterapia a base di platino associata a radioterapia rappresenta il trattamento standard per la malattia localmente avanzata e/o con linfonodi positivi. La dose di Cisplatino raccomandata è di 40mg/mq settimanale, da iniziare con l’avvio della radioterapia e da prolungare per tutto il periodo del trattamento radiante. CDDP 40mg/mq settimanale concomitante a radioterapia Sono possibili anche altri schemi quali: Taxolo 50mg/mq g1° + CDDP 30mg/mq g1° settimanale Taxolo 50mg/mq g1° + Carboplatinio AUC 2.5 g1° settimanale CDDP 80 mg/mq g1(o suddiviso in 4 giorni)+5FU 800mg/mq gg1→4 i.c ogni 28 giorni Chemioterapia neoadiuvante per carcinoma a cellule squamose • TIP: Ifosfamide 5000 mg/mq g1 (+ mesna)+ Taxolo 175 mg/mq g2 + CDDP 75 mg/ mq g2 ogni 3 settimane • TP: Taxolo 175 mg/mq g1 + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane Lo studio SNAP2 ha sottolineato l’importanza dell’ifosfamide nel trattamento dei casi localmente avanzati: la tripletta (TIP) permette di ottenere un tasso di risposte superiore rispetto alla doppietta TP, a fronte però di una maggiore tossicità ematologica. • IP: Ifosfamide 5000 mg/mq g1 (+ mesna) + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane (in pazienti con ipersensibilità ai taxani) ogni 3 settimane • CDDP: 80mg/mq g1 (o suddiviso in 4 giorni) + 5FU 750-1000/mq i.c. gg 1→4 ogni 3-4 settimane • Taxolo 80 mg/mq + Carboplatino AUC 2 settimanale per 6 cicli Attualmente è in corso uno studio randomizzato proposto dall’EORTC che confronta la chemioterapia neoadiuvante a base di platino seguita da isterectomia radicale vs chemioradioterapia concomitante nel carcinoma cervicale in stadio IB2-IIB (EORTC n.55994) Chemioterapia neoadiuvante per adenocarcinoma: • TEP: Epirubicina 80 mg/mq g1 + Taxolo 175 mg/mq g 1 + CDDP 75 mg/mq g2 ogni 3 settimane • EP: Epirubicina 80 mg/mq g1+ CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane • Taxolo 80 mg/mq + Carboplatino AUC 2 settimanale per 6 cicli 4.2.5. Radioterapia La radioterapia ha un ruolo fondamentale nel trattamento del carcinoma della cervice, sia come terapia esclusiva che come terapia adiuvante. Tumori ginecologici La radioterapia, associata alla chemioterapia, rappresenta il trattamento standard negli stadi localmente avanzati e deve comprendere la EBRT (40-50 Gy) e la Brachiterapia (dose totale ≥ 80 Gy). I volumi bersaglio della neoplasia devono essere delineati su sezioni TC o fusione con RM, acquisite nella posizione di trattamento. Queste immagini devono poi essere elaborate con sistemi di pianificazione tridimensionali, in grado di fornire una valutazione precisa sulla distribuzione di dose ai volumi di interesse. Per poter erogare dosi elevate al volume bersaglio, limitando la dose agli organi critici, bisogna ricorrere a tecniche come la radioterapia conformazionale 3D o alla radioterapia ad intensità modulata (IMRT). La brachiterapia è di fondamentale importanza nel trattamento esclusivo radiochemioterapico delle neoplasie cervicali. Il vantaggio dell’utilizzo della brachiterapia, associata alla radioterapia con fasci esterni, rispetto alla sola radioterapia a fasci esterni consiste nel poter erogare dosi molto elevate (80-90Gy) al bersaglio con minima dose agli organi a rischio. La dose complessiva radioterapia esterna più brachiterapia deve essere molto elevata (80 Gy equivalenti per le neoplasie IB1-IIA1, 90-95 Gy equivalenti per le neoplasie più voluminose). Recentemente sono stati pubblicati alcuni studi che hanno proposto trattamenti radioterapici IMRT SIB (simultaneous integrated intensity-modulated radiotherapy boost) o SBRT (radioterapia stereotassica) in alternativa al boost con brachiterapia, tesi soprattutto a valutare la distribuzione di dose, l’equivalenza radiobiologica e i danni acuti e tardivi. Tali risultati dovranno essere validati da trials clinici randomizzati soprattutto per valutare il controllo loco-regionale e l’OS. È da sottolineare, nel trattamento radioterapico, l’importanza della durata del trattamento stesso, che non deve superare le 7-8 settimane. Alcuni studi hanno dimostrato che il prolungamento del tempo di trattamento comporti una riduzione della probabilità di controllo locale di malattia e sopravvivenza di circa lo 0.5-1% per ogni giorno oltre le 8 settimane. E’ attualmente stato pianificato lo studio INTERLACE che prevede la randomizzazione delle pazienti con carcinima cerviale avanzato, in un braccio trattato con Chemio-radioterapia concomitante esclusiva e un braccio che riceve 6 cicli di chemioterapia neoadiuvante con Taxolo 80mg/mq + carboplatino AUC2 settimanale seguito da chemio-radioterapia concomitante. L’impiego della chemioterapia adiuvante a base di platino dopo radio-chemioterapia concomitante per il carcinoma cervicale avanzato è ancora oggetto di studi clinici. In paziente trattate con isterectomia radicale primaria, l’utilizzo della radioterapia con fasci esterni a scopo adiuvante viene stabilito in base alla presenza di fattori di rischio evidenziati all’esame istologico del pezzo operatorio. In presenza di fattori di rischio minori, come diametro tumorale > 4 cm, LVSI e infiltrazione profonda dello stroma cervicale, la sola radioterapia a fasci esterni adiuvante riduce il tasso di recidive locali e migliora la sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia. 181 In presenza di fattori di rischio maggiori (margini positivi, parametri positivi, linfonodi positivi) è indicata una chemio-radioterapia concomitante postoperatoria. Se a tali fattori di rischio si associa una mancata radicalità del margine vaginale si può associare una brachiterapia endovaginale con dosi di 10-15 Gy. Indicatore ITT 4 Percentuale di pazienti con malattia avanzata trattate con radio-chemioterapia. Numeratore: n° di pazienti con malattia avanzata trattate con radio-chemioterapia. Denominatore: n° di pazienti con malattia avanzata. Terapia adiuvante Stadio IB-IIA1 dopo isterectomia radicale Se margini, linfonodi e parametrio risultano negativi all’esame istologico la scelta fra radioterapia adiuvante o osservazione si basa sulla presenza di fattori di rischio quali: malattia bulky, invasione stromale profonda e la presenza di LVSISe all’esame istologico risultano positivi i linfonodi e/o margini chirurgici e/o il parametrio la chirurgia deve essere seguita da radioterapia sullo scavo pelvico concomitante a chemioterapia a base di platino +/- brachiterapia. con Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica-PAP Test e ColposcopiaRx Torace e Ecografia addominale annuale se spazi linfo-vascolari positvi. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica • Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IB1 IIA1 sottoposte a isterectomia radicale o in stadio IB2 IIB prossimale sottoposte a chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia radicale ± radioterapia e/o CT/RT adiuvante: Primi 2 anni: controllo trimestrale 3 anno: controllo quadrimestrale 4/5 anno: controllo semestrale Dal 5 anno: controllo annuale con Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica-PAP Test e ColposcopiaEcografia addominale ogni 6 mesi, poi annualmente-Rx Torace annualmente TC e RM annualmente nei primi tre anni, oppure riservate ai casi sospetti sulla base dell’anamnesi o esame ginecologico. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica. 4.2.6. Terapia delle recidive L’incidenza maggiore di recidive è locoregionale e la maggiore incidenza si verifica in genere entro 18-24 mesi dal trattamento primario. L’approccio terapeutico da utilizzare deve considerare la sede di recidiva (locale, regionale, a distanza), l’intervallo libero da malattia, il tipo di trattamento di I linea, la sintomatologia associata e il PS della paziente. 4.2.7. Follow-up • Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IA e IA2 sottoposte a chirurgia conservativa: Primi 2 anni: controllo trimestrale 3 anno: controllo quadrimestrale 4/5 anno: controllo semestrale Dal 5 anno: controllo annuale con Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica- PAP Test e ColposcopiaRx Torace e Ecografia addominale annuale se spazi linfo-vascolari positivi • Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IA e IA2 sottoposte a chirurgia demolitiva: Primi 2 anni: controllo quadrimestrale Dal 3 al 5 anno: controllo semestrale Dal 5 anno: controllo annuale Tumori ginecologici • Pazienti con carcinoma cervicale in stadioIB1 – IIA 1 sottoposte a radioterapia esclusiva o in stadio IB2 – IVA sottoposte a CT/RT concomitante in risposta completa Primi 2 anni: controllo trimestrale 3 anno: controllo quadrimestrale 4/5 anno: controllo semestrale Dal 5 anno: controllo annuale con -- Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica -- PAP Test e Colposcopia -- Ecografia addominale ogni 6 mesi nei primi due anni, poi annualmente -- Rx Torace annualmente -- TC e/o RM a due-tre mesi dal termine del trattamento quindi annualmente o con una frequenza maggiore a seconda dello stadio di malattia e del rischio di recidiva. -- Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica -- Il dosaggio periodico dei marcatori tumorali è opzionale. 4.2.8. Bibliografia -- NCCN Clinical practice guidelines in oncology, Version I/2012, Cervical cancer NCCN.org; -- AJCC Cancer Staging Manual, VII Edition (2010), published by Springer Science and Business Media; 182 -- Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per le Patologie Oncologiche Ginecologiche, (2012), published by Alleanza Contro il Cancro; -- Gina S Ogilvie, Dirk J van Niekerk, Mel Krajden A randomized controlled trial of HPV testing for cervical cancer screening (HPV FOCAL Trial), Cancer v. 10 2010, ; -- M. Arbyn, A. Anttila. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Ann Oncol. 2010 March; 21(3): 448–458; -- Classification of radical hysterectomy. Querleu D, Morrow CP; Lancet Oncol. 2008;9: 297-30; -- . Magrina JF, Kho R, Magtibay PM et al. Robotic radical hysterectomy: Technical aspects, Gynecol Oncol. 2009; 113: 28-31; -- Yim GW, Kim YT. Robotic surgery in gynecologic cancer. Curr Opin Obstet Gynecol. 2012; 24: -- Magrina JF, Pawlina W, Kho RM, et al. Robotic nerve-sparing radical hysterectomy: feasibility and technique. Gynecol. Oncol. 2011; 121; 605-9; -- Song S, Song C, Kim HJ, et al. 20 year experience of postoperative radiotherapy in IB-IIA cervical cancer patients with intermediate risk factors: impact of treatment period and concurrent chemotherapy.. Gynecol Oncol. 2012 ;124: 63-7; -- Petereit D., Sarkaria JN. The adverse effect of treatment prolongation in cervical carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995 Jul 30;32(5):1301-7 -- Rogers L, Siu SS, Luesley D, et al. Radiotherapy and Chemoradiation after surgery for cervical cancer. Adjuvant Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct; -- Vale C, Tierney JF, Stewart LA et al. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: A systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J.Clin. Oncol. 2008; -- Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al, Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2009; 27:4649-55; -- Dueñas-González A, Zarbá JJ, et al. Phase III, open-label, randomized study comparing concurrent gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant gemcitabine and cisplatin versus concurrent cisplatin and radiation in patients with stage IIB to IVA carcinoma of the cervix. J Clin Oncol. 2011; 29: 1678-85; -- Tangjitgamol S, Katanyoo K, Laopaiboon M, et al. Adjuvant chemotherapy after concurrent chemoradiation for locally advanced cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2014. -- Querleu D., Morrow CP. Classification of radical hysterectomy. Lancet Oncol 2008; 9: 297–303. Tumori ginecologici 183 Tumori ginecologici • Algoritmo 64. Cervice Stadi iniziali - Terapia - 1 1a - Trattamento chirurgico "Fertility Sparing" Stadio IA 1 No LVSI Conizzazione con margini negativi (margini negativi ≥ 3 mm - pezzo operatorio non frammentato se margini posistivi ripetere la conizzazione) Stadio IA 1 con LVSI e Stadio I A 2 Stadio I B 1 Conizzazione con margini negativi + dissezione linfonodale (margini negativi ≥ 3 mm - pezzo operatorio non frammentato + dissezione linfonodale pelvica) trachellectomia radicale + dissezione linfonodale pelvica trachellectomia radicale + dissezione linfonodale pelvica Conizzazione + dissezione linfonodale pelvica +/- Chemioterapia a base di Platino 184 Tumori ginecologici 1b - Trattamento chirurgico "Non Fertility Sparing" Stadio IA 1 No LVSI Conizzazione Margini negativi e inoperabile Osservazione Margini negativi e operabile Isterectomia radicale tipo A Margini positivi Stadio I A 1 + LVSI e Stadio I B 1 ∙∙ Isterectomia A o B ∙∙ + dissezione linfonodale pelvica ∙∙ considerare la ripetizione della conizzazione Isterectomia radicale + dissezione linfonodale pelvica +/Sampling linfonodale para - aortico EBRT Pelvica + Brachiterapia (Dose tot al punto A - 70 - 80 CRY) Terapia adiuvante Terapia adiuvante 185 Tumori ginecologici • Algoritmo 65. Cervice Stadi iniziali - Terapia - 2 Isterectomia Radicale classe B2/C1 di Querleu-Morrow# con Dissezione Pelvica Linfonodale ± aortica Terapia Adiuvante Stadio I B 1 e II A 1 EBRT pelvica + Brachiterapia (Dose Totale al Punto A= 80/85 Gy) Tempo totale di trattamento non superiore a 7-8 settimane +/- chemioterapia concomitante a base di platino 186 • Algoritmo 66. Stadi localmente avanzati - Terapia EBRT pelvica + Brachiterapia (Dose totale al Punto A ≥ 85 Gy) + Chemioterapia concomitante a base di platino Stadio I B 2 e Stadio II A 2 (1)Chemioterapia neoadiuvante a base di platino seguita da isterectomia radicale classe C1-C2 di Querleu-Morrow ± Terapia Adiuvante (1) È in corso uno studio randomizzato dell’EORTC che confronta le due metodiche terapeutiche (Randomized phase III study of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery vs concomitant radiotherapy and chemotherapy in FIGO Ib2, IIa > 4 cm or IIb cervical cancer. Trial Protocol n. 55994). Linfonodi pelvici positivi e Para-aortici NEGATIVI(1) Stadio II B e Stadio III A III B, IV A Linfonodi pelvici e Para-aortici POSITIVI(1) (1) I linfonodi para-aortici vengono valutati con le metodiche di imaging. (2) Con la tecnica più idonea alla presentazione clinica. (3) Schemi terapeutici da discutere a seconda dell’istologia(TIP / TP / CDDP+5FU/ TEP/ EP) ved. schemi terapeutici. Tumori ginecologici EBRT Pelvica + Boost(2) + chemioterapia concomitante a base di platino (CT/RT concomitante) In casi IIB selezionati Chemioterapia neoadiuvante(3) a base di cisplatino seguita da isterectomia radicale classe C1-C2 di Querleu-Morrow EBRT Pelvica +/- Boost + RT sui linfonodi para-aortici + Chemioterapia concomitante a base di platino (CT/RT concomitante) 187 Tumori ginecologici • Algoritmo 67. Terapia adiuvante stadio IB-IIA dopo isterectomia radicale ≤ 1 fattori di rischio Osservazione Linfonodi Negativi, Margini Chirurgici Negativi, Parametrio Negativo ≥ 2 fattori di rischio(1) EBRT pelvica se combinazione di EBRT pelvica + Chemioterapia concomitante a base di Platino ± Brachiterapia endovaginale + EBRT sui linfonodi para-aortici se positivi allo staging chirurgico o alle tecniche di imaging Linfonodi positivi e/o Margini Chirurgici Positivi e/o Parametrio Positivo (1) Fattori di rischio: malattia bulky, invasione stromale profonda, invasione dello spazio linfovascolare (LVSI). • Algoritmo 68. Malattia metastatica - Terapia Stadio IVB (metastasi a distanza) Chemioterapia Cisplatino in monochemioterapia o in regime di combinazione radioterapia chirurgia palliativa 188 • Algoritmo 69. Trattamento delle recidive Radioterapia + Chemioterapia concomitante (chirurgia eviscerativa in casi particolari) ± Brachiterapia Recidiva pelvica centrale dopo chirurgia radicale Chemioterapia ± Chirurgia eviscerativa (in casi selezionati): ± Ritrattamento radioterapico personalizzato Recidiva pelvica centrale dopo RT o CT/RT concomitante esclusiva o adiuvante Radioterapia o CT/RT concomitante Recidiva pelvica laterale dopo chirurgia radicale Chemioterapia ± Ritrattamento radioterapico personalizzato o Best supportive care Recidiva pelvica laterale dopo RT o CT/RT concomitante esclusiva o adiuvante Chemioterapia ± Trattamento locale delle metastasi (chirurgia o RT) o Best supportive care Ripresa di malattia a distanza Tumori ginecologici 189 Tumori ginecologici 4.3. Carcinoma ovarico TNM FIGO T1 I Tumore limitato all’ovaia (una ed entrambe); T1a IA Tumore limitato ad una ovaia, capsula indenne, non evidenza di tumore alla superficie ovarica. Assenza di cellule maligne al washing peritoneale e nel liquido ascitico. T1b IB Tumore limitato ad entrambe le ovaie, capsule indenni, non evidenza di tumore alla superficie ovarica. Assenza di cellule maligne al washing peritoneale e nel liquido ascitico. T1c IC Tumore limitato ad una od entrambe le ovaie con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche: rottura della capsula ovarica, tumore alla superficie ovarica, presenza di cellule maligne al washing peritoneale e/o nel liquido ascitico. T2 II Tumore interessa una od entrambe le ovaie con estensione pelvica. T2a IIA Estensione e/o impianto a livello dell’utero e/o delle tube. Assenza di cellule maligne al washing peritoneale e/o nel liquido ascitico. T2b IIB Estensione e/o impianto a livello di altri organi della pelvi. Assenza di cellule maligne al washing peritoneale e/o nel liquido ascitico. T2c IIC T2a o T2b con presenza di cellule maligne al washing peritoneale e/o nel liquido ascitico. T3 III Tumore interessa una od entrambe le ovaie con evidenza, confermata microscopicamente, di metastasi peritoneale extrapelvica Evidenza solo microscopica di metastasi peritoneale extrapelvica. T3a IIIA T3b IIIB Evidenza macroscopica (<2cm) di metastasi peritoneale extrapelvica. T3c IIIC Evidenza macroscopica (>2cm) di metastasi peritoneale extrapelvica e/o interessamento linfonodale regionale. M1 T3 IV Metastasi a distanza (ad esclusione di metastasi peritoneali extrapelviche). III Tumore esteso alla parete pelvica e/o invasione del terzo inferiore della vagina e/o causante idronefrosi o disfunzione renale Invasione del terzo inferiore della vagina, senza estensione alla parete pelvica T3a IIIA T3b IIIB Tumore esteso alla parete pelvica e/o causante idronefrosi o disfunzione renale T4 IVA Tumore esteso alla mucosa di retto o vescica o estensione extrapelvica (edema bolloso non sufficiente per classificazione T4) IV B Metastasi a distanza 4.3.1. Introduzione Il carcinoma dell’ovaio è la settima causa di morte per tumore nella donna e la prima per patologia neoplastica ginecologica nei paesi sviluppati, ad eccezione del Giappone. Questo tumore ha una frequenza crescente dopo i 4O anni, con un picco di incidenza tra i 50 e 69 anni. Il 70% delle pazienti è in stadio avanzato al momento della diagnosi. I contraccettivi orali hanno un effetto protettivo ed in particolare l’uso di questi ultimi per tre o più anni riduce del 30-50% il rischio di insorgenza di questa neoplasia. Una familiarità è presente nel 10% circa dei casi di carcinoma ovarico. La epidemiologia genetica di questo tumore è stata profondamente modificata dalla scoperta dei geni oncosoppressori BRCA 1 e BRCA 2. Una mutazione di uno di questi geni è stata trovata nell’11.7% di 515 pazienti americane non selezionate con carcinoma ovarico invasivo. Donne con mutazioni del gene BRCA 1 o del gene BRCA 2 hanno nell’arco della vita un rischio di sviluppare un carcinoma della mammella e dell’ovaio, rispettivamente, dell’8084% e dell’11-40%. Più raramente il carcinoma ovarico familiare può insorgere in donne con sindrome di Lynch tipo 2, dovuta a mutazioni dei geni del “mismatch repair”. Questa sindrome è caratterizzata dalla insorgenza in membri della stessa famiglia di neoplasie del colon-retto, dello stomaco, dell’endometrio, dell’ovaio, delle vie urinarie e dell’encefalo. 4.3.2. Inquadramento diagnostico 4.3.2.1. Screening Allo stato attuale non esistono metodiche di screening per il carcinoma ovarico nella popolazione generale. Un recente studio multicentrico statunitense, che ha reclutato 78.216 donne di età compresa tra 55 e 74 anni, randomizzato in un gruppo sottoposto a screening annuale con dosaggio del CA 125 per 6 anni ed ecografia trans-vaginale per 4 anni ed in un gruppo non sottoposto a screening, ha evidenziato che lo screening basato sull’ecografia e sul CA-125 non riduce la mortalità per carcinoma ovarico e può viceversa causare una non trascurabile morbidità iatrogena per interventi chirurgici non necessari (livello II D). Nelle donne con mutazioni dei geni BRCA1 /BRCA2 può essere presa in 190 considerazione una ovaro-salpingectomia profilattica, con terapia ormonale sostitutiva, dopo l’espletamento delle gravidanze desiderate o comunque dopo i 35 anni di età. Questa chirurgia riduce significativamente il rischio neoplastico ma non dà una protezione completa, dal momento che un carcinoma papillare peritoneale può svilupparsi nel 1.8-10.7% delle pazienti a rischio già annessiectomizzate. Secondo le moderne teorie patogenetiche, il carcinoma ovarico origina da cellule di derivazione extra-ovarica che si impiantano secondariamente sulla gonade. In particolare si ritiene che il carcinoma sieroso, sia di basso che di alto grado, derivi dall’epitelio tubarico, che il carcinoma endometrioide e il carcinoma a cellule chiare originino da tessuto endometriale migrato in sede ectopica e che i tumori mucinosi e di Brenner si sviluppino da foci di epitelio transazionale localizzati in prossimità della giunzione tubo-peritoneale. Questi nuovi concetti di carcinogenesi ovarica, se da un lato rendono ancora più complesse le problematiche dello screening, potrebbero modificare l’approccio preventivo nelle donne a rischio eredo-familare. Se l’epitelio tubarico è la fonte di origine dei tumori sierosi che rappresentano le neoplasie ovariche più frequenti, la chirurgia profilattica nelle donne a rischio potrebbe limitarsi alla salpingectomia bilaterale con conservazione delle gonadi e quindi con preservazione sia della funzione endocrina sia della fertilità, seppur con l’ausilio di tecniche di procreazione assistita. Sono tuttavia necessari studi clinici controllati randomizzati per supportare la validità della salpingectomia profilattica con dilazionamento dell’ ovariectomia per ridurre l’ incidenza del carcinoma ovarico. 4.3.2.2. Anatomia patologica I tumori epiteliali dell’ovaio devono essere classificati secondo la nomenclatura istologica dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO). Si distinguono 4 categorie principali: 1. Tumori epiteliali: costituiscono la categoria di gran lunga più frequente: 75% di tutti i tumori ovarici e 90-95% di quelli maligni; deriverebbero dall’epitelio celomatico, che normalmente riveste la superficie ovarica. E’ un epitelio multipotenziale, in grado di differenziare verso altri tipi di epitelio; questa derivazione giustificherebbe la grande varietà di tumori epiteliali riconoscibili. Una recente ipotesi farebbe originare dalla tuba, tramite la colonizzazione dell’epitelio di superficie, la maggior parte dei tumori ovarici epiteliali.Un’altra quota di neoplasie ovariche originerebbe da focolai di endometriosi. 2. Tumori stromali e dei cordoni sessuali: rappresentano circa l’8% di tutti i tumori ovarici ed il 7% delle forme maligne; derivano dalla componente stromale e dai cordoni sessuali della gonade in fase di sviluppo. Questa categoria di tumori può contenere uno o più tipi cellulari: cellule della granulosa, tecali, luteiniche, di Sertoli, Leydig e fibroblasti, in varie combinazioni. 3. Tumori delle cellule germinali : sono relativamente frequenti nella loro controparte benigna (circa 1/4 dei tumori ovarici), costituiscono solo il 3-7% delle forme maligne. Derivano dalle cellule germinali primordiali migrate nell’ovaio dal sacco vitellino. 4. Tumori miscellanei, tumori ad incerta classificazione, più rari. Inoltre, l’ovaio è di frequente sede di tumori metastatici ed almeno il 6-7% delle masse ovariche è in realtà originante da altra sede (talora clinicamente occulta). Kurman ha proposto recentemente un modello dualistico per la patogenesi del carcinoma ovarico che viene suddiviso in due categorie denominate tipo I e tipo II. I tumori di tipo I comprendono il carcinoma sieroso di basso grado, il carcinoma endometrioide di basso grado, il carcinoma a cellule chiare, il carcinoma mucinoso ed il tumore di Brenner. Queste neoplasie hanno generalmente un decorso clinico indolente, sono diagnosticate spesso in stadio iniziale, presentano raramente mutazioni del gene p53 e sono geneticamente stabili. Ogni variante istologica ha un distinto profilo molecolare, con mutazioni di diversi geni coinvolti in differenti vie di trasduzione del segnale, quali KRAS, BRAF, CTNNB1, PTEN, PIK3CA e ARID1A. I tumori di tipo II, che rappresentano il 75% dei casi, comprendono il carcinoma sieroso di alto grado, il carcinoma endometrioide di alto grado, il carcinoma indifferenziato ed il carcinosarcoma. Questi tumori hanno un comportamento biologico molto aggressivo, sono spesso in stadio avanzato alla diagnosi, hanno una mutazione del gene p53 nell’80% dei casi e sono geneticamente instabili. Non di rado queste neoplasie, anche se sporadiche e non ereditarie, hanno un deficit dei meccanismi di ricombinazione omologa (homologous recombination [HR] essenziali per la riparazione del DNA. Tumori ginecologici Mutazioni germline di BRCA1 or BRCA2 sono state riscontrate nel 25% dei carcinomi sierosi ovarici di alto grado. Per tumori con fenotipo BRCA-ness si intendono carcinomi prevalentemente, ma non esclusivamente, sierosi, che hanno: • elevata percentuale di risposta sia in prima che in ulteriori linee di trattamento a regimi a base di platino; • lunghi intervalli di tempo tra le recidive; • lunga sopravvivenza. Secondo Pratt, la concezione dualistica della carcinogenesi ovarica dovrebbe essere superata, e sulla base dell’ istopatologia e delle alterazioni genetiche e molecolari, le neoplasie epiteliali maligne dell’ ovaio dovrebbero essere distinte in 5 tipi principali : • il carcinoma sieroso di alto grado (70% dei casi), • il carcinoma endometrioide (10%), • il carcinoma a cellule chiare (10%) , • il carcinoma mucinoso (3%), • il carcinoma sieroso di basso grado (<5%). La diagnosi istopatologica si basa su vari tipi di analisi: Estemporanea al congelatore: al fine di discriminare tra un tumore ovarico primitivo ed una forma metastatica, identificare l’istotipo e definire, ove possibile, il grado della neoplasia (benigna, border line, maligna). 191 Campionamento Formulazione del referto: macro-microscopica ed indicatori prognostici-predittivi Biologia molecolare Per una corretta diagnosi istopatologica di tumore ovarico, il clinico e il patologo devono assolvere ai seguenti punti: a ) tutto il pezzo operatorio, corredato dai dati anamnestici e clinici della paziente, deve essere inviato al patologo; b ) il clinico deve segnalare la sede di ogni singola exeresi e inviare i pezzi operatori in contenitori separati; c ) i prelievi devono rappresentare una campionatura completa della neoplasia primitiva e delle metastasi; d ) il pezzo operatorio deve essere conservato sino a diagnosi conclusa; e ) i valori dei marcatori devono essere noti al patologo; f ) nel reperto il patologo deve specificare il diametro della neoplasia, la situazione della capsula, l´istotipo, il grado di malignità, il grado istologico, il tipo di metastasi e la percentuale dei diversi istotipi presenti. Possibilmente il patologo o il biologo devono specificare la ploidia. Ognuno di questi fattori può rivestire significato prognostico. Indicatore ITT 1 Tumori ginecologici Numero di pazienti con refertazione istopatologica completa Numeratore: n° di pazienti con refertazione istopatologica completa Denominatore: n° di pazienti totale 4.3.2.3. Protocollo diagnostico Il carcinoma ovarico in fase iniziale è spesso asintomatico o con sintomatologia aspecifica. Elemento essenziale per la diagnosi è il rilievo all’esame ginecologico di una massa pelvica. Elementi fondamentali per un giudizio clinico sono rappresentati dall’età, dallo stato menopausale, dalle dimensioni della massa, dalla mono o bilateralità, dalla consistenza dalle caratteristiche morfologiche e di vascolarizzazione, dalla coesistenza di versamento peritoneale e/o pleurico, dalla presenza di eventuale sintomatologia, dal livello del CA 125 sierico. L’ecografia addominale e transvaginale, eventualmente associata a color-doppler è di grande ausilio nella diagnosi differenziale delle tumefazioni pelviche. Sono suggestive di malignità la presenza di irregolarità della superficie, setti spessi all’interno della massa, struttura disomogenea e di ascite. Il color-doppler può evidenziare la neovascolarizzazione a bassa resistenza tipica delle lesioni neoplastiche. È necessario il dosaggio sierico preoperatorio del CA125 e, nelle pazienti in età prepubere o adolescenziale, anche il dosaggio dell’AFP e della ß-HCG (marcatori di tumori germinali). Livelli elevati (> 35 u/ml) di CA 125 sono presenti nell’80% delle pazienti con carcinoma ovarico, ed in particolare, nel 50% di quelle con malattia iniziale e nel 90% di quelle con malattia avanzata. Tuttavia, una percentuale non trascurabile di donne ha concentrazioni dell’antigene > 35 u/ml per la presenza di affezioni ginecologiche benigne, quali l’endometriosi o la malattia infiammatoria pelvica, il che determina una specificità relativamente bassa del CA 125 test. Un nuovo antigene tumore associato HE-4 sembra essere molto utile nella diagnostica differenziale delle tumefazioni pelviche, avendo una sensibilità per il carcinoma ovarico superiore a quella CA 125, soprattutto negli stadi iniziali di malattia. L’algoritmo ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm),che si basa sul dosaggio sierico di CA125 e HE-4, ha una elevata sensibilità e specificita’ sia in premenopausa ( 75.6% e 74.8% rispettivamente) sia in post-menopausa (92.3% e 74.7%) nel discriminare una tumefazione ovarica maligna da una benigna. La diagnosi definitiva di carcinoma ovarico si pone con l’esplorazione chirurgica. 4.3.2.4. Protocollo stadiativo La stadiazione del carcinoma ovarico è chirurgica. In fase preoperatoria, la TC e la RM possono fornire informazioni aggiuntive all’ecografia per quanto riguarda la diffusione della malattia alle strutture pelviche, ai linfonodi retroperitoneali e all’addome superiore. L’RX torace può evidenziare un versamento pleurico da sottoporre ad ago-aspirazione per esame citologico. Se la paziente presenta sintomi gastrointestinali, sono indicate la colonscopia e/o il clisma opaco e la esofagogastroscopia, per escludere una patologia neoplastica primitiva del tubo digerente e per evidenziare un interessamento secondario soprattutto del grosso intestino. Il carcinoma dell’ovaio deve essere stadiato chirurgicamente secondo la nuova nomenclatura della FIGO. 4.3.3. Terapia 4.3.3.1. Chirurgia La chirurgia, che rappresenta il primo momento terapeutico, fornisce la conferma istologica definitiva della natura della tumefazione ovarica. La laparoscopia può essere utile in presenza di una patologia annessiale di incerta natura in donne giovani, per evitare il ricorso alla chirurgia laparotomica. Qualora un carcinoma ovarico venga evidenziato durante una laparoscopia, l’intervento deve essere convertito da laparoscopico a laparotomico. Una tumefazione ovarica sospetta viene asportata possibilmente integra ed inviata all’esame istologico estemporaneo. Se viene diagnosticato un carcinoma ovarico deve essere eseguita una stadiazione chirurgica intensiva (washing peritoneale, accurata esplorazione del cavo addomino-pelvico con biopsia di ogni eventuale lesione sospetta, biopsie multiple random del cavo del Douglas, del peritoneo prevescicale, delle docce parietocoliche, del peritoneo diaframmatico e della radice del mesentere, omentectomia infracolica, appendicectomia e biopsie dei linfonodi pelvici e lombo-aortici). La linfadenectomia sistematica pelvica e lombo-aortica non sembra dare un vantaggio terapeutico in termini di sopravvivenza rispetto al sampling linfonodale (LdE IIB). Per quanto riguarda l’utero e l’ovaio controlaterale, il comportamento chirurgico dipende dall’età e dal desiderio riproduttivo della paziente, che deve essere possibilmente esplicitato in sede di 192 consenso informato scritto preoperatorio. Se la paziente desidera preservare la funzione riproduttiva, ci si deve limitare ad una accurata esplorazione dell’ovaio controlaterale e ad una isteroscopia con biopsia endometriale o ad un esame frazionato della cavità uterina (la cui positività fa classificare in stadio IIa un tumore apparentemente confinato alla gonade) (LdE VIB). È sconsigliata la biopsia a cuneo dell’ovaio controlaterale macroscopicamente sano. Nei casi di carcinoma endometrioide dell’ovaio, l’isteroscopia o l’esame frazionato della cavità uterina possono anche evidenziare l’eventuale presenza di un carcinoma sincrono dell’endometrio. I tumori in stadio Ib possono essere trattati conservativamente (ovaro-salpingectomia + tumorectomia controlaterale + stadiazione chirurgica) se la neoplasia è facilmente enucleabile almeno in una gonade con preservazione di una adeguata quantità di parenchima ovarico indenne. La chirurgia conservativa deve essere seguita da una chemioterapia adiuvante nei casi ad alto rischio. Qualora l’esame istologico estemporaneo sia suggestivo di una neoplasia borderline dell’ovaio, se la paziente è in età postmenopausale o ha esaurito il desiderio riproduttivo, viene eseguita l’ovaro-salpingectomia bilaterale con isterectomia totale e con stadiazione chirurgia peritoneale. Non è indicata la linfadenectomia (LdE VI). In pazienti giovani desiderose di prole è indicata una chirurgia conservativa con stadiazione chirurgica anche in presenza di impianti peritoneali, che possono essere istologicamente benigni, non invasivi o francamente invasivi. Il carcinoma dell’ovaio deve essere stadiato chirurgicamente secondo la nomenclatura della FIGO (Rio de Janeiro 1988). 4.3.3.2. Chirurgia di stadiazione • Washing peritoneale • Isterectomia con ovaro-salpingectomia bilaterale ovvero ovaro-salpingectomia monolaterale con biopsia endometriale se chirurgia conservativa • Omentectomia infracolica (o gastrocolica se interessamento macroscopico) • Biopsie multiple peritoneali (cavo del Douglas, peritoneo prevescicale, docce paracoliche, emidiaframmi, radice del mesentere) • Linfoadenectomia pelvica e para-aortica • Appendicectomia (nei tumori mucinosi) 4.3.3.3. Chirurgia citoriduttiva Nota: da utilizzare in team multidisciplinare ginecologo oncologo e chirurgo generale o con disponibilità in elezione di consulenti chirurghi specialisti dedicati (quali urologo, epato-chirurgo) Malattia residua macroscopicamente assente o < 1 cm • Isterectomia con ovaro-salpingectomia bilaterale eventualmente con tecnica retrograda secondo Hudson Delle Piane • Omentectomia radicale gastrocolica • Peritonectomia diaframmatica e peritonectomie distrettuali • Eventuali resezioni ileali • Eventuale emicolectomia dx o sinistra • Asportazione linfonodi bulky, linfoadenectomia pelvica e para-aortica • Eventuale splenectomia, exeresi epatiche, cistectomia parziale e pancreasectomia distale 4.3.3.4. Chirurgia di intervallo (IDS) Nei casi in cui l’intervento chirurgico citoriduttivo sia stato sub-ottimale si può valutare l’opportunità di chemioterapia neoadiuvante (3 cicli) seguita da secondo tentativo citoriduttivo. Indicatore ITT 2 Percentuale di casi con stadiazione peritoneale e stadiazione retroperitoneale ottimale secondo quanto riportato in "4.3.3.2. Chirurgia di stadiazione" pag. 193. Numeratore: n° di pazienti con stadiazione peritoneale e stadiazione retroperitoneale ottimale. Denominatore: n° di pazienti totale. 4.3.3.5. Terapia adiuvante Tumori ginecologici Il trattamento adiuvante dipende dal sottostadio FIGO, dal grado istologico e dall’istotipo. Quando è ritenuto indicato, il trattamento adiuvante consiste in una chemioterapia a base di platino o di platino/taxolo (LdE IA). Vi è indicazione ad un trattamento adiuvante in pazienti in stadio Ia-Ib grado G3, ovvero in stadio Ic o IIa indipendentemente dal grado, ovvero con istotipo a cellule chiare indipendentemente dal sottostadio. L’analisi combinata di studi clinici randomizzati ha dimostrato che la chemioterapia adiuvante a base di platino dà un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da recidiva e di sopravvivenza globale nel carcinoma ovarico iniziale con fattori di rischio (LdE IA). L’analisi per sottogruppi ha suggerito che il beneficio di questo trattamento è essenzialmente limitato alle pazienti con stadiazione chirurgica sub-ottimale. Secondo una recente meta-analisi, la chemioterapia può essere omessa nelle pazienti con neoplasia capsulata unilaterale ben differenziata (stadio Ia G1) o con neoplasia adeguatamente stadiata Ib e di grado G1-G2, mentre deve essere utilizzata in tutti gli altri casi di tumore non adeguatamente stadiati o in stadio Ic-IIa o di grado G3. Il trattamento adiuvante chemioterapico deve contenere platino, anche se è ancora oggetto di discussione quale sia il regime ottimale per questo gruppo di pazienti. Quale trattamento adiuvante possono essere utilizzati: a) Carboplatino in monochemioterapia AUC 5-6 ogni 3 settimane per 4-6 cicli. b) La combinazione Taxolo 175 mg/m2 g1 (infusione di 3 ore) + Carboplatino AUC 5-6 g1 ogni 3 settimane per 4-6 cicli. Un’altra questione controversa è la durata ottimale della chemioterapia adiuvante. Mentre gli studi europei, Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm [ACTION]) and 193 International Collaborative Ovarian Neoplasm [ICON]1, hanno utilizzato rispettivamente 4 e 6 cicli, il Gynecologic Oncology Group [GOG] ha storicamente usato 3 cicli di chemioterapia. Lo studio randomizzato GOG 157 trial ha dimostrato che 6 cicli di taxolo 175 mg/m2 + carboplatino AUC 7.5 si associavano ad una riduzione del 24% della percentuale di recidive rispetto a 3 cicli del medesimo regime, ma che tale differenza non era statisticamente significativa. Tuttavia questo trial è stato criticato, soprattutto per la sua bassa potenza statistica. Inoltre una successiva analisi per sottogruppi ha dimostrato che 6 cicli di chemioterapia riducevano significativamente il rischio di recidiva rispetto a 3 cicli nei tumori sierosi (HR= 0.33, IC 95%, 0.14–0.77; p= 0.04) ma non in quelli non sierosi (LdE IVC). 4.3.3.6. Stadi avanzati (IIB-IV) Il trattamento standard è rappresentato dalla chirurgia citoriduttiva primaria seguita dalla chemioterapia a base di taxolo/platino. L’intervento prevede l’ovaro-salpingectomia bilaterale con isterectomia totale, omentectomia radicale gastrocolica, peritonectomie distrettuali e rimozione di quanto più tumore è possibile. L’obiettivo della chirurgia citoriduttiva dovrebbe essere quello di rimuovere tutta la malattia macroscopicamente visibile (malattia residua =0) o qualora ciò non fosse possibile, almeno di lasciare un residuo <1 cm al termine dell’intervento (LdE IA). Tumori ginecologici L’asportazione dei linfonodi bulky fa parte delle procedure necessarie per conseguire un debulking ottimale, mentre il significato della linfadenectomia pelvica e lombo-aortica sistematica è ancora incerto. Uno studio multicentrico internazionale ha dimostrato che questa procedura chirurgica si associava ad un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione a 5 anni (31.2% versus 21.6%, p=0.022) senza alcun vantaggio in termini di sopravvivenza globale a 5 anni (48.5% versus 47%) rispetto alla exeresi dei soli linfonodi bulky in pazienti con carcinoma ovarico avanzato con malattia residua <1cm al termine della citoriduzione primaria (LdE IIB). La meta-analisi di 6.685 pazienti con carcinoma ovarico in stadio III-IV trattate con chemioterapia a base di platino nell’ambito di studi clinici controllati, ha confermato che la citoriduzione chirurgica massimale era una delle più importanti variabili correlate con la sopravvivenza (LdE IA). La citoriduzione chirurgica necessita spesso di procedure non ginecologiche, quali resezioni coliche, resezioni ileali, peritonectomia diaframmatica, resezioni diaframmatiche e, più raramente, resezioni epatiche, pancreasectomia distale e splenectomia. Quando la neoplasia congela apparentemente la pelvi, in assenza di estesa diffusione all’addome superiore, l’approccio chirurgico dovrebbe essere retroperitoneale (isterectomia retrograda secondo Hudson - Delle Piane) (LdE IVA). Anche se nella maggior parte dei casi il tumore può essere dissecato dalla vescica o dal retto, qualche volta può essere necessaria la resezione anche parziale di questi organi. L’approccio retroperitoneale consente una citoriduzione pelvica ottimale in una alta proporzione di pazienti con morbilità accettabile. Lavori pubblicati negli ultimi anni hanno evidenziato che una maggior aggressività chirurgica sull’addome superiore si traduce in un vantaggio in termini di sopravvivenza (III B). Pertanto è opportuno che la chirurgia del carcinoma ovarico avanzato sia eseguita da una team operatorio con expertise specifico e che il ginecologo oncologo abbia la possibilità di disporre in elezione di consulenti per chirurgia intestinale, epatica e urologia. Se è impossibile ottenere una citoriduzione ottimale in prima istanza, la chirurgia può essere presa di nuovo in considerazione dopo 3 cicli di chemioterapia (chirurgia di intervallo) (LdE IIB). La resecabilità del tumore dipende principalmente dalla sua diffusione e localizzazione, soprattutto nell’addome superiore, dato che la presenza di metastasi parenchimali epatiche multiple o voluminose, l’infiltrazione dell’ilo epatico, le metastasi linfonodali soprarenali, come pure l’interessamento massivo dei mesi, non consentono un debulking ottimale. Ovviamente un perfomance status (PS) sfavorevole o un rischio anestesiologico elevato rappresentano una controindicazione alla chirurgia citoriduttiva, almeno in prima istanza. La chemioterapia neoadiuvante, seguita dalla chirurgia di intervallo, può essere utilizzata nelle pazienti nelle quali si ritiene difficilmente ottenibile una citoriduzione ottimale primaria per la massiva diffusione del tumore all’addome superiore, documentata dalle metodiche di diagnostica per imaging o per il basso PS. In casi particolari è proponibile il ricorso ad una laparoscopia esplorativa per meglio valutare la diffusione della malattia e la sua citoriducibilità chirurgica (LdE IIIC). Una meta-analisi di 22 coorti di pazienti con carcinoma ovarico avanzato, trattate con chemioterapia neoadiuvante a base di platino, ha dimostrato che il numero ottimale di cicli di chemioterapia prima della chirurgia di debulking è di tre. Ogni incremento ulteriore nel numero dei cicli pre-chirurgia si associava ad una riduzione significativa di sopravvivenza mediana di 4.1 mesi (p=0.046) (LdE IA). Un recente studio francese ha confermato questi risultati. Pazienti con citoriduzione completa dopo chirurgia d’ intervallo avevano un prognosi significativamente migliore se avevano ricevuto < 4 cicli di chemioterapia neoadiuvante rispetto a quelle trattate con un numero maggiore di cicli. Pertanto, qualora si opti per chemioterapia neoadiuvante l’intervento deve essere eseguito il più precocemente possibile. In un trial randomizzato dell’EORTC su donne con carcinoma in stadio IIIc bulky o IV, la chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia di intervallo ha ottenuto gli stessi risultati in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale rispetto alla citoriduzione primaria seguita da chemioterapia (LdE IIC). Secondo i risultati dello studio, la resezione completa di tutta la malattia macroscopica è l’obiettivo primario della chirurgia citoriduttiva, utilizzata sia quale trattamento up-front sia come chirurgia di intervallo dopo chemioterapia neoadiuvante. Questo lavoro non è esente da bias ed il debulking chirurgico primario rimane il gold standard, mentre la chemioterapia neoadiuvante dovrebbe essere riservata a casi selezionati di pazienti nelle quali la citoriduzione ottimale non è fattibile per la estensione o distribuzione anatomica della malattia ovvero per un basso PS. Sono in corsi studi clinici randomizzati per valutare ulteriormente il ruolo della chemioterapia neoadiuvante. Indicatore ITT 3 Percentuale di pazienti in: stadio IA-Ib grado G3, stadio Ic o IIa indipendentemente 194 dal grado, istotipo a cellule chiare indipendentemente dal sottostadio; IIB – IV in tutti i casi, che riceve terapia adiuvante a base di platino. Numeratore: n° di pazienti negli stadi sopra definiti che riceve terapia adiuvante a base di platino. Denominatore: totale pazienti negli stadi sopra definiti. Indicatore ITT 4 Percentuale di casi con malattia avanzata trattate chirurgicamente con citoriduzione ottimale (MR < 1 cm) Numeratore: n° di pazienti con malattia avanzata trattate chirurgicamene con citoriduzione ottimale (MR < 1 cm). Denominatore: n° di pazienti con malattia avanzata trattate chirurgicamente. Indicatore ITT 5 Percentuale di schede chirurgiche che riportano correttamente i dati dell’intervento Numeratore: n° di pazienti con schede chirurgiche che riportano correttamente i dati dell’intervento secondo le raccomandazioni cliniche ITT 2012. Denominatore: n° di pazienti trattati chirurgicamente secondo le raccomandazioni cliniche ITT 2012. 4.3.3.7. Chemioterapia di prima linea Le pazienti con carcinoma ovarico avanzato devono essere routinariamente trattate con la combinazione Taxolo 175 mg/m2 g1(infusione di 3 ore) + Carboplatino AUC 5-6 g1(ripetuta ogni 3 settimane) (LdE IA). Il carboplatino AUC 5-6 in monochemioterapia (ripetuto ogni 3 settimane) deve essere riservato a pazienti in età avanzata (>80 anni) o con PS ECOG >2 o con ipersensibilità al taxolo o con controindicazioni all’uso della polichemioterapia. La chemioterapia di prima istanza viene somministrata per sei cicli in assenza di progressione clinica. In un trial randomizzato giapponese ( JGOG 3016) comprendente 631 pazienti con carcinoma ovarico in stadio II-IV, la combinazione carboplatino AUC 6 giorno 1 + paclitaxel 80 mg/m2 giorno 1,8 e 15 ogni 3 settimane ha ottenuto una sopravvivenza mediana libera da progressione (28·2 mesi vs 17·5 mesi , HR= 0·76, 95% CI 0·62-0·91; p=0·0037) ed una sopravvivenza mediana globale significativamente migliori (100·5 mesi vs 62·2 mesi , HR 0·79, 95% CI 0·63-0·99; p=0·039) rispetto al regime convenzionale (carboplatino AUC 6 g.1+ paclitaxel 180 mg/m2 g.1 ogni 3 settimane. Tuttavia un successivo studio europeo su 257 pazienti con malattia in stadio IIB-IV non ha confermato la superiorità del regime dose-dense rispetto alla chemioterapia standard. Analogamente, nel trial randomizzato Italiano MITO 7, comprendente 810 donne con carcinoma ovarico in stadio Ic-IV ,non vi era alcuna differenza in termini di sopravvivenza mediana libera da progressione tra il braccio trattato con carboplatino AUC 6 + paclitaxel 175 mg/m 2 ogni 3 settimane per 6 cicli e quello trattato con carboplatino AUC 2 + paclitaxel 60 mg/m2 settimanale per 18 settimane (17.3 mesi vs 18.3 mesi, HR=0.96, 95%CI= 0.80-1.16, p=0.66). Nelle pazienti con residuo tumorale > 1cm in risposta completa o in risposta parziale o con stabilità di malattia dopo tre cicli di chemioterapia può essere presa in considerazione una chirurgia di intervallo con intento citoriduttivo, seguita da ulteriori tre cicli di chemioterapia con lo stesso regime. Dopo il sesto ciclo di chemioterapia sono seguiti esame obiettivo generale, visita ginecologica, dosaggio del CA 125 sierico, TC addominopelvica ed RX torace. Ulteriori indagini vengono praticate su indicazione clinica. In pazienti con evidenza di progressione durante la chemioterapia di prima linea, viene interrotta la somministrazione del regime taxolo/platino e viene impostato un trattamento di seconda linea per malattia platino-refrattaria. L’uso della chemioterapia intraperitoneale o della chemio-ipertermia intraperitoneale è sperimentale e deve essere riservato a pazienti incluse in studi clinici randomizzati. Due recenti studi clinici randomizzati di fase III (GOG 218 e ICON7) hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione con l’aggiunta del Bevacizumab concomitante e sequenziale alla chemioterapia standard nel carcinoma ovarico avanzato . Una analisi post-hoc dello studio ICON 7 ha evidenziato un vantaggio in termini di sopravvivenza globale per il braccio Bevacizumab nel sottogruppo di pazienti a più alto rischio (stadio FIGO III con malattia residua > 1cm e stadio IV). La combinazione carboplatino + taxolo + bevacizumab è una opzione terapeutica razionale per il carcinoma ovarico in stadio IIIb-IV ammessa dall’ AIFA. Tumori ginecologici Tuttavia finchè la caratterizzazione biologica del carcinoma ovarico non avra’ identificato sottogruppi di pazienti con diversa responsività ai farmaci anti-angiogenetici, sara’ difficile accettare che l’ aggiunta del bevacizumab alla chemioterapia rappresenti il nuovo trattamento standard. La terapia di mantenimento con pazopanib ( inibitore orale delle tirosinchinasi ad azione antiangiogenetica ) ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con prima linea a base di platino e taxani . Tuttavia il pazopanib non e’ stato approvato per l’ utilizzo in questo setting clinico. Terapia standard • Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g1° ogni 3 settimane per 6 cicli • Carboplatino in monochemioterapia (Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 4-6 cicli). Terapia innovativa • Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g1° + Bevacizumab 7.5 – 15 mg/Kg g1 ogni 3 settimane per 6 cicli , seguito da Bevacizumab di mantenimento 7.5 – 15 mg/Kg g1 ogni 3 settimane per 12 cicli • Taxolo 80 mg/mq gg 1,8,15 + Carboplatino AUC 6 g 1° ogni 3 settimane per 6 cicli (dose-dense) Indicatore ITT 6 Percentuale di pazienti con malattia avanzata che ricevono una terapia a base di platino / taxani Numeratore: n° di pazienti con malattia avanzata che ricevono una terapia a base di platino / taxani. Denominatore: n° di pazienti con malattia avanzata. 4.3.3.8. Terapia della recidiva/progressione Non vi sono dati certi dalla letteratura circa il trattamento ottimale delle pazienti asintomatiche con elevazione del CA 125 sierico e nessuna evidenza clinica, radiologica o ecografica di ripresa di malattia. Uno studio clinico di fase III dell’EORTC ha confrontato, in queste pazienti, la somministrazione precoce della chemioterapia vs la sola osservazione e non ha evidenziato alcun beneficio di sopravvivenza per le donne che hanno ricevuto chemioterapia al rialzo del CA125, rispetto a quelle trattate al momento della ripresa clinica di malattia (LdE IIB). Tuttavia è ancora oggetto di discussione se nelle pazienti con ripresa tardiva (> 12 mesi) la diagnosi precoce di una recidiva potenzialmente operabile non possa in realtà migliorare l’outcome clinico. In pazienti sintomatiche con malattia misurabile o valutabile, la terapia di seconda linea è strettamente dipendente dall’intervallo libero da platino. Le pazienti in progressione durante il trattamento di prima linea (malattia refrattaria) o dopo un intervallo libero da platino <6 mesi (malattia resistente) sono trattate con farmaci 195 Tumori ginecologici di seconda linea, quali il taxolo settimanale, doxorubicina liposomiale, il topotecan, la gemcitabina, l’etoposide. Non esistono dati che evidenzino la superiorità di un agente di seconda linea rispetto ad un altro e pertanto il farmaco deve essere scelto soprattutto sulla base del profilo di tossicità (LdE IA). È auspicabile che le pazienti con malattia refrattaria/ resistente siano inserite in studi clinici controllati. Un recente trial randomizzato ha dimostrato che l’ aggiunta del bevacizumab alla monochemioterapia (taxolo settimanale, topotecan o doxil) migliora significativamente la sopravvivenza mediana libera da progressione nelle pazienti platino-resistenti ( 6.7 mesi vs 3.4 mesi, HR= o.48, 95% CI= o.38-0.60, p<o.oo1) . L’ AIFA non ha ancora autorizzato l’ impiego del bevacizumab in questo setting clinico. Le pazienti in progressione dopo un intervallo libero da platino > 6 mesi sono trattate con un regime di combinazione a base di platino (Carboplatino/Taxolo, Carboplatino/ Gemcitabina, Carboplatino/Doxil) (LdE IA). Nello studio clinico randomizzato OCEANS comprendente 484 pazienti con recidiva platino-sensibile, l’ aggiunta del bevacizumab alla combinazione carboplatino + gemcitabina ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione delle pazienti (12.4 mesi vs 8.4 mesi, HR= 0.484, 95 CI= 0.388-0.605, p<o.ooo1) , senza alcun vantaggio in termini di sopravvivenza globale. L’ AIFA ha recentemente ammesso l’ utilizzo del bevacizumab in combinazione con carboplatino + gemcitabina nelle pazienti con carcinoma ovarico platino-sensibile. Uno studio randomizzato internazionale ha dimostrato che il regime carboplatino AUC 5 + doxil 30 mg/m2 ogni 4 settimane ha ottenuto un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione, associato ad un miglior profilo di tossicità, rispetto al regime taxolo 175 mg/m2 + carboplatino AUC 5 ogni 3 settimane in pazienti con malattia platino-sensibile. La recidiva tra 6 e 12 mesi è attualmente classificata come malattia parzialmente platino-sensibile ed è di solito trattata con i regimi di combinazione a base di platino. Per quanto riguarda la chemioterapia non a base di platino, la combinazione doxil + trabectedina ogni 3 settimane ha ottenuto una migliore sopravvivenza libera da progressione ed una migliore sopravvivenza globale rispetto al doxil 50 mg/m2 in monochemioterapia nella recidiva platino-sensibile. Il vantaggio in termini di sopravvivenza è ancora più pronunciato nel sottogruppo di pazienti con intervallo libero da platino compreso tra 6 e 12 mesi (LdE IIB). È stato recentemente pianificato uno studio multicentrico internazionale che confronterà doxil + trabectedina vs doxil + carboplatino nella recidiva parzialmente platino-sensibile. In uno studio randomizzato di fase II su pazienti con malattia recidivante platinosensibile, che avevano ricevuto almeno due regimi a base di platino e che erano in risposta completa o parziale dopo l’ ultima chemioterapia con platino, il mantenimento con il PARP inibitore olaparib, 400 mg due volte al giorno per os , ha migliorato significativamente la sopravvivenza mediana libera da progressione rispetto al placebo. Il vantaggio per il braccio olaparib era ancora maggiore nelle pazienti con mutazioni germline di BRCA (11.2 mesi vs 4.3 mesi, HR= 0.18, 95% CI= 0.10-0.31, p<0.0001) . Nelle pazienti con BRCA wild-type, vi era ancora un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione per il braccio olaparib. In uno studio di fase II la combinazione di olaparib e cediranib (inibitore orale delle tirosinchinasi ad azione antiangiogenetica) ha dimostrato risultati promettenti in termini di sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti con recidiva platino-sensibile., che meritano di essere ulteriormente valutati in un trial randomizzato di fase III. L’ introduzione dei PARP inibitori nella pratica clinica potrà essere di grande ausilio non soltanto nelle pazienti con mutazioni germ-line di BRCA, ma anche nelle pazienti con carcinoma di alto grado e fenotipo BRCA-ness . Nelle pazienti con progressione tardiva (> 12 mesi) e con buon PS può trovare indicazione un tentativo di citoriduzione secondaria al momento della diagnosi di recidiva, se alle indagini di diagnostica per imaging (ecografia, CT, ecc.) la recidiva appare localizzata (pelvi, linfonodi, milza) e non è presente ascite. La citoriduzione chirurgica secondaria sembra offrire un vantaggio in termini di sopravvivenza se asporta tutto il tumore macroscopicamente visibile (LdE IVC). Lo studio retrospettivo multicentrico tedesco DESKTOP1, che ha analizzato 267 donne sottoposte a chirurgia per carcinoma ovarico recidivante, ha confermato che le donne senza malattia residua macroscopica dopo chirurgia secondaria avevano una sopravvivenza migliore di quelle con tumore residuo visibile e ha riscontrato che le variabili predittive del raggiungimento di una citoriduzione completa erano il PS (0 versus > 0, p < 0.001], Io stadio FIGO alla diagnosi [I-II versus III-IV, p = 0.036), la malattia residua macroscopica dopo prima chirurgia (assente versus presente, p= 0<0.001) e l’ascite >500 ml (assente versus presente-p< 0.001). Attualmente è in corso uno studio randomizzato di fase III (DESKOPT 3) sull’efficacia della chirurgia citoriduttiva secondaria nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante 196 platino-sensibile con fattori predittivi favorevoli per il raggiungimento di una resezione completa. 4.3.3.9. Terapia palliativa La terapia palliativa può qualche volta rappresentare l’unica opzione possibile in pazienti con carcinoma ovarico recidivante, soprattutto in quelle con occlusione intestinale. Il trattamento di questa complicanza in pazienti pesantemente pretrattate è un problema clinico molto complesso. La chirurgia può essere presa in considerazione a scopo palliativo in casi accuratamente selezionati, soprattutto quando il quadro occlusivo persiste dopo 7-10 giorni di terapia conservativa e l’aspettativa di vita è superiore ai due mesi. Non vi è accordo in letteratura sui criteri clinici in grado di identificare le pazienti che possano beneficiare dell’approccio chirurgico. Fattori prognostici sfavorevoli per la chirurgia includono la presenza di una carcinomatosi peritoneale diffusa con disturbi della motilità intestinale, sedi multiple di ostruzione parziale (documentate con indagini radiologiche), masse addominali palpabili, mestatasi epatiche, diffusione extra-addominale di malattia, ascite o età >65 anni con cachessia. Krebs e Goplerud hanno proposto uno score prognostico basato su sei parametri (età, stato nutrizionale, stato tumorale, ascite, pregressa chemioterapia, pregressa radioterapia) che può aiutare il clinico nella selezione delle pazienti idonee per la chirurgia (LdE IVB). Tumori ginecologici Qualora non sia eligibile per un approccio chirurgico palliativo, la paziente dovrebbe essere sottoposta ad un trattamento conservativo con drenaggio nasogastrico, nutrizione parenterale e trattamento farmacologico sintomatico. 4.3.3.10.Follow-up di pazienti in risposta completa Esame obiettivo generale e ginecologico CA125(*) Ecografia Addomino-Pelvica Ogni 3 mesi per il 1° ed il 2° anno Ogni 4 mesi per il 3° anno Ogni 6 mesi per il 4°-5° anno Ogni anno successivamente RX Torace Ogni anno TC Addomino-Pelvica Ogni anno in pazienti asintomatiche In presenza di sospetto clinico, sierologico od ultrasonografico di ripresa di malattia Ulteriori indagini Su indicazione clinica (*) La PET/TC è particolarmente utile in pazienti con elevazione asintomatica del CA125 e negatività delle metodiche di imaging tradizionali. 197 • Algoritmo 70. Tumori dell’ovaio - Tumefazione pelvica sospetta • • • • Work up Anamnesi personale e familiare Ecografia addominale e transvaginale CA125 - CEA - Ca 19-9 - HE-4 Roma Test (facoltativo) Neoformazione benigna Tumori borderline Tumefazione pelvica Se reperti ecografici e biochimici suggestivi di tumefazione ovarica benigna Se reperti ecografici e biochimici suggestivi di tumefazione ovarica maligna Laparoscopia e/o laparotomia con washing peritoneale, asportazione della tumefazione ed es. istologico estemporaneo Carcinoma ovarico apparentemente confinato alla gonade Approfondimento diagnostico con: ∙∙ TC addomino/pelvica ∙∙ Rx Torace ∙∙ Valutazione gastroenterica se ∙∙ clinicamente indicata (colonscopia - gastroscopia) ∙∙ PET/TC opzionale su indicazione clinica Nessun ulteriore trattamento Preservazione di fertilità Cistectomia o Ovarosalpingectomia monolaterale(*);(#) Staging chirurgico peritoneale Biopsia endometriale Appendicectomia se istotipo mucinoso Non preservazione di fertilità o postmenopaus Isterectomia totale Ovaro-salpingectomia bilaterale Staging chirurgico peritoneale Appendicectomia se istotipo mucinoso Preservazione di fertilità Non preservazione di fertilità o postmenopaus Ovaro-salpingectomia monolaterale Staging chirurgico peritoneale e retroperitoneale Biopsia endometriale Appendicectomia Isterectomia totale Ovaro-salpingectomia bilaterale Staging chirurgico peritoneale e retroperitoneale Appendicectomia Assenza di segni di diffusione extraovarica Vedi algoritmo 73 Presenza di segni di diffusione extraovarica Vedi algoritmo 74 (*) In presenza di un tumore borderline bilaterale è possibile in taluni casi l’ovaro-salpingenctomia monolaterale e la cistectomia controlaterale se sussiste la possibilità di preservare quantità adeguata di parenchima ovarico. (#) In mani esperte l’intervento può essere eseguito per via laparoscopica. La chirurgia conservativa è indicata anche in presenza di impianti peritoneali. Tumori ginecologici 198 Tumori ginecologici • Algoritmo 71. Assenza di segni di diffusione extraovarica Preservazione di fertilità (in casi accuratamente selezionati) Carcinoma ovarico apparentemente confinato alla gonade Non preservazione di fertilità o postmenopausa Tumefazione ovarica maligna Carcinoma ovarico con diffusione macroscopica al peritoneo o retroperitoneo Ovaro-salpingectomia monolaterale Staging chirurgico peritoneale e retroperitoneale Biopsia endometriale Appendicectomia Isterectomia totale Ovaro-salpingectomia bilaterale Staging chirurgico peritoneale e retroperitoneale Appendicectomia Chirurgia citoriduttiva primaria • Algoritmo 72. Presenza di segni di diffusione extraovarica PS= 0-1 Non diffusione extra-addominale (eccetto limitato versamento pleurico) Non diffusione massiva addome superiore Non retrazione dei mesi PS > 1 o Diffusione extra-addominale o Diffusione massiva addome superiore o Retrazione dei mesi (*) Se l’accertamento è solo citologico il rapporto CA125/CEA deve essere >25 Laparotomia con esame istologico estemporaneo Diagnosi istologica (biopsia durante laparoscopia) Diagnosi citologica (Paracentesi)(*) Chirurgia citoriduttiva primaria Chemioterapia neoadiuvante seguita da rivalutazione per chirurgia di intervallo (Dopo 3-4 cicli di chemioterapia) 199 Tumori ginecologici • Algoritmo 73. Terapia adiuvante carcinoma ovarico stadio FIGO IA – IIA dopo staging chirurgico adeguato Stadio FIGO IA- IB Istotipo non a cellule Chiare G1 Osservazione G2 Osservazione o Chemioterapia (Taxolo - carboplatino) o carboplatino in monochemioterapia G3 Chemioterapia a base di platino(*) o Chemioterapia (Taxolo - carboplatino) o carboplatino in monochemioterapia G1 Stadio FIGO IC Istotipo non a cellule Chiare G2 Chemioterapia a base di platino(*) Taxolo - carboplatino o carboplatino in monochemioterapia G3 Stadio FIGO IA - IIA Istotipo a cellule Chiare Chemioterapia a base di platino(*) Taxolo - carboplatino o carboplatino in monochemioterapia Stadio II - IIIA - IIIB - IV Chemioterapia a base di platino(*) Taxolo - carboplatino - Bevacizumap Terapia standard • Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g1° ogni 3 settimane per 6 cicli • Carboplatino in monochemioterapia (Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 6 cicli). • Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g1° + Bevacizumab 15 mg/Kg g1 ogni 3 settimane per 6 cicli , seguito da Bevacizumab di mantenimento 15 mg/Kg g1 ogni 3 settimane per 12 cicli *Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 4-6 cicli Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 4-6 cicli 200 • Algoritmo 74. Terapia della malattia persistente o recidivante CA125 (in paziente asintomatica) Imaging Negativo Follow-up Intensivo Imaging Positivo La scelta di trattamento dipende dall’intervallo libero da platino (PFI) e dalle caratteristiche di ripresa; TC Total Body ± PET/TC Recidiva platino – refrattaria (progressione durante platino) Monochemioterapia di Seconda linea(1) Best supportive Care Recidiva platino – resistente (PFI < 6 mesi) Monochemioterapia di Seconda linea(1) Terapia Innovativa: Monochemioterapia di Seconda Linea + Bevacizumab (Studio AURELIA) Recidiva parzialmente platino – sensibile (PFI = 6-12 mesi) Chemioterapia di combinazione a base di carboplatino(2) Monochemioterapia con carboplatino AUC 5-6 ogni 3 settimane o Carboplatino AUC 2- settimanale (3) ∙∙ Trabectidina 1.1mg/m2 g1 ∙∙ Doxil 30 mg/m2 g1 ∙∙ ogni 3 settimane Recidiva platino – sensibile (PFI > 12 mesi) Chemioterapia(*) Chemioterapia di combinazione a base di carboplatino(2) Monochemioterapia con carboplatino AUC 5-6 ogni 3 settimane(3) o Carboplatino AUC 2- settimanale (3) Chirurgia citoriduttiva secondaria in casi altamente selezionati seguita da chemioterapia a base di carboplatino 1: I chemioterapici utilizzabili in monochemioterapia sono Taxolo settimanale, Doxil, Topotecan, Gemcitabina; 2: La chemioterapia di combinazione a base di platino può prevedere: - Taxolo 175 mg/mq g 1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 3 settimane - Doxil 30 mg/m2 g 1° + Carboplatino AUC 5 g 1° ogni 4 settimane Tumori ginecologici - Gemcitabina 1000 mg/m2 g 1°, 8° + Carboplatino AUC4 g 1° ogni 3 settimane +/- Bevacizumab 15 mg/kg g1 ogni 3 settimane per 6 cicli seguito da Bevacizumab ogni 3 settimane fino a tossicictà o progressione (Studio Oceans) 3: In pazienti anziani o con PS > 1 201 Tumori ginecologici 4.4. Bibliografia -- NCCN Clinical practice guidelines in oncology, Version III/2012, Ovarian Cancer NCCN.org; -- AJCC Cancer Staging Manual, VII Edition (2010), published by Springer Science and Business Media; -- Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per le Patologie Oncologiche Ginecologiche, (2012), published by Alleanza Contro il Cancro; -Holman LL, Friedman S, Daniels MS et al. Acceptability of prophylactic salpingectomy with delayed oophorectomy as risk-reducing surgery among BRCA mutation carriers. Gynecol Oncol, 2014, 133 (2): 283-6; -- Committee opinion no. 620: salpingectomy for ovarian cancer prevention, Obstet Gynecol, 2015, 125(1): 279-81; -- Bristow RE, Chi DS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol. 2006 ;103:1070-6. -- Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk BJ, Huang H, Mannel RS, Homesley HD, Fowler J, Greer BE, Boente M, Birrer MJ, Liang SX; Gynecologic Oncology Group. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011; 365: 2473-83. -- Buys SS, Partridge E, Black A, Johnson CC, Lamerato L, Isaacs C, Reding DJ, Greenlee RT, Yokochi LA, Kessel B, Crawford ED, Church TR, Andriole GL, Weissfeld JL, Fouad MN, Chia D, O’Brien B, Ragard LR, Clapp JD, Rathmell JM, Riley TL, Hartge P, Pinsky PF, Zhu CS, Izmirlian G, Kramer BS, Miller AB, Xu JL, Prorok PC, Gohagan JK, Berg CD; PLCO Project Team. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA. 2011; 305: 2295-303. -- Chan JK, Tian C, Fleming GF, Monk BJ, Herzog TJ, Kapp DS, Bell J. The potential benefit of 6 vs 3 cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage highrisk epithelial ovarian cancer: an exploratory analysis of a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2010; 116:301-6. -- Chi DS, Musa F, Dao F, Zivanovic O, Sonoda Y, Leitao MM, Levine DA, Gardner GJ, Abu-Rustum NR, Barakat RR. An analysis of patients with bulky advanced stage ovarian, tubal, and peritoneal carcinoma treated with primary debulking surgery (PDS) during an identical time period as the randomized EORTC-NCIC trial of PDS vs neoadjuvant chemotherapy (NACT). Gynecol Oncol. 2012;124:10-4. -- Elattar A, Bryant A, Winter-Roach BA, Hatem M, Naik R. Optimal primary surgical treatment for advanced epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011g 10;(8):CD007565. -- Harter P, Bois A, Hahmann M, Harter P, du Bois A, Hahmann M, Hasenburg A, Burges A, Loibl S, Gropp M, Huober J, Fink D, Schröder W, Muenstedt K, Schmalfeldt B, Emons G, Pfisterer J, Wollschlaeger K, Meerpohl HG, Breitbach GP, Tanner B, Sehouli J; Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Committee; AGO Ovarian Cancer Study Group. Surgery in recurrent ovarian cancer: ---- -- -- -- ---- -- the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial. Ann Surg Oncol. 2006 ;13:1702-10. Kurman RJ, Shih IeM. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer--shifting the paradigm. Hum Pathol. 2011; 42: 918-31. Winter-Roach BA, Kitchener HC, Dickinson HO. Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD004706. Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB, Krasner CN, Vermorken JB, Muggia FM, PujadeLauraine E, Lisyanskaya AS, Makhson AN, Rolski J, Gorbounova VA, Ghatage P, Bidzinski M, Shen K, Ngan HY, Vergote IB, Nam JH, Park YC, Lebedinsky CA, Poveda AM. Trabectedin plus pegylated liposomal Doxorubicin in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol. 2010; 28 : 3107-14. Peiretti M, Zanagnolo V, Aletti GD, Bocciolone L, Colombo N, Landoni F, Minig L, Biffi R, Radice D, Maggioni A. Role of maximal primary cytoreductive surgery in patients with advanced epithelial ovarian and tubal cancer: Surgical and oncological outcomes. Single institution experience. Gynecol Oncol. 2010 ;119:259-64. Rustin GJ, van der Burg ME, Griffin CL, Guthrie D, Lamont A, Jayson GC, Kristensen G, Mediola C, Coens C, Qian W, Parmar MK, Swart AM; MRC OV05; EORTC 55955 investigators. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet. 2010 ;376: 1155-63. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, Kristensen 202 G, Carey MS, Beale P, Cervantes A, Kurzeder C, du Bois A, Sehouli J, Kimmig R, Stähle A, Collinson F, Essapen S, Gourley C, Lortholary A, Selle F, Mirza MR, Leminen A, Plante M, Stark D, Qian W, Parmar MK, Oza AM; ICON7 Investigators. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med. 2011 ;365: 2484-96. Tsolakidis D, Amant F, Van Gorp T, Leunen K, Neven P, Vergote I. Diaphragmatic surgery during primary debulking in 89 patients with stage IIIB-IV epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2010 ;116: 489-96. Trimbos B, Timmers P, Pecorelli S, Coens C, Ven K, van der Burg M, Casado A. Surgical staging and treatment of early ovarian cancer: long-term analysis from a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2010; 102: 982-7. Vergote I, Tropé CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, Verheijen RH, van der Burg ME, Lacave AJ, Panici PB, Kenter GG, Casado A, Mendiola C, Coens C, Verleye L, Stuart GC, Pecorelli S, Reed NS; European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group; NCIC Clinical Trials Group. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010; 363: 943-53. Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E, Gebski V, Heywood M, Vasey PA, Volgger B, Vergote I, Pignata S, Ferrero A, Sehouli J, Lortholary A, Kristensen G, Jackisch C, Joly F, Brown C, Le Fur N, du Bois A. Pegylated liposomal Doxorubicin -------- -- -- ---- -- -- and Carboplatin compared with Paclitaxel and Carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol. 2010 ;28: 3323-9. Rigakos G, Razis E. BRCAness: finding the Achilles heel in ovarian cancer, Oncologist, 2012, 17(7)-956-62. (Prat J. New insights into ovarian cancer pathology. Ann Oncol. 2012, 23 (Suppl 10): 111-7. Chudecka-Glaz AM. ROMA, an algorithm for ovarian cancer, Clin Chim Acta, 2015, 440C: 143-151; Moore RG, McMeekind DS, Brown AK and al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2009, 112 (1) 40-6. Mutch DG, Prat J. 2014 FIGO staging for ovarian, fallopian tube and peritoneal cancer. Gynecol Oncol. 2014;133: 401-4. Colombo PE, Labaki M , Fabbro M, et al. Impact of neoadjuvant chemotherapy cycles prior to interval surgery in patients with advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2014;135: 223-30) Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S, et al. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Oncol. 2013;14 :1020-6. Van der Burg ME, Onstenk W, Boere IA, et al. Long-term results of a randomised phase III trial of weekly versus three-weekly paclitaxel/platinum induction therapy followed by standard or extended three-weekly paclitaxel/platinum in European patients with advanced epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer. 2014 ;50:2592-601. Pignata S , Scambia G, Katsaros D, et al. Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15: 396405. Du Bois A, Floquet A, Kim JW, et al. Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer. J Clin Oncol. 2014;32):3374-82. Pujade-Lauraine E , Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA openlabel randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2014; 32: 1302-8; Aghajanian C , Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol. 2012; 30: 2039-45; Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 ;15: 852-61; Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 ;15: 1207-14. Tumori ginecologici 203 5. Carcinoma della Prostata Coordinatori Sergio Bracarda (Arezzo) Francesco Francesca (Pisa) Marco Stefanacci (Pistoia) Comitato di redazione Michele Sisani, Alketa Hamzaj, Sergio Bracarda, Marco Carini, Carlo Greco, Marco Zappa, Alberto Lapini, Mauro Iannopollo, Luca Boni, Francesco D’Argenio, Gina Turrisi, Luca Galli, Camilla Casi, Elio Vinci, Domenico Amoroso, Andrea Chindemi, Francesca Marrocolo, Paolo Bastiani, Marcello Mignogna, Lisa De Rosa, Michele De Angelis, Manrico Bosio, Francesco Lunghi, Claudia Cianci, Enrico Meliani, Gianni Vittori, Gianna Tartarelli, Chiara Valsuani. Partecipanti che hanno collaborato alla stesura 2012-2015 Nome e cognome Marco Kalliopi Paolo Domenico Sergio Valentina Raffaella Paolo Maurizio Luca Manrico Sergio Andrea AGNOLUCCI ANDRIKOU ALPI AMOROSO BALDASSARI BALDAZZI BARCA BASTIANI BERTUCCELLI BONI BOSIO BRACARDA CAMERINI USL8, Arezzo USL8, Arezzo ASF, Firenze USL12, Versilia USL5, Pisa AOU, Careggi ASF, Firenze ASF, Firenze USL6, Livorno AOU, Firenze USL6, Livorno USL8, Arezzo USL12, Versilia CARFAGNO CARINI CASI CHINDEMI CHIONI CIANCI CRISPINO D’ARGENIO DE ANGELIS DE BENEDETTO DE ROSA DEL BUONO DI BENEDETTO DI LEONARDO DI LIETO DONI FELIPETTO FILIDEI FONDELLI FRANCESCA AOU, Siena AOU, Firenze USL7, Siena AOU, Firenze USL9, Grosseto AOU Pisa GALLI AOU, Pisa Pietro GENNARI USL8, Arezzo Carlo GRECO AOU, Pisa Alketa HAMZAJ USL8, Arezzo Mauro IANNOPOLLO USL3, Pistoia Tommaso Marco Camilla Andrea Aldo Claudia Sergio Francesco Michele Gianfranco Lisa Sabrina Andrea Greta Marco Laura Renato Mario Simone Francesco Luca Nome e cognome Ente di appartenenza Alberto LAPINI, AOU, Firenze Luciana LASTRUCCI USL8, Arezzo Concetta LIBERATORE USL7, Siena LUNGHI USL11, Empoli MARINOZZI ASF, Firenze Francesco Claudio Francesca MARROCOLO USL8, Arezzo Enrico MELIANI ASF, Firenze Ilario MENCHI ASF, Firenze MENGONI USL9, Grosseto MIGNOGNA USL2, Lucca MORINI USL3, Pistoia Bruno NERI AOU, Firenze Gabriella NESI AOU, Firenze NICITA AOU, Firenze Rossella OCCHINI USL8, Arezzo Giorgio PAOLETTI USL8, Arezzo PINZI USL2, Lucca PIRTOLI AOU, Siena PONTICELLI USL8, Arezzo Angela RIBECCO ASF, Firenze Cesare SELLI AOU, Pisa Michele SISANI USL8, Arezzo TARTARELLI USL12, Versilia TURRISI USL11, Empoli VALSUANI USL12, Versilia VINCI USL4, Prato VITTORI AOU, Firenze ZAFARANA USL4, Prato ZAPPA ISPO, Firenze Francesco Marcello Silvano Giulio USL7, Siena USL6, Livorno USL8, Arezzo USL8, Arezzo AOU, Pisa USL8, Arezzo USL12, Versilia ASF, Firenze USL3, Pistoia A.O.U Firenze USL5,Pisa USL5, Pisa Nicola Luigi Pietro Gianna Gina ASF, Firenze AOU, Pisa Chiara Elio Gianni Elena Marco Carcinoma della prostata Ente di appartenenza 206 Carcinoma della prostata 5.1. Introduzione Le raccomandazioni cliniche ITT 2015 sul carcinoma prostatico vogliono essere un supporto reale al quotidiano “Decision Making” su una patologia di ampie dimensioni e nella quale solo recentemente è iniziata una reale cooperazione multidisciplinare. Le recenti e rilevanti innovazioni tecnologiche e terapeutiche, nei campi della chirurgia, 207 radioterapia e trattamento medico stanno inoltre modificando profondamente indicazioni e risultati clinici, portando ad una complessità decisionale fino a poco tempo fa semplicemente inimmaginabile in questa patologia. Il formato grafico prescelto, costituito da algoritmi decisionali sulla falsariga delle Linee Guida NCCN (ci si è riferiti alla release 1 del 2016) associati a brevi note esplicative, vuole facilitarne la consultazione, proprio nell’ottica di un loro uso nella pratica clinica quotidiana, evitando di aggiungere un’altra linea guida a quelle (troppe) già esistenti. Ovviamente il contenuto di queste raccomandazioni è riferito alla realtà Europea e Toscana in particolare, e in questo può discostarsi da quanto riportato su NCCN tagliate sulle realtà nord-americana. Obiettivo delle raccomandazioni ITT è infatti anche quello di cercare di riconoscere e valorizzare le peculiarità dell’assistenza sanitaria oncologica nella Regione Toscana e di “omogeneizzarla” al meglio: vera “mission” dell’Istituto Toscano Tumori. Ai fini della compilazione sono state consultate le Linee guida esistenti di AIOM, EAU ed ESMO, oltre ovviamente alle NCCN. Le eventuali opzioni terapeutiche equivalenti sono riportate nel testo così come eventuali situazioni controverse. La classificazione della forza delle raccomandazioni cliniche, come in tutte le altre raccomandazioni, è ripresa dalle Linee guida AIOM mentre il paragrafo sullo Screening, procedura estremamente controversa in questa patologia, riporta lo stato dell’arte del dibattito al momento della stesura del testo. Le citazioni bibliografiche incluse sono quelle essenziali, rinviando ad NCCN per tutto il resto. Ci auguriamo che quanto proposto e condiviso dal gruppo di lavoro sia di aiuto alla gestione ottimale di questa patologia. 5.2. PSA e screening Sebbene Il test del PSA (antigene prostatico specifico) sia un esame semplice e poco costoso, ha forti limiti. Infatti, il 20% degli uomini con cancro della prostata ha un PSA normale; per contro, incrementi del PSA possono verificarsi in assenza di cancro della prostata a causa di processi infiammatori, ipertrofia prostatica o dopo una esplorazione rettale, rapporti sessuali o assunzione di alcuni farmaci. I livelli di PSA hanno anche un’ampia variabilità biologica e un andamento ciclico stagionale. A parità di valore soglia, la proporzione di positivi aumenta con l’età. Non ci sono valori di PSA al di sotto dei quali si possa escludere con certezza un carcinoma prostatico (CP) e non esiste un valore soglia di PSA che abbia simultaneamente alta sensibilità (>50%%) ed alta specificità (>80%) per lo screening (Thompson IM), anche se il valore di 4 ng/ml è stato frequentemente utilizzato negli screening come cut-off per l’esecuzione di una biopsia. In tempi recenti si è osservata una tendenza ad abbassare tale cut off a valori di 3 o 2,5 ng/ml. Nel trial ERSPC (Schröder FH 2009) si è osservato, nel range di PSA tra 4-10 ng/ml, un valore predittivo positivo del 26% (cioè si individua con biopsia un CP ogni quattro soggetti positivi al test, un buon valore rispetto ad altri test di screening, come ad esempio quello mammografico ove il valore predittivo positivo è inferiore al 20%. Per migliorare la capacità del PSA di individuare neoplasie localizzate sono stati sviluppati vari metodi di dosaggio, nessuno di questi (test o algoritmi che fossero) si è tuttavia dimostrato migliore del solo PSA totale e in grado di risolvere il principale problema dello screening per il tumore della prostata: l’eccesso diagnostico. Anticipazione diagnostica e sovra diagnosi. Il carcinoma della prostata è, quasi sempre, un tumore a lento sviluppo, ne deriva una elevata possibilità di diagnosticarlo con largo anticipo (nello screening con PSA si stima questo anticipo in oltre 10 anni, range 11.6-14.1 anni), ma anche un’elevata possibilità di non diagnosticarlo mai: studi autoptici di popolazione hanno infatti documentato una rilevante prevalenza di casi latenti, del tutto asintomatici (si stima che, oltre i 50 anni, di età siano più del 30%, cioè molto più numerosi di quelli a presentazione clinica). Con lo screening una parte di questi casi latenti verrebbero identificati, ma questo non sarebbe un vantaggio dato che sarebbero tumori “sovradiagnosticati” in persone che, senza lo screening, non avrebbero mai saputo di avere un tumore e che sarebbero morte per altre cause (cioè con un CP e non a causa del CP). Le sovra diagnosi, quindi, non sono diagnosi errate, ma forme che non sarebbero apparse nel corso della vita. La loro diagnosi non è quindi utile, perché il loro trattamento non modificherà utilmente la storia della malattia, Questi soggetti, infatti, che non moriranno per CP, senza quella diagnosi, non si sarebbero neanche “ammalati”. Nello screening con PSA la stima della sovradiagnosi varia (a seconda della definizione utilizzata) dal 25% all’80% (Draisma G) ed è molto più frequente nelle persone anziane, sia per la maggiore presenza di tumori latenti che per la crescente importanza della mortalità per altre cause. Una quota di sovradiagnosi è inevitabile in ogni screening, ma in quello con PSA è particolarmente elevata e si lega, inevitabilmente, ad un sovratrattamento di parte della patologia diagnosticata e ad un forte impatto sulla qualità di vita. A questo vanno aggiunti i costi personali ed economici dei ripetuti controlli nei pazienti neoplastici e l’inutile consapevolezza di essere ammalato di cancro. Può un programma di screening basato sul PSA ridurre la mortalità per tumore della prostata? Vediamo i risultati di efficacia ad interim dei due Trials più importanti, uno Europeo (ERSPC, Schroder FH) e l’altro Nord-Americano (PLCO, Andriole GL), entrambi pubblicati nel marzo 2009. • Il trial europeo ERSPC è cominciato agli inizi degli anni ’90 in sette paesi europei. Vi hanno partecipato circa 162.000 uomini tra i 55 e i 69 anni. In media i soggetti sono stati invitati allo screening con PSA (in genere con soglia di positività di 3 ng/ml) ogni 4 anni. Dopo un follow-up medio di 9 anni, è stata osservata una riduzione di mortalità statisticamente significativa negli invitati rispetto ai non invitati del 20% (p=0.04). Tale riduzione sale al 27% confrontando gli esaminati con i non esaminati. La sovradiagnosi stimata è stata dell’ordine del 50%. • Il trial americano PLCO è cominciato nel 1993, coinvolgendo 10 centri degli Stati Uniti. Vi hanno partecipato circa 77.000 uomini tra i 55 e i 74 anni. Il gruppo di intervento era 208 invitato per 6 anni allo screening annuale con PSA (soglia 4 ng/ml), associato ad una esplorazione rettale per 4 anni. Dopo un follow-up medio di 11 anni non si è osservata alcuna differenza di mortalità statisticamente significativa. PLCO ha però dimostrato di avere un disegno inadatto al contesto in cui si è svolto lo studio, in particolare perché paragonava due gruppi poco diversi per uso del PSA (forte contaminazione del gruppo di controllo) e per scarsa appropriatezza degli esami di approfondimento nel gruppo in studio • Nel corso del 2012 sono stati pubblicati gli aggiornamenti dei due Trials. Si confermano le differenze di risultati fra i due studi. La riduzione di mortalità passa al 21% in ERSPC (29% considerando l’analisi per protocol) mentre continua a non evidenziarsi alcun effetto in PLCO. L’interpretazione complessiva appare però più chiara e in qualche modo condivisa: gli stessi autori americani nelle loro conclusioni non affermano l’inefficacia della diagnosi precoce mediante PSA ma piuttosto l’inefficacia nei confronti del dosaggio spontaneo del PSA, molto diffuso negli USA. • Nel corso del 2014 sono stati pubblicati ulteriori aggiornamenti de-lERSPC Trial che mostrano una ulteriore riduzione di mortalità, suggerendo che il beneficio di una diagnosi precoce possa aumentare nel tempo soprattutto nella popolazione più giovane. Il fatto che complessivamente si confermi che una diagnosi precoce mediante PSA possa portare ad una riduzione di mortalità per CP non significa che tale procedura sia proponibile come programma di screening. L’eccesso di trattamento rimane Carcinoma della prostata Carcinoma della prostata Infatti molto alto (ogni vita salvata necessita di 33 persone diagnosticate e trattate in eccesso). Una recente analisi basata su modelli di simulazione dei dati del trial ERSPC sugli anni di vita guadagnati aggiustati per qualità di vita (QALYs) è stata pubblicata da Heijnsdijk su NEJM: tale modello di simulazione ha stimato un rapporto di almeno 5 casi sovra diagnosticati per ogni vita salvata. Da notare infine che sia lo studio ERSPC che il trial svedese di Bill-Axelson (che ha comparato l’effetto della prostatectomia radicale al non trattamento) non hanno evidenziato benefici per i soggetti con più di 65-70 anni alla diagnosi. Pertanto, allo stato attuale delle conoscenze, le indicazioni all’effettuazione di una diagnosi precoce e/o uno screening per il tumore della prostata sono le seguenti. 1. Screening di popolazione: nonostante le evidenze di efficacia, l’organizzazione di programmi di screening di popolazione è sconsigliata per l’attuale rapporto tra benefici e possibili (rilevanti) effetti negativi. Sia sul piano della sovradiagnosi che del sovratrattamento. Nessuna Società scientifica Italiana raccomanda tale screening. 2. Test del PSA in singoli individui: nonostante la recente evidenza di efficacia, l’uso individuale del PSA ai fini di prevenzione non è raccomandato, sempre per l’attuale rapporto tra benefici ed effetti negativi. Il soggetto che voglia comunque sottoporsi a dosaggio del PSA a fini preventivi (cioè in assenza di sintomi potenzialmente indicatori di Ca prostatico) dovrà essere perciò adeguatamente informato sia dei possibili benefici, che dei danni che potrebbero conseguire a tale dosaggio. Il test del PSA a scopo preventivo non è, in ogni caso, raccomandato al di sopra dei 70 anni per la mancanza di evidenze di efficacia in tale fascia di età. Nota: tutto quanto sopra riguarda soggetti asintomatici. Per contro, in pazienti sintomatici, il test del PSA resta un valido strumento diagnostico e prognostico. 5.2.1. Bibliografia • Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, et al. Operating characteristics of prostate-specific antigen in men with an initial PSA level of 3.0 ng/ml or lower. JAMA 2005; 294: 66-70. • Draisma G, Boer R, Otto SJ, et al. Lead times and overdetection due to prostatespecific antigen screening: estimates from the European Randomized study of screening for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 868-78.) • Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. (ERSPC) Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360:1320-1328. • Andriole GL, Grubb RL III, Buys SS, et al. (PLCO) Mortality results from a randomized prostate cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360:1310-1319) • Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al.(ERSPC Investigators).. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med. 2012 Mar 15;366(11):981-90; • Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). at 13 years of follow-up. Lancet 2014 Dec 6; 384 (9959): 2027-35; • Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al. (PLCO Project TeamJ Natl Cancer Inst). Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. 2012 Jan JNCI 18;104(2):125-32. Epub 2012 Jan 6.. • Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. (SPCG-4 Investigators). Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2011 May 5;364(18):1708-17 • Heijnsdijk EA, Wever EM, Auvinen A, et al. Quality-of-life effects of prostate-specific antigen screening. N Engl J Med. 2012 Aug 16;367(7):595-605 5.3. Inquadramento diagnostico-prognostico I principali strumenti per porre sospetto di neoplasia della prostata includono l’esplorazione rettale, il PSA e, anche se in misura minore, l’ecografia transrettale. Attualmente l’unico modo per raggiungere la diagnosi di certezza è la biopsia prostatica, che permette la verifica istopatologica del tumore nei frustoli prelevati. 5.3.1. Biopsia prostatica Indicazioni L’elevazione di PSA, verificata da ripetuti dosaggi in condizioni cliniche standard (dopo 209 cioè esclusione di eventuali flogosi prostatiche e/o traumatismi), e/o un’esplorazione rettale sospetta sono le principali indicazioni alla biopsia. da confermare il possibile utilizzo del PHI (Prostate Health Index) che combina PSA libero e totale al p2PSA (-2 Pro PSA Isoform). L’età, eventuali comorbidità del paziente e le possibile conseguenze delle terapie in atto sono variabili da considerare quando si prescrive questa procedura. L’ecografia transrettale è tuttoraconsiderata la metodica standard per guidare la biopsia prostatica. Nel caso di Re-biopsia dopo precedente biopsia negativa (ma non in prima biopsia, e in presenza dei fattori di rischio elencati), alcuni studi recenti attribuiscono un possibile ruolo diagnostico alla Risonanza Mmagnetica multiparametrica (mpMRI), che sarebbe in grado di meglio indirizzare i prelievi bioptici ecoguidati con particolare riguardo alla possibile identificazione di focolai di neoplasia con Gleason >7. Anestesia La biopsia prostatica è procedura ambulatoriale usualmente eseguita in anestesia locale. Pazienti con elevate comorbidità possono richiedere la procedura in sala operatoria sotto sedazione o anestesia. L’anestesia locale può essere fatta applicando gel anestetico intrarettale, infiltrando il farmaco nel connettivo periprostatico (blocco neuro-prostatico), o con entrambe queste opzioni. Biopsia trans rettale o trans perineale? Negli studi randomizzati di confronto, la biopsia transrettale e quella transperineale hanno risultati equivalenti riguardo la detection rate del tumore (48,7% vs 42,1%, p=0,3; e 53% vs 47%, p=0,4, rispettivamente) e l’incidenza di complicanze post-procedurali (ritenzione urinaria acuta 1-4%, ematuria significativa circa 9-12%). La tecnica trans rettale sembra superiore per tempo di esecuzione e minor dolore, mentre quella trans perineale presenta un minor rischio di infezioni. Profilassi antibiotica È doverosa in quanto si è dimostrata capace di ridurre significativamente l’incidenza di prostatiti, sepsi e altre problematiche infettive. I fluorochinoloni sono i farmaci di prima scelta, anche se recentemente l’insorgenza di alcune resistenze a questa classe di antibiotici ha causato severe infezioni post-biopsia. Numero e sede dei frustoli La biopsia a sestanti non è più considerata adeguata. In prostate di volume normale (fino a 40 cc) la prima biopsia deve prelevare almeno 10-12 frustoli (LdE IIA), privilegiando la zona posteriore e periferica della ghiandola. Aumentare il numero dei prelievi della prima biopsia incrementa il detection rate, ma anche l’incidenza di complicanze. Indicazioni alla re-biopsia. Dopo una precedente biopsia negativa: 1) persistenti o incrementali valori del PSA; 2) esplorazione rettale sospetta. 3) ASAP (Atypical Small Sacinar Proliferation), in tale caso sarebbe indicata la re biopsia entro 3-6 mesi dalla prima. Estesa PIN di grado elevato (HG PIN, con indicazione alla rebiopsia entro 18-24 mesi). Presenza di poche ghiandole atipiche in prossimità di HG PIN. Dopo una precedente biopsia positiva La rebiopsia è prevista nel caso in cui l’opzione terapeutica scelta per il paziente sia la sorveglianza attiva. Complicanze La biopsia prostatica è considerata una tecnica sicura, con incidenza di complicanze severein meno dell' 1%, fra queste le più temibili sono le infezioni da germi resistenti agli antibiotici e lo shock settico. Tra le più frequenti complicanze: Ematospermia (37%), Ematuria (>1 giorno: 14.5%), Prostatite (1%), Febbre (> 38°C: 0.8%), Sanguinamento rettale (>2 giorni: 0.7%), Ritenzione urinaria (0.2%). Frustoli interessati e significato prognostico Il patologo deve riportare per ogni frustolo positivo la % di frustolo coinvolto dal tumore, e il Gleason score 2005. Solo il tumore di Gleason grade 3, 4 o 5 deve essere riportato, mentre il Gleason 2 o inferiore non dovrebbero essere riportati nel referto della biopsia, . La presenza di ASAP deve essere riportata. Il Gleason score del tumore, il numero dei frustoli positivi su quelli effettuati (densità bioptica), la percentuale dei frustoli coinvolti, l'estensione dell'interessamento unitamente alla sede della biopsia (auspicabilmente con l'indicazione del Gleason in tale sede) andrebbero indicate, rappresentando i principali fattori prognostici della biopsia che condizionano le scelte terapeutiche. Si fa presente che è in corso di validazione un nuovo sistema di grading, proposto da J. Epstein, che modifica l'originale classificazione di Gleason. Indicatore ITT 1: percentuale di referti bioptici che rispettano le indicazioni sopra riportate con indicazione del numero di frustoli positivi su quelli effettuati (densità bioptica). Indicatore ITT 2: percentuale di referti bioptici con indicazione della sede e della % di frustolo coinvolto dal tumore. 5.3.1.1. Bibliografia • Song SH, Kim JK, Song K, Ahn H, Kim CS. Effectiveness of local anaesthesia techniques in patients undergoing transrectal ultrasound-guided prostate biopsy: a prospective randomized study. Int J Urol. 2006 Jun;13(6):707-10. • Giannarini G, Mogorovich A. Periprostatic nerve block (PNB) alone vs PNB combined with an anaesthetic-myorelaxant agent cream for prostate biopsy: a prospective, randomized double-arm study. BJU Int. 2009 Nov;104(9):1304-6. PubMed PMID: 19824967. • Takenaka A, Hara R, Ishimura T, Fujii T, Jo Y, Nagai A, Fujisawa M. A prospective 210 randomized comparison of diagnostic efficacy between transperineal and transrectal 12-core prostate biopsy. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2008;11(2):134-8. Epub 2007 May 29. • Vis NA, Boerma MO, Ciatto S,Hedemaeker RF, Schroueder FH, van der Kwast T. Detection of prostate cancer:a comparative study of diagnostic efficacy of sextant transrectal versus sextant transperineal biopsy. Urology, 56;617-621, 2000 • Aron M, Rajeev TP, Gupta NP. Antibiotic prophylaxis for transrectal needle biopsy of the prostate: a randomized controlled study. BJU Int. 2000 Apr;85(6):682-5. • Donovan J, Hamdy F, Neal D, et al; ProtecT Study Group. Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) feasibility study. Health Technol Assess 2003:7(14):1-88. • Merrimen JL, Jones G, Walker D, Leung CS, Kapusta LR, Srigley JR. Multifocal high grade prostatic intraepithelial neoplasia is a significant risk factor for prostatic adenocarcinoma. J Urol. 2009 Aug;182(2):485-90; discussion 490. • Linzer DG, Stock RG, Stone NN, Ratnow R, Ianuzzi C, Unger P. Seminal vesicle biopsy: accuracy and implications for staging of prostate cancer. Urology. 1996 Nov;48(5):757-61. • Mitterberger M, Horninger W, Aigner F, Pinggera GM, Rehder P, Steiner E, Wiunig C, Reissigl A, Frauscher F. Contrast-enhanced colour Doppler-targeted vs a 10-core systematic repeat biopsy strategy in patients with previous high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. BJU Int. 2010 Jun;105(12):1660-2. Carcinoma della prostata Carcinoma della prostata • Cuevas O, Oteo J, Lázaro E, Aracil B, de Abajo F, et al. Significant ecological impact on the progression of fluoroquinolone resistance in Escherichia coli with increased community use of moxifloxacin, levofloxacin and amoxicillin/clavulanic acid. J Antimicrob Chemother. 2011 Mar;66(3):664-9. • Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, et al; ISUP grading committee. The 2005 International Society of Urologic Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005 Sep;29(9):1228-42 N-staging Per pazienti con fattori di rischio per N(+): -- PSA >20ng/mL -- cT2b-T3 -- Gleason > 8 • TAC addome/pelvi [6] (in alternativa RM addome) [6, 7]; 5.3.2. Esami di stadiazione T-staging La definizione dell'estensione locale viene effettuata attraverso i fattori di rischio. L'unico esame di imaging che può fornire ulteriore informazioni è la RM, in caso da effettuare nei pazienti ad intermedio-alto rischio e in casi di programmazione di prostatectomia radicale nerve sparing. 211 • Algoritmo 75. Diagnosi carcinoma della prostata Ecografia TR sospetta DRE Sospetta DRE PSA Ecografia TR PSA sospetto LG AIOM 11-2009 DRE NEG PSA 4-10 DRE NEG PSA 4-10 DRE NEG PSA >10 oppure DRE sospetta PSA L/T Non sospetto Follow-Up PSA L/T Sospetto Biopsie ecoguidate PSA L/T M-staging • Scintigrafia ossea [10] • TAC (RM) la Pet-TC Colina non deve essere utilizzata come esame di prima istanza. Classificazione TNM per il Carcinoma Prostatico 5.3.3. Gruppi prognostici Group I Group IIA Group IIb Group III Group IV T1a-c N0 M0 PSA <10 Gleason ≤ 6 T2a N0 M0 PSA <10 Gleason ≤ 6 T1a-c N0 M0 PSA ≥10<20 Gleason 7 T1a-c N0 M0 PSA <20 Gleason ≤ 6 T2a, b N0 M0 Any PSA Gleason ≤ 7 T2c N0 M0 PSA ≥20 Any Gleason T1,2 N0 M0 Any PSA Any Gleason T1,2 N0 M0 Any PSA Gleason ≤ 8 T3a, b N0 M0 Any PSA Any Gleason T4 N0 M0 Any PSA Any Gleason Any T N1 M0 Any PSA Any Gleason Any T Any N M1 Any PSA Any Gleason Qualora il PSA o lo score di Gleason non fossero disponibili, il raggruppamento dovrebbe essere determinato dalla categoria cT, e a seconda di quale dei due, dl PSA o Gleason. Tumore Primitivo (T) Stadio Clinico (cT) TX Tumore primitivo che non può essere evidenziato T0 Tumore primitivo non evidenziabile T1 Tumore clinicamente non palpabile o evidente dalle immagini ∙∙ T1a Tumore “incidentale” presente nel 5% o meno di tessuti ∙∙ T1b Tumore “incidentale” presente nel 5% o più di tessuti ∙∙ T1c Tumore identificato da un’agobiopsia (es.: per incremento PSA) ∙∙ T2 Tumore confinato alla prostata(a) ∙∙ T2a Tumore esteso fino a metà di un lobo ∙∙ T2b Tumore esteso oltre la metà di un lobo ∙∙ T2c Tumore esteso ad entrambi i lobi ∙∙ T3 Tumore che supera la capsula della prostata (b) ∙∙ T3a Estensione extracapsulare (uni- o bi-laterale) ∙∙ T3b Estensione del tumore alla(e) vescicola(e) seminale(i) T4 Tumore che coinvolge strutture adiacenti oltre alle vescicole seminali ∙∙ Stadio Patologico (pT)(c) T2 Tumore confinato alla prostata ∙∙ T2a Tumore che coinvolge fino a metà di un singolo lobo ∙∙ T2b Tumore che coinvolge più della metà di un singolo lobo ∙∙ T2c Tumore bilaterale T3 Tumore ad estensione extraprostatica ∙∙ T3a Estensione extraprostatica o invasione microscopica del collo vescicale(d) ∙∙ T3b Estensione alla(e) vescicola(e) seminale(i) T4 Tumore che invade vescica o retto Linfonodi Regionali (N) Stadio Clinico (cN) NX Linfonodi regionali non valutabili N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi ∙∙ N1 Metastasi nel(i) linfonodo(i) regionale(i) Stadio Patologico (pN) NX Linfonodi regionali non prelevati N0 Linfonodi regionali negativi per metastasi ∙∙ N1 Metastasi nel(i) linfonodo(i) regionale(i) ∙∙ Metastasi a distanza (M)(e) MX Metastasi a distanza non accertabili M0 Metastasi a distanza assenti M1 Metastasi a distanza presenti M1a Metastasi a distanza nei linfonodi non regionali M1b Metastasi a distanza ossee (anche sede singola) M1c Metastasi a distanza in altre sedi 212 (AJCC Cancer Staging Manual 7th edition (2010) (a) Tumore identificato da agobiopsia ma non palpabile né visibile all’imaging è classificato come T1c; (b) L’invasione nell’apice prostatico o nella (ma non al di là) capsula prostatica è classificato come T2; (c) Nessuna classificazione pT1; (d) Margini chirurgici positivi devono essere indicati come R1 (malattia residua microscopica); (e) Quando più siti sono presenti classificare come pM1c. Carcinoma della prostata Carcinoma della prostata • Algoritmo 76. Stadiazione cancro della prostata Basso rischio PSA < 10 ng/mL & Gleason ≤ 6 & cT1- T2a & < 3 biopsie positive Nessun ulteriore esame strumentale Rischio intermedio PSA 10-20 ng/mL o Gleason 7 o cT2b - cT2c o ≥ 3 biopsie positive RM multiparametrica adeguata per lo studio del T (bobina endorettale o pelvic phased array) Se RM dubbia o positiva per T e/o N, valutare TC o RM addome Scintigrafia ossea(*) Alto rischio PSA > 20 ng/mL o Gleason 8-10 o cT3a-cT4 RM multiparametrica adeguata per lo studio del T (bobina endorettale o pelvic phased array) Valutazione addome completo (TC o RM) Scintigrafia ossea(*) (LG AIOM 11-2009) (*) Scintigrafia ossea: da eseguirsi, indipendentemente dalla classe di rischio, anche in presenza di sintomi o Fosfatasi Alcalina alterata 5.3.3.1. Bibliografia 1. Mullerad M. et al. Comparison of endorectal magnetic resonance imaging, guided prostate biopsy and digital rectal examination in the preoperative anatomical localization of prostate cancer. J Urol 2005 Dec;174(6): 2158-63. 2. Spigelman SS et al. Rectal examination in volume determination of carcinoma of the prostate: clinical and anatomical correlations. J Urol 1986 Dec;136(6):1228-30. 3. Partin AW et al. Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001 Dec;58(6):843-8. 4. Smith JA Jr et al. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective multi-institutional trial. J Urol 1997 Mar;157(3):902-6. 5. Hsu CY, et al. Detection of clinical unilateral T3a prostate cancer - by digital rectal examination or transrectal ultrasonography? BJU Int 2006 Nov;98(5):982-5. 6. Hoivels AM et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clinical Radiology 2008;63:38795. 7. Jager GJ et al. Pelvic adenopathy in prostatic and urinary bladder carcinoma: MRimaging with a three-dimensional T1-weighted magnetization-prepared-rapid gradientecho sequence. Am J Roentgenol 1996 Dec;167(6):1503-7. 8. Rinnab L et al. 11C-choline positron-emission tomography/computed tomography and transrectal ultrasonography for staging localized prostate cancer. BJU Int 2007 Jun;99(6):1421-6. 9. Schiavina R et al. (11)C-choline positron emission tomography/computerized tomography for preoperative lymph-node staging in intermediate-risk and high-risk prostate cancer: comparison with clinical staging nomograms. Eur Urol 2008 Aug;54(2):392-401. 10. Wolff JM et al. Metastatic workup of patients with prostate cancer employing alkaline phosphatase and skeletal alkaline phosphatase. Anticancer Res 1999 JulAug;19(4A):2653-5. 11. Lorente JA et al. Clinical efficacy of bone alkaline phosphatase and prostate specific antigen in the diagnosis of bone metastasis in prostate cancer. J Urol 1996 Apr;155(4):1348- 51. 12. McGregor B et al. The role of bone scanning in the assessment of prostatic carcinoma. Br J Urol 1978 May;50(3):178-81. 13. O’Donoghue EP et al. Bone scanning and plasma phosphatases in carcinoma of the prostate. Br J Urol 1978 May;50(3):172-7. 14. Rana A, et al. Identification of metastatic disease by T category, Gleason score and serum PSA level in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol 1992 Mar;69(3): 277-81. 213 5.3.4. Nomogrammi I nomogrammi sono strumenti in grado di predire il probabile decorso della malattia di un individuo utilizzando per il calcolo una serie di caratteristiche del paziente e della malattia (ad esempio: età, valore di PSA alla diagnosi, Gleason score, ecc). Per il tumore della prostata sono disponibili nomogrammi per la predizione di diversi outcome, ad esempio i risultati della biopsia, il rischio di diffusione metastatica, il rischio di ripresa biochimica dopo trattamento. Ad ogni caratteristica in esame viene assegnato un punteggio, calcolato attraverso metodi statistici; il valore ottenuto dalla somma di questi punteggi rappresenta la percentuale di rischio individualizzato del singolo paziente di sviluppare “l’outcome” di interesse. Questi strumenti predittivi sono in evoluzione continua, ed è verosimile attendersi che nei prossimi anni verranno sviluppati nuovi e più accurati strumenti, che possano includere nuovi e più specifici biomarkers e prendere in considerazione outcomes clinicamente rilevanti. 1. 2. 3. 4. 5. 6. I principali nomogrammi in uso sono i seguenti: Predizione di tumore prostatico alla prima serie di biopsie prostatiche estese Obiettivo: predire il rischio di diagnosi di tumore alla prima serie di biopsie prostatiche estese (10 o più prelievi bioptici) per ridurre il numero di biopsie non necessarie (Chun)[1]. Predizione di tumore indolente Obiettivo: Predire il rischio di tumore indolente quando la decisione terapeutica prevede la sorveglianza attiva [2]. Predizione di stadio patologico Obiettivo: Predire lo stadio patologico per identificare chi possa beneficiare di un intervento di prostatectomia radicale [3]. Aspettativa di vita di 10 o più anni dopo prostatectomia radicale o radioterapia Obiettivo: Predire il rischio di sopravvivenza a 10 o più anni dopo prostatectomia radicale o radioterapia per selezionare gli individui candidabili a questi trattamenti [4]. Predizione di ripresa biochimica dopo trattamento radioterapico Obiettivo: Predire la probabilità di ripresa biochimica di malattia a 10 anni [5]. Predizione di sopravvivenza nella malattia CRPC (Castration Resistant) Obiettivo: Predire la probabilità di sopravvivenza a 1 e 2 anni nei pazienti metastatici in progressione dopo trattamento ormonale [6]. 5.3.4.1. Bibliografia 1. Chun FK-H et al. Development and External Validation of an Extended 10-Core Biopsy Nomogram. Eur Urol. 2007;52(2):436-44. 2. Kattan MW. Counseling men with prostate cancer: a nomogram for predicting the presence of small, moderately differentiated, confined tumors. J Urol. 2003 Nov;170(5):1792-7. 3. Partin AW. Updated Nomogram to Predict Pathologic Stage of Prostate Cancer Given Prostate-Specific Antigen Level, Clinical Stage, and Biopsy Gleason Score (Partin Tables) Based on Cases from 2000 to 2005, Urology. 2007 Jun;69(6):1095-101. 4. Walz J. A nomogram predicting 10-year life expectancy in candidates for radical prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer. J Clin Oncol. 2007 Aug 20;25(24):3576-81. 5. Zelefsky MJ. Pretreatment nomogram predicting ten-year biochemical outcome of threedimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer. Urology. 2007 Aug;70(2):283-7. 6. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Prostate Cancer Nomograms: Hormone Refractory. 5.4. Trattamento della malattia localizzata e localmente avanzata La classificazione di rischio di D’Amico et al. è una delle più utilizzate nella pratica clinica (1). Utilizza le variabili preoperatorie per stratificare i pazienti in 3 classi di rischio che differiscono per outcome oncologico e conseguenti possibili terapie: • Basso rischio: PSA ≤ 10 ng/ml e GS ≤ 6 e stadio clinco T1-2a • Intermedio rischio: PSA compreso tra 10 e 20 ng/ml o GS 7 o stadio clinico T2b • Alto rischio: PSA >20 ng/ml o GS ≥ 8 o stadio clinico T2c-T3a [8]. 5.4.1. Chirurgia 214 Prostatectomia radicale (RP) La RP viene attualmente considerata la terapia di scelta per i pazienti con adenocarcinoma prostatico clinicamente localizzato con aspettativa di vita di 10 anni o più e senza comorbilità. Uno studio pubblicato recentemente ha mostrato come la RP sia l’unico trattamento ad aver dimostrato un reale beneficio sulla sopravvivenza cancro specifica [2-3]. • Approcci mininvasivi quali la prostatectomia laparoscopica e robot-assisted vengono oramai comunemente adottati nella pratica clinica in centri di riferimento. Mentre i risultati oncologici attuali, confrontati con quelli open, non mostrano differenze significative (4), gli outcome funzionali (continenza e funzione erettiva) trovano beneficio dalla tecnica robotica (RALP) solo per quanto riguarda il precoce recupero della continenza.. Il recupero della funzione erettile si correla all’età del paziente, alla funzione erettile preoperatoria ed al grado di preservazione dei nervi cavernosi (corretta tecnica chirurgica). Al momento non ci sono sufficienti dati per affermare che la RALP sia superiore alla open RP nella conservazione della funzione erettile. È invece evidente la minor perdita ematica operatoria e una degenza postoperatoria più breve. Linfoadenectomia pelvica estesa (ePLND) La ePLND (che comprende la rimozione di tutti i LFN delle catene iliaca esterna, iliaca interna, otturatoria e iliaca comune distalmente all’incrocio di quest’ultima con Carcinoma della prostata Carcinoma della prostata l’uretere) compresi nell’area delimitata tra:vena iliaca esterna anteriormente, parete pelvica lateralmente, vescica medialmente, pavimento pelvico posteriormente, legamento di Cooper distalmente e arteria iliaca interna prossimalmente), può essere eseguita con tecnica a cielo aperto, laparoscopica, o robotica e permette di identificare circa il doppio di metastasi linfonodali rispetto alla linfectomia pelvica limitata. Nei casi con micro metastasi può essere curativa [5]. La ePLND non è necessaria nei pazienti con malattia clinicamente localizzata e a basso rischio; viene invece consigliata ai pazienti a rischio intermedio e in quelli ad alto rischio. La ePLND non viene praticata nei pazienti con una probabilità di metastasi linfonodali <2% secondo i nomogrammi presenti in letteratura. Complicanze e outcome funzionali Le complicanze dopo RP sono rappresentate da emorragia importante (1-11.5%), linfocele (1-3%), fistola urinaria (1,2-4%), stenosi dell’anastomosi (2-9%) incontinenza urinaria (ad un anno: 7,7%) ed impotenza (29-100%) a seconda della tecnica adottata (nerve-sparing bilaterale, monolaterale o radicale) [6]. La RALP (Robotic-Assisted Laparoscopic Prostatectomy) comporta in media meno emorragia e minore fabbisogno trasfusionale rispetto alla prostatectomia a cielo aperto (1.4% vs 20.1%). Inoltre ha dimostrato minor degenza media (1.43 vs 4.87 giorni) (4) ed una precoce rimozione del catetere rispetto alla tecnica open (7 vs 14 giorni). La RALP rispetto alla RP viene inoltre associata a migliori tassi di continenza ad un anno (92% vs 79%) ed un maggior recupero della funzione erettiva in base alla tecnica nerve-sparing bilaterale o monolaterale (59.9-93.5% vs 43.1-60.6%) [4-6]. Questi dati relativi alle prime pubblicazioni per altro di basso livello di evidenza non sono però stati confermati successivamente. Per quanto la magnificazione dell’immagine della RALP possa ragionevolmente migliorare la preservazione dei nervi erigendi, di fatto al momento i risultati funzionali non confortano tale dato. Per quanto il fattore chirurgico sia uno degli indicatori prognostici di conservazione dell’erezione, l’età del paziente e la efficienza erettile preoperatoria sembrano essere più importanti. Non c’è evidenza di differenze nella percentuale di recupero della continenza a 12 mesi e ci sono dati insufficienti per trarre conclusioni sul recupero della funzione erettile. Un recente studio di coorte ha dimostrato che RALP e RRP hanno tassi paragonabili di complicanze con una minor perdita ematica e una lieve riduzione della degenza postoperatoria a favore della RALP. [7,9] 5.4.1.1. Bibliografia 1. A.V. D’Amico, R. Whittington, S.B. Malkowicz et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer JAMA, 280 (1998), pp. 969–974. 2. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011 May;364(18):1708-17. 3. Lepor H, Nieder AM, Ferrandino MN. Intraoperative and postoperative complications of radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1,000 cases. J Urol 2001 Nov;166(5):1729-33. 4. Coelho RF, Rocco B, Patel MB, et al. Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted radical prostatectomy: a critical review of outcomes reported by high-volume centers. J Endourol 2010 Dec;24(12):2003-15. 5. Briganti A, Larcher A, Abdollah F, et al. Updated Nomogram Predicting Lymph Node Invasion in Patients with Prostate Cancer Undergoing Extended Pelvic Lymph Node Dissection: The Essential Importance of Percentage of Positive Cores. EurUrol 2012 Mar;61(3):480-7. 6. Xylinas E, Ploussard G, Durand X, de la Taille A. Robot-assistedextraperitoneallaparo scopic radical prostatectomy: A review of the currentliterature. UrolOncol. 2010 Sep 21. 7. N. Mottet (Chair), J. Bellmunt, E. Briers et al Guidelines on Prostatic Cancer. EAU guidelines 2015. 8. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines: Prostate Cancer Version 2012 9. Gandaglia G, Sammon JD, Chang SL, et al. Comparative effectiveness of robotassisted and open radical prostatectomy in the postdissemination era. J Clin Oncol 2014 May;32(14):1419-26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24733797. 5.4.2. Radioterapia 5.4.2.1. Radioterapia a fasci esterni Il trattamento radioterapico a fasci esterni con intento radicale può essere utilizzato in tutti i pazienti affetti da carcinoma prostatico stadio I-III con risultati a lungo termine confrontabili a quelli ottenuti con la chirurgia radicale. Possono essere impiegate tecniche 3D conformazionali, tuttavia è preferibile l'utilizzo di tecniche IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy) [1-4] che danno la possibilità di incrementare ulteriormente la dose (dose escalation) al volume target, riducendo la tossicità locale. Le tecniche IGRT (Image-Guided Radiotherapy) sono indispensabili quando vengono prescritte dosi ≥ 78 Gy [5, 6]. Per i pazienti a basso rischio possono essere considerate adeguate dosi di prescrizione da 74 Gy a 78 Gy (inserire voce bibliografica) in frazionamento convenzionale sulla ghiandola prostatica [6, 7]. Per pazienti con malattia a rischio intermedio o alto, dosi di prescrizione >=80 Gy in frazionamento convenzionale[NCCN 2015] (o biologicamente equivalenti con regimi ipofrazionati) migliorano il controllo biochimico di malattia [3, 7, 8]. Schemi di ipofrazionamento moderato con IMRT (per es.2,4-4 Gy per frazione in 4-6 settimane) sono stati validati da numerosi studi e sono da considerare di uso routinario con efficacia e tossicità assimilabili a trattamento IMRT con frazionamento convenzionale [NCCN 2015]. [9-12] Il trattamento con schemi di ipofrazionamento a dosi ultra-elevate image guided IMRT/SBRT in frazione da 6,5 Gy o più, oggi reso possibile grazie alla disponibilità di acceleratori che consentono trattamenti con alto gradiente di dose e 215 controlli IGRT, è ancora da considerare sperimentale e dovrebbe essere eseguito solo all'interno di studi clinici controllati [13]. A pazienti con malattia a rischio intermedio può essere proposta in associazione una deprivazione androgenica per 4- 6 mesi [14, 15], mentre nei pazienti ad alto rischio la deprivazione androgenica dovrebbe essere protratta per 2-3 anni (long term ADT) [16-18] NCCN. La RT adiuvante immediata (ART), da valutare verso una RT di salvataggio (SRT) è consigliabile non prima di 3 mesi (e, se possibile, entro 6 mesi (LevVI) dall'intervento di prostatectomia). Caratteristiche patologiche sfavorevoli da valutare sono: margini positivi (R1, focali e non focali), invasione delle vescicole seminali, estensione extra-capsulare, Gleason score 8-10 o presenza di più fattori di rischio (mettere voce bibliografica). Il volume di trattamento deve includere la loggia prostatica con una dose di 66-72 Gy in frazionamento standard; in pazienti selezionati (pN+) possono essere inclusi anche i linfonodi pelvici. La radioterapia di salvataggio è invece indicata nei pazienti in cui si verifichi una risalita del PSA o un suo incremento, rispetto a precedenti valori compatibili con radicalità chirurgica, in due successive misurazioni; la RT di salvataggio deve essere effettuato il più precocemente possibile, quando possibile con PSA inferiore a 0.5 ng/mL. Radioterapia con fasci esterni (EBRT): • 3DCRT – IMRT con tecniche di IGRT e di controllo del riempimento vescicale e rettale per ridurre al minimo gli effetti collaterali e migliorare le percentuali di guarigione. • dosi fino a 81 Gy in frazionamento convenzionale (possibili schemi con moderato ipofrazionamento); per dosi > 75 Gy viene fortemente raccomandato l’utilizzo di tecniche IMRT e controllo del movimento d’organo (TC, reperi fiduciali). Nella scelta terapeutica occorre tener conto delle complicanze legate all’intervento chirurgico: sanguinamento, incontinenza o stenosi urinaria, disfunzioni erettili, rischi legati a trasfusioni e anestesia. La radioterapia, soprattutto con le nuove tecniche a disposizione, presenta profili di tossicità più limitati ed è proponibile anche in pazienti anziani e con comorbidità, spesso esclusi da programmi chirurgici. 5.4.2.2. Brachiterapia Questo tipo di trattamento in monoterapia, è indicata solo per pazienti con malattia a basso-intermedio rischio [20], e viene praticata con impianti permanenti a basso doserate (LDR) con Iodio-125 o Palladio-103 con dosi 145 Gy e 125 Gy rispettivamente. Per pazienti con malattia a rischio intermedio la brachiterapia può essere usata come integrazione della radioterapia a fasci esterni [21] (40-50 Gy) +/- deprivazione androgenica per 4-6 mesi e anche per i pazienti ad alto rischio può essere usata come integrazione alla radioterapia a fasci esterni (40-50 Gy) +/- deprivazione androgenica per 2-3 anni: la dose di prescrizione di brachiterapia in tali casi è di 110 Gy e 90-100 Gy rispettivamente. La brachiterapia ad alto rate di dose (HDR) può essere utilizzata in combinazione alla radioterapia esterna in pazienti con malattia ad alto rischio; gli schemi più comunemente utilizzati per il boost sono da 9.5 a 11.5 Gy in 2 frazioni, 5.5-7.5 Gy in 3 frazioni e 4-6 Gy in 4 frazioni [22]. Il trattamento brachiterapico da solo ad HDR prevede dosi di 13.5 Gy in 2 frazioni [NCCN 2015]. Pazienti con volumetria prostatica inadeguata, sintomi di ostruzione vescicale o pregressa resezione transuretrale (TURP) presentano maggiori difficoltà d'impianto e possono più facilmente andare incontro a complicanze. Per ridurre la volumetria prostatica entro limiti accettabili si può ricorrere alla deprivazione androgenica neoadiuvante. È sempre necessaria l'effettuazione della dosimetria post-impianto per valutarne la qualità. 5.4.2.3. Radioterapia sintomatica A fini palliativi possono essere utilizzati vari schemi di trattamento, ivi inclusi la sessione unica di 8 Gy e il regime di 30 Gy in 10 sedute. È stata dimostrata un'eguale efficacia di palliazione a breve termine del dolore osseo ma, nel medio e lungo termine, una differenza statisticamente significativa di eventi scheletrici (3% vs 1.6%) tra i pazienti trattati con ipofrazionameto e quelli trattati con schedula classica. [Sze WM, Shelley M, Held I, Mason M. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy (review). The Cocrain Library, Issue 2,2006] 216 Nei pazienti oligometastatici è possibile effettuare trattamenti ipofrazionati ad alta dose/frazione o trattamenti in frazione unica (radioterapia stereotassica extracranica) con finalità ablativa. È raccomandata l'inclusione in studi clinici controllati. 5.4.2.4. Bibliografia 1. Barry MJ, Albertsen PC, Bagshaw MA, Blute ML, Cox R, Middleton RG, Gleason DF,Zincke H, Bergstralh EJ, Jacobsen SJ. Outcomes for men with clinically non meatstatic prostate carcinoma managed with radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or expectant menagement: a retrospective analysis. Cancer 2001; 91:2302-2314. 2. Hamilton AS, Stanford JL, Gilliland FD, Albertsen PC, Stephenson RA, Hoffman RM, Eley JW, Harlan LC, Potosky AL. Healt outcomes after external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: results from the prostate cancer Outcomes Study. J Clin Oncol 2001; 19: 2517-2526. 3. Michalski J, Winter K, Roach M, Markoe A, Sandler HM, Ryu J, et al. Clinical outcome of patients treated with 3D conformal radiation therapy (3D-CRT) for prostate cancer on RTOG 9406. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2012;83:e363-70. 4. Michalski JM, Bae K, Roach M, Markoe AM, Sandler HM, Ryu J, et al. Long-term toxicity following 3D conformal radiation therapy for prostate cancer from the RTOG 9406 phase I/II dose escalation study. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2010;76:14-22. 5. Zelefsky MJ, Kollmeier M, Cox B, Fidaleo A, Sperling D, Pei X, et al. Improved clinical outcomes with high-dose image guided radiotherapy compared with non-IGRT for the Carcinoma della prostata treatment of clinically localized prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2012;84:125-9. 6. Eade TN, Guo L, Forde E, Vaux K, Vass J, Hunt P, et al. Image-guided dose-escalated intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer: treating to doses beyond 78 Gy. BJU international. 2012;109:1655-60. 7. Kuban DA, Tucker SL, Dong L, Starkschall G, Huang EH, Cheung MR, et al. Longterm results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2008;70:67-74. 8. Eade TN, Hanlon AL, Horwitz EM, Buyyounouski MK, Hanks GE, Pollack A. What dose of external-beam radiation is high enough for prostate cancer? International journal of radiation oncology, biology, physics. 2007;68:682-9. 9. Pollack A, Hanlon AL, Horwitz EM, Feigenberg SJ, Konski AA, Movsas B, et al. Dosimetry and preliminary acute toxicity in the first 100 men treated for prostate cancer on a randomized hypofractionation dose escalation trial. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2006;64:518-26. 10. Rene N, Faria S, Cury F, David M, Duclos M, Shenouda G, et al. Hypofractionated radiotherapy for favorable risk prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2010;77:805-10. 11. Arcangeli G, Fowler J, Gomellini S, Arcangeli S, Saracino B, Petrongari MG, et al. Acute and late toxicity in a randomized trial of conventional versus hypofractionated threedimensional conformal radiotherapy for prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2011;79:1013-21. 12. Kupelian PA, Willoughby TR, Reddy CA, Klein EA, Mahadevan A. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy (70 Gy at 2.5 Gy per fraction) for localized prostate cancer: Cleveland Clinic experience. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2007;68:1424-30. 13. King CR, Brooks JD, Gill H, Presti JC, Jr. Long-term outcomes from a prospective trial of stereotactic body radiotherapy for low-risk prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2012;82:877-82. 14. Zumsteg ZS, Spratt DE, Pei X, Yamada Y, Kalikstein A, Kuk D, et al. Short-term Androgen-Deprivation Therapy Improves Prostate Cancer-Specific Mortality in IntermediateRisk Prostate Cancer Patients Undergoing Dose-Escalated External Beam Radiation Therapy. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2012. 15. D'Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2008;299:289-95. 16. Morikawa LK, Roach M, 3rd. Pelvic nodal radiotherapy in patients with unfavorable intermediate and high-risk prostate cancer: evidence, rationale, and future directions. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2011;80:6-16. 17. D'Amico AV, Denham JW, Bolla M, Collette L, Lamb DS, Tai KH, et al. Short- vs long-term androgen suppression plus external beam radiation therapy and survival in men of advanced age with node-negative high-risk adenocarcinoma of the prostate. Cancer. 2007;109:2004-10. 18. Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, et al. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study. The lancet oncology. 2010;11:1066-73. 19. Bolla M, van Poppel H, Tombal B, Vekemans K, Da Pozzo L, de Reijke TM, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: longterm results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet. 2012. 20. Stock RG, Cesaretti JA, Stone NN. Disease-specific survival following the brachytherapy management of prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2006;64:810-6. 21. Lee WR, Bae K, Lawton C, Gillin M, Morton G, Firat S, et al. Late toxicity and biochemical recurrence after external-beam radiotherapy combined with permanent-source prostate brachytherapy: analysis of Radiation Therapy Oncology Group study 0019. Cancer. 2007;109:1506-12. 22. Hoskin PJ, Rojas AM, Bownes PJ, Lowe GJ, Ostler PJ, Bryant L. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or combined with high-dose-rate brachytherapy boost for localised prostate cancer. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2012;103:217-22. 23. Choo L, Klotz, Danjoux C, Morton GC, DeBoer G, Szumacher E, Fleshner N, Bunting P, Hruby G.Feasibility study: watchful waiting for localized low to intermediate grade prostate carcinoma with selective delayed intervention based on prostate specific antigen, histological and/or clinical progression. J Urol 2002 Apr; 167(4):1664-9. 5.4.2.5. Vigile Attesa e Sorveglianza attiva Occorre differenziare queste due opzioni terapeutiche tra le quali spesso sussiste confusione. • vigile attesa: è una politica di sorveglianza da applicare a quei pazienti nei quali si ritiene ragionevole che un trattamento immediato del tumore non sia in grado di impattare sulla reale sopravvivenza del paziente. Attuabile in pazienti con attesa di vita < 10 anni, ogni T e ogni PSA, GS< 7. Nessuna indicazione a eseguire PSA o rebiopsia in maniera sistematica. Il trattamento va iniziato quando insorgono sintomi clinici o su richiesta del paziente (intento palliativo). • sorveglianza attiva: è una opzione terapeutica che prevede di procrastinare l'inizio del trattamento ad eventuale progressione di malattia; è attuabile in pazienti con aspettativa di vita >10 anni con carcinoma prostatico very low risk. Al momento attuale è consigliabile effettuare tale tipo di approccio solo nell'ambito di protocolli clinici autorizzati (da verificare su EAU e ESMO). Carcinoma della prostata 217 Carcinoma della prostata • Algoritmo 77. Malattia clinicamente localizzata, con rischio basso o intermedio: orientamento terapeutico e opzioni Classe di rischio Aspettativa di vita < 10 y Sorveglianza attiva Rischio basso: ∙∙ cT1 – T2a ∙∙ Gleason Score ≤ 6 ∙∙ meno di 3 prelievi bioptici positivi, ≤50% in ogni prelievo Sorveglianza attiva > 10 y RT(3D-CRT/IMRT CON IGRT o Brachiterapia) Prostatectomia radicale <10y(2) RT (3DCRT/IMRT con IGRT ± terapia di deprivazione androgenica (ADT)(4) short-term (4-6 mesi) neoadiuvante/concomitante/adiuvante sfavorevoli(3) Rischio Intermedio: ∙∙ T2b-c o ∙∙ Gleason score 7 ∙∙ PSA10-20ng/mL(1) Prostatectomia radicale + linfoadenectomia (otturatoria o pelvica in base all’indicazione del chirurgo. (NCCN raccomanda linfoadenectomia pelvica in caso di probabilità interessamento N > 2%; EAU > 5%) sfavorevoli(3) >10y RT (3DCRT/IMRT con IGRT ± terapia di deprivazione androgenica (ADT)(4) short-term (4-6 mesi) neoadiuvante/concomitante/adiuvante Legenda: DRE: esplorazione rettale; ADT: androgen deprivation therapy; 3-D-CRT: three-dimensional conformal RT; IMRT: Intensity-modulated RT; IGRT: Image-guided RT. (1) Pazienti con fattori multipli possono essere considerati ad alto rischio. (2) Vigile Attesa, proposta in alcune linee guida, eventualmente proponibile in pazienti con importanti comorbidità che rendono difficili altre opzioni terapeutiche. (3) Fattori prognostici sfavorevoli (margini positivi, invasione vescichette seminali, estensione extracapsulare e PSA dosabile). (4) Vedi Terapia ormonale. RT loggia prostatica. ormonoterapia, ± RT su scavo pelvico 218 • Algoritmo 78. Malattia localizzata e localmente avanzata, con rischio alto, molto alto e malattia avanzata: orientamento terapeutico e opzioni Rischio di ricorrenza alto(1): Rischio ∙∙ T3a o ∙∙ Gleason score 8-10 o ∙∙ PSA>20ng/mL Rischio molto alto: Localmente avanzato T3b-T4 Terapia di 1a linea Terapia adiuvante ∙∙ RT(2)(3DCRT/IMRTcon IGRTquotidiana)+deprivazione androgenica (ADT)(5)alungotermine(2-3anni) neoadiuvante/concomitante/adiuvante(Categoria1) o ∙∙ RT(2)(3DCRT/IMRTcon IGRTquotidiana)+brachiterapia± ∙∙ ADT(5)abrevetermine(4-6mesi) ∙∙ neoadiuvante/concomitante/adiuvante o ∙∙ Prostatectomiaradicale+linfadenectomiapelvi ca(3) (pazienti selezionati in assenza di fissità della ghiandola) ∙∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana) + deprivazione androgenica (ADT)(5) a lungo termine (2-3anni) neoadiuvante/ concomitante/adiuvante (Categoria 1) o ∙∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana)+ brachiterapia ± ∙∙ ADT(5) a breve termine (4-6mesi) ∙∙ neoadiuvante/concomitante/adiuvante o ∙∙ Prostatectomia radicale+linfadenectomia pelvica(3) (pazienti selezionati in assenza di fissità della ghiandola) o ∙∙ ADT(5) in pazienti selezionati6 Vedi Follow-up Caratteristiche sfavorevoli(4): RT o Osservazione PSA indosabile Vedi Follow-up N+: ADT(5) o Osservazione PSA dosabile Vedi Recidiva post-CH radicale 219 Vedi Follow-up Vedi Follow-up (1) Pazienti con caratteristiche sfavorevoli multiple possono essere shiftati nel gruppo di rischio seguente. (2) Vedi Radioterapia. (3) Vedi Chirurgia. (4) Includono:margini positivi, invasione delle vescichette seminali, estensione extracapsulare o PSA dosabile. Caratteristiche sfavorevoli(4): RT o Osservazione PSA indosabile Vedi Follow-up N+: ADT(5) o Osservazione PSA dosabile Vedi Recidiva post-CH radicale (5) Vedi Principi di Terapia Ormonale. (6) La terapia di prima linea con ADT dovrebbe essere presa in considerazione solamente nei pazienti non candidabili a terapia radicale. Carcinoma della prostata Carcinoma della prostata • Algoritmo 79. Malattia con metastasi: orientamento terapeutico e opzioni Classe di rischio Metastatici Qualsiasi T, N1 Metastatici Qualsiasi T, qualsiasi N, M1 Terapia di prima linea RT(1) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana) + deprivazione androgenica (ADT)(2) a lungo termine (2-3anni) neoadiuvante/ concomitante/adiuvante (Categoria 1) Terapia adiuvante Vedi Follow-up ADT(2) (1) Vedi Radioterapia. (2) Vedi Terapia Ormonale. Sebbene la vigile attesa sia proposta da alcune linee guida internazionali (NCCN), occorre tener conto che la valutazione preoperatoria del grading eseguito su biopsia è spesso poco affidabile e che il 70% dei tumori in stadio T2b non trattati progredisce a 5 anni. La scelta terapeutica non può basarsi esclusivamente su studi prospettici controllati ma fondamentalmente sulle preferenze del paziente, tenendo conto delle sequele legate ai singoli trattamenti e sulle risorse disponibili. Ulteriori criteri utili alla scelta sono rappresentati dal livello di PSA e dalla possibilità di definire meglio lo stadio di malattia mediante l’uso di moderne metodiche di indagine come la RM con bobina endorettale o phased-array e possibilmente con studi di diffusione. Livelli di PSA > 10 ng/ml implicano un rischio di penetrazione della capsula fino al 75%, di infiltrazione delle vescicole seminali fino al 25% e di margini positivi dopo chirurgia < 40%. 220 • Algoritmo 80. Recidiva dopo radioterapia radicale Candidati per terapia locale: ∙∙ Stadio inziale T1-T2, Nx o N0 ∙∙ Aspettativa di vita>10aa ∙∙ PSA attuale <10ng/ml Biopsia prostatica Scintigrafia ossea ±TC/MRI addominoperineale ± MRI transrettale ±PSADT Aumento del PSA(1) dopo RT o esplorazione rettale positiva(*) Biopsia prostatica positiva, non metastasi a distanza Osservazione o Prostatectomia radicale(2) o Criochirurgia o Brachiterapia Biopsia prostatica negativa, non metastasi a distanza Osservazione o Prostatectomia radicale(2) o Criochirurgia o Brachiterapia Progressione 221 Vedi Malattia Avanzata Metastasi a distanza ADT(4) o Osservazione Non candidati per terapia locale (*) Le Linee Guida AIOM 2012, danno indicazione privilegiata a trattamento con ADT di questa indicazione, lasciando biopsia e trattamenti locali a soli casi selezionati (circa il 10%). (1) RTOG-ASTROP PHOENIX CONSENSUS: la definizione standard di recidiva biochimica di malattia dopo RT con o senza terapia ormonale viene definita da un aumento del PSA di 2 o più ng/ml al di sopra del valore del nadir. (2) Vedi Principi di Chirurgia (3) Vedi Principi di Radioterapia (4) Vedi Principi di Terapia Ormonale Raccomandazioni Livello di evidenza Le recidive locali possono essere trattate con chirurgia in pazienti attentamente selezionati, che presentino con alta probabilità malattia organo confinata, PSA<10ng/ml, PSADT>12mesi, trattamento brachiterapico a bassa dose, Gleason score alla biospia <7 B L’ablazione criochirurgica della prostata e la brachiterapia interstiziale costituiscono procedure alternative in caso di pazienti non candidabili alla chirurgia B Il trattamento con ultrasuoni ad alta intensità (HIFU) può costituire una valida alternativa. Tuttavia i pazienti devono essere informati della natura sperimentale di questa modalità di trattamento, legata alla disponibilità di brevi periodi di follow-up. In pazienti con presunta ricaduta sistemica, può essere proposta la ADT B Carcinoma della prostata Carcinoma della prostata 5.5. Trattamento della malattia avanzata • Algoritmo 81. Terapia Medica della Malattia Ormono-Sensibile (HDPC) 1ª linea di terapia AdenoCr. prostatico Malattia avanzata (M+) ormono-sensibile (HDPC) Altre istologie ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ 2ª linea di terapia Orchiectomia bil. LH-RH analogo ± anti-androgeno LH-RH agonista LH-RH antagonista ADT+Docetaxel 75 mg/mq per 6 cicli (**) ∙∙ Chemioterapia (altre istologie ) (*) ∙∙ Aggiungi o rimuovi anti-androgeno ∙∙ Estrogeni (Vedi "Note alla terapia ormonale (HT)" pag. 223) ∙∙ Chemioterapia di seconda linea(*) (*) Altre istologie: nel caso di diagnosi istologica diversa dall’adenoocarcinoma prostatico (ad esempio carcinoma neuroendocrino a piccole cellule) il trattamento dovrà essere ovviamente personalizzato. (**) Maggior beneficio in pazienti ad alto volume: metastasi viscerali e/o almeno 4 metastasi ossee con almeno una metastasi al di fuori del rachide e della pelvi; attualmente prescrivibile solo in regime di “off-label”. Tipo di terapia Terapia ormonale neoadiuvante Terapia ormonale adiuvante Terapia ormonale esclusiva Terapia ormonale di I° linea • • • • • • • Candidati al trattamento Malattia ad alto rischio(1) Pz. candidati a RT esclusivo Malattia ad alto rischio trattati con RT Pz. N+ trattati con chirurgia (+/-RT) Pz. trattati con radioterapia esclusiva Pazienti con aspettativa di vita < 10 anni, Malattia ad alto rischio e non candidabili a trattamento radicale (RT o chirurgia) • Pazienti con recidiva biochimica ad alto rischio(2) • Pazienti con recidiva locale sintomatica non altrimenti trattabile Linee di Terapie ormonali, successive alla prima • Pazienti con malattia metastatica documentata • Progressione a precedente trattamento ormonale • Blocco androgenico totale (3) Tipo di trattamento Durata del trattamento • LHRH-analogo 3 - 6 mesi prima della radioterapia • LHRH-analogo • Antiandrogeno 2 - 3 anni dopo • • • • • • Orchiectomia LH-RH analogo Antiandrogeno puro Blocco androgenico completo (BAC) In relazione all’evoluzione clinica e alla tolleranza/ tossicità Orchiectomia LHRH-analogo, associato per breve tempo da antiandrogeno per prevenzione del “flare up” LH-RH antagonista Continuativa. Fino a progressione documentata (clinica, sierologica, strumentale) come terapia esclusiva • • Sospensione o aggiunta dell’antiandrogeno (4) Fino a progressione documentata (clinica, sierologica, strumentale) • Corticosteroidi • Antiandrogeni di nuova generazione (Abiraterone acetato/Enzalutamide) (*) (1) Malattia ad alto rischio = T3-4, Gleason >7, PSA >20. (2) Tempo di raddoppiamento del PSA <3-6mesi. (3) Se il trattamento di I linea è stato castrazione chirurgica o LHRH-analogo in monoterapia. (4) Se il trattamento di I linea è stato fatto con blocco androgenico completo. (*) Qualora disponibile. 222 Note alla terapia ormonale (HT) Terapia ormonale NEOADIUVANTE Terapia ormonale ADIUVANTE Terapia ormonale ESCLUSIVA Terapia ormonale di I LINEA (MALATTIA M+) Terapie ormonali, linee successive alla prima • • • • • • • Nessun vantaggio in termini di OS e DFS rispetto alla sola prostatectomia chirurgica Vantaggio in termini di mortalità cancro-correlata nei pazienti trattati con sola RT esclusiva Vantaggio in termini di OS e DFS nei pazienti ad alto rischio trattati con RT esclusiva Possibile beneficio nei pazienti trattati con prostatectomia radicale solo se N1 Nessun vantaggio nella malattia localizzata o localmente avanzata rispetto a un trattamento radioterapico o chirurgico (con o senza terapia neo- e/o adiuvante) Il blocco androgenico totale non è statisticamente superiore alla sola castrazione (chirurgica o chimica), a fronte di un incremento dei costi e di una peggiore qualità di vita La monoterapia con antiandrogeno è inferiore in termini di efficacia rispetto alla castrazione (chirurgica o chimica); la Bicalutamide (al dosaggio di 150mg/die) avrebbe dimostrato una non-inferiorità rispetto alla castrazione e potrebbe essere un’opzione in casi selezionati di malattia non-metastatica per la minore interferenza sulla potenza sessuale. • Blocco androgenico totale = migliora il tasso di risposta ma senza influenzare in maniera significativa la sopravvivenza • Sospensione dell’antiandrogeno nei pazienti con blocco androgenico completo = risulta prevedibilmente tanto più efficace, quanto più prolungata è stata la risposta all’antiandrogeno • Corticosteroidi (Desametazone, Prednisone) = 30% circa di risposte, senza beneficio in termini di OS • Estrogeni (Dietilstilbestrolo) = il teorico 20-40% di risposte attese è ampiamente controbilanciato dall’inefficacia in termini di OS e soprattutto dai rischi cardiovascolari e trombo embolici. HT nella recidiva biochimica • Un trattamento ormonale di 1a linea iniziato alla recidiva biochimica, in assenza di malattia sintomatica o metastatica, non ha mostrato benefici in termini di Terapia ormonale intermittente • Sebbene possa risultata meglio tollerata soggettivamente dai pazienti e con minori interferenze sulla vita sessuale, non ha mostrato benefici in termini di DFS e OS, Tossicità / possibili effetti collaterali • Ginecomastia, vampate di calore, alterazioni del tono dell’umore; riduzione della libido e impotenza (soprattutto con la castrazione e il blocco androgenico completo, DFS e OS e può essere proponibile nei pazienti con rapida progressione biochimica (tempo di raddoppiamento del PSA <3mesi) nè ha mostrato vantaggi misurabili in termini di qualità di vita rispetto alla terapia ormonale continua. • • meno invalidante con l’uso di antiandrogeni in monoterapia) Possibile epatotossicità (antiandrogeni); “sindrome metabolica” (obesità, diabete, dislipidemia, ipertensione arteriosa) Possibili eventi cardiovascolari e tromboembolici (effetto diretto nel caso di antiandrogeni steroidei e estrogeni, effetto indiretto per tendenza alla sindrome metabolica e legato ai comuni fattori di rischio cardiovascolare negli altri casi). Carcinoma della prostata 223 5.5.1. Chemioterapia nella Malattia Ormono-Sensibile (HDPC) Recentemente sono stati pubblicati i dati dello studio di fase III CHAARTED, dai quali è emerso che l’aggiunta di docetaxel alla terapia ormonale standard nei pazienti con neoplasia prostatica metastatica “hormone-naive” ha ottenuto un vantaggio in termini di OS di circa 14 mesi rispetto alla sola terapia ormonale, vantaggio ancora più evidente nei pazienti con malattia “high-volume”, così definiti in base alla eventuale presenza di metastasi viscerali ovvero di 4 o più metastasi a livello scheletrico di cui una localizzata in sedi diverse dalla colonna vertebrale e dal bacino. I risultati di questo studio sono stati confermati dallo studio randomizzato STAMPEDE, presentato all’ASCO 2015. Tale studio ha valutato i dati di 2962 uomini affetti da neoplasia prostatica metastatica o localmente avanzata ad alto rischio trattati con deprivazione androgenica standard, deprivazione androgenica in associazione a docetaxel per 6 cicli, deprivazione androgenica in associazione ad acido zoledronico per 2 anni, ovvero, ancora, deprivazione androgenica in associazione a docetaxel e acido zoledronico. L’aggiunta di docetaxel è risultata associata a una riduzione del 24% del rischio di morte rispetto alla sola terapia standard e a un miglioramento del 38 % della PFS. Inoltre, nel sottogruppo dei pazienti metastatici il vantaggio ottenuto in OS era ancora superiore, pari a 22 mesi (65 vs 43 mesi) e l’aggiunta di docetaxel abbia permesso di ottenere un prolungamento del tempo a recidiva di malattia nel 38% dei pazienti. Nessun vantaggio in termini di DFS o OS è stato invece osservato con l’aggiunta di acido zoledronico. Questi risultati, uniti a quelli dello studio CHAARTED, forniscono un’evidenza importante dell’aggiunta precoce del docetaxel alla terapia ormonale standard nei pazienti hormone-naive metastatici con prognosi più sfavorevole, anche se attualmente il docetaxel è registrato solo per l’uso nella malattia resistente alla castrazione, l’impiego di tale combinazione può essere attuato prescrivibile al momento possibile solo in regime di “off-label”, secondo le vigenti disposizioni. 5.5.1.1. Bibliografia 1. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Haggman M, Andersson SO, Bratell S, Spangberg A, Busch C, Nordling S, Garmo H, Palmgren J, Adami HO, Norlen BJ, Johansson JE. Scandinavian Prostate Cancer Group Study No 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Eng J Med 2005 May 12; 352(19):197784 2. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM et al.Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Eng J of Med2012;367: 203-213 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Prostate Cancer v.1.16 4. Guidelines on Prostate Cancer - EAU 2015 5. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up 6. Linee guida AIOM, Carcinoma della Prostata, ed. 2015. 7. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):737-46. 8. Nicholas David James, Matthew Robert Sydes, Malcolm David Mason, et al. Docetaxel and/or zoledronic acid for hormone-naïve prostate cancer: Firstoverall survival results from STAMPEDE. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 5001). Carcinoma della prostata 224 Carcinoma della prostata • Algoritmo 82. Terapia medica della malattia ormono-indipendente (CRPC) 1ª linea di chemioterapia 2ª linea di chemioterapia ∙∙ Docetaxelq21 ∙∙ Docetaxel: schema sett. (1) Asintomatico/ Oligosintomatico ∙∙ Abiraterone Acetato ∙∙ Enzalutamide ∙∙ Radium-233 (casi ∙∙ Precedente terapia con Enzalutamide/ Abiraterone sintomatici) ∙∙ Trials Clinici ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ Docetaxel Abiraterone Acetato Enzalutamide Radium-223 (2) Trials Clinici ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ Docetaxel Rechallenge Cabazitaxel Abiraterone Acetato Enzalutamide Radium-223 (2) Trials Clinici Malattia ormono indipendente (CRPC) Metastasi viscerali Docetaxelq21 ∙∙ Docetaxel: schema sett.(1) ∙∙ Mitoxantrone+Prednisone ∙∙ Abiraterone Acetato ∙∙ Enzalutamide ∙∙ Trials Clinici ∙∙ Precedente terapia con Docetaxel (1) Possibili trattamenti personalizzati in pazienti anziani o con importanti comorbidità. (2) In malattia con lesioni ossee sintomatiche in assenza di metastasi viscerali. 5.5.2. Terapia di 1ª linea Opzioni di trattamento • Studi clinici • Docetaxel+prednisone • Abiraterone acetato+Prednisone • Enzalutamide • Radium 223 Trattamento chemioterapico di 1a Linea Docetaxel 75mg/m2 ogni tre settimane + prednisone (5mg bid) dal 2005, sulla base di 2 ampi studi clinici randomizzati che hanno confrontato Mitoxantrone + Prednisone (Pdn), a lungo ritenuto negli US lo standard di trattamento nei pazienti sintomatici, con Docetaxel (settimanale e ogni 3 settimane) + Pdn (Studio TAX 327) e con Docetaxel + Estramustina (Studio SWOG 99-16). Entrambi gli studi hanno dimostrato la superiorità di Docetaxel su Mitoxantrone, sia in termini di OS che di endpoints secondari. Lo studio SWOG ha evidenziato anche una rilevante tossicità vascolare. Il vantaggio in OS è stato confermato all’aggiornamento di follow-up del 2008. Da tale analisi emerge anche un consistente beneficio a favore del Docetaxel (schedula trisettimanale) nei pazienti asintomatici. 225 Carcinoma della prostata Abiraterone Acetato Lo studio di fase III COU-AA-302 ha valutato il ruolo di Abiraterone Acetato vs placebo in 1088 pazienti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è ancora indicata clinicamente. I dati di questo studio hanno dimostrato un vantaggio sia in OS (HR 0.75; 95% CI, 0.61 to 0.93; P=0.01) che in rPFS (16.5 vs 8.3 mesi) nel gruppo trattato con Abirateroneacetatoversoplacebo nei pazienti, consentendo la approvazione di abirateroneAcetato da AIFA nel 2014 in questa catgoria di pazienti. Enzalutamide Questo antiandrogeno di seconda generazione è stato valutato nei pazienti “chemonaive” asintomatici o lievemente sintomatici, mediante uno studio di fase 3, versus placebo (studio PREVAIL), mostrando un vantaggio significativo di enzalutamide sia in termini di sopravvivenza libera da progressione radiografica a 12 mesi (65% vs14%) che in termini riduzione del rischio di morte. Sulla scorta di questi risultati, l’enzalutamide è stato registrato dall’AIFA per i paziente asinomatici o paucisintomatici chemo-naive, anche se non è ancora rimborsabile. Radium 223 Radium 223 è un radiofarmaco ad emissione di radiazioni alfa, la cui efficacia è stata stabilita nello studio di fase III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer). Pazienti con lesioni ossee diffuse e sintomatiche possono essere trattate con terapia radiometabolica, (eventualmente con integrazione di dose con radioterapia esterna in sedi particolarmente sintomatiche); ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza in pazienti affetti da adenocarcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) con metastasi ossee sintomatiche e in assenza di metastasi viscerali e/o Linfonodali Bulky. Radium 223 va somministrato una volta al mese per via endovenosa in reparti di medicina nucleare o di radioterapia autorizzati all'uso; può raramente causare tossicità ematologica di grado 3 o 4 (2% neutropenia, 3% trombocitopenia, 6% anemia), non è pertanto raccomandabile utilizzarlo in associazione a trattamenti chemioterapici per il potenziale effetto mielosoppressivo; l'utilizzo concomitante di acido zoledronico o Denosumab non interferise con l'attività del Radium-223 [NCCN 2015]. In particolare i pazienti trattati con Radium 223 hanno avuto i seguenti risultati: • incremento dell’OS (14 mesi rispetto agli 11,2 mesi dei pazienti trattati con il placebo); • tempo mediano a SRE pari a 13,6 vs 8,4 mesi (HR = 0,61, p = 0,0004); • normalizzazione della fosfatasi alcalina (ALP) nel 33% dei pazienti che hanno assunto Radium 223 rispetto all’1% ossevato nei pazienti trattati con placebo (p <0,001); • miglioramento del 49% del tempo alla progressione biochimica (PSA) (HR = 0,67, p = 0,0001). Inoltre, il Radium 223 presenta un profilo di tollerabilità e di sicurezza migliore rispetto a quello degli altri radiofarmaci oggi disponibili. Avendo Radium 223 migliorato significativamente la OS, il tempo alla progressione biochimica e il tempo alla comparsa di SRE (eventi scheletrici) con un buon profilo di tollerabilità, se ne è avuta approvazione da AIFA per questo setting di pazienti. 226 Studio TAX 327 PSA decrease > 50% Decrease in pain OS (months) Update 2008 Docetaxel (75 mg/m2, every 3 wks), Pdn (5 mg BID) 45% 35% 18.9 19.2 HR 0.79 p 0.004 Docetaxel (30 mg/m2, weekly), Pdn (5 mg BID) 48% 31% 17.4 17.8 HR 0.87 p 0.09 Mitoxantrone (12 mg/m2, every 3 wks), Pdn 32% (5 mg BID) 22% 16.5 16.3 SWOG 99-16 Mitoxantrone (12 mg/m2, every 3 wks), 27% 15,6 Docetaxel (60 mg/m2, every 3 wks), EMP (280mg TID) 50% 17,5 5.5.3. Terapie di 2ª linea 5.5.2.1. Bibliografia 1. Tannok I et al. Docetaxel Plus Prednisone or Mitoxantrone Plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer: Updated Survival in the TAX 327 Study- Bertold DR et al JCO 2008 vol. 26 no. 2 242-245. 2. Petrylak D et al. Docetaxel and Estramustine Compared with Mitoxantrone and Prednisone for Advanced Refractory Prostate Cancer. - N Engl J Med 2004;351:151320. 3. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60. 4. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. PREVAIL Investigators. Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):424-33 5. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al.; ALSYMPCA Investigators. Alpha emitter ra-dium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23. Indicatore ITT 4 Percentuale di pazienti con neoplasia avanzata sfuggiti al controllo ormonale (CRPC), valutati per trattamento standard di prima Linea (Docetaxel) o protocolli sperimentali Opzioni di trattamento • Studi clinici • Rechallenge con Docetaxel (da considerare come estensione di 1° linea) • Abiraterone acetato+Prednisone • Enzalutamide • Cabazitaxel+Prednisone • Radium 223 A fallimento di una prima linea di trattamento chemioterapico a base di Docetaxel, i pazienti dovrebbero essere inseriti, qualora disponibili, in studi clinici. Rechallenge: in quei pazienti che hanno beneficiato del trattamento in prima linea con Docetaxel, può essere proposto, il ri-trattamento con Docetaxel. Cabazitaxel/Prednisone ha dimostrato, in uno studio di fase III randomizzato, un prolungamento in OS, in PFS ed un incremento delle risposte biochimiche e radiologiche a confronto con Mitoxantrone/Prednisone; dal gennaio 2012 disponibile in Italia come una delle opzioni terapeutiche utilizzabile dopo fallimento chemioterapico con Docetaxel in paziente metastatico CRPC [1]. Abiraterone Acetato in associazione a prednisone, è stato approvato da FDA nell’Aprile 2011 e dall’EMA nel Settembre 2011, per il trattamento del CRPC in seconda linea dopo Taxotere, grazie ad uno studio di fase III randomizzato che ha dimostrato un miglioramento in OS per i pazienti trattati con Abiraterone acetato verso placebo. [2] Carcinoma della prostata 227 Carcinoma della prostata Enzalutamide è stato approvato per il trattamento di soggetti adulti maschi con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione nei quali la patologia è progredita durante o al termine della terapia con Docetaxel. Radium 223 è stato approvato per trattamento di soggetti adulti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione, con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note. Non esiste un consenso sul trattamento da proporre in 2a linea. Le opzioni possibili includono Cabazitaxel, Abiraterone Acetato, Enzalutamide, Radium 223, Rechallenge con Docetaxel e la partecipazione a studi clinici. Note integrative agli studi • Cabazitaxel è un derivato semi-sintetico dei taxani, che viene utilizzato in seconda linea nei CRPC a fallimento di Docetaxel, sulla base dei risultati ottenuti in uno studio di fase III randomizzato. In questo studio 775 pazienti con CRPC già sottoposti a trattamento con Taxotere, sono stati randomizzati a ricevere cabazitaxel 25 mg/mq ev o mitoxantrone 12 mg/mq ev, entrambi in associazione a prednisone. Lo studio ha dimostrato un aumento di 2.4 mesi in OS per i pazienti in trattamento con Cabazitaxel verso mitoxantrone (HR 7.2; P<0.0001). I principali effetti collaterali del Cabazitaxel sono stati Neutropenia febbrile (7.5%), diarrea (6%), astenia (5%), nausea e vomito (2%), anemia (11%) e piastrinopenia (4%) [1]. • Abiraterone acetato è un inibitore della biosintesi di ormoni androgeni, attraverso l’inibizione del CYP17. CYP17 che provoca anche un aumento della produzione surrenalica di mineralcorticoidi. L’efficacia di tale farmaco è stata stabilita in uno studio randomizzato di fase, controllato con placebo, condotto in pazienti con CRPC già sottoposti a precedente chemioterapia con Taxani. I pazienti ricevevano Abiraterone 1.000mg/die, associato a prednisone o prednisolone da 5 mg x2/die(N=797), o placebo associato a prednisone o prednisolone da 5 mgx2/die (N=398). Nei pazienti trattati con Abiraterone si è osservato un significativo aumento della OS (14.8 vs 10.9, HR 0,646 IC 95%, 0,543; 0,768, p<0.00001). I principali effetti collaterali (>5%) di Abiraterone sono stati: dolori osteoarticolari, edemi, dolori muscolari, ipopotassiemia (28%) e ipofosforemia (24%), vampate, hot-flushes, diarrea, ipertensione, aritmie, nicturia, pollachiuria, infezioni delle vie urinarie, tosse, dispepsia. Gli eventi avversi che hanno portato più spesso all’interruzione della terapia sono stati aumemrto delle transaminasi e insufficienza cardiaca (<1% dei casi) [2]. • Enzalutamide è un potente inibitore del segnale del recettore degli androgeni a diversi livelli. L’efficacia di tale farmaco è stata stabilita nello studio multicentrico randomizzato di fase III AFFIRM condotto in pazienti con CRPC già sottoposti a precedente chemioterapia con Taxani. Un totale di 1199 pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere enzalutamide per via orale alla dose di 160 mg una volta al giorno (n=800) o placebo una volta al giorno (n=399). Ai pazienti era consentito ma non richiesto di assumere prednisone. Il braccio sperimentale ha mostrato vantaggio anche in termini di tempo a pro-gressione radiologica (8.3 mesi nel gruppo enzalutamide vs 2.9) e quello a progressione biochimica (8.3 mesi nel gruppo enzalutamide vs 3.0). Gli effetti collaterali di Enzalutaide sono stati simili nei gruppi di pazienti valutati (<75 e ≥75 anni) con l’eccezione di un incremento di edema periferico (22.1% versus 12.5%), fatigue (39.7% versus 31.6%) e della diarrea (26.6% versus 19.6%) nei pazienti ≥75 anni. Inoltre, è stata descritta una modesta incidenza di crisi comiziali (5 pazienti). Concentrandosi sui profili di tollerabilità di queste due nuove molecule ormonali (abiraterone acetato ed enzalutamide), l'incidenza degli effetti indesiderati più frequentemente riportati negli studi randomizzati è sostanzialmente paragonabile fra le due molecole, soprattutto facendo riferimento agli eventi di grado ≥3. Ad oggi i farmaci con maggiori evidenze in 2a linea sono quindi Abiraterone, Cabazitaxel, Enzalutamide e Radio 223. Non essendo disponibili studi di confronto tra questi farmaci o modelli predittivi o biomarkers per identificare i migliori candidati all’uno o all’altro trattamento, la scelta del farmaco più appropriato dipende solo da considerazioni cliniche, che tengano conto delle comorbidità del paziente, della funzionalità d’organo e delle tossicità peculiari dei farmaci, in modo da individualizzare il più possibile la terapia. 5.5.3.1. Bibliografia 1. De Bono JS et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010 Oct 2;376(9747):1147-54. 2. De Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. NEJM 2011 May 26;364(21):1995-2005. 3. Tannock IF et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone 228 alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. JCO 1996 Jun;14(6):1756-64. 4. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Eng J Med 2012; 367: 1187-1197 5. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al.; ALSYMPCA Investigators. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23. Raccomandazioni Livello di evidenza In pazienti con mCRPC candidati a chemioterapia citotossica, il trattamento con Docetaxel 75mg/m2 ogni tre settimane + prednisone (5mg bid) è il trattamento di scelta, avendo dimostrato un beneficio sia in termini di OS che di endpoints secondari. 1A In pazienti progrediti ad un trattamento di 1a linea con Docetaxel, le possibili opzioni di 2a linea sono rappresentate da trattamento con Cabazitaxel/Prednisone, Abiraterone Acetato/Prednisone, Enzalutamide o Radium-223. 2A In quei pazienti che hanno beneficiato del trattamento in prima linea con Docetaxel, può essere proposto, il ri-trattamento con Docetaxel in pazienti selezionati. 2A Indicatore ITT 5 Percentuale di pazienti con neoplasia avanzata (CRPC) sottoposti a radioterapia per lesioni ossee sintomatiche 5.5.4. Opzioni di trattamento nella malattia avanzata oligometastatica Il tumore prostatico è una malattia eterogenea. Una conoscenza ottimale delle varie possibilità terapeutiche esistenti e anche delle caratteristiche del paziente e delle sedi di malattia (es. ossea, linfonodale, viscerale, oligometastatica o polimetastatica) può portare ad approcci terapeutici personalizzati. La malattia oligometastatica, potendo essere caratterizzata da basso potenziale metastatico in ulteriori distretti corporei, si presta a trattamenti mirati. Dagli anni ‘90 ad oggi sono stati pubblicati pochi ma interessanti lavori sul ruolo prognostico del numero di sedi metastatiche, in particolare ossee, arrivando a definire un cut-off di 5 lesioni ed osservando sopravvivenze a 5 e a 10 anni del 73% e 36% vs 45% e 18%. Considerando che la malattia metastatica all’osso e/o ai linfonodi può rimanere confinata a lungo, a differenza di quella localizzata nelle sedi viscerali, i pazienti oligometastici potrebbe giovarsi di trattamenti locali non invasivi con intento ablativo. Malgrado la lunga storia naturale del tumore prostatico, infatti. la recidiva isolata è raramente trattata chirurgicamente (in genere solo casi ultra selezionati, ad esempio la metastasi polmonare unica) sia per l’età avanzata dei pazienti che per il rischio di disseminazione neoplastica. Alte dosi di RT focalizzate su piccoli volumi potrebbero quindi rappresentare una valida alternativa alla chirurgia. 3. Rana A, Chisholm GD, Khan M, et al. Patterns of bone metastases and their prognostic significance in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol 1993; 72:933-936. 4. Singh D, Yi WS, Brasacchio RA, et al. Is there a favourable subset of patients with prostate cancer who develop oligometastases? Int. J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58: 3-10. 5. Soloway MS, Hardeman SW, Hickey D, et al. Stratification of patients with metastatic prostate cancer based on extent of initial bone scan. Cancer 1988; 61: 195-202. 6. Snuffy Myers C, Dattoli M, Bravo S. Oligometastatic prostate cancer. PCRI Insights February 2012, vol.15: N.1. 7. Jereczek-Fossa B. A., Beltramo G, Orecchia R, et al. Robotic image-guided stereotactic radiotherapy, for isolated recurrent primary, lymph node or metastatic prostate cancer. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2012;Vol 82, N 2: 889-897. 5.5.5. Terapia di supporto L’85%-90% dei pazienti con CRPC hanno metastasi ossee. Gli eventi scheletri (SREs), che includono la compressione midollare, la frattura patologica, l’ipercalcemia e il ricorso a trattamenti chirurgici e/o radioterapici impattano negativamente sulla sopravvivenza. L’uso di farmaci o trattamenti in grado di ritardare la comparsa di tali eventi può migliorare la gestione di questi pazienti. 5.5.4.1. Bibliografia 1. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol 1995; vol.13:8-10. 2. Sabbatini P, Larson SM, Kremer A, et al. Prognostic significance of extent of disease in bone in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17:948-957. Carcinoma della prostata 229 Carcinoma della prostata • Algoritmo 83. Farmaci a target osseo M1 Metastasi ossee (Paziente CRPC) ∙∙ Valutazione precedente: ± Scintigrafia ossea ± CT/RM mirata ± PET colina ∙∙ Valutazione pre-terapia ∙∙ Ematochimici (Ca, creatinina, PSA) ∙∙ Valutazione odontoiatrica ∙∙ Valutazione NRS/VAS ∙∙ Valutazione eventi scheletrici (frattura patologica, compressione midollare, ipercalcemia, RT, chirurgia) Acido Zoledronico(1) (raccomandazione A) Denosumab (2) (raccomandazione A)(*) (*) Farmaco registrato presso l’EMA; non ancora disponibile per la rimborsabilità in Italia. (1) Dosaggio: 4 mg in 100 ml di soluzione fisiologica in 15 minuti ogni 28 giorni. (2) Dosaggio. 120 mg sottocute ogni 28 giorni. 230 5.5.5.1. Terapia radiometabolica Radioisotopi beta-emittenti: Strontium-89 Samarium-153 EDTMP Renio-186 Remissione parziale del dolore nel 70% Durata effetto antalgico fra 5 e 18 settimane Radioisotopi alfa-emittenti: Alpharadin (cloruro di radio-223) Studio di fase III “ALSYMPCA” su 921 pazienti con metastasi ossee sintomatiche (non sedi viscerali), pretrattati con Docetaxel o unfit per terapia con Docetaxel. Trattamento ricevuto Radium-223 (50 kBq/kg) ev x6 q 4 wks + Best standard of care vs Placebo (saline) + BSC Overall Survival 14 vs 11,2 mesi P value = 0.00185; HR = 0.695; 95% CI, 0.552-0.875 Time to first SRE 13,5 vs 8,4 mesi P value = 0.00046; HR = 0.610; 95% CI, 0.461-0.807 ALP Normalization 33% vs 1 % P value = <0,001 Time to PSA Progression HR = 0,671, p = 0,00015 5.5.5.2. Bibliografia 1. Fred Saad, Donald M. Gleason, Robin Murray, et al. (Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group). A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Zoledronic Acid in Patients With Hormone-Refractory Metastatic Prostate Carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68 2. Karim Fizazi, Michael Carducci, Matthew Smith, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813–22. 3. Pandit-Taskar N, J Nucl Med 2004; 45:1358-1365 4. Liepe K, Nucl Med Commun 2007 Aug 28(8)623-30 5. C. Parker ASCO 2012 Genitourinary Cancers Symposium 5.6. Follow-up 5.6.1. Follow-up dopo trattamento a intento curativo Il dosaggio del PSA (eventualmente associato all’esplorazione rettale, ER, specie nei pazienti con forme indifferenziate) è l’unico esame che andrebbe eseguito routinariamente (senza naturalmente trascurare visita clinica, valutazione di segni di progressione di malattia e rilevazione degli effetti collaterali delle cure). Monitoraggio del PSA Il dosaggio dei PSA rimane il pilastro fondamento del follow-up in questi pazienti. Indipendentemente dal tipo di trattamento radicale effettuato (chirurgia o radioterapia) il rialzo del PSA precede quasi sempre la recidiva clinica di malattia [1-5]. La recidiva locale o di • Algoritmo 84. Carcinoma della prostata - Follow-up - Sorveglianza attiva <10 anni ∙∙ PSA ogni 3-6 mesi ∙∙ ER ogni 6-12 mesi ∙∙ Biopsia ogni 12 mesi (18 mesi se10-12 prelievi) Aspettativa di vita ≥10 anni PSA ogni 6-12 mesi ER ogni 6-12 mesi Appunti Carcinoma della prostata 231 Carcinoma della prostata metastasi a distanza in assenza di movimento del PSA si ha quasi esclusivamente in tumori indifferenziati. La rilevazione di un singolo valore elevato del PSA dovrebbe essere riconfermato prima di intraprendere una successiva linea di trattamento se basiamo la nostra decisione solo sul dato biochimico. Definizione di Recidiva biochimica (PSA) • Dopo prostatectomia radicale viene considerato recidivato un paziente che presenti in due dosaggi successivi un valore di PSA ≥0.2ng/ml. Non ci sono sufficienti dati di letteratura per iniziare un trattamento prima di tale valore. • Dopo radioterapia esclusiva viene considerata recidiva di malattia il rilievo di un valore di PSA >2ng/ml rispetto al più basso valore registrato (nadir). Tale valore può richiedere fino a 3 anni per essere individuato • Per metodiche come l’HIFU o la crioablazione non esiste una casistica omogenea che al momento permetta di estrapolare raccomandazioni solide; viene da alcuni arbitrariamente usato un valore di PSA >1ng/ml per definire la progressione. Ecografia transrettale (ETR) e biopsia ETR e biopsia non devono essere eseguiti routinariamente durante il Follow Up, specie in soggetti asintomatici; la necessità di tali esami è limitata anche in caso di rialzo del PSA. La sola ETR ha valore diagnostico limitato, pertanto andrebbe effettuata (eventualmente associata a biopsia per conferma istologica della recidiva) solo nel caso in cui possa modificare la successiva strategia terapeutica. Scintigrafia ossea Nel follow-up la scintigrafia ossea è indicata solo in caso di rialzo del PSA o comparsa di sintomatologia ossea (anche se non accompagnata da rialzo del PSA). Non è indicata routinariamente in caso di paziente asintomatici. Tomografia assiale (TC) e Risonanza Magnetica Nucleare La TC e la RMN devono essere eseguite solo dopo evidenza di recidiva o progressione biochimica, nel caso che tali esami siano considerati utili per le successive decisioni terapeutiche. Quando eseguire determinazione del PSA e ER Il PSA e l’ER dovrebbero essere eseguite a 3, 6 e 12 mesi dopo la chirurgia o la radioterapia; successivamente ogni 6 mesi fino ai 3 anni; poi annualmente. Le caratteristiche del tumore possono modificare tale schema. In caso di tumori localmente avanzati, poco differenziati o con margini positivi il F.Up dovrà essere più intensivo; in caso di tumore ben differenziato e intracapsulare il F.Up potrà essere meno intensivo. Anche l’età e le comorbilità del paziente condizionano il F.Up fino a non eseguire alcun accertamento se non a comparsa di sintomi. L’esplorazione rettale (ER) L’ER, molto difficile dopo terapia a scopo radicale, specie se RT, viene eseguita per valutare la presenza di una recidiva locale; La presenza di recidiva locale senza rialzo del PSA è rara e limitata a forme di tumore indifferenziato. • Algoritmo 85. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo chirurgia radicale <0,2ng/ml Valore del PSA 2 dosaggi successivi ≥0,2 ng/ml ∙∙ PSA (ER) a 3,6,12 mesi ; poi ogni 6 mesi per 3 anni; poi annualmente ∙∙ Scintigrafia ossea se sintomatologia Scintigrafia ossea (se indicata) ∙∙ ± ETR e biopsia (solo nel caso in cui possano modificare la successiva strategia terapeutica) ∙∙ ± TC e/o RM 232 • Algoritmo 86. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo radioterapia Aumento del PSA rispetto al PSA Nadir <2ng/ml ≥,2 ng/ml ∙∙ PSA e ER a 3,6,12 mesi ; poi ogni 6 mesi per 3 anni; poi annualmente ∙∙ Scintigrafia ossea se sintomatologia Scintigrafia ossea ± ETR e biopsia ± TC e/o RMN Ad oggi non esiste consenso unanime su tipo e periodicità degli esami da eseguire. Rimane indubbia la necessità di una valutazione periodica. • PSA dopo prostatectomia radicale. Il PSA deve scendere a valori indosabili. Una valutazione della radicalità è già possibile a 30 giorni dall’intervento, ma un intervallo di 6-8 settimane è più affidabile. Qualora si riscontrino livelli dosabili di PSA è consigliabile valutarne le variazioni nel tempo; se livelli minimi dosabili rimangono stabili è possibile che si tratti di tessuto prostatico residuo o di tessuti extraprostatici. All’inverso è ipotizzabile la presenza di malattia residua. • PSA dopo radioterapia con intenti curativi. Il dosaggio del PSA dopo RT ha un ruolo meno definito che dopo chirurgia. Il raggiungimento al nadir di una valore di PSA<1.0ng/ ml riflette in genere la radicalità del trattamento ed è associato ad una prognosi migliore. La riduzione dei livelli di PSA richiede un tempo piuttosto lungo (il nadir deve essere atteso tra 6 e 12 mesi dalla fine della terapia). Un prolungato tempo di raggiungimento del nadir si associa di solito a miglior prognosi. La definizione standard di recidiva biochimica dopo RT, con o senza terapia ormonale, viene definita da un aumento del PSA ≥ 2 ng/ml rispetto al nadir. 5.6.2. Follow-up nella terapia ormonale PSA Il PSA è un buon marcatore per il monitoraggio della risposta alla terapia ormonale. Il valore del PSA pre-terapia e la sua diminuzione a 3-6 mesi è stato spesso usato come fattore predittivo del la durata della risposta all’ormonoterapia. La risposta biochimica (PSA) alla terapia ormonale ha dimostrato importanza nei pazienti 233 trattati per recidiva dopo un trattamento con intento curativo (prostatectomia radicale, radioterapia): i pazienti con migliore risposta hanno migliore sopravvivenza. Va comunque ricordato che il PSA non è un marcatore assoluto di recidiva/progressione e non deve essere usato da solo. Specie nelle forme indifferenziate è possibile una progressione clinica (di solito a livello osseo) con PSA normale. Monitoraggio della creatinina, emoglobina e funzione epatica Il valore della creatinina ha un certo peso nel monitoraggio di questi pazienti in quanto può rilevare ostruzione delle vie urinarie nel caso di progressione di malattia a livello pelvico. Il valore dell’emoglobina e i test di funzionalità epatica possono evidenziare progressione di malattia e/o Tossicità epatica (da antiandrogeni non steroidei). I valori di emoglobina possono ridursi anche del 20% dopo terapia ormonale. La fosfatasi alcalina e la sua isoforma ossea non sono direttamente influenzati dalla terapia ormonale come il PSA. Aumenti della fosfatasi alcalina possono essere dovuti ad osteoporosi androgeno-indotta. Scintigrafia ossea, e indagini radiologiche I pazienti asintomatici con un livello stabile di PSA non devono essere sottoposti a scintigrafia ossea a intervalli regolari in quanto la progressione è monitorata in maniera più affidabile con il PSA. Una progressione ossea alla scintigrafia è definita dalla comparsa di Carcinoma della prostata Carcinoma della prostata almeno due nuove lesioni. Anche la necessità di indagini radiologiche deve essere guidata dalla comparsa di sintomi. Monitoraggio del testosterone La maggior parte dei pazienti trattati con LH-RH analoghi raggiunge valori serici di testosterone da castrazione (<20/dL). Nel 13-38% dei casi non si riesce, tuttavia, a raggiungere questo valore, mentre nel 2-17% non si raggiungono livelli <50 ng/dL. Nel 24% circa degli uomini trattati con LH-RH analoghi possono inoltre verificarsi picchi di testosterone (valori > 50 ng/dL) durante il trattamento. Per questi motivi, nei pazienti in trattamento con LH-RH analoghi, la misurazione dei livelli serici di testosterone, oltre che del PSA deve essere considerata parte della pratica clinica. La prima valutazione può essere effettuata a 1 mese dall’inizio della terapia con LHRH analoghi, mentre la valutazione a 6 mesi potrà indicarne l’efficacia nel garantire livelli di castrazione. Nei pazienti con aumenti del PSA e/o segni clinici di progressione, il testosterone serico deve essere dosato per confermare uno status di CRPC. In sintesi si raccomanda quanto segue: Pazienti M0 (da rivedere) Se vi è risposta al trattamento, cioè miglioramento sintomatico, buona compliance al trattamento, e un livello di PSA sierico inferiore a 4 ng / mL, le visite di follow-up devono essere programmate ogni 6 mesi. Pazienti M1 Se vi è risposta al trattamento, cioè buon miglioramento sintomatico, buona compliance, ed un livello di PSA sierico inferiore a 4 ng / ml, le visite di follow-up devono essere programmate ogni 3-6 mesi. Pazienti in fase ormono-refrattaria Nei pazienti con malattia in progressione, o che non rispondano ai criteri di cui sopra, è necessario uno schema di follow-up personalizzato. • Algoritmo 87. Carcinoma della prostata - Follow-up - Terapia ormonale <4ng/ml Se asintomatico e buona compliance Follow-up ogni 6 mesi con: PSA; emoglobina; creatinina e funzionalità epatica ± testosterone ≥4ng/ml Scintigrafia ossea ± TC e/o RMN Se terapia con LHRH: dosaggio testosterone <4ng/ml Se asintomatico e buona compliance follow-up ogni 3 mesi con: PSA; emoglobina; creatinina e funzionalità epatica ± testosterone ≥4ng/ml Scintigrafia ossea ± TC e/o RMN Se terapia con LHRH dosaggio Testosterone Paziente M0 valore del PSA Valore del PSA 234 Criteri di valutazione del PSA in corso di terapia ormonale: • se il PSA rientra al di sotto di 4 ng/ml la durata della risposta è maggiore; • la rapidità di riduzione dei valori di PSA costituisce indice prognostico favorevole; • a progressione è altamente improbabile finchè il PSA rimane ai valori di nadir raggiunti con la terapia; • nei pazienti con PSA stabile sui livelli di nadir la scintigrafia ossea e altri esami strumentali sono superflui. Indicatore ITT 6 Tempo d’attesa tra intervento chirurgico di prostatectomia radicale e referto anatomo-patologico. 235 Carcinoma della prostata 6. Melanoma Coordinatori Lorenzo Borgognoni (Firenze) Michele Maio (Siena) Comitato di redazione Emanuele Crocetti (Firenze) Riccardo Danielli (Siena) Daniela Massi (Firenze) Serena Sestini (Firenze) Carmelo Urso (Firenze) Hanno collaborato alla stesura e revisione: Nome Cognome Nome Cognome Ente di Appartenenza Giacomo ALLEGRINI AUSL Toscana Nord-Ovest, Pisa Domenico Gregorio AOU Pisa – UNIPI Pisa Alessandra CHIARUGI ISPO – Firenze Cristina CHIARUGI ASF Firenze CIONINI COF Sesto Fiorentino AMOROSO AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Chiara ANICHINI ASF Firenze Andrea ANTONUZZO AOU Pisa APICELLA AUSL Toscana Centro, Pistoia ARMATI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo BAGNONI AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno BALDI AUSL Toscana Centro, Prato BALDONCINI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Paolo BARACHINI AOU Pisa Paolo BASTIANI ASF Firenze Francesco Silvio BATTISTINI AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Francesco Paola Giampiero Giovanni Giacomo Giulio Alfonso Ente di Appartenenza CERVADORO Luca Maurizio COSTANTINI AOU Siena Sergio CRISPINO AUSL Toscana Sud-Est, Siena Giovanni CRISTIANI AOU Pisa Carlo D’ANIELLO AUSL Toscana Sud-Est, Siena Vincenzo DE GIORGI UNIFI ASF Firenze DE NISI AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno DI CLEMENTE AUSL Toscana Sud-Est, Siena DI COSTANZO AOU Careggi, Firenze DI LEO AUSL Toscana Centro, Prato DI PAOLO UNIPI Pisa DONI AOU Careggi, Firenze Maria Caterina Brunero BEGLIOMINI AUSL Toscana Centro, Prato Carmelo BENGALA AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Paolo BERTELLI AOU Siena Pietro BERTOLACCINI AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Raffaella FABBRI AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno BEVILACQUA UNIPI Pisa Paolo FABBRI UNIFI - ASF Firenze BIANCALANI AUSL Toscana Centro, Empoli Fabio FALASCHI AOU Pisa BITI AOU Careggi Firenze Alfredo BONI ITT BOSIO AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno BRACARDA AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo BRANDINI AUSL Toscana Centro, Empoli CAGNO AOU Pisa CALCINAI AUSL Toscana Centro, Empoli CALDARELLA ISPO Firenze Maurizio CANTORE AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Federico CAPPUZZO AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Andrea CARNEVALI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Generoso Mauro Giampaolo Luca Manrico Sergio Luca Maria Cristina Alessandra Adele Franco CASAMASSIMA Empoli Camilla CASI AUSL Toscana Sud-Est, Siena Antonio CASTAGNOLI AUSL Toscana Centro, Prato Antonio CASTELLI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Andrea CAVAZZANA AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara CECCHI AUSL Toscana Centro, Pistoia Roberto Angelo Antonello Laura FALCONE AOU Pisa Giovanni FANELLI AOU Pisa Michele FIMIANI UNISI Siena FIORETTO ASF Firenze FLORIDI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Gino FORNACIARI UNIPI Pisa Sara FORTUNATO UNIFI -ASF Firenze FRANCHI UNIFI AOU Careggi – Firenze Luisa Donatella Alessandro GALLI AOU Pisa Oreste Luca GALLO AOU Careggi - Firenze Riccardo GATTAI AOU Careggi - Firenze Riccardo GELLI ASF Firenze GENSINI UNIFI AOU Careggi – Firenze GENUARDI UNIFI AOU Careggi – Firenze Gianni GERLINI ASF Firenze Fabrizio GHIARA AOU Pisa GHILARDI AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Francesca Maurizio Alberto Melanoma 238 Melanoma Nome Cognome Giovanna Augusto Vanni Chiara Orlando Carlo Raffaella Ente di Appartenenza Nome Cognome GIANFRANCESCHINI AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio GIANNINI AUSL Toscana Centro, Prato GIANNOTTI ASF Firenze GINANNESCHI ASF Firenze Eugenio GOLETTI AUSL Toscana Nord-Ovest, Pisa GRECO AOU Pisa Annarita GRIFONI ASF Firenze Antonio Giuseppe Ente di Appartenenza NACCARATO UNIPI Pisa Paolo NARDINI ISPO – Firenze Vincenzo NARDINI UNIPI Pisa PACI ISPO- Firenze PALLI ISPO – Firenze PALOMBA UNIFI AOU Careggi, Firenze Marcello PANTALONI AOU Pisa Maurizio PASQUALETTI AUSL Toscana Nord-Ovest, Pisa PATA ASF Firenze Eugenio PATTARINO ASF Firenze Camilla PECCIANTI AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Grosseto Marco PELLEGRI AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Cristina PENNUCCI AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Domenico GUIDETTI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Roberto INCENSATI AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Marco INNOCENTI AOU Careggi, Firenze Stefania INNOCENTI AUSL Toscana Centro, Pistoia Sheyda KETABCHI ASF Firenze Lorenzo LIVI UNIFI ASF Firenze Barbara LOGGINI AOU Pisa Leonardo PESCITELLI ASF Firenze LORENZETTI AOU Pisa Nicola PIMPINELLI UNIFI - ASF Firenze LORENZI AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Raffaele PINGITORE UNIPI Pisa LO SCOCCO AUSL Toscana Centro, Prato PINO ASF Firenze MAGNANINI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo PINTO AOU Siena Vincenza MAIO UNIFI AOU Careggi – Firenze PIRTOLI AOU Siena Gianpiero MANCA AOU Pisa Sabina PISTOLESI AO Pisa Gabriella MARCHETTI AOU Pisa Pietro PONTICELLI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo Riccardo MARCONCINI AOU Pisa Loretta PRESENTI ASF Firenze MARIOTTI UNIFI ASF Firenze Angela PUCCI AUSL Toscana Nord-Ovest, Pisa Franco MARSILI AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio REALI ASF Firenze Patrizia MARTINI AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Angela RIBECCO ASF Firenze Salvino MARZANO AUSL Toscana Centro, Prato Marco ROMANELLI UNIPI Pisa Pietro MASSEI AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Antonella ROMANINI AOU Pisa Nicola MAZZUCA AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Armando ROSSI AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Enrica MENNI AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Pietro RUBEGNI UNISI Siena Marcello MIGNONA AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Claudio SABÒ AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca Camilla Maria Silvia Fulvio Stefano Giovanni Simonetta Giulia Maria Antonia Maria Simona Enrico Luigi Emanuele Carlo MILANDRI AUSL Toscana Centro, Empoli SALVINI AUSL Toscana Centro, Prato Lucia MILIGI ISPO – Firenze Marco SANTUCCI UNIFI AOU Careggi - Firenze Clelia MIRACCO UNISI Siena Serena SESTINI ASF Firenze MIRRI AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo SIRNA AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto MORETTI UNIFI ASF Firenze STECCA ITT Firenze MORINI AUSL Toscana Centro, Pistoia Marco STEFANACCI AUSL Toscana Centro, Pistoia MURABITO AUSL Toscana Centro, Pistoia Angiolo TAGLIAGAMBE AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara Francesco Silvia Silvano Elisabetta Riccardo Barbara 239 Nome Cognome Ente di Appartenenza TALINI AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Adele TOGNETTI AO Pisa Piero TOSI UNISI Siena TOSTI BALDUCCI AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Enrico TUCCI AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Carmelo URSO ASF 10 Firenze VAGGELLI AOU Careggi Paolo VIACAVA AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio Marco ZAPPA ISPO – Firenze ZOLFANELLI ASF Firenze ZUCCHI AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno Guglielmo Massimo Luca Federica Vanna 6.1. Introduzione Ormai da molti decenni stiamo assistendo ad un continuo incremento dei tassi di incidenza per il melanoma cutaneo, in particolare nelle popolazioni di razza caucasica, con un incremento annuo del tasso di incidenza del 3-7%, dati che fanno del melanoma il tumore a più rapido incremento di incidenza nelle popolazioni di razza bianca. In Europa l’incidenza del melanoma è raddoppiata ogni 12-15 anni, tanto che qualcuno ha parlato di “epidemia di melanoma”. Un aumento di incidenza è registrato anche nella nostra regione, con un rischio di avere una diagnosi di melanoma che è passato da un caso ogni 180 individui negli anni ’90 ad un caso ogni 120 individui circa attualmente. 240 Il melanoma colpisce frequentemente in età giovane adulta e per questo motivo è stimato essere uno dei tumori che determina uno dei valori più alti di perdita di anni di vita attesa. La lotta al melanoma si basa essenzialmente su una precoce diagnosi e trattamento chirurgico. Infatti l’asportazione di melanomi “sottili” si associa ad un’ottima sopravvivenza, circa il 95% per lesioni < 1mm di spessore, mentre la sopravvivenza scende al 50-55% per lesioni > 4mm di spessore. Negli ultimi anni notevoli progressi sono stati fatti nel campo della diagnosi precoce mediante campagne di informazione e con l’ausilio di nuove tecnologie quali la dermatoscopia, e in quello chirurgico con tecniche maggiormente conservative a livello della lesione primaria e dei linfonodi regionali con la biopsia del linfonodo sentinella. Inoltre negli ultimi tempi nuovi farmaci, che hanno fatto registrare risultati significativi sulla sopravvivenza per le forme avanzate, sono stati messi in commercio e nuove molecole in studio stanno dando risultati incoraggianti. Da tutto ciò risulta evidente come nella lotta al melanoma sia sempre più importante una stretta collaborazione tra i vari specialisti ed un approccio multidisciplinare. Questa edizione delle Raccomandazioni cliniche ITT è stata aggiornata sulla base delle acquisizioni scientifiche degli ultimi anni, mantenendo la rappresentazione già rinnovata degli algoritmi diagnostico-terapeutici di immediata consultazione, seguita da tabelle riassuntive dei principi cardine di diagnosi e trattamento e con una parte di discussione finale dei dati della letteratura. Melanoma Melanoma Un ringraziamento a tutti coloro che hanno contribuito alla stesura e revisione delle Raccomandazioni, con il cui aiuto ci auguriamo di poter proseguire in futuro nell’opera di implementazione e aggiornamento. In questo capitolo sono state adottate le seguenti categorie di evidenza Categoria 1 La raccomandazione è basata su evidenze di alto livello (es. studi randomizzati). Uniforme consensus nel ritenere tale procedure appropriata. Categoria 2A La raccomandazione è basata su evidenze di livello inferiore. Uniforme consensus nel ritenere tale procedure appropriata. Categoria 2B La raccomandazione è basata su evidenze di livello inferiore. Consensus nel ritenere tale procedure appropriata. Categoria 3 La raccomandazione è basata su qualsiasi livello di evidenza. Esiste un forte disaccordo nel ritenere tale procedure appropriata. Tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A se non ulteriormente specificato. 6.2. Epidemiologia l melanoma cutaneo (MC) si posiziona in Europa (Unione Europea a 28) all’8° posto tra i tumori più frequentemente diagnosticati fra gli uomini con circa 40.000 nuovi casi/anno (rappresentando il 2.8% del totale dei tumori) ed all’ 6° tra le donne con circa 43.000 casi (3.5%) [1]. Al MC sono inoltre attribuiti, sempre in Europa, circa 16.000 decessi l’anno [1]. In Italia si stima che ogni anno siano diagnosticati circa 10.800 nuovi casi di MC, 5.600 fra gli uomini e 5.200 fra le donne [2]. Nel nostro Paese il MC rappresenta il 2.9% delle nuove diagnosi di tumore nella popolazione maschile (esclusi gli epiteliomi cutanei) ed il 3.1% nella popolazione femminile. In particolare fra i soggetti di età giovane-adulta, 0-49 anni, il melanoma cutaneo è al 2° posto tra i tumori più frequentemente diagnosticati tra gli uomini e al terzo fra le donne rappresentando il 9% e il 7% rispettivamente del totale dei tumori [2]. Il MC presenta da tempo un’incidenza in crescita nelle popolazioni caucasiche dei paesi di tipo occidentale [3]. Anche in Italia si conferma una crescita statisticamente significativa nel numero delle nuove diagnosi sia tra gli uomini che tra le donne [2]. L’incremento dell’incidenza è avvenuto prevalentemente per le forme di Legenda: in questo capitolo nelle flow-chart i rimandi ad altri algoritmi sono indicati con l'iniziale "A" e il numero dell'algoritmo stesso: ad es. A90 indica l'algoritmo 90. melanoma cosiddette “sottili” (spessore secondo Breslow £1.0 mm), così come delle forme in situ, e sembra legato alla diffusione dell’attività di diagnosi precoce. Accanto alla crescita delle nuove diagnosi si è osservato in Italia una flessione della mortalità specifica per MC nel sesso maschile che intorno al 2003 ha invertito il trend precedentemente in crescita, mentre tra le donne è sostanzialmente piatta [2]. In Italia è tutt’ora presente un gradiente geografico dell’incidenza decrescente da nord verso sud. Il MC presenta una sopravvivenza relativa a 5 anni media in Italia di 82% per gli uomini e 89% per le donne 241 con valori simili al Centro-Nord e lievemente inferiori nel meridione [4]. Considerando l’incidenza in aumento e la buona sopravvivenza i casi di MC tendono ad accumularsi nella popolazione, è stimato che quasi 81.000 dei circa 2.200.000 italiani che hanno una anamnesi oncologica abbiano avuto un MC [5]. Recentemente è stato valutato che circa il 90% dei casi di MC prevalenti (88% fra gli uomini e 92% fra le donne) si possono considerare guariti, ovvero questi soggetti non moriranno a causa del melanoma. Un livello di mortalità simile a quello della popolazione generale viene raggiunto dopo circa 7-8 anni dalla diagnosi di MC [6, 7]. In Regione Toscana si stima che ogni anno siano diagnosticati circa 1000 nuovi casi di MC mentre i decessi specifici nel 2011 sono stati 132 (Registro di mortalità regionale). L’ordine di grandezza dei casi prevalenti di MC in regione è di circa 7.000 casi. I tassi di incidenza per età mostrano come i livelli siano più elevati nel sesso femminile nelle età più giovani (fino ai 50 anni) mentre nelle età successive gli uomini hanno valori costantemente maggiori delle donne. In Toscana come in Italia il MC è un tumore importante anche nelle classi d’età più giovani, infatti circa il 50% dei casi viene diagnosticato entro i 59 anni di età. Una parte consistente dell’incremento dell’incidenza del MC è avvenuto a carico delle forme sottili, a questo non ha tuttavia corrisposto una riduzione delle forme di melanoma “spesso”, che presentano tassi di incidenza sostanzialmente stabili nel tempo [8]. In Toscana la mortalità per MC è stabile fra le donne ma ancora in crescita fra gli uomini. La sopravvivenza relativa a 5 anni su base di popolazione è di 86% per gli uomini e di 90% per le donne, valori allineati ai più elevati italiani. • Algoritmo 88. Lesione pigmentata sospetta Istotipo Fase di crescita Valutazione dei fattori di rischio per melanoma Spessore di Breslow Stadio IV (A95) Lesione pigmentata sospetta (esame clinico e dermoscopico)(1) Biopsia escissionale(2) Esame istologico: Melanoma Referto(3) Numero di mitosi per mm2 Livello di Clark Reazione Infiammatoria TIL Regressione Invasione angiolinfatica Micro-satellitosi 1 Vedi esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia. 2 Vedi indicazioni per biopsia (T1). 3 Vedi indicazioni per referto istologico (T2). Stato dei margini periferici e profondi Melanoma Valutazione preliminare Ulcerazione Ispezione cutanea totale con ricerca di ulteriori lesioni sospette Stadio III (A93 – A94) Stadiazione Clinica Anamnesi e esame fisico con particolare attenzione all’area perilesionale ed ai linfonodi drenanti la zona interessata Stadio IB, Stadio II (A92) Stadio 0 in situ o Stadio IA (A91) 242 Melanoma • Algoritmo 89. Melanoma stadio 0-IA Stadio clinico Valutazione preliminare Trattamento principale Ampia asportazione (5 mm) Stadio 0 Tis Stadio IA T1a Follow-Up A97 Anamnesi ed esame fisico esami ematici e strumentali non raccomandati di routine 243 Ampia asportazione (1 cm) (Categoria 1) (1) Discutere con il paziente e valutare su base individuale la biopsia del linfonodo sentinella per spessore 0.76-1 mm e/o livello IV. Follow-up Follow-Up A97 • Algoritmo 90. Melanoma stadio IB-II Stadio clinico Valutazione preliminare Trattamento principale T1-T2: 1 cm Stadio IB(1), Stadio II T3-T4: 2 cm Follow-up Linfonodo sentinella negativo Follow-up A97 Ampia asportazione (Categoria 1) Anamnesi ed esame fisico Esami ematici e strumentali non raccomandati di routine (Rx torace opzionale) (TC, PET/TC, RM per indagare specifici segni e sintomi) + 244 Biopsia del linfonodo sentinella(1) Linfonodo sentinella positivo (1) Per melanomi T1b discutere con il paziente e valutare su base individuale la biopsia del linfonodo sentinella; fattore di rischio per linfonodo sentinella positivo è considerato lo spessore 0.76-1 mm e/o livello IV; la decisione se effettuare la biopsia del linfonodo sentinella può essere basata sulla presenza di significative comorbidità, volontà del paziente, altri fattori. Melanoma Vedi Stadio III (A93) Melanoma • Algoritmo 91. Melanoma stadio III Stadio clinico/patologico Valutazione preliminare Trattamento principale linfonodo sentinella positivo(1) Esami strumentali di imaging (Rx torace, TC, PET/TC, RM) per la stadiazione e per valutare segni e sintomi specifici. Linfoadenectomia regionale (Vedi Tab. 5 pag. 258) Stadio III Trattamento adiuvante Trial Clinico o Osservazione o Interferone alfa(2) (Categoria 2B) Vedi Follow-up A97 ∙∙ Conferma Linfonodi clinicamente positivi 1 Vedi Indicazioni per la refertazione del linfonodo sentinella. 2 Vedi Terapia adiuvante. 3 Vedi Radioterapia. strumentale (ecografia) o agoaspirato o biopsia (se indagini negative vedi trattameto principale A3) ∙∙ Indagini strumentali di staging e per valutare specifici segni e sintomi (TC, PET/TC, RM) Ampia escissione del tumore primitivo (vedi Tab. 3 pag. 255) (Categoria 1) + linfoadenectomia regionale (Vedi Tab. 5 pag. 258) Tial Clinico o Osservazione o Interferone alfa(2) (Categoria 2B) Considerare radioterapia(3) 245 • Algoritmo 92. Melanoma stadio III con metastasi in transit Stadio clinico/Patologico Valutazione preliminare Trattamento principale N2c senza linfonodi metastatici Asportazione radicale della lesione/i(1) Malattia resecabile Stadio IIIB-IIIC con metastasi in transit (N2c, N3) Asportazione radicale della lesione/i e linfadenectomia regionale N3 con linfonodi metastatici Esame clinico, biopsia, indagini strumentali di staging e per valutare specifici segni e sintomi (ecografia linfonodale, TC, PET/TC, RM) ∙∙ Perfusione Malattia non resecabile N2c senza linfonodi metastatici ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ipertermica Terapia sistemica Infusione ipossica Elettrochemioterapia Radioterapia palliativa(2) (Categoria 2B) Trial clinico ∙∙ Linfoadenectomia N3 con linfonodi metastatici (1) Considerare la biopsia del linfonodo sentinella per indagare lo stato dei linfonodi regionali se metastasi unica (e biopsia del linfonodo sentinella non effettuata in precedenza). (2) Le diverse terapie possono essere usate da sole, in associazione o in sequenza, su scelta individuale in considerazione di condizioni generali, numero di lesioni, co-morbidità. ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙ Melanoma Trattamento adiuvante inguino-iliacootturatoria + perfusione ipertermica Terapia sistemica Infusione ipossica Elettrochemioterapia Radioterapia palliativa(2) (Categoria 2B) Trial clinico Considerare radioterapia (Vedi Tab. 7 pag. 262) Trial Clinico o Osservazione o IFN (Categoria 2B) Trial clinico Follow-up (Vedi A97) 246 Melanoma • Algoritmo 93. Melanoma stadio IV Stadio clinico/Patologico Stadio IV Metastasi a distanza Valutazione preliminare Trattamento ∙∙ TC torace/addome/pelvi, RM encefalo e/o PET/TC ∙∙ Biopsia della lesione secondaria o ago aspirato(1) ∙∙ LDH Vedi Trattamento per malattia limitata (resecabile) o disseminata (non resecabile) (A96) (1) La prima lesione metastatica, quando possibile, dovrebbe essere confermata istologicamente; ottenere tessuto per analisi genetica da materiale archiviato o attraverso biopsia della metastasi se il paziente è candidato ad effettuare terapie bersaglio o se necessario per l’arruolamento in trials clinici. • Algoritmo 94. Melanoma stadio IV: trattamento delle metastasi a distanza Terapia delle Metastasi Malattia limitata (resecabile) Metastasi a distanza Malattia disseminata (non resecabile) Terapia sistemica(1) e ripetere controllo strumentale Asportazione radicale Con metastasi cerebrali Positivo per altre lesioni Negativo per altre lesioni Considerare resezione e/o radioterapia Senza metastasi cerebrali (1) Vedi indicazioni per terapie sistemiche del melanoma avanzato o metastatico (T6). (2) Nei pazienti con metastasi disseminate la resezione o la radioterapia possono essere indicate per alleviare i sintomi come sanguinamento o ostruzione intestinale, ulcerazioni dei tessuti molli da metastasi cutanee o adenopatie ingombranti. Malattia residua Resezione Nessuna evidenza di malattia residua Trial clinico o Terapia sistemica(1) o Resezione palliativa e/o radioterapia(2) per pazienti sintomatici o Elettrochemioterapia palliativa per mtx cutanee o Terapie di supporto Trattare come malattia disseminata Trial Clinico o Osservazione (Vedi Follow-up A97) 247 • Algoritmo 95. Melanoma: follow-up Stadio Clinico/ Patologico Follow-Up (Categoria 2B) Stadio 0 In situ Raccomandazionidi follow-up comuni per tutti i pazienti controllo clinico ogni 6-12 mesi (in basse a fattori di rischio(1)) Stadio IA Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti(1). Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi) Ogni 6 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi (in base a fattori di rischio(1)) Non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi Stadio IB - IIA Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti(1). Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi) Ogni 4-6 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi Ogni 12 mesi Rx torace, ecografia epatica e linfonodale per 5 anni Dopo 5 anni non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi Stadio IIB – III2 Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti(1). Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi) Ogni 3-4 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi Ogni 6 mesi Rx torace, ecografia epatica e linfonodale per 5 anni(2) Dopo 5 anni non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi Stadio IV Su base individuale (1) Raccomandazioni di follow-up comuni a tutti i pazienti: -- almeno un controllo cutaneo annuale per tutta la vita; -- educare il paziente ad autocontrollo mensile cutaneo e dei linfonodi per stadio IA-IV NED; -- non raccomandati esami ematici di routine; -- esami di imaging radiologico indicati per indagare specifici segni o sintomi; -- la programmazione del follow-up è influenzata, oltre che dal rischio di recidive in base allo stadio di malattia, anche dalla presenza di fattori di rischio quali pregresso melanoma, familiarità per melanoma, fototipo, elevato numero di nevi atipici, ecc…, che possono influenzare la frequenza ed il tipo dei controlli. La frequenza dei controlli ed il tipo di indagini possono variare su base individuale e a giudizio clinico. (2) Per melanomi in stadio IIIC, Rx torace, ecografia epatica e linfonodale possono essere alternati ogni 6 mesi con TC con m.d.c. torace/addome/encefalo (o RM per encefalo) Melanoma 248 Melanoma 6.3. Diagnosi La diagnosi precoce è uno dei punti cardine per la lotta al melanoma. Infatti l’asportazione di melanomi iniziali e “sottili” dal punto di vista istologico si associa ad una prognosi favorevole, con una sopravvivenza a 10 anni di circa il 90% per melanomi invasivi di spessore < 1mm; al contrario per tumori di spessore >4 mm ulcerati la sopravvivenza scende a circa il 50%. Al fine di ottenere una diagnosi precoce è importante il coinvolgimento attivo di più figure, dal paziente stesso che, correttamente informato con appropriate campagne di informazione effettui l’autoesame della pelle, al medico curante, fino agli specialisti di settore. In un percorso ottimale il medico di medicina generale invia agli ambulatori specialistici dedicati alla diagnosi precoce del melanoma i pazienti a cui abbia individuato una lesione cutanea sospetta nel corso di una visita eseguita per altri motivi, o quei pazienti che si siano a lui rivolti dopo aver notato una lesione sospetta nel corso di un autoesame, dopo aver escluso i più comuni simulatori clinici del melanoma. Presso gli ambulatori specialistici la lesione viene esaminata e se confermato il sospetto è indicata la biopsia escissionale con esame istologico. Un valido ausilio diagnostico non invasivo introdotto negli ultimi anni nella pratica clinica è l’esame dermatoscopico della lesione, che migliora la capacità di diagnosi differenziale tra neoformazione pigmentata di natura melanocitaria e non melanocitaria e, nell’ambito delle neoformazioni melanocitarie, fra lesioni benigne e maligne. Qualora la lesione asportata risulti un melanoma, il referto istopatologico deve riportare i principali fattori prognostici del melanoma, sui quali si basa il successivo trattamento chirurgico. 6.3.1. Esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia La dermatoscopia (detta anche microscopia in epiluminescenza, microscopia cutanea di superficie, dermoscopia) rappresenta un valido ausilio nella diagnosi delle neoformazioni pigmentate cutanee. Nel caso di dubbio diagnostico, l’esame dermoscopico consente di migliorare la capacità di diagnosi differenziale tra neoformazione pigmentata di natura melanocitaria e non melanocitaria e - nell’ambito delle neoformazioni melanocitarie - fra lesioni benigne e maligne [8]. In particolare, uno studio prospettico randomizzato controllato ha evidenziato che l’esame dermoscopico pre-operatorio riduce la possibilità di falsi positivi all’escissione chirurgica, limitando così il rischio di asportare lesioni pigmentate definite sospette all’esame clinico, ma che risultano poi benigne all’esame istologico [9]. Siccome l’accuratezza diagnostica della dermoscopia non raggiunge il 100%, è importante che la valutazione diagnostica finale derivi dalla integrazione delle caratteristiche dermoscopiche con quelle anamnestiche e cliniche (morfologia macroscopica della lesione) rilevate dall’osservatore. In particolare risulta importante la corretta valutazione del segno del “brutto anatroccolo” (“ugly duckling sign”) secondo il quale deve essere considerato potenzialmente sospetto un “nevo” che appare diverso dagli altri nevi. Tale segno appare una utile integrazione della regola dell’ABCDE basata sulla morfologia della lesione (A=Asimmetria; B=Bordi irregolari, C=Colore disomogeneo, D=Dimensioni > 6mm, E=Evoluzione nel tempo), scarsamente sensibile nel caso di melanomi in fase iniziale e nei casi di melanoma nodulare. Siccome inoltre esistono melanomi “featureless”, cioè che dal punto di vista dermoscopico non presentano caratteri di malignità identificabili con certezza, solo un esame integrato della lesione permetterà di evitare il rischio di falsi negativi [10]. È importante sottolineare che l’incremento di accuratezza diagnostica ottenuto con l’esame dermoscopico si ha soltanto nel caso di osservatori esperti. Nel caso di lesioni clinicamente e/o dermoscopicamente sospette devono essere effettuate escissione chirurgica ed esame istologico. Il ricorso alla archiviazione digitale dell’immagine per il controllo nel tempo è da limitarsi a casi selezionati, nei quali il clinico abbia adeguatamente confrontato gli eventuali benefici (evitare la biopsia escissionale) con i rischi (lasciare in sede un possibile melanoma). Anche la possibilità che il paziente non si presenti al controllo successivo deve essere tenuta in adeguata considerazione [11, 12, www.eblue.org]. Non esistono attualmente evidenze che la cosiddetta “mappatura dei nevi”, cioè la archiviazione fotografica di aree corporee e/o la archiviazione digitale mediante videodermatoscopio di alcune o tutte le formazioni neviche di un soggetto risulti utile nel migliorare la diagnosi precoce rispetto alla visita di controllo tradizionale (visita clinica + eventuale esame dermatoscopico). L’esame dermatoscopico può risultare scarsamente affidabile nel caso di lesioni completamente amelanotiche, in quelle con pigmentazione troppo intensa oppure nel caso di lesioni traumatizzate associate a fenomeni flogistici e ricoperte da croste. Talvolta 249 è impossibile ottenere una adeguata visualizzazione di lesioni localizzate in sedi di difficile accesso (spazi interdigitali, mucose). 6.3.2. Biopsia Di fronte ad una lesione in cui si ponga la diagnosi clinica o dermatoscopica di sospetto di melanoma è indicato effettuare la biopsia escissionale, cioè l’asportazione completa della lesione con circa 2 mm di cute sana circostante e del grasso sottocutaneo, al fine di poter effettuare una accurata diagnosi istopatologica con valutazione di tutti i parametri prognostici necessari a pianificare la successiva strategia terapeutica [1316]. Generalmente la biopsia dovrebbe tenere in considerazione la sede della lesione per permettere di operare seguendo l’asse maggiore della stessa sede anatomica (ad es. escissioni longitudinali a livello degli arti), pianificandola tenendo presente l’eventuale successivo intervento definitivo. Con l’incremento dell’indicazione ad eseguire la successiva stadiazione con la tecnica del linfonodo sentinella, la biopsia dovrebbe tenere conto di questa possibilità. Per questa ragione è utile non eseguire biopsie escissionali con margini ampi. La biopsia incisionale mirata, preferibilmente dermoscopicamente guidata, può trovare indicazione per lesioni estese (tipo lentigo maligna) e/o localizzazioni particolari quali volto, cuoio capelluto, regione palmo-plantare, orecchio, sedi sub-ungueali, in cui una asportazione completa comporterebbe demolizioni eccessive. Biopsie shave, laser, diatermocoagulazioni non dovrebbero essere effettuate in quanto non permettono uno staging patologico accurato [13-16]. Per permettere un’idonea susseguente valutazione istologica, in fase di prelievo è opportuno evitare che il frammento contenente la lesione subisca discontinuità tessutale da pinzettatura, danni tessutali da fenomeni di elettrocuzione, artefatti di stiramento o distorsione. Tab. 1 - Indicazioni per la biopsia • La biopsia escissionale con margini di 2-3 mm è la tecnica consigliata. Evitare margini più ampi per poter permettere la eventuale successiva biopsia del linfonodo sentinella. • La biopsia deve tenere in conto della sede della lesione per permettere di reintervenire secondo l’asse maggiore della stessa sede anatomica. • La biopsia incisionale a tutto spessore o “punch biopsy”, generalmente sconsigliata, è accettabile, preferibilmente dermoscopicamente guidata, in particolari sedi anatomiche come volto, bocca, localizzazioni acrali e genitali o per lesioni molto grandi. • La biopsia “shave” è in genere sconsigliata poiché può compromettere la diagnosi patologica ed una corretta valutazione dello spessore di Breslow. 6.3.3. Valutazione preliminare A diagnosi di melanoma confermata è raccomandato effettuare una attenta anamnesi personale e familiare e una accurata visita dell’intera superficie cutanea con particolare riferimento all’area di insorgenza del melanoma e del corrispondente bacino linfonodale drenante, al fine di rilevare eventuali altre lesioni primitive sospette, satellitosi, metastasi in transit e/o linfonodali. Gli accertamenti strumentali per i pazienti con melanoma sono necessari principalmente per l’identificazione di malattia clinicamente occulta in grado di indirizzare la scelta terapeutica. Inoltre vi è la necessità di studiare in maniera uniforme i pazienti sia per eventuale inclusione in trials clinici sia per poter comparare in studi futuri le immagini nei pazienti a rischio di recidiva. L’utilità di eseguire esami ematici e strumentali di routine per individuare eventuali metastasi asintomatiche è di scarsa validità in pazienti affetti da melanoma in stadio I-II, per i quali la biopsia del linfonodo sentinella è attualmente la tecnica stadiativa più accurata. Gli esami ematici di screening sono poco sensibili e gli esami strumentali sono spesso non specifici, con frequenti “falsi positivi” non correlati al melanoma [17-19]. L’esecuzione routinaria di esami ematici e strumentali non sono raccomandati nello screening di pazienti in stadio clinico I-II e dovrebbero essere impiegati solamente per indagare specifici segni e sintomi. L’utilità delle indagini strumentali (TC, Pet/TC, RM) è stata maggiormente considerata per quanto riguarda invece i pazienti affetti da melanoma in stadio III. Per i pazienti in stadio IV con metastasi a distanza, questa dovrebbe essere preferibilmente confermata mediante agoaspirato o con biopsia della lesione. Campioni di tessuto dovrebbero essere ottenuti durante la biopsia per eseguire un’analisi genetica qualora si consideri utile attuare la “terapia target” o in caso di potenziale arruolamento in trials clinici riguardanti tali terapie. La TC toraco-addomino-pelvica con o senza esecuzione PET/TC dovrebbe essere considerata per poter meglio definire l’estensione della malattia in stadio IV. Poiché i pazienti con melanoma metastatico hanno un’alta incidenza di metastasi cerebrali la RM encefalica o la TC con mezzo di contrasto dovrebbero essere effettuate anche in caso di sintomatologia minima o in caso di sospetto di coinvolgimento del sistema nervoso centrale o se il risultato di tali indagini possa influenzare la decisione terapeutica. Sebbene LDH non sia un marker sensibile per individuare la malattia metastatica è unanimemente riconosciuto il suo ruolo prognostico. È raccomandato determinare il livello di LDH al momento della diagnosi di stadio IV. Eventuali altri esami ematici sono lasciati alla descrizione del medico curante. Indicatore ITT 1 Proporzione di nuovi casi di melanoma invasivo ≤ 1mm sul totale dei casi incidenti Indicatore ITT 2 Proporzione di nuovi casi di melanoma in situ e invasivo ≤ 1mm sul totale dei casi in situ e invasivi con spessore noto 250 Indicatore ITT 3 Proporzione e tasso di incidenza dei casi di melanoma invasivo per classi di spessore di Bresolw 6.4. Anatomia patologica 6.4.1. Campionamento del tumore primitivo I frammenti da inviare al laboratorio di anatomia patologica devono essere posti in contenitori di dimensioni idonee per evitarne la distorsione, contenenti un’adeguata quantità di fissativo formalina tamponata al 10% ed opportunamente contrassegnati con i dati del paziente. La quantità idonea di formalina è 20 volte il volume del frammento da fissare. Il tempo di fissazione medio è di 24 ore. L’esame dopo inclusione in paraffina e colorazione con ematossilina-eosina è la procedura diagnostica standard. Biopsia escissionale È il tipo di biopsia più idoneo per la valutazione di una lesione melanocitica, che va escissa in toto con una rima di tessuto normale. Si ottiene in genere una losanga cutanea, che deve essere misurata nelle sue tre dimensioni (lunghezza, larghezza, spessore); deve essere misurata anche la lesione (lunghezza, larghezza) e annotata la sua distanza Melanoma Melanoma dal margine chirurgico più vicino. La lesione va sezionata ed inclusa nella sua totalità (inclusioni seriate). Biopsia escissionale della cicatrice Viene eseguita dopo la diagnosi istologica di melanoma per adeguare i margini di escissione. Se alla prima asportazione i margini erano risultati negativi, e macroscopicamente non si evidenziano lesioni pigmentate, è sufficiente un campionamento random della cicatrice (1 inclusione ogni 1-2 cm lineari). Se i margini erano risultati positivi, è opportuno eseguire inclusioni seriate. 6.4.2. Tecnica istopatologica L’esame intraoperatorio al microtomo congelatore è generalmente sconsigliato per la diagnosi di tutte le lesioni melanocitiche cutanee. La citologia nella diagnosi di melanoma primitivo ha un ruolo secondario; si possono ottenere preparati per apposizione in caso di melanomi ulcerati, centrifugati o thin-prep da liquido pleurico, peritoneale o cerebrospinale per la ricerca di cellule neoplastiche. L’agoaspirato può essere utilizzato nel caso di presenza di masse metastatiche in organi raggiungibili dall’ago. L’istochimica può talora essere di ausilio; la colorazione di MassonFontana può aiutare a identificare la melanina, la colorazione tricromica di Masson può aiutare la distinzione del derma papillare dal reticolare nella valutazione del livello di Clark. L’immunoistochimica ha un ruolo importante nella diagnosi differenziale tra melanoma metastatico e metastasi da altri tumori (proteina S100, HMB45, MART-1, MiTF, ecc.). Questi anticorpi possono anche essere usati quale ausilio nell’identificazione delle micrometastasi nel linfonodo sentinella. L’HMB45 talora può aiutare nella diagnosi differenziale tra melanoma e nevo, ma sempre in subordine alla morfologia. Il Ki67 (Mib1) può essere usato per valutare l’attività proliferativa di una lesione. La proteina S100 può essere utile nello studio dei margini. L’anticorpo fosfoistone-H3 (PHH3) può essere d’ausilio nell’identificazione dell’area del tumore con maggiore numero di mitosi (hot spot), come fase preliminare della determinazione dell’indice mitotico (numero di mitosi/mm2), che deve essere comunque stabilito su sezioni colorate con ematossilina ed eosina. CD31, CD34 e D240 possono essere utilizzati di supporto nell’identificazione di invasione vascolare ematica e/o linfatica. 6.4.3. Referto microscopico Tipo Istologico Per la classificazione istologica del melanoma si fa riferimento alla classificazione WHO 2006 che comprende i quattro tipi principali di melanoma: melanoma a diffusione superficiale, melanoma nodulare, lentigo maligna ed il melanoma acrale-lentigginoso. Esistono inoltre numerosi meno frequenti tipi di melanoma, tra i quali il melanoma desmoplastico, il melanoma spitzoide, il melanoma nevoide e il melanoma lentigginoso. Spessore sec. Breslow Lo spessore secondo Breslow rappresenta il più importante parametro prognostico e viene misurato dallo strato granuloso o, se la lesione è ulcerata, dal fondo dell’ulcerazione, fino al punto di massima infiltrazione. Ulcerazione La presenza di ulcerazione deve essere valutata al microscopio e viene definita dalla mancanza dell’epidermide a tutto spessore compreso lo strato corneo. Indice mitotico Indice mitotico Indice mitotico L’indice mitotico deve essere espresso come numero di mitosi/mm2 ed è valutato nella componente invasiva del melanoma a partire dalle zone con maggiore attività mitotica (hot spot) ed estendendo la conta ai campi adiacenti per un’area complessiva di 1 mm2. Se non sono presenti “hot spot” e le mitosi sono sparse random nella componente dermica si sceglie un campo con una mitosi rappresentativa e si estende la conta ai campi adiacenti per un’area complessiva di 1 mm2. Livello di Clark I livelli di Clark sono definiti come segue: • I. Il melanoma è confinato esclusivamente all’epidermide 251 • II. Il melanoma infiltra, ma non riempie il derma papillare • III. Il melanoma infiltra completamente ed espande il derma papillare • IV. Il melanoma infiltra il derma reticolare • V. Il melanoma infiltra il tessuto adiposo sottocutaneo Tale parametro ha perso in questi ultimi anni rilevanza prognostica. Nel sistema di stadiazione dell’AJCC 2010, infatti, il livello di Clark (IV e V) viene utilizzato solo come criterio per la definizione della categoria T1b nei melanomi non ulcerati, qualora l’indice mitotico non possa essere determinato. Regressione La regressione rappresenta un continuum di modificazioni dermiche comprendenti, in fase iniziale, la comparsa di un infiltrato linfoistioide e lo sviluppo di processi neoangiogenetici e, in fase più avanzata, la comparsa di melanofagi e l’affermarsi di fenomeni di fibrosclerosi con obliterazione focale o diffusa della neoplasia. La presenza di regressione costituisce un parametro istologico ancora controverso. In numerosi studi la presenza di regressione diffusa (>75% della lesione) è risultata associata ad una prognosi sfavorevole, particolarmente in melanomi che mostrano basso spessore, mentre in altri più recenti che hanno utilizzato lo stato del linfonodo sentinella come indiretto indice di prognosi, questa associazione non è stata confermata. Tali risultati contrastanti possono essere in parte dovuti alla mancanza di standardizzazione nella definizione e nelle modalità di valutazione di tale parametro. Nel caso in cui gli estesi fenomeni di regressione siano associati ad una residua componente di melanoma intraepidermico, il referto anatomopatologico dovrebbe indicare esplicitamente “Melanoma in regressione con residua componente intraepidermica”’ poiché la terminologia “melanoma in situ con fenomeni di regressione” veicola un concetto non corrispondente al reale potenziale biologico della lesione. diagnosi morfologica può essere indicato l’utilizzo di indagini immunoistochimiche (tra le quali HMB-45, Ki-67, p16) ed ibridazione in situ fluorescente (FISH), la cui lettura richiede operatori esperti ed appropriate linee guida per l’interpretazione. Sebbene la CGH offra sensibilità e specificità maggiore rispetto alla FISH nella diagnosi di melanoma, il suo utilizzo è attualmente confinato a laboratori specializzati [20]. Invasione vascolare e perineurale La presenza di invasione angiolinfatica costituisce un parametro prognostico sfavorevole essendo correlata con il rischio di recidiva di malattia, sviluppo di metastasi in transit e ridotta sopravvivenza. L’invasione perineurale si riscontra particolarmente in alcuni tipi di melanoma, come il melanoma desmoplastico/neurotropo, e la sua presenza sembra correlare con un più alto rischio di recidive locali. Tab. 2 - Indicazioni per il referto istopatologico Microsatellitosi La microsatellitosi è definita come la presenza di nidi tumorali di diametro >0,05 mm localizzati nel derma reticolare e/o nel sottocute e distanti almeno 0,3 mm dalla massa principale della neoplasia. Fase di crescita Nella progressione tumorale, si ritiene che il melanoma evolva attraverso due fasi di crescita, radiale e verticale. La fase radiale, non tumorigenica, è caratterizzata da proliferazione di melanociti nell’epidermide e/o nel derma papillare, senza formazione di nodulo tumorale o di mitosi. La fase verticale, fase tumorigenica, nella quale il melanoma acquisterebbe capacità di metastasi, è caratterizzata morfologicamente dalla presenza di un nodulo dermico espansivo di dimensioni maggiori rispetto agli aggregati intraepidermici e/o da figure mitotiche nella componente invasiva. Questi concetti non sono universalmente condivisi. Infiltrato linfocitario (TIL) La valutazione dei TIL (linfociti infiltrante il tumore) rappresenta un possibile aggiuntivo fattore prognostico, anche se non da tutti condiviso. Sono considerati alcuni pattern classificati come “brisk”, “non-brisk” ed “absent”. Nel tipo “brisk” i linfociti permeano diffusamente la componente dermica del melanoma in fase di crescita verticale o ne infiltrano l’intera porzione inferiore; nel tipo “non brisk” i linfociti infiltrano il tumore solo focalmente; nel pattern “absent” non si trovano linfociti infiltranti il tumore. Un pattern TIL di tipo “brisk” si associerebbe a prognosi favorevole. Diagnosi di lesioni melanocitarie ambigue Nella valutazione istopatologica di una proliferazione melanocitaria ambigua i parametri morfologici che vengono presi in considerazione a favore di una diagnosi di melanoma piuttosto che di nevo melanocitico sono numerosi e si diversificano tra loro nel contesto di specifiche diagnosi differenziali. Nei casi di maggiore complessità è consigliata valutazione collegiale interna dei preparati istopatologici, seguita da eventuale richiesta di secondo parere esterno, preferibilmente in ambito regionale. Nei casi dubbi in supporto della • Il preparato istologico deve essere valutato da un anatomo-patologo con esperienza di lesioni melanocitarie. • Il referto istologico deve contenere (elementi obbligatori): -- Istotipo* -- Spessore sec. Breslow (mm); -- Ulcerazione (presente vs assente); -- Numero di mitosi/mm2; -- Livello di Clark; -- Regressione; -- Invasione angiolinfatica; -- Microsatellitosi; -- Presenza di componente nevica associata; -- Stato dei margini laterali e profondi; -- Stadiazione patologica (pTNM). • Può inoltre contenere (elementi raccomandati): -- Fase di crescita (radiale vs verticale) -- Reazione infiammatoria (TIL); • Per lesioni istologicamente ambigue è indicata revisione collegiale interna, seguita eventualmente da acquisizione di secondo parere esterno. Nei casi controversi valutare l’utilizzo di indagini di ibridazione in situ fluorescente (FISH). (*) Nel caso di melanoma desmoplastico, specificare se si tratti di una forma pura o mista. Nel caso si tratti di un melanoma desmoplastico puro non è indicata la biopsia del linfonodo sentinella. 6.4.4. Allestimento del linfonodo sentinella L’esame del linfonodo sentinella deve essere effettuato su materiale fissato in formalina e incluso in paraffina; si sconsiglia l’esame estemporaneo al microtomo congelatore. Nel reperto macroscopico devono essere riportate le dimensioni nei due diametri dei linfonodi, l’eventuale presenza di colorante e di metastasi macroscopicamente evidenti. Poiché in base all’attuale sistema di stadiazione, un linfonodo sentinella è considerato positivo in presenza di isolate cellule tumorali, evidenziate anche solo con colorazioni immunoistochimiche, si raccomanda di utilizzare un protocollo estensivo di campionamento, tipo protocollo proposto dall’EORTC Melanoma Group [21, 22]. Ogni linfonodo va diviso in due metà, attraverso l’ilo e lungo l’asse maggiore, fissato in formalina e incluso in paraffina. Se il linfonodo è di grandi dimensioni, si consiglia di Melanoma 252 Melanoma includere le singole metà separatamente. Da ciascuna inclusione vengono tagliate 20 sezioni secondo il seguente schema: dopo le prime 3 sezioni (sezioni 1-3), vengono eseguite altre 6 sezioni ad un intervallo di 50 μm (sezioni 4-9); dopo successivi ulteriori intervalli di 50 μm vengono tagliate altre 3 triplette di sezioni (sezioni 10-12, 13-15, 16-18) ed infine 2 sezioni dopo ulteriore intervallo di 50 μm (sezioni 19-20). Le sezioni 1, 4, 10, 13, 16 e 19 vengono colorate con ematossilina-eosina; le sezioni 2, 5, 11, 14, 17 e 20 sono testate immunoistochimicamente (proteina S100, o anche HMB45 e MART1); le rimanenti 8 sezioni sono tenute di riserva per ulteriori studi. Refertazione del linfonodo sentinella Nella refertazione devono essere riportati il numero di linfonodi sentinella esaminati, il numero di linfonodi positivi ed il risultato delle colorazioni immunoistochimiche. In caso di positività, si suggerisce di indicare nel referto [23, 24]: i) il diametro massimo della metastasi (se ci sono più focolai, il diametro massimo di quello maggiore), ii) la sede (sottocapsulare, parenchimale o mista); iii) la presenza di estensione extracapsulare. E’ opportuno segnalare nel referto anche la presenza di nevi nodali. Linfadenectomia Il tessuto adiposo contenente i linfonodi deve essere dissecato accuratamente per isolare i linfonodi, che devono essere attentamente identificati, contati e inclusi. Il numero dei linfonodi metastatici ed il numero totale dei linfonodi asportati devono essere riportati nel referto istologico, poiché in base all’attuale sistema TNM di stadiazione il numero dei linfonodi positivi determina una diversa sotto-classsificazione dell’N associata a sopravvivenze diverse, inoltre il numero dei linfonodi asportati alla linfoadenectomia è parametro associato alla sopravvivenza e indicatore utilizzato nei controlli di qualità. [25-27]. 6.4.5. Analisi mutazionali Studi recenti hanno dimostrato che i melanomi sono eterogenei da un punto di vista genetico-molecolare, con profili distinti in relazione alla sede anatomica ed alla esposizione solare [28-32]. I melanomi che insorgono a livello del tronco ed arti su cute esposta in maniera intermittente al sole mostrano mutazioni di BRAF (50% dei casi), mutazioni di NRAS (nel 15-20% circa) mentre raramente risultano c-KIT mutati (1%). I melanomi BRAF mutati si manifestano in età più giovanile (<55 anni) ed in pazienti con elevato numero di nevi melanocitici. I melanomi associati ad esposizione solare cronica a livello della regione testa-collo possono mostrare mutazioni di BRAF nel 5-30% dei casi, mutazioni di NRAS in circa 30-40% dei casi e mutazioni di c-KIT nel 2-17% circa. Infine, nei melanomi in sede acrale e mucosale sono state dimostrate, sebbene con bassa frequenza (10-15%), mutazioni di c-KIT. Nell’ambito delle mutazioni del gene BRAF, la mutazione V600E, che consiste nella sostituzione della valina con acido glutammico nel codone 600, rappresenta circa il 90% delle mutazioni mentre la V600K ha una frequenza del 15% circa ed altre mutazioni, quali la V600D/G/R/E2/M, risultano meno frequenti (3%). L’individuazione delle mutazione BRAF è indicata in pazienti con melanoma inoperabile o metastatico (stadio IIIC inoperabile o IV) che possono beneficiare, in presenza di mutazione V600, del trattamento con inibitori di BRAF. L’analisi può essere considerata anche in pazienti operabili in stadio IIC o III nel caso in cui si preveda l’inclusione del paziente in uno studio clinico di terapia adiuvante. Poiché le mutazioni di BRAF ed NRAS sono in genere mutualmente esclusive, in caso di assenza di mutazioni a carico del gene BRAF, è indicata la valutazione dello stato mutazionale del gene NRAS. Il riconoscimento di mutazioni di NRAS può essere clinicamente rilevante poichè ad oggi è stata dimostrata l’efficacia terapeutica di inibitori di MEK in pazienti con melanoma NRAS mutato. La valutazione dello stato mutazionale di c-KIT è sicuramente indicata per melanomi acrali e mucosali per la possibilità, in presenza di mutazione, di trattare i pazienti (off label) con inibitori di cKIT o permetterne l’arruolamento in trial sperimentali. Per le raccomandazioni e criticità tecniche (incluse le metodologie da utilizzare) relative alla determinazione dello stato mutazionale di BRAF si fa riferimento al documento recentemente elaborato dal gruppo lavoro AIOM – SIAPEC-IAP (www.aiom.it). Indicatore ITT 4 Proporzione dei casi di melanoma invasivo con segnalazione dello spessore di Breslow nel referto Indicatore ITT 5 Proporzione dei casi di melanoma invasivo con indicazione dell’indice mitotico nel referto Indicatore ITT 6 Proporzione dei casi di melanoma invasivo con segnalazione della presenza di ulcerazione nel referto Indicatore ITT 7 Proporzione dei casi sottoposti a linfoadenectomia con numero dei linfonodi asportati segnalato nel referto 253 6.5. Stadiazione 6.5.2. Stadio Anatomico/Gruppo Prognostico Stadiazione Clinica(*) 6.5.1. Classificazione TNM TNM Classification Malignant Tumors, 7th ed., 2009 Tumore primario (pT) pTx Tumore primario non rilevabile pTis Melanoma in situ pT0 pT1 pT1a pT1b pT2 pT2a pT2b pT3 pT3a pT3b pT4 pT4a pT4b Linfonodi Regionali (N) Nessuna evidenza di di Tumore primario Melanoma di spessore ≤ 1,00 mm Senza ulcerazione e indice mitotico < 1mm 2 Con ulcerazione o indice mitotico ≥ 1mm2 Melanoma di spessore 1,01-2.00 mm Senza ulcerazione Con ulcerazione Melanoma di spessore 2.01-4,0 mm Senza ulcerazione Con ulcerazione Melanoma di spessore >4,0 mm Senza ulcerazione Con ulcerazione Nx Linfonodi regionali non valutabili (es: precedentemente rimossi per altro motivo) N1 Metastasi in 1 linfonodo regionale N0 N1a N1b Nessuna metastasi rilevata Micrometastasi(*) Macrometastasi(**) N2 Metastasi in 2-3 linfonodi regionali N2b Macrometastasi(**) N2a N3 Metastasi a distanza (M) M0 M1a M1b M1c Micrometastasi(*) Metastasi in 4 o più linfonodi, o pacchetto linfonodale, o metastasi in transit/ satellite(i) con metastasi linfonodale(i) Stadio 0 Tis N0 M0 Stadio IA T1a N0 M0 Stadio IB T1b T2a N0 N0 M0 M0 Stadio IIA T2b T3a N0 N0 M0 M0 Stadio IIB T3b T4a N0 N0 M0 M0 Stadio IIC T4b N0 M0 Stadio III Qualsiasi T ≥N1 M0 Stadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1 (*) La stadiazione clinica comprende la microstadiazione del melanoma primitivo e la valutazione clinico/radiologico per la ricerca di metastasi. Per convenzione dovrebbe essere utilizzata dopo la completa rimozione del melanoma primitivo e la valutazione clinica di metastasi regionali e a distanza. Stadiazione Patologica(**) Stadio 0 Tis N0 M0 Stadio IA T1a N0 M0 Stadio IB T1b T2a N0 N0 M0 M0 Stadio IIA T2b T3a N0 N0 M0 M0 Stadio IIB T3b T4a N0 N0 M0 M0 Stadio IIC T4b N0 M0 Stadio IIIA T(1-4)a T(1-4)a N1a N2a M0 M0 Stadio IIIB T(1-4)b T(1-4)b T(1-4)a T(1-4)a T(1-4)a N1a N2a N1b N2b N2c M0 M0 M0 M0 M0 Stadio IIIC T(1-4)b T(1-4)b T(1-4)b Qualsiasi T N1b N2b N2c N3 M0 M0 M0 M0 Stadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1 Nessuna evidenza rilevabile di metastasi a distanza Metastasi a livello cutaneo, sottocutaneo, o linfonodale extraregionale con valori normali di LDH sierico. Metastasi polmonari con valori normali di LDH sierico Metastasi viscerali in altri organi con valori normali di LDH sierico o qualsiasi metastasi con valori elevati di LDH sierico (*) Le micrometastasi vengono diagnosticate dopo la biopsia del linfonodo sentinella e la linfoandenectomia totale (se eseguita). (**) Le macrometastasi sono definite come metastasi nodali clinicamente rilevabili confermate dalla linfoadenectomia terapeutica o come metastasi nodali che mostrano una macroscopica estensione extracapsulare. (**) La Stadiazione Patologica comprende la microstadiazione del melanoma primitivo e informazioni anatomo patologiche sullo stato dei linfonodi regionali dopo linfoadenectomia parziale o completa. Lo Stadio Patologico 0 e IA rappresentano delle eccezioni poiché non necessitano della valutazione anatomo patologica dei linfonodi. Melanoma 254 Melanoma 6.6. Terapia chirurgica 6.6.1. Margini di escissione Dopo la biopsia escissionale, il trattamento chirurgico del melanoma si completa con l’ampliamento della escissione in base allo spessore istologico della lesione ed eventuale biopsia del linfonodo sentinella. Relativamente ai margini di escissione chirurgica, cinque trials randomizzati sono stati effettuati per confrontare diverse ampiezze di asportazione del melanoma primario [33]. Nel 1988 è stato pubblicato il primo trial randomizzato dalla World Health Organization (WHO) che confrontava melanomi di spessore ≤2 mm che venivano asportati a 1 o 3 cm dai margini [33-36]. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nell’intervallo libero e nella sopravvivenza tra i due gruppi in studio. Altri due randomizzati hanno confrontato melanomi di spessore ≤2 mm asportati a 2 o 5 cm dai margini, non evidenziando differenze significative nel numero di recidive locali e sopravvivenza tra i due gruppi [33-36]. L’Intergroup Melanoma trial ha confrontato melanomi di spessore 1-4 mm asportati a 2 o 4 cm dai margini. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative tra i due gruppi in studio relativamente a recidive locali, intervallo libero, sopravvivenza [33-36]. Infine, uno studio prospettico randomizzato effettuato in Gran Bretagna ha confrontato melanomi di spessore >2 mm asportati ad 1 o 3 cm dai margini [33-35]. Al gruppo di pazienti con melanoma asportato a 1 cm dai margini si associava un numero significativamente maggiore di recidive locali e di progressione regionale della malattia, mentre non vi erano differenze significative nella sopravvivenza. Pertanto, i risultati che emergono dagli studi randomizzati non permettono di individuare con certezza margini di escissione ottimali per tutti i melanomi. In particolare, non abbiamo indicazioni chiare relativamente all’ampiezza ottimale di escissione di melanomi di spessore compreso tra 1 e 2 mm e per spessori maggiori di 4 mm, in quanto i diversi trials randomizzati confrontano melanomi di spessori diversi e utilizzano diversi margini di escissione. Sono state effettuate metanalisi degli studi randomizzati, in considerazione della possibilità che singoli trials possano avere un potere statistico non sufficiente per evidenziare differenze di sopravvivenza più piccole di quelle previste dal disegno dello studio, ma rilevanti dal punto di vista clinico. Nessuna di tali metanalisi ha evidenziato differenze di sopravvivenza globale (overall survival; OS) tra escissioni “ampie” (3-5 cm) rispetto ad escissioni “strette” (1-2 cm) [33-36]. Tuttavia, l’ultima di tali metanalisi [36] evidenzia limiti metodologici e di comparazione tra i trials precedenti. In particolare, il confronto tra escissioni a margini stretti ed escissioni a margini ampi in tale studio evidenzia: a) un rischio aumentato di recidive loco-regionali (locoregional disease-free survival; LDFS); b) una differenza “borderline” nell’intervallo libero (disease free survival; DFS), che diviene significativa se si analizzano separatamente i 2 trials randomizzati effettuati sui melanomi >2mm; un rischio aumentato nella mortalità specifica per malattia (disesase specific survival; DSS) nei 3 trials che riportano tale dato; differenze non significative nella sopravvivenza globale (OS). In definitiva, sulla base dei dati disponibili (Categoria 1) attualmente sono ritenute appropriate asportazioni con i seguenti margini di ampiezza dal melanoma primitivo [1316, 37, 38]: 0,5 cm dai margini per melanomi in situ (particolare attenzione deve essere rivolta ai casi di lentigo maligna di ampie dimensioni a limiti sfumati, ove si possono rendere necessarie asportazioni più ampie e/o tecniche di valutazione intraoperatoria dei margini per raggiungere una exeresi completa) (39, 40); 1 cm dai margini per melanomi di spessore ≤1 mm; 1-2 cm dai margini per melanomi di spessore compreso tra 1,01 e 2 mm; 2 cm dai margini per melanomi di spessore compreso tra 2,01 e 4 mm; almeno 2 cm dai margini per melanomi di spessore >4 mm. È indicato estendere l’exeresi fino alla fascia muscolare, che viene generalmente conservata, in quanto non vi sono differenze in termini di recidive locali o a distanza tra la rimozione o conservazione della stessa [16, 38]. L’ampiezza di escissione può essere ridotta in sedi particolari di insorgenza del melanoma, dove un’exeresi allargata comporterebbe esiti invalidanti dal punto vista estetico e funzionale. L’asportazione di melanomi del letto ungueale o della porzione distale delle dita delle 255 mani o dei piedi frequentemente necessita la disarticolazione della falange distale o metacarpo- falangea [16, 38]. Tab. 3 - Ampiezza di escissione del melanoma primario(1) Spessore del melanoma In situ (2) Margine di escissione 0,5 cm ≤ 1,0 mm 1 cm (Categoria 1) 1,01-2,0 mm 1-2cm (Categoria 1) 2,1 - 4mm 2 cm (Categoria 1) > 4,0 mm 2 cm (Categoria 1) (1) Le indicazioni sui margini di escissione sono basate sui margini clinici misurati al momento dell’intervento chirurgico e non sui margini macroscopici ed istologici misurati dal patologo. L’ampiezza dei margini di escissione può essere adattata in base alle caratteristiche anatomiche e funzionali. (2) Per poter ottenere margini istologici negativi negli ampi melanomi in situ, tipo lentigo maligna, possono essere necessari margini chirurgici di escissione > 0,5 cm; utile l’esecuzione di esami intra-operatori. 6.6.2. Biopsia del linfonodo sentinella La biopsia del linfonodo sentinella viene generalmente indicata a fini stadiativoprognostici per melanomi di spessore >1mm in cui non vi sia evidenza clinica e strumentale di linfadenopatia regionale. La tecnica viene indicata anche per i melanomi T1b (o di livello IV), in particolare se di spessore > 0.75 mm (Categoria 2B). La decisione se effettuare la biopsia del linfonodo sentinella viene valutata su base individuale in considerazione della presenza di significative comorbidità, volontà del paziente, altri fattori. La stadiazione AJCC del melanoma incorpora l’indice mitotico nei criteri di stadiazione del T1 in base ai dati di sopravvivenza [20]. Tuttavia il ruolo di questo fattore prognostico nel predire il rischio metastatico nei linfonodi regionali non è definito con precisione [41] e lo studio AJCC non fornisce la percentuale di positività del linfonodo sentinella in rapporto al numero di mitosi [20]. La conoscenza della correlazione tra indice mitotico e positività del SLNB nei melanomi T1b è invece di fondamentale importanza [42]. Dati di letteratura suggeriscono che in presenza di melanomi T1 con un indice mitotico 1/mm2 e spessore ≥ 0.76 mm è stato riportato un rischio di metastasi occulte nel linfonodo sentinella di circa il 10% [20, 43]. Nei melanomi sottili è stata riportata una percentuale di positività del linfonodo sentinella del 8.7% se il tasso mitotico è >0, che sale al 12.3% se lo spessore è > 0.75 mm [44]. Invece nei melanomi con spessore < 0.76 mm la positività del linfonodo sentinella è del 2-4%, a prescindere che siano T1a o T1b [45, 46]. Questo dato è confermato da una recente review comprendente 1250 pazienti che ha evidenziato che in pazienti con melanoma sottile con spessore ≥ 0.75 mm il linfonodo sentinella è positivo nel 14,7% dei melanomi ulcerati, contro il 3,7% dei melanomi ulcerati con spessore <0.75 mm [47]. Il melanoma desmoplastico rappresenta una variante in cui la decisione di effettuare la biopsia del linfonodo sentinella deve essere presa dopo l’analisi dell’intera lesione. Mentre nel melanoma desmoplastico misto la positività del linfonodo sentinella è paragonabile al melanoma convenzionale e pertanto la biopsia del linfonodo sentinella segue le stesse indicazioni, nel melanoma desmoplastico puro la minor positività del linfonodo sentinella (variabile in base alle casistiche dallo 0% al 14% [48-50] ne limita l’indicazione. Recentemente sono stati pubblicati i risultati finali del trial MSLT-I, il cui obiettivo era di valutare l’impatto della biopsia del linfonodo sentinella sulla sopravvivenza dei pazienti con melanoma. Nello studio non si evidenzia una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza tra i due gruppi in esame: gruppo a) pazienti con melanoma sottoposti ad allargamento+ biopsia linfonodo sentinella e gruppo b) pazienti con melanoma sottoposti a solo allargamento. Una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza è stata evidenziata nel sottogruppo di pazienti con malattia linfonodale: pazienti con melanoma di spessore compreso tra 1,2-3,5 mm con linfonodo sentinella positivo sottoposti a linfoadenectomia in immediata avevano una sopravvivenza del 56% e pazienti del gruppo osservazionale sottoposti a solo allargamento che hanno sviluppato linfoadenopatia nel follow-up ed effettuato la conseguente linfoadenectomia hanno avuto una sopravvivenza del 41% (p = 0.4) [51]. La biopsia del linfonodo sentinella nel melanoma viene indicata in quanto: attualmente è un’indagine diagnostica necessaria per la corretta stadiazione dei pazienti secondo il sistema AJCC [20]; ad oggi non vi sono indagini alternative (ecografia, risonanza magnetica, PET…) con analoga sensibilità che permettano di identificare metastasi linfonodali clinicamente occulte [52, 53]; l’esame istologico è il metodo più accurato per identificare la presenza tumorale nei linfonodi [54]; lo stato del linfonodo sentinella è il parametro prognostico maggiormente significativo nei confronti della sopravvivenza [54-58]; i pazienti con linfonodo sentinella positivo hanno una sopravvivenza significativamente peggiore rispetto ai pazienti linfonodo sentinella negativo (LdE I) [59-63]; qualora tale indagine non venisse effettuata un 20% circa di pazienti sarebbero erroneamente sotto-stadiati al I-II stadio, con conseguenti imprecise informazioni prognostiche sia per il medico che per il paziente, nonché inadeguate strategie terapeutiche adiuvanti e di follow-up. Tab. 4 - Indicazioni e tecnica per la biopsia del linfonodo sentinella • La biopsia del linfonodo sentinella è indicata a fini stadiativi in pazienti con melanoma di spessore > 1 mm in cui non vi sia evidenza clinica e strumentale di linfadenopatia regionale. È indicato valutare la tecnica e discuterla con il paziente anche in caso di melanomi invasivi con spessore inferiore a 1 mm in particolare se di spessore > 0.75 mm, ulcerati o con mitosi ≥1/mm2, o livello IV. La decisione se effettuare la biopsia del linfonodo sentinella può essere basata sulla presenza di significative comorbidità, volontà del paziente, altri fattori. • Linfoscintigrafia pre-operatoria con acquisizione di immagini statiche e dinamiche; utilizzo preferibilmente combinato di iniezioni intradermiche di Patent Bleu e sonda scintigrafica intraoperatoria; • Asportazione di tutti i linfonodi blu e di quei linfonodi eventualmente non colorati che abbiano una radioattività ≥ 2:1 rispetto al fondo o ≥10% rispetto al linfonodo maggiormente radio-emittente; • Identificazione ed asportazione di eventuali “interval nodes”. Tecnica La tecnica della biopsia del linfonodo sentinella si è evoluta nel tempo, in particolare con l’introduzione della sonda scintigrafica intra-operatoria, che facilita la ricerca del linfonodo sentinella e la sua asportazione attraverso una minima incisione. L’utilizzo del colorante vitale blu, del tracciante radioattivo e della sonda pongono talvolta il problema di quali e quanti linfonodi si debbano asportare. Con frequenza vengono infatti repertati linfonodi colorati e “caldi” (i.e. radioemittenti) e ulteriori linfonodi “caldi non-blu”. Il criterio generalmente adottato è di asportare tutti i linfonodi colorati ed i linfonodi non colorati la cui radioattività rispetto al fondo abbia un rapporto 2:1 o maggiore [64, 65]. Con le nuove sonde altamente collimate il valore di radioattività del fondo in realtà è frequentemente nullo ed è pertanto preferibile applicare il criterio di asportare i linfonodi “caldi” che abbiano una radioattività ≥10% rispetto al linfonodo maggiormente radioattivo [66]. Deve essere tuttavia considerato che il numero dei linfonodi radioattivi varia in rapporto al tipo di tracciante utilizzato ed al tempo che intercorre tra l’iniezione del tracciante e l’intervento. Bostick e Morton, considerando il problema della possibilità di asportare talvolta un numero eccessivo di linfonodi (pertanto anche linfonodi non-sentinella), Melanoma 256 Melanoma hanno sottolineato che il linfonodo sentinella è il linfonodo che si colora di blu, in cui sia stato isolato ed identificato il linfatico afferente colorato e che, quando repertato con tali caratteristiche, può essere inutile asportare eventuali ulteriori linfonodi radioemittenti non colorati; in questo studio è stato anche riportato il caso di un linfonodo blu, non radioattivo, metastatico [64]. Anche Thompson e Uren hanno enfatizzato il concetto di isolare il linfatico afferente colorato a conferma di aver identificato il “vero” linfonodo sentinella [68]. Tuttavia, le percentuali di identificazione di linfonodi colorati riportate in letteratura sono molto variabili, 60-95% [64, 65, 68-70], evidenziando quanto sia importante effettuare le iniezioni intradermiche di colorante vitale con estrema accuratezza. La presenza di una quota di casi in cui il linfonodo non si colora rende ovviamente indispensabile l’impiego della sonda, che ne facilita comunque l’identificazione. Inoltre, l’utilizzo combinato del colorante vitale e della sonda intra-operatoria aumenta la percentuale di identificazione dei linfonodi sentinella rispetto a ciascuna delle metodiche impiegate singolarmente [71-75]. Deve essere sempre effettuata la linfoscintigrafia pre-operatoria. Questo esame nel melanoma infatti ha un’importanza anche maggiore rispetto ad altri tumori in cui viene effettuata la biopsia del linfonodo sentinella, in quanto è una peculiarità del melanoma, ad esempio quando localizzato al tronco, avere spesso drenaggi multipli, che solo con questa indagine possono essere evidenziati. La linfoscintigrafia è inoltre importante per l’identificazione dei cosiddetti “interval/in-transit nodes”, cioè quei linfonodi posti tra il tumore primitivo ed il bacino linfonodale regionale, che devono essere attentamente ricercati, asportati ed analizzati, in quanto anch’essi possibile sede di metastasi nel 15% circa dei casi [76-78]. Per un’accurata esecuzione della procedura in tutte le sue fasi è importante un approccio multidisciplinare ed una stretta collaborazione tra medico nucleare, chirurgo e patologo, al fine di ottenere il più alto tasso di identificazione del linfonodo sentinella e ridurre al minimo i falsi negativi. L’analisi dei dati del Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial I (MSLT-I) ha evidenziato che è necessaria una “fase di apprendimento” della metodica, che sono necessari almeno 55 casi per raggiungere una accuratezza di identificazione del linfonodo sentinella del 95% e che la percentuale di identificazione aumenta in rapporto all’esperienza del centro [79]. In sintesi la tecnica attualmente prevede: • linfoscintigrafia pre-operatoria con acquisizione di immagini statiche e dinamiche: serve per evidenziare il bacino o i bacini linfonodali drenanti, il numero e la sede dei linfonodi sentinella, eventuali “interval nodes”, che vengono tatuati sulla cute; • colorazione vitale pre-operatoria: iniezioni intradermiche peri-lesionali di 0,5-1 ml di Patent Bleu 20 minuti prima dell’incisione cutanea; • impiego di sonda scintigrafica intra-operatoria: consente di effettuare l’escissione attraverso una incisione minima, permette di identificare il linfonodo sentinella qualora questo non si colori di blu, facilita la ricerca e ne diminuisce i tempi; • isolamento del linfonodo sentinella insieme al collettore linfatico afferente che dovrebbe risultare di colore blu; • asportazione di tutti i linfonodi blu e di quei linfonodi eventualmente non colorati che abbiano una radioattività ≥2:1 rispetto al fondo o ≥10% rispetto al linfonodo più “caldo”; • identificazione ed asportazione di eventuali “interval nodes”. Nei casi in cui il linfonodo sentinella risulti positivo è indicata la linfadenectomia regionale radicale [38, 53, 55, 80-84]. Linfonodi metastatici oltre al linfonodo sentinella, qualora questo risulti positivo, sono riscontrati nel 10-30% dei casi alla successiva linfadenectomia regionale [85]. Alcuni studi hanno indagato possibili caratteri istopatologici della micrometastasi nel linfonodo sentinella (sede, numero, spessore…) che sembrano associati a negatività degli altri linfonodi regionali, tanto che è stato anche ipotizzato in tali casi di non effettuare la linfadenectomia regionale radicale [86-92], che tuttavia rimane ad oggi lo standard al di fuori di trials clinici. In caso di linfonodo sentinella positivo all’inguine viene effettuata linfoadenectomia inguinale o linfoadenectomia inguino-iliaco-otturatoria se alla linfoscintigrafia viene documentato drenaggio linfatico ai linfonodi pelvici o con TC pelvica positiva. 6.6.3. Trattamento dei linfonodi regionali, satellitosi, metastasi in transit In pazienti con linfonodi metastatici la linfoadenectomia è oggi l’unica efficace opzione terapeutica per il controllo locale della malattia ed una possibile cura [80, 81, 83], con una sopravvivenza a 10 anni che varia dal 20 al 60% circa, in base al numero dei linfonodi metastatici ed all’ulcerazione nel tumore primitivo [93]. Sono riportati pazienti lungosopravviventi dopo solo trattamento chirurgico. In una casistica di 1422 pazienti al terzo 257 stadio trattati con la sola chirurgia, con un follow-up massimo di 32 anni, sono state riportate sopravvivenze a 15-, 20-, 25-anni rispettivamente del 36, 35, 35% [94]. Attualmente, in caso di metastasi linfonodale, a seconda della sede interessata, viene effettuata: • dissezione radicale o radicale modificata del collo comprendente i linfonodi dei livelli I-V, conservativa del muscolo sternocleidomastoideo, della vena giugulare interna e del nervo spinale accessorio. La parotidectomia conservativa del nervo faciale viene generalmente associata alla linfadenectomia del collo in presenza di metastasi infraparotidee documentate (Categoria 2B) [38, 52, 80, 82, 84, 95, 96]; • linfadenectomia ascellare comprendente i linfonodi dei tre livelli ascellari (Categoria 2B) [38, 52, 80, 81, 84, 96]; • dissezione inguinale superficiale e profonda (con esami strumentali per linfonodi pelvici negativi) o dissezione inguino-iliaco-otturatoria (in presenza di linfoscintigrafia che documenta drenaggio ai linfonodi pelvici e linfonodo sentinella inguinale positivo, linfonodi inguinali positivi clinicamente ed ecograficamente, numero di linfonodi superficiali positivi ≥3, linfonodo di Cloquet positivo, TC pelvica positiva) (Categoria 2B) [38, 52, 80, 82, 84, 96-98]. In caso di satellitosi/metastasi in transit, quando il numero delle lesioni è piccolo e l’area interessata ristretta, è indicata escissione chirurgica completa che ipotizzi radicalità di trattamento [38, 52, 80, 82, 99, 100]. Quando sono presenti metastasi in transit diffuse degli arti, senza evidenza di metastasi a distanza, può trovare indicazione la perfusione isolata di arto. Anche se i risultati degli studi randomizzati e delle diverse casistiche non sembrano evidenziare un impatto sulla sopravvivenza, si ottiene un importante controllo locale della malattia, con tassi di risposta di 80-90% e risposte complete del 55-65%; la durata della risposta è generalmente di 9-12 mesi, un 20-25% di pazienti hanno risposte a lungo termine [101-103]. La tecnica prevede l’isolamento chirurgico dei vasi e l’inserimento del circuito extracorporeo che permette la perfusione chemio-ipertermica dell’arto. L’agente chemioterapico generalmente utilizzato è il melphalan [104], associato ad ipertermia moderata o alta [105-108], che può essere associato anche al TNF-alfa [109]. La metodica è complessa e la tossicità varia da lieve eritema ed edema, ad epidermolisi estesa, fino a complicanze maggiori quali impotenza funzionale ed anche amputazioni [38]. L’infusione antiblastica isolata di arto è una tecnica che ha una minor invasività e tossicità rispetto alla perfusione ipertermica [110], generalmente indicata in casi non eleggibili per tale metodica, a rischio elevato per condizioni generali e/o locali. L’approccio vascolare può essere chirurgico o percutaneo radiologico, l’agente chemioterapico (melphalan, dactinomicina) [111] è infuso attraverso un semplice circuito extracorporeo a dosi inferiori rispetto alla perfusione. Sono riportate casistiche i cui risultati si avvicinano a quelli della perfusione ipertermica di arto [112], anche se non vi è ancora uniformità di dati [113, 114]. In casi di lesioni del tronco, del distretto testa-collo o quando le tecniche precedenti e chirurgiche non siano applicabili, possono essere effettuate terapie ablative o intralesionali [38]. Recentemente è stata introdotta anche la metodica della elettrochemioterapia, che dà ottimi risultati in termini di controllo locale della malattia con morbidità ed effetti collaterali ridotti [115-118]. La tecnica prevede infusione endovenosa o intralesionale di un chemioterapico (bleomicina, cisplatino) accompagnata dall’applicazione di un impulso elettrico breve ed intenso che determina un aumento transitorio della permeabilità delle membrane cellulari. In tal modo vengono somministrate dosi ridotte di chemioterapico ed il farmaco, di per sé poco o per niente permeante, penetra nel citoplasma cellulare ed aumenta la propria azione anti-tumorale senza danneggiare i tessuti non sottoposti ad impulso elettrico. È riportata una percentuale di risposte oggettive di circa 85% e di risposte complete di circa 70% [117,119], risultati confermati da una recente metanalisi in cui sono considerati 44 studi di cui 22 inerenti al melanoma [120]. In caso di metastasi in transit diffuse può essere indicata anche terapia sistemica, radioterapia palliativa, terapie di associazione, arruolamento del paziente in trials clinici. Tab. 5 - Indicazioni per la linfoadenectomia radicale • È necessaria una dissezione anatomica completa delle stazioni linfonodali sede di metastasi(1) • I limiti anatomici della dissezione linfonodale dovrebbero essere riportati nel registro operatorio • Dissezione radicale o radicale modificata del collo comprendente i linfonodi dei livelli I-V. La parotidectomia conservativa del nervo faciale viene generalmente associata alla linfadenectomia del collo in presenza di metastasi infraparotidee documentate. (Categoria 2B) • Linfoadenectomia ascellare comprendente i linfonodi dei tre livelli ascellari. (Categoria 2B) • Dissezione inguinale superficiale e profonda (con esami strumentali per linfonodi pelvici negativi) o dissezione inguino-iliaco-otturatoria (in presenza di linfoscintigrafia che documenta drenaggio ai linfonodi pelvici e linfonodo sentinella inguinale positivo, linfonodi inguinali positivi clinicamente ed ecograficamente, numero di linfonodi superficiali positivi ≥3, linfonodo di Cloquet positivo, TC pelvica positiva). (Categoria 2B) (1) Attualmente la linfoadenectomia regionale è indicata in tutti i casi di linfonodo sentinella positivo al di fuori di trials clinici, indipendentemente dal tipo, dimensioni, sede della micro- o macro-metastasi e numero dei linfonodi sentinella coinvolti. 6.6.4. Il ruolo della chirurgia nel IV stadio Circa un terzo dei pazienti con melanoma sviluppa metastasi a distanza; in tali casi le opzioni terapeutiche efficaci sono scarse e la prognosi è infausta, con una sopravivenza a 5 anni inferiore al 10 % [93, 121]. Per la maggior parte dei pazienti al IV stadio di malattia non vi è indicazione chirurgica. Pazienti attentamente selezionati possono essere sottoposti ad intervento chirurgico, in base alla sede ed al numero delle metastasi ed alla morbidità operatoria [38, 52, 80, 122-126]. Metastasi cutaneo/sottocutanee oltre il bacino linfonodale drenante, se asportabili chirurgicamente con criteri di radicalità, possono essere escisse. Questi pazienti hanno generalmente una prognosi migliore rispetto a quelli con metastasi viscerali, con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 20% [121]. A seguito di asportazione chirurgica completa di metastasi dei tessuti molli sono state riportate sopravvivenze a 5 anni del 20-50% [127129]. Sono riportati impatti positivi sulla sopravvivenza a seguito di asportazione completa di metastasi polmonari. In una casistica di 945 pazienti con metastasi polmonari è stata riportata, per pazienti con lesioni isolate, una sopravvivenza a 5 anni del 4% per quelli non sottoposti a resezione chirurgica e del 20% per quelli che avevano effettuato metastasectomia completa [130]. Anche in altre casistiche è stata riportata una sopravvivenza del 20-25% per pazienti sottoposti a metastasectomia polmonare radicale [128,131-134]. Melanoma 258 Melanoma Il ruolo della chirurgia in caso di metastasi epatiche è controverso. Tuttavia le tecniche di chirurgia epatica si sono evolute negli ultimi anni e possono essere candidati a tale trattamento pazienti selezionati, con intervallo libero >24 mesi dall’asportazione del melanoma primario e assenza di co-morbidità clinica, in cui non vi siano ulteriori localizzazioni di malattia (TC/RM/PET) e sia presumibile una asportazione chirurgica completa [135,136]. Indicatore ITT8 Proporzione dei casi di melanoma di spessore > 1 mm che eseguono la biopsia del linfonodo sentinella Indicatore ITT 9 Proporzione dei casi di melanoma di spessore > 1 mm che eseguono la biopsia del linfonodo sentinella in pazienti di età < 75 anni Indicatore ITT 10 Proporzione dei casi con linfonodo sentinella positivo sul totale dei casi che eseguono la biopsia del linfonodo sentinella Indicatore ITT11 Proporzione dei casi con linfonodo sentinella positivo che eseguono la successiva linfoadenectomia 6.7. Terapia medica 6.7.1. Terapia adiuvante 6.7.1.1. Interferone a dosaggi bassi ed intermedi Il primo grande studio sull’utilizzo di interferone nei pazienti affetti da melanoma in stadio III operati è stato condotto da WHO, ma non è stato osservato un incremento della sopravvivenza (35% nel gruppo interferone vs 37% nei pazienti all’interno del braccio di osservazione) [137]. Nello studio clinico del gruppo cooperativo Francese, ad un tempo mediano di follow-up di 5 anni, l’interferone in adiuvante era associato ad un significativo beneficio in tempo libero da progressione e con un trend in aumento della sopravvivenza globale. In un altro studio prospettico randomizzato, l’utilizzo dell’interferone in adiuvante ha prolungato la sopravvivenza libera da malattia per i pazienti con melanoma di stadio II ad un tempo mediano di follow-up di 41 mesi [138]. Inoltre ulteriori due studi randomizzati (EORTC 18952 e AIMHIGH Study) hanno comparato l’utilizzo dell’interferone in adiuvante con la sola osservazione in pazienti con melanoma resecato di stadio IIB e III. In tali studi l’utilizzo di interferone non ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di intervallo libero da malattia rispetto alla sola osservazione clinica [139,140]. 6.7.1.2. Interferone ad alte dosi e Interferone Peghilato L’utilizzo di interferone ad alte dosi è stato valutato in 3 studi randomizzati. Lo studio ECOG 1684 con follow-up mediano di 6.9 anni, ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza e tempo libero da progressione per i pazienti nel gruppo di trattamento con interferone. Al contrario, ad un follow-up di 12.6 anni, non si è notato un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza tra i due gruppi, mentre permaneva un vantaggio in tempo libero da ripresa di malattia per i pazienti in trattamento con interferone [141]. Lo studio ECOG 1690 ha confermato un vantaggio in termini di tempo libero da progressione per i pazienti in trattamento con alte dosi di interferone alfa-2b, mentre non si è osservato un vantaggio in sopravvivenza globale rispetto alla sola osservazione [142]. Lo studio E1694 ha comparato la somministrazione di alte dosi di interferone alfa-2b con un vaccino sperimentale, GM2-KLH21. Ad un tempo approssimativo mediano di follow-up di 2 anni, la sopravvivenza globale ed il tempo libero da ripresa di malattia erano migliori nel braccio di trattamento con interferone alfa-2b se comparati con il vaccino sperimentale. Di recente in merito a tale studio sono insorte delle perplessità in merito al vaccino sperimentale usato come braccio di controllo in tale sperimentazione. Infatti, uno studio randomizzato di fase III (EORTC 18961) sull’utilizzo di un vaccino adiuvante GM2-KLH21 in 1314 pazienti, è stato chiuso precocemente per inferiorità nella sopravvivenza dei pazienti trattati con il vaccino sperimentale [143]. Una revisione sistematica degli studi clinici randomizzati controllati, ha dimostrato che l’utilizzo in adiuvante di interferone nei pazienti con melanoma ad elevato rischio di recidiva, non è associato ad aumento della sopravvivenza. Un’altra analisi degli studi E1684, E1690 e E1694, ha mostrato un vantaggio nel tempo libero da ripresa di malattia nei pazienti con 259 melanoma ad alto rischio trattati con interferone, ma non ha evidenziato alcuna differenza in sopravvivenza globale rispetto al solo follow-up [144,145]. Nonostante l’utilizzo di alte dosi di interferone sia associato con un incremento della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con melanoma ad alto rischio, l’utilizzo dell’interferone in questo setting di pazienti rimane non definito (2B). La decisione sull’utilizzo o meno dell’interferone ad alte dosi in adiuvante dovrebbe essere discussa con ciascun paziente, mostrando potenziali benefici ed effetti collaterali di tale trattamento. Le metanalisi di Wheatley [146] e Mocellin [147] dimostrano che il trattamento adiuvante con IFN procura un beneficio assoluto in termini di sopravvivenza del 3% con una riduzione del rischio relativo del 18% sull’intervallo libero da malattia e dell’11% sulla sopravvivenza media. Il recente studio E1697 ha valutato l’utilizzo di interferone a alte dosi per un breve periodo. Sono stati arruolati 1150 pazienti (T3 o qualsiasi T con N1a-2a), randomizzati nel gruppo che riceve un mese di interferone ad alte dosi o nel gruppo osservazionale. Lo studio è stato concluso senza mostrare una differenza significativa nel tempo libero da ripresa di malattia e nella sopravvivenza media [148]. Il trial EORTC 18991 ha randomizzato 1256 pazienti con melanoma in stadio III operato, a ricevere interferone peghilato o sola osservazione per un periodo di 5 anni. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 4 anni, era migliore nel gruppo di pazienti che ricevevano interferone rispetto al solo controllo (45.6% vs 38.9%), ma non c’era una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di sopravvivenza globale [149]. Sulla base di questi dati, l’interferone peghilato alfa ha ricevuto l’approvazione di FDA nel 2011 come opzione in adiuvante nei pazienti affetti da melanoma con coinvolgimento linfonodale. Una analisi post-hoc di due studi randomizzati di fase III (EORTC 1892 e EORTC 18991), ha indicato che la riduzione del rischio di recidiva in pazienti trattati con interferone in adiuvante era osservata soprattutto nei pazienti con melanoma primario ulcerato [150]. Questa osservazione rimane non spiegata sia da un punto di vista clinico che biologico. In definitiva, il trattamento con interferone peghilato, in tutti i casi ha attualmente un livello di evidenza 2B, in considerazione del rapporto benefici/effetti collaterali. La decisione sull’utilizzo o meno dell’interferone in adiuvante dovrebbe essere discussa con ciascun paziente, mostrando potenziali benefici ed effetti collaterali di tale trattamento. Per i pazienti operati radicalmente in stadio IIIC o IV, può essere considerato un trattamento adiuvante. Attualmente non esistono evidenze sull’utilizzo dell’interferone in questo setting. La scelta più appropriata in questi è la valutazione di una terapia adiuvante all’interno di un trial clinico. 6.7.2. Terapia sistemica del melanoma metastatico 6.7.2.1. Monochemioterapia La dacarbazina (DTIC) è il farmaco fino ad oggi singolarmente più impiegato (IIB). Questo agente alchilante è in grado di indurre risposte nel 6-10% dei casi; tali risposte sono raramente complete (3%) e per lo più di breve durata (2-6 mesi) [151]. Gli altri farmaci considerati attivi nel melanoma sono nitrosouree, cisplatino (CDDP), alcaloidi della vinca, taxani, temozolomide (profarmaco di DTIC che può essere somministrato per via orale e diffonde anche nel SNC; ha fatto osservare una percentuale di risposte simile a quella ottenuta con DTIC in uno studio randomizzato), fotoemustine (farmaco disponibile solo in Europa, che diffonde anche nel SNC; in un recente studio randomizzato ha dato risposte nel 15.5% vs 6.8% di DTIC, con ritardo nella comparsa di metastasi cerebrali rispetto al braccio trattato con DTIC - mediana: 22.7 vs 7.2 mesi, pur non dimostrando vantaggi significativi in termini di sopravvivenza) (IIB) [152-154]. Tra i regimi polichemioterapici, da riservare ai casi nei quali sia auspicabile una rapida riduzione della massa tumorale, più utilizzati il CVD (CDDP + vindesina + DTIC), una combinazione di CDDP e DTIC, oppure Palclitaxel in associazione a Carboplatino o CDDP, fanno osservare una percentuale di risposte compresa tra il 20 e il 45% e una durata mediana inferiore a 6 mesi [155-157]. Per quanto sia preferibile inserire i pazienti affetti da melanoma metastatico in studi clinici controllati, la scelta tra mono e polichemioterapia è applicabile sulla base di una scelta clinica individuale con evidenza di tipo R, poiché non ci sono dati che supportino un vantaggio in termini di sopravvivenza in relazione al tipo di trattamento. 6.7.2.2. Biochemioterapia La biochemioterapia è la combinazione di agenti chemioterapici ed agenti biologici. In uno studio di fase II monocentrico, un regime di biochemioterapia (cisplatino, vinblastina, dacarbazina, interferon alfa ed IL-2) ha prodotto un tasso di risposte del 27-64% con un tasso di risposte complete di 15-21% in pazienti affetti da melanoma metastatico. Un piccolo studio di fase III randomizzato che comparava un regime di biochemioterapia (dacarbazina, cisplatino, vinblastina con IL-2 ed interferon alfa-2b) vs dacarbazina, vinblastina e cisplatino, ha mostrato un tasso di risposte del 48% per il regime di biochemioterapia vs il 25% per il regime polichemioterapico standard [158]. In uno studio di fase III (E3695) un regime di biochemioterapia (cisplatino, vinblastina, dacarbazina, IL-2 e interferon alfa-2b) ha mostrato un tasso di risposte lievemente superiore per il regime di biochemioterapia rispetto al braccio di controllo, ma non si è osservato un vantaggio in termini di sopravvivenza. Inoltre è stata riportata una maggiore tossicità per il regime di biochemioterapia vs il braccio di controllo [159]. Una recente metanalisi, ha riportato che nonostante la biochemioterapia aumenta il tasso di risposte, questo dato non correla con un aumento in sopravvivenza. 6.7.2.3. Nuove terapie Ipilimumab, un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) e che stimola le cellule T del sangue, ha ricevuto l’approvazione da parte di FDA nel marzo 2011. L’approvazione è stata basata su su uno studio randomizzato di fase III che ha randomizzato 676 pazienti affetti da melanoma metastatico che erano 260 progrediti in seguito ad un trattamento precedente sistemico. I pazienti hanno ricevuto ipilimumab in associazione a un vaccino peptidico (gp100), ipilimumab in monoterapia, o gp 100 in monoterapia con randomizzazione 3:1:1. La sopravvivenza globale era significativamente superiore nei pazienti che avevano ricevuto o la combinazione (10.0 mesi; HR 0.68 comparata a gp100 in monoterapia; p< 0.001) o ipilimumab da solo (10.1 mesi; HR 0.66 comparata a gp 100 in monoterapia; p= 0.003), comparato ai pazienti che avevano ricevuto solamente gp100 (6.4 mesi) [160]. Un secondo studio di fase III è stato condotto su 502 pazienti con melanoma metastatico non pretrattati. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione a dacarbazina o dacarbazina in associazione a placebo. L’end point primario dello studio è stato raggiunto con il braccio di associazione dacarbazina ed ipilimumab che ha mostrato una sopravvivenza globale superiore rispetto al braccio di controllo (11.2 vs 9.1 mesi). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni era del 20.8% vs 12.2% dei pazienti che avevano ricevuto dacarbazina più ipilimumab e dacarbazina più placebo rispettivamente (HR= 0.72; p< .001) [161]. Recentemente inoltre è stato visto che circa il 45% dei pazienti affetti da melanoma è portatore di una mutazione di una chinasi di trasduzione del segnale intracellulare che si chiama BRAF. Vemurafenib è un farmaco a bersaglio molecolare che blocca la traduzione del segnale nei pazienti con mutazione di BRAF. Uno studio randomizzato di fase III ha comparato la somministrazione di vemurafenib vs dacarbazina nei pazienti affetti da melanoma metastatico non pre-trattati. Vemurafenib era associato con una sopravvivenza migliore ed un tempo libero da progressione di malattia più lungo. (RR di morte =0.37; RR di morte o progressione = 0.26; p< .001). A sei mesi, l’84% dei pazienti in trattamento Melanoma Melanoma con vemurafenib erano vivi, contro il 64% in trattamento con dacarbazina. Sulla base di questi risultati di questo studio randomizzato, nell’Agosto del 2011, vemurafenib è stato approvato per il trattamento dei pazienti affetti da melanoma metastatico recanti la mutazione di BRAF. Il test COBAS 4800 utilizzato per determinare lo status mutazionale di BRAF è stato approvato da FDA insieme al farmaco [162]. Nonostante l’approvazione di ipilimumab e vemurafenib, che hanno significativamente impattato la terapia del melanoma metastatico, ogni agente ha delle limitazioni. Per quanto riguarda ipilimumab, ci sono gli eventi avversi immuno-correlati, il tempo necessario per ottenere una risposta clinica ed il tasso di risposte inferiore al 20%. Comunque, le risposte quando si osservano, sono molto durature. Vemurafenib, è associato ad un tasso di risposte del 40-50% in pazienti con BRAF mutato, e queste si possono verificare anche dopo pochi giorni dall’inizio del trattamento. Sfortunatamente, la mediana di durata delle risposte è di 5-6 mesi. Successivamente a vemurafenib, un altro inibitore di BRAF (dabrafenib) è stato approvato da FDA. Tale farmaco in uno studio di fase III, in 250 pazienti affetti da melanoma metastatico recanti la mutazione V600E, ha dimostrato una superiorità in PFS rispetto al trattamento con dacarbazina (5.1 mesi vs 2.7 mesi) [163].Il trattamento con dabrafenib è generalmente ben tollerato e gli effetti collaterali più frequenti sono rappresentati dalla tossicità cutanea, febbre, astenia, artralgia e cefalea. Ulteriore farmaco approvato da FDA per il trattamento di pazienti affetti da melanoma metastatico recanti la mutazione BRAF è il trametinib. Questo è un inibitore di MEK1 e MEK2, che ha dimostrato in uno studio di fase III, in pazienti affetti da melanoma metastatico recanti la mutazione V600E o V600K, di incrementare sia la PFS (4.8 vs 1.5 mesi) che OS a 6 mesi (81% vs 67%) rispetto alla dacarbazina. Gli effetti collaterali più frequenti osservati con questo trattamento sono rush cutaneo, diarrea ed edema periferico. A differenza degli inibitori di BRAF, il trattamento con trametinib non è associato all’insorgenza di neoplasie della pelle in corso di trattamento [164]. La combinazione di Dabrafenib e Trametinib è attualmente approvata da FDA, come trattamento di I linea in pazienti affetti da melanoma metastatico. Lo studio registrativo ha analizzato l’efficacia della combinazione di Dabra e Trame vs Dabra in pazienti affetti da melanoma metastatico non pre-trattati. La PFS mediana è stata di 9.3 mesi nel gruppo di combinazione vs 8.8 mesi nel braccio con Dabra in monoterapia. Il tasso di risposte è stato del 67% vs 51% nel braccio di combinazione e monoterapia rispettivamente. Il tasso di eventi avversi è stato simili nei due gruppi di pazienti, anche se nel gruppo di soggetti che ha ricevuto il trattamento di associazione si è assistito ad un maggior numero di riduzioni di dose. L’insorgenza di tumori squamosi cutanei è stata minore nel braccio di combinazione, mentre l’iperpiressia si è dimostrata di grado più elevato (grado 3,6% vs 2%) e più comune (51% vs 28%) nel braccio di combinazione [165]. Tab. 6 - Indicazioni per terapie sistemiche del melanoma avanzato o metastatico(1) (Categoria 2B) • Dacarbazina 800-1000 mg/mq e.v. g1 q 21-28 • Temozolomide 150-200 mg/mq o.s. g1-5 q 28 • Fotemustine 100 mg/mq e.v. gg 1, 8, 15 (fase induzione) – • 4/6 settimane stop – 100 mg/mq e.v. g1 q21 (fase mantenimento) • Paclitaxel 80 mg/mq e.v. gg 1, 8, 15 q 28 • Carboplatino AUC 6 + Paclitaxel 175-225 mg/mq e.v. g1 q21 • Cisplatino 20 mg/mq e.v. gg 2-5 + Dacarbazina 800 mg/mq e.v. g1 + Vinblastina 1.6 mg/mq e.v. gg 1-5. (CVD). • Cicli ripetuti ogni 21-28 giorni. Nuove terapie • Ipilimumab 3mg/Kg e.v. g 1 q ogni 3 settimane per 4 cicli (in attesa di approvazione AIFA) • Vemurafenib 960 mg per o.s. due volte al giorno ogni 12 ore • Dabrafenib 150 mg per o.s. due volte al giorno ogni 12 ore • Trametinib 2 mg per o.s. una volta al giorno (in attesa di rimborsabilità AIFA) (1) Ai pazienti che progrediscono dopo la prima terapia sistemica può essere proposta una terapia successiva se questi mantengono un performance status ECOG di 0-2 o un indice di Karnosky ≥ 60. 6.8. Radioterapia 6.8.1. Radioterapia adiuvante Per il trattamento di un melanoma primario escisso la radioterapia adiuvante è raramente necessaria. Una eccezione può essere rappresentata dal melanoma neurotropico desmoplastico (MND) che tende ad avere una elevata aggressività locale [166-168]. La radioterapia ha un ruolo nel controllare la recidiva nodale nei pazienti a rischio. La definizione delle categorie a rischio varia nei diversi studi [169, 170]. In una estesa revisione retrospettiva [171] sono stati valutati 615 pazienti che erano considerati ad “alto rischio” per recidiva nodale locale, cioè: a) metastasi cervicali con estensione extracapsulare, o linfonodi metastatici ≥2, o linfonodo metastatico ≥2 cm; b) metastasi ascellari con estensione extracapsulare, o linfonodi metastatici ≥4, o linfonodo metastatico ≥3 cm; c) metastasi inguinali con associazione di almeno 2 criteri tra estensione extracapsulare, linfonodi metastatici ≥4, linfonodo metastatico ≥3 cm. Ad un follow-up medio di 5 anni la recidiva locale si era verificata solo nel 10,2% dei pazienti trattati con radioterapia rispetto al 40,6% dei pazienti non trattati con radioterapia. L’analisi multivariata ha 261 evidenziato differenze significative nelle recidive locali e nella sopravvivenza specifica da malattia in favore dei pazienti che avevano effettuato radioterapia adiuvante rispetto a quelli che avevano effettuato solo linfadenectomia. La radioterapia si associa a maggior morbilità correlata al trattamento (tasso a 5 anni 20% contro 13%, P=0,004), rappresentata principalmente dal linfedema [171]. Un trial prospettico randomizzato in fase III ha analizzato l’uso della radioterapia adiuvante post-linfoadenectomia terapeutica in pazienti con linfoadenopatia clinica e assenza di malattia sistemica. Duecentocinquanta pazienti sono stati suddivi random in due gruppi: un gruppo sottoposto a radioterapia adiuvante (48 Gy in 20 frazioni) e un gruppo osservazionale. I pazienti erano caratterizzati da un valore sierico di LDH inferiore a 1,5 volte il limite superiore del range dell’enzima. I pazienti considerati ad alto rischio di recidiva erano caratterizzati dalla presenza di uno dei seguenti fattori: coinvolgimento di uno o più linfonodi intraparotidei, due o più linfonodi coinvolti cervicali o ascellari, tre o più linfonodi coinvolti inguinali; estensione extracapsulare dell’infiltrato tumorale; linfonodo metastatico ≥ 3 cm a livello cervicale o ≥ 4 cm a livello ascellare o inguinale. Le recidive erano significativamente meno frequenti nel gruppo sottoposto a radioterapia adiuvante (P= .041), senza però un impatto significativo in termini di sopravvivenza. Nel gruppo sottoposto a terapia adiuvante erano associate tossicità a lungo-termine di grado 2 e 4 nel 33% collo, nel 41-44% ascella e nel 38-67% inguine [172]. Per questi motivi la radioterapia adiuvante trova indicazioni solo in casi selezionati. La radioterapia post-operatoria con vari schemi di frazionamento è stata utilizzata in altri studi clinici [173-175]. La radioterapia ipofrazionata sembra essere efficace come quella con frazionamento standard. Sebbene particolari attenzioni in termini di tossicità devono essere impiegate quando si somministrano alte dosi per frazione, tutti i regimi studiati sembrano essere ben tollerati. La radioterapia è da considerare come terapia adiuvante solo in pazienti con linfoadenopatia clinica e caratteristiche di alto rischio di recidiva (numero di linfonodi metastatici, dimensioni dei linfonodi metastatici ed estensione extracapsulare) (categoria 2B). Alcune terapie sistemiche possono incrementare la tossicità quando somministrate contemporaneamente alla radioterapia. per esempio, i pazienti in stadio III sottoposti a linfoadenectomia che effettuano radioterapia e terapia con interferone hanno un incremento della tossicità [176]. Invece, il trattamento di metastasi cerebrali combinando temozolomide e radioterapia non comporta un aumento della tossicità [177]. 6.8.2. Radioterapia palliativa Contrariamente alla comune percezione che il melanoma sia radio-resistente, spesso con la terapia radiante si riesce ad ottenere una buona palliazione della malattia metastatica sintomatica. Studi hanno dimostrato un miglioramento della sintomatologia nel 39% per metastasi del sistema nervoso centrale e dal 68% al 84% per metastasi non del sistema nervoso centrale [178, 179]. Il tasso di risposta clinica completa varia dal 17 al 69% con il raggiungimento di una risposta parziale o completa dal 49 al 97% [177,180-181]. (Categoria 2B). Tab. 7 - Indicazioni per la Radioterapia Valutare trattamento radioterapico nelle seguente condizioni(1): Malattia Primaria: • Terapia adiuvante per pazienti selezionati con melanoma desmoplastico escisso con margini limitati, recidivo, con neurotropismo esteso. Malattia Regionale(2): -- Adiuvante in pazienti selezionati sottoposti ad asportazione di linfonodi clinicamente patologici (Categoria 2B)3 se • LDH ha un valore inferiore a 1,5 volte il limite superiore del range e • Marcata estensione extracapsulare linfonodale e/o • parotide: 1 o più linfonodi coinvolti clinicamente di qualsiasi dimensione • cervicale: 2 o più linfonodi coinvolti e/o una massa tumorale intralinfonodale uguale o superiore a 3 cm • ascellare: 2 o più linfonodi coinvolti e/o una massa tumorale intralinfonodale uguale o superiore a 4 cm • Inguinale: 3 o più linfonodi coinvolti e/o una massa tumorale intralinfonodale uguale o superiore a 4 cm -- Palliativa • Satellitosi non resecabili • Metastasi in transit non resecabili • Metastasi linfonodali non resecabili Malattia Metastatica: • Metastasi cerebrali: -- Radiochirurgia stereotassica come trattamento adiuvante o primario; -- Panirradazione encefalica come trattamento adiuvante (categoria 2B) o primario • Altre metastasi sintomatiche o potenzialmente sintomatiche dei tessuti molli e/o delle ossa. (1) Da valutare eventuali interazioni con le terapie sistemiche (inibitori BRAF e interferone alfa-2b) . (2) Vari protocolli di dose/frazionamento sono risultati efficaci. Regimi ipofrazionati possono aumentare il rischio di complicanze a lungo termine. (3) La radioterapia adiuvante riduce le recidive nel campo trattato, ma non impatta né l’intervallo libero da malattina, né la sopravvivenza. Il suo beneficio deve essere valutato considerando la tossicità a lungo termine sia cutanea che regionale, con un potenziale peggioramento della qualità della vita. Melanoma 262 Melanoma 6.9. Follow-up Non ci sono indicazioni univoche dalla letteratura sullo schema di follow-up per il melanoma cutaneo, per quanto riguarda la frequenza dei controlli clinici, il tipo e la frequenza delle indagini strumentali eventualmente utilizzate [182-184]. Non vi sono evidenze che permettono di trarre conclusioni definitive tra follow-up più o meno intensivi sulla base di un confronto fra l’effettivo beneficio clinico (diagnosi precoce di recidiva o vantaggio in sopravvivenza) ottenuto dall’una o dall’altra strategia (Categoria 2B). Il ruolo della ecografia linfonodale per la diagnosi precoce di metastasi ai linfonodi regionali sembra evidenziato in termini di sopravvivenza globale in uno studio prospettico [185]. È riportato anche un possibile impatto sulla sopravvivenza a seguito di trattamento chirurgico precoce di metastasi viscerali uniche [123, 124, 134]. Il rischio maggiore di sviluppare metastasi sistemiche o cerebrali è risultato associato ad un sotto-stadio maggiore, con un rischio del 48% di metastasi non cerebrali e del 13% di interessamento cerebrale in stadio IIIC. È stato pertanto suggerito che una periodica sorveglianza con tecniche di imaging mirate per il SNC per 3 anni potrebbe scongiurare alcune delle morbidità riscontrate nei pazienti in stadio IIIC con ricorrenze sintomatiche a livello di tale localizzazione. In generale è accettato variare il tipo e la frequenza dei controlli in base al rischio di recidiva. Nei pazienti a basso rischio indagini strumentali di routine non sono ritenute utili, ma indicate solo per indagare specifici segni e sintomi. Indagini strumentali più frequenti sono considerate per pazienti a maggior rischio di progressione. La durata ottimale del follow-up rimane controversa. Sebbene nella maggior parte dei pazienti che vanno incontro a recidiva ciò si verifica entro i 5 anni dal trattamento, recidive tardive (oltre i 10 anni) sono ampiamente documentate soprattutto nei pazienti con un melanoma primitivo in stadio iniziale [37, 186]. Il medico dovrebbe istruire tutti i pazienti all’autoesame mensile della pelle e dei linfonodi qualora la diagnosi sia stata di melanoma in stadio IA-IV. In occasione della visita di controllo dovrà essere valutato con estrema cura lo stato delle stazioni linfonodali drenanti il sito di insorgenza, il tegumento tra sede di insorgenza e stazione drenante per la ricerca di eventuali metastasi in transit e tutto l’ambito cutaneo per l’identificazione di un eventuale secondo melanoma primario. Segni o sintomi particolari sono indicazione per ulteriori indagini strumentali. Un esame accurato della pelle è raccomandato almeno una volta l’anno per tutta la vita in tutti i pazienti affetti da melanoma. Esami ematici non sono raccomandati di routine. Un possibile schema di follow-up, in cui tipo e frequenza degli esami variano in base al rischio di recidiva, può prevedere: a) pazienti con melanoma stadio O (in situ): controllo clinico ogni 6-12 mesi (in base alla associazione con eventuali fattori di rischio quali pregresso melanoma, familiarità per melanoma, altri); b) pazienti con melanoma stadio IA: controllo clinico ogni 6 mesi, indagini strumentali solo per indagare specifici segni e sintomi; c) melanoma stadio IB-IIA: controllo clinico ogni 4-6 mesi, Rx torace, ecografia epatica e linfonodale 1 volta l’anno; d) melanoma stadio IIB-III: controllo clinico ogni 3-4 mesi; Rx torace, ecografia epatica e linfonodale ogni 6 mesi (in pazienti in stadio III, in particolare IIIB-C, i precedenti esami strumentali possono essere alternati ogni 6 mesi con TC con m.d.c torace/addome e RM per encefalo; la PET/TC può essere utile in pazienti con metastasi linfonodali clinicamente palpabili e/o con metastasi in transit soprattutto a fini stadiativi, in quanto in questi pazienti determina un cambiamento di stadio in circa il 25% dei casi [187]); e) stadio IV: controllo clinico ed indagini strumentali su base individuale in base a sede e numero di metastasi, e terapia. Poiché il 90% delle metastasi si manifesta entro i primi 5 anni, l’esecuzione di indagini di imaging non è generalmente raccomandata di routine oltre questo periodo di tempo [37]. Dopo 5 anni si consiglia controllo clinico ogni 6-12 mesi. Autoesame e visita una volta 263 l’anno sono raccomandati anche dopo 10 anni. La programmazione del follow-up è influenzata, oltre che dal rischio di recidive in base allo stadio di malattia, anche dalla presenza di fattori di rischio quali pregresso melanoma, familiarità per melanoma, fototipo, elevato numero di nevi atipici, ecc…, che possono influenzare la frequenza ed il tipo dei controlli. La frequenza dei controlli ed il tipo di indagini possono variare su base individuale e a giudizio clinico. Indicatori ITT sui tempi di attesa Indicatore 12 Tempo di attesa fra primo intervento chirurgico e primo referto anatomo-patologico (tempo di diagnosi di melanoma) Indicatore 13 Tempo di attesa fra referto del primo intervento e data del secondo intervento (tempo di attesa per allargamento/biopsia del linfonodo sentinella) Indicatore 14 Tempo di attesa tra primo intervento di escissione del melanoma e referto della linfoadenctomia a seguito di linfonodo sentinella positivo (tempo totale per diagnosi e trattamento di melanoma con linfonodo sentinella positivo) 6.10.Trial clinici No. Eudract(*) Titolo del protocollo 2011-004011-24 Studio sulla terapia adiuvante con vemurafenib in pazienti operati per melanoma cutaneo BRAF mutato. 2012-002669-37 Studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase II sull’inibitore di mek pimasertibor o dacarbazina in pazienti non precedentemente trattati affetti da melanoma cutaneo maligno con N-Ras mutato, in stadio localmente avanzato o metastatico. 20009-01791869 Studio di fase III, prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, con due gruppi paralleli, che compara l’efficacia e sicurezza di masitinib al dosaggio di 7.5 mg/kg/die alla dacarbazina nel trattamento di pazienti affetti da melanoma stadio III e IV non resecabile recante la mutazione nel dominio “iuxta membrana” di c-kit 2012-004301-27 Nibit-M2: Studio di fase III, randomizzato, Fotemustine versus la combinazione di Fotemustine e Ipilimumab versus la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico con metastasi cerebrali 2012-004495-19 Studio di fase I/II che valuta la somministrazione della proteina di fusione L19IL2 con dosaggi crescenti in combinazione a dacarbazina in pazienti affetti da melanoma metastatico 2012-003593-51 Studio NEMO: studio randomizzato di fase III, in aperto, multicentrico, a due bracci di trattamento, che compara l’efficacia di MEK 162 versus dacarbazina in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico recanti la mutazione NRAS 2013-001176-38 Studio di fase III randomizzato, a 3 bracci, in aperto, multicentrico, che valuta l’efficacia della somministrazione di LGX818 + MEK 162, oppure LGX 818 in monoterapia versus vemurafenib in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico recanti la mutazione di V600 (*) Melanoma: sperimentazioni cliniche in corso in Toscana al 10/06/2014 (fonte Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali AIFA, comunicazioni personali). 6.11.Bibliografia Link http://www.nccn.org 1. patients: technical advantages using computer-assisted gamma probe with adjustable Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on 2/12/2014. 2. AIOM-AIRTUM I numeri del cancro in Italia 2012, Intermedia Editore, Brescia 2012. 3. Garbe C, Leiter U. Melanoma epidemiology and trends. Clin Dermatol 2009; 27(1): 3-9 4. AIRTUM Working Group. I Tumori in Italia-Rapporto 2011. La sopravvivenza dei pazienti oncologici in Italia. Epidemiologia & Prevenzione Anno 35 (5-6) settembredicembre 2011 (supplemento n. 3); http://www.registri-tumori.it 5. AIRT Working Group. I Tumori in Italia-Rapporto 2010. La prevalenza dei 6. tumori in Italia. Epidemiologia & Prevenzione Anno 34 (5-6) settembre7. dicembre 2010 (supplemento n. 2); http://www.registri-tumori.it 8. Crocetti E, Caldarella A, Chiarugi A, et al. The thickness of melanomas has decreased in central Italy, but only for thin melanomas, while thick melanomas are as thick as in the past. Melanoma Res. 2010; 20(5): 422-426. 9. Dal Maso L, Guzzinati S, Buzzoni C, et al. Long-term survival, prevalence, and cure of cancer: a population-based estimation for 818 902 Italian patients and 26 cancer types. Ann of Oncol 2014; 25: 2251–2260. 10. Stolz W, Riemann A, Cognetta AB, et al. ABCD rule of dermatoscopy: a new practical method for early recognition of melanoma. Eur J Dermatol 1994; 4: 521-527. 11. Carli P, De Giogi V, Chiarugi A, et al. Addition of dermoscopy to conventional nakedeye examination in melanoma screening: a randomized study. J Am Acad Dermatol 2004; 50(5): 683-689. 12. Carli P, De Giorgi V, Giannotti B. Dermoscopy and early diagnosis of melanoma. The light and the dark. Arch Dermatol 2001; 137: 1641-1644. 13. Schiffner R, Schiffner-Rohe J, Landthaler M, et al. Long-term dermoscopic follow-up of melanocyitc naevi: clinical outcome and patient compliance. Br J Dermatol 2003; 264 149: 79-86. 14. Carli P, De Giorgi V, Giannotti B. Follow-up of melanocytic skin lesions with digital epiluminescence microscopy: is this really an advisable procedure ? J Am Acad Dermatol 2002; 47: 55-59. 15. Garbe C, Peris K, Hauschild A, et al. Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer 2010; 46: 270-283. 16. Wright F, Spithoff K, Easson A, et al.; the Melanoma Disease Site Group of Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care. Primary excision margins and sentinel lymph node biopsy in clinically node-negative melanoma of the trunk or extremities. Clin Oncol 2011; 23(9): 572-578 17. Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, et al. Revised UK guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010. J Plast Reconstr Aesth Surg 2010; 63: 1401-1419. 18. Testori A, Rutkowski P, Marsden J, et al. Surgery and radiotherapy in the treatment of cutaneous melanoma. Ann Oncol 2009; 20s6: vi22-29. 19. Buzaid AC, Sandler AB, Mani S, et al. Role of computed tomography in the staging of primary melanoma. J Clin Oncol. 1993; 11(4): 638-643. 20. Wang TS, Johnson TM, Cascade PN, et al. Evaluation of staging chest radiographs and serum lactate dehydrogenase for localized melanoma. J Am Acad Dermatol. 2004; 51(3): 399-405. Melanoma Melanoma 21. Yancovitz M, Finelt N, Warycha MA, et al. Role of radiologic imaging at the time of initial diagnosis of stage T1b-T3b melanoma. Cancer. 2007; 110(5): 1107-1114. 22. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009; 27: 6199–6206. 23. Chakera AH, Hesse B, Burak Z, et al. EANM-EORTC general recommendations for sentinel node diagnostics in melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36: 17131742. 24. Cook MG, Green MA, Anderson B, et al.; EORTC Melanoma Group. The development of optimal pathological assessment of sentinel lymph nodes for melanoma. J Pathol. 2003, 200: 314-319. 25. Cook MG, Di Palma S. Pathology of sentinel lymph nodes for melanoma. J Clin Pathol. 2008; 61: 897-902. 26. Dewar DJ, Newell B, Green MA, et al. The microanatomic localization of metastatic melanoma in sentinel lymph nodes predicts nonsentinel lymph node involvement. J Clin Oncol 2004, 16: 3345-3349. 27. Rossi CR, Mozzillo N, Maurichi A, et al. The number of excised lymph nodes is associated with survival of melanoma patients with lymph node metastasis. Ann Oncol. 2014; 25(1): 240-246. 28. Spillane AJ, Cheung BL, Stretch JR et al. Proposed quality standards for regional lymph node dissections in patient with melanoma. ANN Surg 2009; 249: 473-480. 29. Rossi CR, Mozzillo N, Maurichi A,et al.. Number of excised lymph nodes as a quality assurance measure for lymphadenectomy in melanoma. JAMA Surg. 2014; 149(7): 700-706. 30. Viros A, Fridlyand J, Bauer J, et al. Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features. PLoS Med 2008; 5: e120. 31. Bauer J, Buttner P, Murali R, et al. BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently associated with age, anatomic site of the primary tumor and the degree of solar elastosis at the primary tumor site. Pigment Cell Melanoma Res 2011; 24: 345-351. 32. Broekaert SM, Roy R, Okamoto I, et al. Genetic and morphologic features for melanoma classification. Pigment Cell Melanoma Res 2010; 23: 763-770. 33. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 2005; 353: 2135-2147. 34. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, et al. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol 2006; 24: 4340-4346. 35. Mocellin S, Pasquali S, Nitti D. The impact of surgery on survival of patients with cutaneous melanoma: revisiting the role of primary tumor excision margins. Ann Surg 2011; 353: 238-243. 36. Sladden MJ, Balch C, Barzilai DA, et al. Surgical excision margins for primary cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD004835. 37. Lens MB, Nathlan P, Bataille V. Excision margins for primary cutaneous melanoma: updated pooled analysis of randomized controlled trials. Arch Surg 2007; 142: 885891. 38. Haigh PI, DiFonzo LA, McCready DR. Optimal excision margins for primary cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Can J Surg 2003; 46: 419-426. 39. Garbe C, Peris K, Hauschild A, et al. Diagnosis and treatment of melanoma. European consensus-based interdisciplinary guideline - Update 2012. Eur J Cancer. 2012; 48(15): 2375-2390. 40. Blazer DG, Sondak VK, Sabel MS. Surgical therapy of cutaneous melanoma. Sem Oncol 2007; 34: 270-280. 41. Hazan C, Dusza SW, Delgado R, et al. Staged excision for lentigo maligna e lentigo maligna melanoma: A retrospective analysis of 117 cases. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 142-148. 42. Kunishige Jh, Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for melanoma in situ. J Am Acad Dermatol 2012; 66: 438-444. 43. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Update on the melanoma staging system: the importance of sentinel node staging and primary tumor mitotic rate. J Surg Oncol. 2011; 104(4): 379-385.. 44. Thompson JF, Soong SJ, Balch CM, et al. Prognostic significance of mitotic rate in localized primary cutaneous melanoma: an analysis of patients in the multi-institutional American Joint Committee on Cancer melanoma staging database. J Clin Oncol 2011 1; 29(16): 2199-2205. Epub 2011 Apr 25. Erratum in: J Clin Oncol 2011; 29(21): 2949. 265 45. Han D, Yu D, Zhao X, et al. Sentinel node biopsy is indicated for thin melanoma ≥ 0.76 mm. Ann Surg Oncol 2012; 19: 3335-3342. 46. Kesmodel SB, Karakousis GC, Botbyl JD, et al. Mitotic rate as a predictor of sentinel lymph node positivity in patients with thin melanomas. Ann Surg Oncol. 2005; 12(6): 449-458. 47. Andtbacka RH, Gershenwald JE. Role of sentinel lymph node biopsy in patients with thin melanoma. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7: 308-317. 48. Gershenwald JE, Coit DG, Sondak VK, et al. The challenge of defining guidelines for sentinel lymph node biopsy in patients within primary cutaneous melanomas. Ann Surg Oncol 2012, 19: 3301-3303. 49. Han D, Zager JS, Shyr Y, et al. Clinicopathologic predictors of sentinel lymph node metastasis in thin melanoma. J Clin Oncol 2013; 31: 4387-4393. 50. George E, McClain SE, Slingluff CL, et al. Subclassification of desmoplastic melanoma: pure and mixed variants have significantly different capacities for lymph node metastasis. J Cutan Pathol 2009; 36: 425-432. 51. Han D, Zager JS, Yu D, et al. Desmoplastic melanoma: is there a role for sentinel lymph node biopsy? Ann Surg Oncol 2013; 20: 2345-2351. 52. Broer PN, Walker ME, Goldberg G, et al. Desmoplastic melanoma: a 12-year experience with sentinel lymph node biopsy. Eur J Surg Oncol 2013; 39: 681-685. 53. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2014; 370: 599-609. 54. Riker AI, Kirksey L, Thompson L, et al. Current surgical management of melanoma. Expert Rev Anticancer Ther 2006; 6: 1569-1583. 55. Belhocine T, Pierard G, Labrassinne M, et al. Staging of regional nodes in AJCC stage I and II melanoma: FDG-PET imaging versus sentinel node detection. Oncologist 2002; 7: 271-278. 56. Amersi F, Morton DL. The role of sentinel lymph node biopsy in the management of melanoma. Adv Surg 2007; 41: 241-256. 57. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 1999; 17: 976-983. 58. Wagner JD, Ranieri J, Evdokimow DZ, et al. Patterns of initial recurrence and prognosis after sentinel lymph node biopsy and selective lymphadenectomy for melanoma. Plast reconstr Surg 2003; 112: 486-497 59. Sondak VK, Zager JS, Messina JL. Sentinel lymph node biopsy as the standard of care for cutaneous melanoma: pro. Clin Adv Hemat Oncol 2007; 5: 483-486. 60. Gutzmer R, Satzger I, Thoms KM, et al. Sentinel lymph node status is the most important prognostic factor for thick (>or=4mm) melanomas. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6: 198-203. 61. Nowecki ZI, Rutkowski P, Guttmejer AN, et al. Sentinel lymph node biopsy in melanoma patients with clinical negative regional lymph nodes – one institution’s experience. Mel Res 2003; 13: 35-43. 62. Borgognoni L, Urso C, Vaggelli L, et al. Sentinel node biopsy procedures with an analysis of recurrence patterns and prognosis in melanoma patients: technical advantages using computer-assisted gamma probe with adjustable collimation. Melanoma Res 2004; 14: 311-319. 63. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006; 355(13): 1307-1317. 64. Koskivuo I, Talve L, Vihinen P, et al. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: a case-control study. Ann Surg Oncol 2007; 14: 3566-3574. 65. Balch CM, Cascinelli N. Sentinel node biopsy in melanoma. N Engl J Med 2006;355:1370-1371. 66. Bostick PJ, Essner R, Glass E, et al. Comparison of blue dye and probe-assisted intraoperative lymphatic mapping in melanoma to identify sentinel nodes in 100 lymphatic basins. Arch Surg 1999; 134: 43-49. 67. Glass LF, Messina JL, Cruse W, et al. The use of intraoperative radiolymphoscintigraphy for sentinel node biopsy in patients with malignant melanoma. Dermatol Surg 1996; 22: 715-720. 68. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al. Sentinel node biopsy for melanoma: how many radioactive nodes should be removed ? Ann Surg Oncol 2001; 8: 192-197. 69. Thompson JF, Uren RF. What is a “sentinel” lymph node? Eur J Surg Oncol 2000; 26: 103-104. 70. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992; 127: 392-399. 71. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch MJ, et al. Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 1995; 5: 255-260. 72. Bostick PJ, Giuliano AE. Vital dyes in sentinel node localization. Sem Nuc Med 2000; 1: 18-24. 73. Leong SPL, Steinmetz I, Habib FA, et al. Optimal selective sentinel lymph node dissection in primary malignant melanoma. Arch Surg 1997; 132: 666-673. 74. Kapteijn BAE, Nieweg OE, Liem IH, et al. Localizing the sentinel node in cutaneous melanoma: gamma probe detection versus blue dye. Ann Surg Oncol 1997; 4: 156160. 75. Testori A, Bartolomei M, Grana C, et al. Sentinel node localization in primary melanoma: learning curve and results. Melanoma Res 1999; 9: 587-593. 76. Pijpers R, Borgstein PJ, Teule GJ, et al. Vital dye and radiolabelled colloids: complement or alternative? Recent Results Cancer Res 2000; 157: 130-137. 77. Coit DG. The “true” sentinel lymph node: in search of an operational definition of a biological phenomenon. Ann Surg Oncol 2001; 8: 187-189. 78. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, et al. Interval node: the forgotten sentinel 266 nodes in patients with melanoma. Arch Surg 2000; 135: 1168-1172. 79. Roozental GK, de Vries JDK, van Poll D, et al. Sentinel nodes outside lymph node basins in patients with melanoma. Br J Surg 2001; 88: 305-308. 80. Thelmo MC, Morita ET, Tresler PA, et al. Micrometastasis to intransit lymph nodes from extremity and truncal malignant melanoma. Ann Surg Oncol 2001; 8: 444-448. 81. Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, et al. Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-1, an international multicenter trial. Ann Surg 2005; 242: 302-311. 82. Lens MB, Dawes M, Goodacre T, et al. Elective lymph node dissection in patients with melanoma: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Surg. 2002; 137(4): 458-461. 83. Eddy DJ. Surgical treatment of melanoma. Br J Dermatol 2003; 149: 2-12. 84. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current Therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 2000; 105: 1774-1799. 85. Roberts DLL, Anstey AV, Barlow RJ, et al. U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2002; 146: 7-17. 86. Borgognoni L, Carli P, Crocetti E, et al. Raccomandazioni cliniche per il melanoma cutaneo. Istituto Toscano Tumori. Scientific Press, Firenze 2007. 87. McMasters KM, Wong SL, Edwards MJ, et al. Frequency of nonsentinel lymph node metastasis in melanoma. Ann Surg Oncol 2002; 9: 137-141. Melanoma Melanoma 88. Starz H, Balda BR, Kramer KU, et al. A micromorphometry-based concept for routine classification of sentinel lymph node metastases and its clinicale relevance for patients with melanoma. Cancer 2001; 91: 2110-2121. 89. Page AJ, Carlson GW, Delman KA, et al. Prediction of nonsentinel lymph node involvement in patients with a positive sentinel lymph node in malignant melanoma. Am Surg 2007; 73(7): 674-678. 90. Van Akkooi AC, Bouwhuis MG, van Geel AN, et al. Clinical relevance of melanoma micrometastases (<0.1 mm) in sentinel nodes: are these nodes to be considered negative? Ann Oncol 2007; 17: 1578-1585. 91. Cochran A, Wen DR, Huang RR, et al. Prediction of metastatic melanoma in nonsentinel nodes and clinical outcome based on the primary melanoma and the sentinel node. Modern Pathol 2004; 1: 1-9. 92. van der Ploeg APT, van Akkoi ACJ, Rutkowski P, et al. Prognosis in patients with sentinel node-positive melanoma is accurately defined by the combined Rotterdam Tumor Load and Dewar Topography Criteria. J Clin Oncol 2011, 29(16): 2206-2214. 93. van Akkoi ACJ, Nowecki ZI, Voit C, et al. Sentinel node tumor burden according to the Rotterdam criteria is the most important prognostic factor for survival in melanoma patients. A multicenter study in 388 patients with positive sentinel nodes. Ann Surg 2008; 248: 949-955. 94. Egger ME, Bower MR, Czyszczon IA, et al. Comparison of sentinel lymph node micrometastatic tumor burden measurements in melanoma. J Am Coll Surg 2014; 218: 519-529. 95. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 36353648. 96. Young SE, Martinez SR, Faries MB, et al. Can surgical therapy alone achieve longterm cure of melanoma metastatic to the regional nodes. Cancer J 2006: 12: 207-211. 97. Phan GQ, Messina JL, Sondak VK, et al. Sentinel lymph node biopsy for melanoma: indications and rationale. Cancer Control. 2009; 16(3): 234-239. 98. Karakousis CP. Therapeutic node dissections in malignant melanoma. Ann Surg Oncol 1998; 5(6): 473-482. 99. Kretschmer L, Neumann C, Preusser KP, et al. Superficial inguinal and radical ilioinguinal lymph node dissection in patients with palapable melanoma metastases to the groin: an analysis of survival and local recurrence. Acta Oncol 2001; 40: 72-78. 100.Mann GB, Coit DG. Does the extent of operation influence the prognosis in patients with melanoma metastatic to inguinal nodes? Ann Surg Oncol 1999; 6: 263-271. 101.Urist MM. The role of surgery in the management of advanced melanoma. In: Rumke Ph, editor. Therapy of advanced melanoma. Pigment cell. Basel: Karger. 1990; 1-13. 102.Coit D, Wallak M, Balch C. Society of surgical oncology practice guidelines: melanoma surgical practice guidelines. Oncology 1997; 11: 1317-1323. 103.Noorda EM, Vrouenraets BC, Nieweg OE, et al. Isolated limb perfusion: what is the evidence for its use? Ann Surg Oncol 2004; 11: 837-845. 104.Klaase JM, Kroon BBR, van Geel AN, et al. Limb recurrence-free interval and survival in patients with recurrent melanoma of the extremities treated with normothermic isolated perfusion. J Am Coll Surg 1994; 178: 564-572. 105.Fraker DL. Hyperthermic regional perfusion for melanoma of the limbs. In Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong SJ (Eds), Cutaneous Melanoma, 3rd Ed St Louis: Quality Medical Publishing, 1998: 281-300. 106.Lens MB, Dawes M: Isolated limb perfusion with melphalan in the treatment of malignant melanoma of the extremities: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet Oncol 2003; 4: 359-364. 107.Stehlin JS Jr: Hyperthermic perfusion with chemotherapy for cancers of the extremities. Surg Gynecol Obstet 1969; 129: 305-308. 108.Pace M, Millanta L, Polignano M, et al. Optimal procedure for thermal delivery in hyperthermic/chemotherapeutic treatments in the isolated perfusion of the the limbs. J Exp Clin Cancer Res 2005; 24: 35-42. 109.Cavaliere R, Ciocatto EC, Giovanella BC, et al. Selective heat sensitivity of cancer cells. Biochemical and clinical studies. Cancer 1967; 20: 1351-1381. 110.Knorr C, Meyer T, Janssen T, et al. Hyperthermic isolated limb perfusion (HILP) in malignant melanoma. Experience with 101 patients. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 224227. 111.Grunhagen DJ, deWilt JHW, vanGeel AN, et al. Isolated limb perfusion for melanoma patients: a review of its indications and the role of tumor necrosis factor alpha. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 371-380. 267 112.Thompson JF, Kam PC. Isolated limb infusion for melanoma: a simple but effective alternative to isolated limb perfusion. J Surg Oncol 2004; 88: 1-3. 113.Thompson JF, Kam PC, Waugh RC, et al. Isolated limb infusion with cytotoxic agents: a simple alternative to isolated limb perfusion. Semin Surg Oncol 1998; 14: 238-247. 114.Kroon MH, Huismans A, Waugh R et al. Isolated limb infusion: technical aspects. J Surg Oncol 2014; 109: 352-356. 115.Lidsky ME, Speicher PJ, Jiang B, et al. Isolated limb infusion as a model to test new agents to treat metastatic melanoma. J Surg Oncol 2014; 109: 357-365. 116.Beasley GM, Caudle A, Pewtrsen RP, et al. A multi-institutional experiencee of isolated limb infusion: defining response and toxicity in the US. J Am Coll Surg 2009; 208: 706-715. 117.Sersa G, Cemazar M, Rudolf Z. Electrochemotherapy: advantages and drawbacks in treatment of cancer patients. Cancer Therapy 2003; 1: 133-142. 118.Gothelf A, Mir LM, Gehl J. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using enhanced delivery of bleomycin by electroporation. Canc Treat Rev 2003; 29: 371387. 119.Marty M, Sersa G, Garbay RJ, et al. Electrochemotherapy – An easy, higly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: results of ESOPE (european standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study. Eur J Canc 2006; 3-13. 120.Quaglino P, Mortera C, Osella-Abate S, et al. Electrochemotherapy with intravenous bleomycin in the local treatment of skin melanoma metastases. Ann Surg Oncol 2008; 15(8): 2215-2222. 121.Giardino R, Fini M, Bonazzi V, et al. Electrochemotherapy a novel approach to the treatment of metastatic nodules on the skin and subcutaneous tissues. Biomed Pharmacother. 2006; 60(8): 458-462. 122.Mali B, Jarm T, Snoj M, et al D. Antitumor effectiveness of electrochemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2013; 39(1): 4-16. 123.Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001; 19: 3622-3634 124.Wong SL, Coit DG. Role of surgery in patient with stage IV melanoma. Curr Opin Oncol 2004; 16: 155-160. 125.Essner R. Surgical treatment of malignant melanoma. Surg Clin North Am 2003; 83: 109-156. 126.Essner R, Lee JH, Wanek LA, et al. Contemporary surgical treatment of advancedstage melanoma. Arch Surg 2004;139: 966-977. 127.Allen PJ, Coit DG. The role of surgery for patients with metastatic melanoma. Curr opin Oncol 2002; 14: 221-226. 128.Mosca PJ, Teicher E, Nair SP, et al. Can surgeons improve survival in stage IV melanoma? J Surg Oncol 2008; 97: 462-468. 129.Markowitz JS, Cosimi LA, Carey RW, et al. Prognosis after initial recurrence of cutaneous melanoma. Arch Surg 1991; 126: 703-707. 130.Karakousis CP, Velez A, Driscoll BA, et al. Metastasectomy in malignant melanoma. Surgery 1995; 115: 295-302. 131.Meyer T, Merkel S, Goehl J, et al. Surgical therapy for distant metastases of malignant melanoma. Cancer 2000; 89: 1983-1991. 132.Harpole DH, Johnson CM, Wolfe WG, et al. Analysis of 945 cases of pulmonary metastatic melanoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 103: 743-748. 133.Gorenstein LA, Putnam JB, Anatarajan G, et al. Improved survival after resection of pulmonary metastases from malignant melanoma. Ann Thorac Surg 1991; 52: 204210. 134.Wong JH, Euhus DM, Morton DL. Surgical resection for metastatic melanoma to the lung. Arch Surg 1988; 123: 1091-1095. 135.Tafra L, Dale PS, Wanek LA, et al. Resection and adjuvant immuno-therapy for melanoma metastatic to the lung anf thorax. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 110: 119-128. 136.Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al. Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 2000; 83: 569-572. 137.Herman P, Machado MA, Montagnini AL, et al. Selected patients with metastatic melanoma may benefit from liver resection. World J Surg 2007; 31: 171-174. 138.Rose DM, Essner R, Hughes MD, et al. Surgical resection for metastatic melanoma to the liver. The John Wayne Cancer Institute and Sidney Melanoma Unit Experience. Arch Surg 2001; 136: 950-955. 139.Cascinelli N, Belli F, Mackie RM, et al. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2° in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 866-869. 140.Grob jj, Dreno B, de la Salmoniere P, et al. Randomised trial of interferon alpha-2a treatment in resected primary thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. French Cooperative Group on Melanoma. Lancet 1998; 351: 1905-1910. 141.Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study—United Kingdom Coordinating Committee on Cancer research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 2004; 22: 53-61. 142.Eggermont AM, Suciu S, Mackie R, et al. Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation inpatients with stage IIb/ III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 11891196. 143.Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996; 14: 7-17. 144.Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J clin Oncol 268 2000; 18: 2444-2458. 145.Eggermont AM, Suciu S, Ruka W, et al. EORTC 18961: Post-operative adjuvant ganglioside GM2-KLH21 vaccination treatment vs observation in stage II (T3-T4N0M0) melanoma: 2nd interim analysis led to an early disclosure of the result (abstract). J Clin Oncol 2008; 26(suppl 15): 9004. 146.Lens MB, Dawes M. Interferon alfa therapy for malignant melanoma: a systematic review of randomized controlled trials. J Clin oncol 2002; 20: 1818-1825. 147.Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 1670-1677. 148.Wheatley K, Ives N, Eggermont A, et al. Interferon-αjuvant therapy for melanoma: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 2007; 25: Abstract 8526. 149.Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, et al. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2010: 102: 493-501. 150.Agarwala SS, Lee SJ, Flaherty LE, et al. Randomized phase III trial of high-dose interferon alfa-2b (HDI) for 4 weeks induction only in patients with intermediateand high-risk melanoma (Intergroup trial E 1697). J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl 15): Abstract 8505. Melanoma 151.Eggermont AM, Suciu S, santinami M, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomized phase III trial. Lancet 2008; 372: 117-126. 152.Eggermont AM, Suciu S, testori A, et al. Ulceration of the primary melanoma and responsiveness to adjuvant interferon therapy: Analysis of the adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991 in 2,644 patients (abstract). J Clin Oncol 2009; 27(Suppl 15): 9007. 153.Serrone L, Zeulli, Sega FM, et al. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer res 2000; 19: 21-34. 154.Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 158-166. 155.Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004; 22: 1118-1125. 156.Walker L, Schalch H, King DM, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with advanced melanoma. Melanoma Res 2005; 15: 453-459. 157.Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol 2009; 27: 2823-2830. 158.Agarwala SS, Keilholz U, Hogg D, et al. Randomized phase III study of paclitaxel plus carboplatin with or without sorafenib as second-line treatment in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol (Meeting Abstract). 2007; 25 (18_suppl): 8510. 159.Legha SS, Ring S, Papadopoulos N, et al. A prospective evaluation of a triple-drug regimen containing cisplatin, vinblastine, and dacarbazine (CVD) for metastatic melanoma. Cancer 1989; 64: 2024-2029. 160.Eton O, Legha SS, Bediakin AY, et al. Sequential biochemiotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20(8): 2045-2052. 161.Atkins M, Hsu J, Lee S, et al. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine, Interleukin-2 and Interferon Alfa-2b with Cispaltin, Vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin oncol 2008; 26: 5748-5754. 162.Hodi FS, O’Day SJ, Mcdermott DF, et al. improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Eng J Med 2010; 363: 711-723. 163.Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 2507-2526. 164.Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Eng J Med 2011; 2507-2516. 165.Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Phase III, randomized, open-label, multicenter trial (BREAK-3) comparing the BRAF kinase inhibitor dabrafenib (GSK2118436) with dacarbazine (DTIC) in patients with BRAFV600E-mutated melanoma [abstract]. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl 18): LBA8500. Available at: http://meeting.ascopubs.org/cgi/ content/abstract/30/18_suppl/LBA8500. 166.Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAFmutated melanoma. N Engl J Med 2012; 367: 107-114. 167.Long GV, Stroyakovskiy D, et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014; 371: 1877-1888. 168.Chen JY, Hruby G, Scolyer RA, Murali R, Hong A, Fitzgerald P, Pham TT, Quinn MJ, Thompson JF. Desmoplastic neurotropic melanoma: a clinicopathologic analysis of 128 cases. Cancer. 2008; 113(10): 2770-2778. 169.Guadagnolo BA, Prieto V, Weber R, et al. The role of adjuvant radiotherapy in the local management of desmoplastic melanoma. Cancer 2014, 120: 1361-1368. 170.Strom T, Caudell JJ, Han D, et al. Radiotherapy influences local control in patients with desmoplastic melanoma. Cancer 2014, 120: 1369-1378. 171.Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, et al. Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. Lancet oncol 2012; 13(6): 589597. 172.Foote M, Burmeister B, Dwyer P, et al. An innovative approach for locally advanced stage III cutaneous melanoma: radiotherapy, followed by nodal dissection. Melanoma Res. 2012; 22(3): 257-262. 173.Agrawal S, Kane JM 3rd, Guadagnolo BA, et al. The benefits of adjuvant radiation therapy after therapeutic lymphadenectomy for clinically advanced, high-risk, lymph node-metastatic melanoma. Cancer. 2009; 115(24): 5836-5844. 174.Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, et al. Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13: 589597. 175.Beadle BM, Guadagnolo BA, Ballo MT, et al. Radiation therapy field extent for adjuvant treatment of axillary metastases from malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(5):1376-1382. 176.Chang DT, Amdur RJ, Morris CG, et al. Adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma: comparing hypofractionation to conventional fractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 66(4): 1051-1055. 177.Sause WT, Cooper JS, Rush S, et al. Fraction size in external beam radiation therapy in the treatment of melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 20(3): 429-432. 178.Conill C, Jorcano S, Domingo-Domenech J, et al. Toxicity of combined treatment of adjuvant irradiation and interferon alpha2b in high-risk melanoma patients. Melanoma Res 2007; 17: 304-309. 179.Hofmann M, Kiecker F, Wurm R, et al. Temozolomide with or without radiothrerapy in melanoma with unresectable brain metastases. J Neurooncol 2006; 76: 59-6. 180.Konefal JB, Emami B, Pilepich MV. Analysis of dose fractionation in the palliation of metastases from malignant melanoma. Cancer 1988; 61(2): 243-246. Melanoma 269 181.Olivier KR, Schild SE, Morris CG, et al. A higher radiotherapy dose is associated with more durable palliation and longer survival in patients with metastatic melanoma. Cancer. 2007; 110(8): 1791-1795. 182.Overgaard J, von der Maase H, Overgaard M. A randomized study comparing two high-dose per fraction radiation schedules in recurrent or metastatic malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11(10): 1837-1839. 183.Seegenschmiedt MH, Keilholz L, Altendorf-Hofmann A, et al. Palliative radiotherapy for recurrent and metastatic malignant melanoma: prognostic factors for tumor response and long-term outcome: a 20-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 44(3): 607-618. 184.Moscarella E, Ricci C, Borgognoni L, et al. Follow-up of cutaneous melanoma patients: A proposal for standardization. G Ital Dermatol Venereol. 2014; in press. 185.Trotter SC, Sroa N, Winkelmann RR, et al. A Global Review of Melanoma Follow-up Guidelines. J Clin Aesthet Dermatol. 2013; 6(9): 18-26. 186.Cromwell KD, Ross MI, Xing J, et al. Variability in melanoma post-treatment survelliance practtices country and physician speciality:a sistematic review. Mel Res 2012; 22: 376-385. 187.Garbe C, Paul A, Kohler-Spath H, et al. Prospective evaluation of a folow-up schedule in cutaneous melanoma patients: recommendations for an effective follow-up strategy. J Clin Oncol 2003; 21(3): 520-529. 188.Crowley NJ, Seigler HF. Late recurrence of malignant melanoma. Analysis of 168 patients. Ann Surg 1990;212(2):173-177. 189.Rivera RAM, Alabbas H, Ramjaun A, et al. Value of positron emission tomography scan in stage III cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Surg Oncol 2014; 23: 11-16. 270 Melanoma Appunti Finito di stampare a Firenze nel mese di Novembre 2012