Asse Ipotalamo Ipofisi tiroide surrene

Ipotalamo-Ipofisi
Cascate ormonali
• Stimoli iniziali
neuro-sensoriali
• Anelli di
retroazione
negativa
(feedback)
(ng)
(g)
(mg)
3
Nuclei sopra ottico e para ventricolare
8
Biosintesi ormoni ipotalamici e ipofisari
Come tutti gli ormoni
polipeptidici:
Sintetizzati in forma
“pre-pro” (pre-provasopressina, prepro-ossitocina…)
La catena
polipeptidica nella
forma pre-pro
contiene:
•
•
una sequenza
segnale, per
esportare la
proteina fuori dalla
cellula
una o più sequenze
rimosse durante la
maturazione
Pre-pro-vasopressina
NH2Peptide segnale
-COOH
Maturazione
NH2-
-COOH
Vasopressina Neurofisina I
Pre-pro-ossitocina
NH2Peptide segnale
-COOH
Maturazione
NH2-
-COOH
Ossitocina Neurofisina II
Ormoni peptidici di trasporto dell'ipotalamo;
la neurofisina estrogeno-sensibile trasporta il GnRH
attraverso il sistema portale ipofisario;
la neurofisina nicotino-sensibile è la proteina di trasporto
dell'ossitocina e della vasopressina
9
Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
 Ipotalamo  Ormone di rilascio della tirotropina (TRH)
•
Fosfolipasi C e Ca++
•
cAMP, PKA
•
•
•
T4>>T3
T4 inattivo, T3 attivo
Attività di ormoni tiroidei sotto controllo di deiodinasi (tiroide e
tessuti target): T4  T3
 Ipofisi anteriore  Ormone di stimolazione della tiroide (TSH)
 Tiroide  triiodiotironina (T3) e tiroxina (T4)
 Targets: Gran numero (tutti?) di tessuti
 Funzioni esplicate:
•
•
•
Accelerazione del metabolismo basale e termogenesi
Induzione o repressione di determinati geni
Modulazione dei processi di sviluppo:
>
>
Girino  rana
HbF  HbA
TIROIDE
È una ghiandola molto
vascolarizzata
Cellule follicolari
Colloide
Cellule parafollicolari
IODIO = BENZINA TIROIDE
Fabbisogno:
1) Adulti: 150 g/die
2) Bambini: 90-120 g/die
3) Gravidanza: 200 g/die
Tiroide:
1) Immagazzina 95% I
2) Gradiente I sangue:tiroide= 1:25
può aumentare (1:250) in ipertiroidismo
o diminuire (1:5) in ipotiroidismo
IODIO
Metabolismo:
1) Assorbito dall’intestino
2) Concentrato dalla tiroide
3) Escreto dal rene
Fonti:
1) Deiodinazione ormoni tiroidei
2) Acqua
3) Alimenti (pesce; carne; latte; uova)
4) Composti iodati
(farmaci; mezzi di contrasto sale)
alimenti
acqua
suolo
mare aria
evaporazione
Follicolo tiroideo
Follicolo tiroideo
1) I entra (NIS) sinporto Na-I
NIS=Na+/I- symporter
NIS=Na+/I- symporter
1. Espresso tiroide (membrana basalolaterale)
NIS=Na+/I- symporter
1. Espresso tiroide (membrana basalolaterale)
2. Regolato negativamente dallo I
NIS=Na+/I- symporter
1. Espresso tiroide (membrana basalolaterale)
2. Regolato negativamente dallo I
3. Espresso (poco) g. salivari, mammella, placenta
• I entra (NIS) e viene trasportato (pendrina)
verso il versante apicale
• Viene ossidato in iodio libero (2I- I2 + 2e-)
• (TPO tireoperossidasi)
• Liberato all’interfaccia cellula-colloide
•
Accoppiato a residui tirosinici della tireoglobulina (TG)
(iodotirosine) (TPO)
• TG: proteina dimerica di 2769 aa
• Accoppiato a residui tirosinici della
• tireoglobulina (TG)
(iodotirosine) (TPO)
•
Le iodotirosine sono accoppiate tramite un legame di
etere a formare le triodotironie (3 I) o tetraiodotironine
(4 I) (TPO)
•
Dopo l’accoppiamento la Tg è ricatturata dalla cellula in
endosomi (pinocitosi)
•
Gli endosomi fondono con i lisosomi (fagosomi)
•
•
Proteasi e peptidasi liberano iodotironine (T3 e T4)
La iodotirosina dealogenasi recupera I dalle
iodotironine inattive
Regolazione della funzione tiroidea
TRH
•peptide costituito da tre aminoacidi
•raggiunge l’ipofisi col circolo portale
•stimola recettore accoppiato a proteine G e calcio
•stimola sintesi, processazione e rilascio del TSH
•T3 inibisce sintesi di TRH
•T3 riduce TRH recettore sul tireotropo
Elaborazione degli Ormoni peptidici
Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che
includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici
aggiuntivi
PreProOrmone
processato
a
ORMONE + Altri peptidi+
Sequenza
segnale
Il prepro-TRH (ormone rilasciante la tireotropina)
contiene 6 copie dell’ormone TRH
TSH
•Glicoproteina formata da
•due subunità  (crom. 6) e  (crom. 19).
•Gli zuccheri sono necessari per l’azione biologica e l’emivita
TSH
•Glicoproteina formata da due subunità  (crom. 6) e  (crom. 19).
•La subunità  è comune a LH e FSH, mentre quella  è specifica
•Gli zuccheri sono necessari per l’azione biologica e l’emivita
Regolazione del TSH
MAGGIORI REGOLATORI:
TRH =  sintesi e rilascio TSH
T3=  espressione di subunità  e 
MINORI REGOLATORI
SS e DA =  secrezione TSH
Estrogeni =  secrezione TSH
Glicocorticoidi =  secrezione TSH
TNF e IL1=  secrezione TSH
La porzione legante il DNA (DBD) interagisce con DNA (TRE)
in assenza (inibizione) o in presenza di T3 (attivazione)
 attivazione della trascrizione genica
Effetti clinici di T3 sul
Sistema cardio-vascolare
T3 aumenta:
1)  AR
2) Ca ATPasi
3) Na/K ATPasi
4) Canali K volt-dep.
5) MHC
T3 diminuisce;
1) Fosfolambani
(che inducono l’attività di SERCA)
1) Na/Ca scambiatori
2) Adenilato ciclasi
Effetti di T3 sull’osso
Osteoblasti
IGF-1?
T3 fondamentale per crescita e
Sviluppo del t. osseo
Osteoclasti
Effetti di T3 sul
fegato
Effetti di T3 sul fegato:
1) Induzione enzimatica
(malato, G6PD, sintasi
acidi grassi)
2) Metabolismo colesterolo
(recettore LDL, col idrolasi,
col acetiltransferasi)
3) SHBG
Effetti clinici di T3 sul
Tessuto adiposo
Effetti sul tessuto adiposo
chiaro:
1) Differenziazione
2) Enzimi lipolitici e lipogenetici
Effetti sul tessuto adiposo bruno:
1) Stimolo di proteine disaccoppianti mitocondriali (UCP)
2) Induzione recettori adrenergici 3
3) Termogenesi
Effetti clinici di T3 sul
Sistema nervoso centrale
Effetti sullo sviluppo (specialmente in fasi precoci)
(proteina basica della mielina con TRE)
Crescita assonale e arborizzazione dendritica:
1) Corteccia (visiva e uditiva)
2) Cervelletto
3) Ippocampo
Sospetto patologia funzionale tiroide
AUMENTATO
NORMALE
NULLA
T4

DIMINUITO

IPOTIR. I

IPERTIR II/
RESISTENZA
T4

IPOTIR. II


IPERTIR. I
Un gozzo associato ad ipotiroidismo determina
un basso livello di ormoni tiroidei nel sangue e
valori elevati di TSH;
viene trattato mediante somministrazione
sostitutiva di tiroxina (T4) per via orale; in
questo modo si risolvono i sintomi
dell'ipotiroidismo e la ghiandola pituitaria riduce
la secrezione di TSH, con conseguente riduzione
della massa gozzigena
La situazione opposta è tipica del gozzo tossico
(associato ad ipertiroidismo)
EFFETTI DEGLI ORMONI TIROIDEI
CRESCITA E SVILUPPO nel bambino:
- differenziamento cellulare
- sintesi proteica (effetto anabolizzante
sinergico con GH)
EFFETTO CALORIGENO (consumo di O2 ↑metabolismo,
calore), effetto sinergico con ACTH, GH, adrenalina, negli omeotermi.
Nei pecilotermi viene accelerata la metamorfosi
EFFETTO SUI MITOCONDRI: ↑numero e↑l’attività
varia il metabolismo ossidativo
EFFETTO SUL METABOLISMO
→
EFFETTI SUL METABOLISMO:
proteico, lipidico, glucidico
Proteico
Nel bambino: azione anabolica
Nell’adulto: azione catabolica
Lipidico
Lo accelerano
↑ sintesi
↑ ossidazione (esaltano l’azione lipolitica dell’adrenalina)
↑ assorbimento del colesterolo da parte degli epatociti
→ ossidazione ed escrezione con la bile)
Glucidico
↑ gluconeogenesi e glicogenolisi
↑ assorbimento dei monosaccaridi a livello
intestinale
↑ utilizzazione tissutale del glucosio (muscolo) →
effetto calorigeno
Complessivamente sono ormoni iperglicemizzanti
ALTRE AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Stimolano la secrezione di: insulina, glucocorticoidi, paratormone
↑ attività delle gonadi
↑ assorbimento intestinale della vit B12 e sua utilizzazione
EFFETTI SULL’INTERO ORGANISMO
↑ Gittata cardiaca
↑ Ventilazione
↑ Assunzione di cibo
↑ Mobilizzazione di carboidrati, grassi, proteine
Risultato ↑ il metabolismo
Conseguenze:
↓ Massa muscolare
↓ Tessuto adiposo
↑ Termogenesi e sudorazione
↑ CO2 ↑ UREA
IPERTIROIDISMO
- Morbo di Flajani-Basedow (Graves)
LATS :”Long Acting Thyroid Stimulator” (gammaglobulina patologica) ad azione simile a TSH (il TSH
nel sangue è normale o diminuito), dovuta ad un
processo di autoimmunizzazione contro il tessuto
ghiandolare tiroideo.
- Adenoma tiroideo
Segni clinici dell’ipertiroidismo
- Esoftalmo (protrusione del bulbo oculare)
- Gozzo (↑ volume della tiroide)
- ↑metabolismo basale, ipertermia, irrequietezza,
tachicardia, ↑ appetito, ↓ peso
Terapia
- Chirurgica
- Farmacologica
(perclorati, tiocianati, nitrati → inibiscono la
pompa I-; propiltiouracile → inibisce la perossidasi)
- Iodio radioattivo → passa all’interno delle
cellule
tiroidee, distruggendole
IPOTIROIDISMO
Nel bambino
Nanismo disarmonico e cretinismo
Nell’adulto
- Mixedema (ispessimento della cute per accumulo di
liquidi, mucopolissaridi, proteine, sali)
- Gozzo (per aumento di TSH)
- ↓del metabolismo basale, ↑ affaticabilità, ↓resistenza
al freddo, sonnolenza, perdita di memoria,
↓ capacità psichiche
TRATTAMENTO DELL’IPOTIROIDISMO
Con tiroxina sia nel neonato, che nell’adulto
GOZZO ENDEMICO
Dovuto a ↓ di iodio disponibile (si accompagna ad
un aumento di TSH)
Curabile introducendo semplicemente iodio con la
dieta (sale da cucina)
Morbo iperfunzionante (ipertiroidismo)
Nodulo autonomo singolo iperfunzionante
Noduli autonomi multipli iperfunzionanti
Morbo di Basedow ipertiroidismo causato da
autoanticorpi contro il recettore TSH della
tiroide.
Tiroiditi
Tiroidite acuta, causa batterica-viralespecifica (estremamente rara)
Tiroidite sub-cuta, può dare vita a noduli,
recidivante (rara)
Malattia di Hashimoto, malattia
autoimmunitaria (frequente)
Struma di Riedel, ipertiroidismo marcato e
irreversibile (rara)
Gozzo IPERtiroideo: gozzo tossico
Gozzo IPOtiroideo: gozzo endemico, cretinismo
SINTOMI IPERTIROIDISMO
SINTOMI IPOTIROIDISMO
Ipersudorazione, tremori,
intolleranza al calore e magrezza
eccessiva, cute calda, gozzo,
astenia (debolezza muscolare),
capelli fragili e sottili, frequente
alopecia, nervosismo, agitazione e
insonnia, aumento della frequenza
cardiaca (tachicardia),
ipertensione spesso associata a
ipertrofia del ventricolo sinistro,
esoftalmo, infertilità.
Gozzo da alti valori di T3,T4
basso TSH
Cute secca, capelli radi, sottili,
affaticamento fisico e debolezza
muscolare cronica, mixedema, cute
fredda e intolleranza al freddo,
sonnolenza, depressione,
rallentamento dei processi ideativi e
sensazione di stanchezza,
costipazione, aumento del peso
corporeo, pallore e anemia, raucedine
ed abbassamento del tono della voce,
diminuzione dell'udito, della memoria
e della fertilità, bradicardia. Gozzo
da ipertrofia indotta da alto TRHTSH, bassi T3-T4
58
Asse ipotalamo-ipofisi-surrenali
Ipotalamo  Ormone di rilascio della corticotropina (CRH)
e vasopressina (ADH)
•
cAMP
•
•
•
•
Da pro-opiomelanocortina
Implicato in bioritmi (max 5 AM)
T1/2=10 min
Agisce tramite cAMP come 2° messaggero
Ipofisi anteriore  Ormone adrenocorticotrofico (ACTH)
Surrenali  cortisolo e ormoni steroidei
Le ghiandole surrenali
Situate in corrispondenza del polo renale
superiore ed adiacenti ad esso.
La vascolarizzazione deriva direttamente
dall’aorta, dalle arterie renali e dalle
arterie freniche.
Le vene surrenaliche di destra confluiscono
direttamente nella cava inferiore, quelle
di sinistra sono tributarie della vena
renale omolaterale.
Surreni
Costituiti da:
ZONA CORTICALE
(derivazione mesodermica)
ZONA MIDOLLARE
10%
(derivazione neuroectodermica)
90%
Compartimenti funzionali della
corteccia surrenale
ZONA
glomerulare
fascicolare
reticolare
PRINCIPALE
ORMONE SECRETO
FATTORI DI
CONTROLLO
aldosterone
sistema reninaangiotensina
cortisolo
ACTH
DHEA
ACTH
Ghiandola surrenale
12x
Caratteristiche delle cellule
secernenti steroidi
1. Colesterolo
accumulato in gocce
lipidiche
2. Abbondante Reticolo
Endoplasmatico liscio
3.Mitocondri particolari
• creste tubolari
• sferici
Zona glomerulare
Ghiandole Surrenali
Corticale
Zona fascicolata
• Glomerulare,
Fascicolata, Reticolare
• Mineralcorticoidi,
Glucocorticoidi,
Androgeni
Midollare
Zona reticolare
• Adrenalina e
Noradrenalina
• Origine:
Neuroectoderma
Midollare
20x
Zona glomerulare
Gruppi di cellule con nuclei
grandi e densi
Abbondante sER
Mineralcorticoidi
Aldosterone
• Regola il sistema reninaangiotensina nel rene
128x
Zona Fascicolata
Cellule chiare organizzate in fasci
•
Spongiociti
Citoplasma appare vacuolato perché ricco
gocce lipidiche
sER, Mitocondri sferici
Ormoni glicocorticoidi
•
•
•
Cortisolo, sotto controllo Ipotalamo
Metabolismo dei carboidrati
Piccole quantità di ormoni sessuali,
androgeni
Zona Reticolare
Cordoni di cellule che
formano una rete.
Secernono androgeni
Meno lipidi che nella
fascicolata più colore.
Mitocondri allungati con
meno creste tubulari.
Granuli di Lipofuscina
Spessore varia a
seconda delle condizioni
fisiologiche.
Cellule cromaffini
Midollare del Surrene
Granuli che si colorano di
giallo-marrone
>
Sali di cromo
Citoplasma granulare
Basofilo
Secernono adrenalina
e noradrenalina
198x
Sintesi degli ormoni steroidei
ACTH: ormone
adreno
corticotrofico
PK: protein
chinasi
STAR: Steroidogenesis acute
regulator
Convertito a
pregnenolone
da citocromo
P450
69
Colesterolo  Ormoni steroidei
70
Biosintesi degli ormoni steroidei
Colesterolo
Pregnenolone
17-OH pregnenolone
deidroepiandrosterone
Progesterone
17-OH progesterone
Androstenedione
11-deossi corticosterone
11-deossi cortisolo
Testosterone
Corticosterone
Cortisolo
Androgeni,19C
Glucocorticoidi, 21C
Aldosterone
Mineralocorticoidi, 21C
Estradiolo
71
Estrogeni, 18C
Secrezione degli ormoni steroidei
Non immagazzinabili, liberati nel plasma appena
sintetizzati
Liposolubili, richiedono proteine di trasporto:
• Glucocorticoidi: -globulina (la sua presenza
determina la permanenza in circolo)
• Mineralocorticoidi: albumina (rapidamente eliminati)
• Androgeni: captati da gonadi e trasformati in altri
ormoni sessuali
Il livello di ormone circolante è determinato da
• Velocità di sintesi
• Presenza della proteina di trasporto
Semivita nel plasma più lunga degli ormoni non-steroidei
e 72non-tiroidei (non hanno proteine di trasporto)
Glucocorticoidi e cortisolo
Sotto controllo di ACTH
• Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera)
• Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG)
• T1/2=100 min
EFFETTI:
• Aumento di gluconeogenesi, glicogeno, lipolisi, biosintesi
proteica (come glucagone, ma più lento)
> Può causare diabete
• Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria
(specialmente cortisone)
PATOLOGIE PRINCIPALI
• Morbo di Addison: insufficienza surrenalica  ipoglicemia,
intolleranza a stress, debolezza, ipotensione
• Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi
(somministrazione farmacologica o adenoma delle surrenali) 
iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa
corporea
Mineralocorticoidi
Sotto controllo del sistema renina-angiotensina
• Stimolato da ipotensione, dieta priva di sali
• Inibito da ipertensione, dieta ricca di sali
EFFETTI:
• Stimolazione del trasporto attivo di Na+ nel
rene
PATOLOGIE:
• Sindrome di Conn (aldosteronismo primario) 
ipertensione, basso K+, alto Na+
Fisiopatologia e clinica corticosurrenalica
Insufficienza
corticosurrenalica
Sindromi da iperfunzione
surrenalica
Insufficienza corticosurrenalica
Inadeguata secrezione di ormoni della
corteccia surrenale, in particolare di
cortisolo,
come
conseguenza
della
distruzione di più del 90% della corticale
del surrene (iposurrenalismo primario) o di
un deficit della secrezione ipofisaria di
ACTH (iposurrenalismo secondario*) o
della secrezione ipotalamica di CRH
(iposurrenalismo terziario)
*spesso
secondario
a
terapia
prolungata
con
corticosteroidi in malattie infiammatorie, allergiche,
autoimmuni
Iposurrenalismo (morbo di Addison)
Cause: distruzione autoimmune della corteccia
Sintomi:
■ Astenia (facilità a stancarsi)
■ Ipotensione→ collasso cardio-circolatorio
■ Ipoglicemia
■ Difficoltà a concentrarsi, instabilità emotiva e
depressione
■ Pigmentazione della cute (male bronzino), per
↑ACTH → ↑ MSH
Morbo di Addison
La forma più frequente è quella autoimmune
caratterizzata da un’infiltrazione di linfociti T
citotossici, che porta all’atrofia bilaterale della
corticale dei surreni.
Sono stati individuati anticorpi circolanti contro
la 21-idrossilasi ( raramente 17α-idrossilasi).
Talvolta si associa ad altre malattie autoimmuni:
SPA di tipo 1 (m.di Addison, ipoparatiroidismo,
candidosi mucocutanea)
SPA di tipo 2 (m. di Addison, tiroidite di
Hashimoto, DM1)
M. Di Addison: patogenesi
Distruzione o atrofia primaria del
corticosurrene
→
riduzione
dei
corticosteroidi (cortisolo) → inefficace
controregolazione
ipotalamo-ipofisaria→
aumento della secrezione di CRH e dei
peptidi
derivanti
dalla
proopiomelanocortina
ACTH
e
MSH
(responsabile della melanodermia).
All’ipocortisolismo si associa
ipoaldosteronismo.
M. Di Addison: quadro clinico
Astenia e adinamia intensa
Stato depressivo e apatia
Anoressia
Disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, dolori crampiformi)
Dimagramento
Disordini elettrolitici (iperpotassiemie, iposodiemia)
Disidratazione
Ipotensione arteriosa (vertigini in ortostatismo e lipotimie)
Desiderio di cibi salati
Ipoglicemia
Iperazotemia (da riduzione del filtrato glomerulare)
Melanodermia (iperpigmentazione)
M. Di Addison: terapia
Terapia sostitutiva: somministrazione di dosi adeguate di
idrocortisone
o
cortisone
acetato;
a
volte
utile
l’associazione con farmaci ad azione mineraloattiva
(fluoroidrocortisone)
Sindromi da iperfunzione surrenalica
La SINDROME di CUSHING è una condizione di
iperfunzione cortico-surrenalica caratterizzata da una
prevalente iperincrezione di cortisolo.
Ipersurrenalismo (sindrome di Cushing)
♦ ↑ glucocorticoidi:
■ Esaltato catabolismo proteico nei muscoli→
diminuzione della massa muscolare degli arti (braccia e
gambe sottili)
■ Deposito di grassi nelle guance e nel tronco
■ Ipertensione arteriosa
■ Iperglicemia → diabete
■ Anormalità mentali
■ Faccia lunare
♦ ↑ gli androgeni → pseudopubertà precoce nel
maschio prepubere o pseudoermafroditismo nella
femmina
♦ ↑ aldosterone
Ipersurrenalismo o sindrome di Cushing
a) Viso a luna piena
b) Deposito di adipe a livello del tronco. Le striature
scure sono prodotte dal
catabolismo delle proteine a livello cutaneo
Sindrome di Cushing
ACTH-dipendente
• Morbo di Cushing
68%
•
12%
(ipersecrezione ipofisaria di ACTH)
Sindrome da ACTH ectopico
( es. carcinoma a chicco d’avena del polmone)
ACTH-indipendente
• Adenoma surrenalico
• Carcinoma surrenalico
• Iperplasia surrenalica micronodulare
• Iperplasia surrenalica macronodulare <
10%
8%
1%
1%
Sindrome di Cushing: quadro clinico
Obesità centripeta
94%
Pletora facciale (facies lunare)
84%
Ridotta crescita lineare (nel bambino) 80%
Oligo-menorrea
76%
Irsutismo
73%
Ipertensione
72%
Ridotta tolleranza glicidica
67%
Impotenza
67%
Osteopenia con fratture
59%
Debolezza muscolare miopatia
58%
Sindrome di Cushing: terapia
Chirurgica :
•
•
•
asportazione adenoma ipofisario ACTH-secernente
asportazione adenoma surrenalico monolaterale cortisolosecernente
Surrenectomia bilaterale in caso di iperplasia nodulare
bilaterale (seguita da terapia cortisonica sostitutiva)
Sintesi dei mineralcorticoidi
Zona glomerulosa
Stimoli:
- ACTH
- Angio II
Azione dell’aldosterone sui
tubuli renali
Sistema renina-angiostensina aldosterone
Angiotensin
Converting Enzyme
Anti-ipertensivi
Iperaldosteronismo
Primitivo (Sindrome di Conn)
Secondario
Fisiopatologia iperalosteronismo primitivo
(S.di Conn)
↑ aldosterone → ↑ rit Na+ → ↑ perdita k+
↓
↓ renina
↓
↓ angio II
Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn)
Aumentata ed inappropriata produzione di
aldosterone → ritenzione Na, ipertensione
arteriosa, bassa renina plasmatica, ipo k
Epidemiologia
- 2 % degli ipertesi
- F/M: 2 - 2,5/1 (adenoma; iperplasia
M=F)
-Età: tutte (prev. 3a - 4a decade)
Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn)
Anatomia patologica
• Adenoma (50%)
• Carcinoma (molto raro)
• Iperplasia bilaterale (nodulare o diffusa)
(50%)
> Idiopatica
> Sensibile ai glucocorticoidi (ACTH-“iperdipendente”)
> Iperplasia monolaterale (molto rara)
Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn):
Quadro Clinico
Ipertensione arteriosa (da lieve a grave,
prevalentemente diastolica)
Ipopotassiemia
Alcalosi, tetania (rara)
Poliuria, polidipsia (insensibilità ADH)
Aritmie cardiache (ipertensione art.,
ipoK)
Cefalea
Edemi generalmente assenti
Iperaldosteronismi secondari
Con ipertensione arteriosa (> produzione di renina)
• Ipertensione nefrovascolare
• Ipertensione maligna
• Reninoma
Senza ipertensione arteriosa(> volume plasmatico (edemi)/<
K+)
• Scompenso circolatorio
• S.nefrosica
• Cirrosi epatica
• Tubulopatie renali
• Diarrea, vomito
• Abuso di diuretici, lassativi
• S. di Bartter
MIDOLLARE SURRENALICA
La midollare è la parte centrale delle ghiandole
surrenali.
È una struttura altamente specializzata del sistema
nervoso simpatico.
Di origine neuroectodermica, fa parte del sistema
simpatocromaffine e sintetizza catecolamine:
adrenalina (80%), noradrenalina e, in piccola
quantità, dopamina.
Il flusso ematico a livello della midollare
surrenalica deriva dall’arteria frenica inferiore,
derivante dall’aorta, dall’arteria renale e dal
sistema portale corticomidollare che origina
dalla zona reticolare della corteccia surrenale.
NH2
Tirosina (alpha metilparatirosina)
OH
CO2H
Tirosina idrossilasi
(cAMP protein kinase, Glucocorticoid)
Sistema APUD
(amine precursor uptake
and decarboxylation)
Diidrossifenilalanina (DOPA)
Decarbossilasi aminoacida
L-aromatica
Dopamina
OH
Dopamina -idrossilasi
OH
NH2
Norepinefrina
OH
Feniletanolamina
N-metiltransferasi (PNMT)
Epinefrina
OH
OH
H
N
OH
CH3
La
rimozione
delle
catecolamine
avviene
principalmente attraverso il meccanismo di captazione
delle stesse nel terminale presinaptico chiamato
uptake-I.
Le catecolamine possono anche essere rimosse dal
tessuto extraneuronale uptake-2, specialmente dal
fegato e dal rene, dove sono metabolizzate.
Le catecolamine vengono metabolizzate dalla CatecolO-metiltransferasi (COMT), che converte la NE in
normetanefrina e la epinefrina in metanefrina e dalla
monoammino ossidasi (MAO) che converte la
metanefrina e normetanefrina in acido vanilmandelico
e la NE e E in acido 3,4 diidrossi mandelico.
Le catecolamine sono immagazzinate in granuli
secretori attivamente da una pompa H++ ATP e
proteine trasportatrici quali la vesicular monoamine
transporters (VMATs)
Ruolo fondamentale dei recettori adrenergici a livello
periferico
I recettori alpha hanno un effetto eccitatorio con
l’eccezione del tratto gastrointestinale, dove producono
effetti inibitori.
I recettori beta producono effetti inibitori eccezione fatta
del cuore, dove hanno uno stimolo eccitatorio.
Recettori alfa- Adrenergici
Sottotipo
Agonisti
1
2
epinefrina
norepinefrina
Fenilefrina
Metossamina
Clonidina
a-metil NE
Antagonisti
Fentolamina, Fenossibenzamina
Prazosina
Yohimbine
Terazosina
rauwolscine
Secondi
Messaggeri
Fosfatidilinositolo
↑ del Ca2+ intracellulare
↓ dell’AMP ciclico
↓ o ↑ del Ca2+ e dello scambio
Na + /H +
Effetti
sistemici
Vasocostrizione,
rilassamento intestinale,
contrazione uterina,
midriasi
↓ della NE presinaptica,
aggregazione delle
plasmacellule,
vasoconstizione,
insulinica
secrezione
↓
Recettori beta- Adrenergici
Sottotipo
1
2
Agonisti
Isoprotenerolo, Epinefrina, NE
Denopamina
Terbutalina, Clenbuterolo
Albuterolo
Antagonisti
Secondi
messaggeri
Effetti
Sistemici
Propanololo, Nadololo, Timololo
Metoprololo
ICI 118551
Atenololo
↑ dell’AMP
↑ dell’AMP
ciclico
ciclico
↑ frequenza cardiaca
↑ contrattilità
↑ lipolisi
↑ secrezione di
renina
Rilassamento della
muscolatura liscia
↑ glicogenolisi nel
muscolo scheletrico
↑ NE presinaptica
Recettori 3 adrenergici aumentano la termogenesi
a livello del tessuto adiposo bruno ed aumentano
la lipolisi
Qualsiasi tumore che produce, immagazzina e
secerne catecolamine
ed innesca la patologia
caratterizzata
da
un
eccessivo
rilascio
di
catecolamine,
può
essere
considerato
un
feocromocitoma ed essere trattato come tale
indipendentemente dalla sua localizzazione
Feocromocitoma
•La più importante malattia della midollare surrenale
è il Feocromocitoma.
• Nella ghiandola surrenale si ha 85%- 90% dei tumori
• Le localizzazione extra surrenale può essere trovata in
organi che originano dalla cresta neurale –Corpo carotideo,
chemorecettori aortici, gangli simpatici, organo di
Zuckerkand- e sono detti paraganglioma, chemodectoma.
• Incidenza del 0.8 x 100000 per anno
•La frequenza è uguale in entrambi i sessi, sono più
frequenti tra i 30 e i 50 anni.
•Il 10% dei casi sono bilaterali nella forma sporadica .
•Il 50% dei casi sono bilaterali e generalmente
intrasurrenalici nella forma familiare .
Forma familiari di Feocromocitoma I
Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2a (Sindrome di Sipple):
• Mutazione del protoncogene RET Chr 10q11.2
•Carcinoma midollare della tiroide, Iperparatiroidsmo
Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2b:
• Mutazione del protoncogene RET Chr 10
• Carcinoma midollare della tiroide, neuromi della mucosa,
ganglioneuroma intestinale, megacolon, habitus Marfanoide
111
Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
Ipotalamo  Ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH)
•
Ca++, PIP2 e PKC
Ipofisi anteriore  Ormone follicolo stimolante (FSH),
ormone luteinizzante (LH)
Testicoli: Secrezione di testosterone (via proteina G)
•
•
Proteina di trasporto specifica  spermatogenia
Tessuto muscolare: sintesi proteica  anabolismo
•
•
•
Secrezione di estradiolo  maturazione del follicolo
In concerto con progesterone: ciclo mestruale
In concerto con insulin-like growth factor I (IGF-I): crescita
e maturazione dei caratteri secondari femminili
Turnover dell’osso (osteoporosi senile)
Ovaie:
•
112
Asse dell’ormone della crescita (GH)
 Ipotalamo  Ormone di rilascio di GH (GHRH)
•
•
cAMP, Ca++-CaM
Inibito da somatostatina
•
•
Proteina di trasporto specifica
Rilascio in picchi ogni 3-4 h (specie durante il sonno)
•
•
Stimolazione di lipolisi, induce resistenza all’insulina
Produzione di insulin-like growth factor (IGF-I)
 Ipofisi anteriore  GH
 Fegato
>
>
 Tessuti
Proteina di trasporto specifica
Marker dell’attività di GH
•
•
Stimolazione dell’utilizzo di acidi grassi con risparmio di glucosio
Stimolazione dell’utilizzo di aminoacidi con sintesi proteica
•
•
GH (ipopituitarismo): difetti di crescita
GH (tumore dell’ipofisi): gigantismo, acromegalia
 Patologie:
113
Asse della prolattina
 Neuroni  dopamina (controllo negativo)
•
•
cAMP, Ca++-CaM
Inibito da somatostatina
•
prolattina (tumore dell’ipofisi o deficit di dopamina): irregolarità
mestruale nelle donne, iperplasia prostatica negli uomini
 Ipofisi anteriore  prolattina
 Ghiandola mammaria: secrezione di lattoalbumina
 Patologie: