Ipotalamo-Ipofisi Cascate ormonali • Stimoli iniziali neuro-sensoriali • Anelli di retroazione negativa (feedback) (ng) (g) (mg) 3 Nuclei sopra ottico e para ventricolare 8 Biosintesi ormoni ipotalamici e ipofisari Come tutti gli ormoni polipeptidici: Sintetizzati in forma “pre-pro” (pre-provasopressina, prepro-ossitocina…) La catena polipeptidica nella forma pre-pro contiene: • • una sequenza segnale, per esportare la proteina fuori dalla cellula una o più sequenze rimosse durante la maturazione Pre-pro-vasopressina NH2Peptide segnale -COOH Maturazione NH2- -COOH Vasopressina Neurofisina I Pre-pro-ossitocina NH2Peptide segnale -COOH Maturazione NH2- -COOH Ossitocina Neurofisina II Ormoni peptidici di trasporto dell'ipotalamo; la neurofisina estrogeno-sensibile trasporta il GnRH attraverso il sistema portale ipofisario; la neurofisina nicotino-sensibile è la proteina di trasporto dell'ossitocina e della vasopressina 9 Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide Ipotalamo Ormone di rilascio della tirotropina (TRH) • Fosfolipasi C e Ca++ • cAMP, PKA • • • T4>>T3 T4 inattivo, T3 attivo Attività di ormoni tiroidei sotto controllo di deiodinasi (tiroide e tessuti target): T4 T3 Ipofisi anteriore Ormone di stimolazione della tiroide (TSH) Tiroide triiodiotironina (T3) e tiroxina (T4) Targets: Gran numero (tutti?) di tessuti Funzioni esplicate: • • • Accelerazione del metabolismo basale e termogenesi Induzione o repressione di determinati geni Modulazione dei processi di sviluppo: > > Girino rana HbF HbA TIROIDE È una ghiandola molto vascolarizzata Cellule follicolari Colloide Cellule parafollicolari IODIO = BENZINA TIROIDE Fabbisogno: 1) Adulti: 150 g/die 2) Bambini: 90-120 g/die 3) Gravidanza: 200 g/die Tiroide: 1) Immagazzina 95% I 2) Gradiente I sangue:tiroide= 1:25 può aumentare (1:250) in ipertiroidismo o diminuire (1:5) in ipotiroidismo IODIO Metabolismo: 1) Assorbito dall’intestino 2) Concentrato dalla tiroide 3) Escreto dal rene Fonti: 1) Deiodinazione ormoni tiroidei 2) Acqua 3) Alimenti (pesce; carne; latte; uova) 4) Composti iodati (farmaci; mezzi di contrasto sale) alimenti acqua suolo mare aria evaporazione Follicolo tiroideo Follicolo tiroideo 1) I entra (NIS) sinporto Na-I NIS=Na+/I- symporter NIS=Na+/I- symporter 1. Espresso tiroide (membrana basalolaterale) NIS=Na+/I- symporter 1. Espresso tiroide (membrana basalolaterale) 2. Regolato negativamente dallo I NIS=Na+/I- symporter 1. Espresso tiroide (membrana basalolaterale) 2. Regolato negativamente dallo I 3. Espresso (poco) g. salivari, mammella, placenta • I entra (NIS) e viene trasportato (pendrina) verso il versante apicale • Viene ossidato in iodio libero (2I- I2 + 2e-) • (TPO tireoperossidasi) • Liberato all’interfaccia cellula-colloide • Accoppiato a residui tirosinici della tireoglobulina (TG) (iodotirosine) (TPO) • TG: proteina dimerica di 2769 aa • Accoppiato a residui tirosinici della • tireoglobulina (TG) (iodotirosine) (TPO) • Le iodotirosine sono accoppiate tramite un legame di etere a formare le triodotironie (3 I) o tetraiodotironine (4 I) (TPO) • Dopo l’accoppiamento la Tg è ricatturata dalla cellula in endosomi (pinocitosi) • Gli endosomi fondono con i lisosomi (fagosomi) • • Proteasi e peptidasi liberano iodotironine (T3 e T4) La iodotirosina dealogenasi recupera I dalle iodotironine inattive Regolazione della funzione tiroidea TRH •peptide costituito da tre aminoacidi •raggiunge l’ipofisi col circolo portale •stimola recettore accoppiato a proteine G e calcio •stimola sintesi, processazione e rilascio del TSH •T3 inibisce sintesi di TRH •T3 riduce TRH recettore sul tireotropo Elaborazione degli Ormoni peptidici Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi PreProOrmone processato a ORMONE + Altri peptidi+ Sequenza segnale Il prepro-TRH (ormone rilasciante la tireotropina) contiene 6 copie dell’ormone TRH TSH •Glicoproteina formata da •due subunità (crom. 6) e (crom. 19). •Gli zuccheri sono necessari per l’azione biologica e l’emivita TSH •Glicoproteina formata da due subunità (crom. 6) e (crom. 19). •La subunità è comune a LH e FSH, mentre quella è specifica •Gli zuccheri sono necessari per l’azione biologica e l’emivita Regolazione del TSH MAGGIORI REGOLATORI: TRH = sintesi e rilascio TSH T3= espressione di subunità e MINORI REGOLATORI SS e DA = secrezione TSH Estrogeni = secrezione TSH Glicocorticoidi = secrezione TSH TNF e IL1= secrezione TSH La porzione legante il DNA (DBD) interagisce con DNA (TRE) in assenza (inibizione) o in presenza di T3 (attivazione) attivazione della trascrizione genica Effetti clinici di T3 sul Sistema cardio-vascolare T3 aumenta: 1) AR 2) Ca ATPasi 3) Na/K ATPasi 4) Canali K volt-dep. 5) MHC T3 diminuisce; 1) Fosfolambani (che inducono l’attività di SERCA) 1) Na/Ca scambiatori 2) Adenilato ciclasi Effetti di T3 sull’osso Osteoblasti IGF-1? T3 fondamentale per crescita e Sviluppo del t. osseo Osteoclasti Effetti di T3 sul fegato Effetti di T3 sul fegato: 1) Induzione enzimatica (malato, G6PD, sintasi acidi grassi) 2) Metabolismo colesterolo (recettore LDL, col idrolasi, col acetiltransferasi) 3) SHBG Effetti clinici di T3 sul Tessuto adiposo Effetti sul tessuto adiposo chiaro: 1) Differenziazione 2) Enzimi lipolitici e lipogenetici Effetti sul tessuto adiposo bruno: 1) Stimolo di proteine disaccoppianti mitocondriali (UCP) 2) Induzione recettori adrenergici 3 3) Termogenesi Effetti clinici di T3 sul Sistema nervoso centrale Effetti sullo sviluppo (specialmente in fasi precoci) (proteina basica della mielina con TRE) Crescita assonale e arborizzazione dendritica: 1) Corteccia (visiva e uditiva) 2) Cervelletto 3) Ippocampo Sospetto patologia funzionale tiroide AUMENTATO NORMALE NULLA T4 DIMINUITO IPOTIR. I IPERTIR II/ RESISTENZA T4 IPOTIR. II IPERTIR. I Un gozzo associato ad ipotiroidismo determina un basso livello di ormoni tiroidei nel sangue e valori elevati di TSH; viene trattato mediante somministrazione sostitutiva di tiroxina (T4) per via orale; in questo modo si risolvono i sintomi dell'ipotiroidismo e la ghiandola pituitaria riduce la secrezione di TSH, con conseguente riduzione della massa gozzigena La situazione opposta è tipica del gozzo tossico (associato ad ipertiroidismo) EFFETTI DEGLI ORMONI TIROIDEI CRESCITA E SVILUPPO nel bambino: - differenziamento cellulare - sintesi proteica (effetto anabolizzante sinergico con GH) EFFETTO CALORIGENO (consumo di O2 ↑metabolismo, calore), effetto sinergico con ACTH, GH, adrenalina, negli omeotermi. Nei pecilotermi viene accelerata la metamorfosi EFFETTO SUI MITOCONDRI: ↑numero e↑l’attività varia il metabolismo ossidativo EFFETTO SUL METABOLISMO → EFFETTI SUL METABOLISMO: proteico, lipidico, glucidico Proteico Nel bambino: azione anabolica Nell’adulto: azione catabolica Lipidico Lo accelerano ↑ sintesi ↑ ossidazione (esaltano l’azione lipolitica dell’adrenalina) ↑ assorbimento del colesterolo da parte degli epatociti → ossidazione ed escrezione con la bile) Glucidico ↑ gluconeogenesi e glicogenolisi ↑ assorbimento dei monosaccaridi a livello intestinale ↑ utilizzazione tissutale del glucosio (muscolo) → effetto calorigeno Complessivamente sono ormoni iperglicemizzanti ALTRE AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI Stimolano la secrezione di: insulina, glucocorticoidi, paratormone ↑ attività delle gonadi ↑ assorbimento intestinale della vit B12 e sua utilizzazione EFFETTI SULL’INTERO ORGANISMO ↑ Gittata cardiaca ↑ Ventilazione ↑ Assunzione di cibo ↑ Mobilizzazione di carboidrati, grassi, proteine Risultato ↑ il metabolismo Conseguenze: ↓ Massa muscolare ↓ Tessuto adiposo ↑ Termogenesi e sudorazione ↑ CO2 ↑ UREA IPERTIROIDISMO - Morbo di Flajani-Basedow (Graves) LATS :”Long Acting Thyroid Stimulator” (gammaglobulina patologica) ad azione simile a TSH (il TSH nel sangue è normale o diminuito), dovuta ad un processo di autoimmunizzazione contro il tessuto ghiandolare tiroideo. - Adenoma tiroideo Segni clinici dell’ipertiroidismo - Esoftalmo (protrusione del bulbo oculare) - Gozzo (↑ volume della tiroide) - ↑metabolismo basale, ipertermia, irrequietezza, tachicardia, ↑ appetito, ↓ peso Terapia - Chirurgica - Farmacologica (perclorati, tiocianati, nitrati → inibiscono la pompa I-; propiltiouracile → inibisce la perossidasi) - Iodio radioattivo → passa all’interno delle cellule tiroidee, distruggendole IPOTIROIDISMO Nel bambino Nanismo disarmonico e cretinismo Nell’adulto - Mixedema (ispessimento della cute per accumulo di liquidi, mucopolissaridi, proteine, sali) - Gozzo (per aumento di TSH) - ↓del metabolismo basale, ↑ affaticabilità, ↓resistenza al freddo, sonnolenza, perdita di memoria, ↓ capacità psichiche TRATTAMENTO DELL’IPOTIROIDISMO Con tiroxina sia nel neonato, che nell’adulto GOZZO ENDEMICO Dovuto a ↓ di iodio disponibile (si accompagna ad un aumento di TSH) Curabile introducendo semplicemente iodio con la dieta (sale da cucina) Morbo iperfunzionante (ipertiroidismo) Nodulo autonomo singolo iperfunzionante Noduli autonomi multipli iperfunzionanti Morbo di Basedow ipertiroidismo causato da autoanticorpi contro il recettore TSH della tiroide. Tiroiditi Tiroidite acuta, causa batterica-viralespecifica (estremamente rara) Tiroidite sub-cuta, può dare vita a noduli, recidivante (rara) Malattia di Hashimoto, malattia autoimmunitaria (frequente) Struma di Riedel, ipertiroidismo marcato e irreversibile (rara) Gozzo IPERtiroideo: gozzo tossico Gozzo IPOtiroideo: gozzo endemico, cretinismo SINTOMI IPERTIROIDISMO SINTOMI IPOTIROIDISMO Ipersudorazione, tremori, intolleranza al calore e magrezza eccessiva, cute calda, gozzo, astenia (debolezza muscolare), capelli fragili e sottili, frequente alopecia, nervosismo, agitazione e insonnia, aumento della frequenza cardiaca (tachicardia), ipertensione spesso associata a ipertrofia del ventricolo sinistro, esoftalmo, infertilità. Gozzo da alti valori di T3,T4 basso TSH Cute secca, capelli radi, sottili, affaticamento fisico e debolezza muscolare cronica, mixedema, cute fredda e intolleranza al freddo, sonnolenza, depressione, rallentamento dei processi ideativi e sensazione di stanchezza, costipazione, aumento del peso corporeo, pallore e anemia, raucedine ed abbassamento del tono della voce, diminuzione dell'udito, della memoria e della fertilità, bradicardia. Gozzo da ipertrofia indotta da alto TRHTSH, bassi T3-T4 58 Asse ipotalamo-ipofisi-surrenali Ipotalamo Ormone di rilascio della corticotropina (CRH) e vasopressina (ADH) • cAMP • • • • Da pro-opiomelanocortina Implicato in bioritmi (max 5 AM) T1/2=10 min Agisce tramite cAMP come 2° messaggero Ipofisi anteriore Ormone adrenocorticotrofico (ACTH) Surrenali cortisolo e ormoni steroidei Le ghiandole surrenali Situate in corrispondenza del polo renale superiore ed adiacenti ad esso. La vascolarizzazione deriva direttamente dall’aorta, dalle arterie renali e dalle arterie freniche. Le vene surrenaliche di destra confluiscono direttamente nella cava inferiore, quelle di sinistra sono tributarie della vena renale omolaterale. Surreni Costituiti da: ZONA CORTICALE (derivazione mesodermica) ZONA MIDOLLARE 10% (derivazione neuroectodermica) 90% Compartimenti funzionali della corteccia surrenale ZONA glomerulare fascicolare reticolare PRINCIPALE ORMONE SECRETO FATTORI DI CONTROLLO aldosterone sistema reninaangiotensina cortisolo ACTH DHEA ACTH Ghiandola surrenale 12x Caratteristiche delle cellule secernenti steroidi 1. Colesterolo accumulato in gocce lipidiche 2. Abbondante Reticolo Endoplasmatico liscio 3.Mitocondri particolari • creste tubolari • sferici Zona glomerulare Ghiandole Surrenali Corticale Zona fascicolata • Glomerulare, Fascicolata, Reticolare • Mineralcorticoidi, Glucocorticoidi, Androgeni Midollare Zona reticolare • Adrenalina e Noradrenalina • Origine: Neuroectoderma Midollare 20x Zona glomerulare Gruppi di cellule con nuclei grandi e densi Abbondante sER Mineralcorticoidi Aldosterone • Regola il sistema reninaangiotensina nel rene 128x Zona Fascicolata Cellule chiare organizzate in fasci • Spongiociti Citoplasma appare vacuolato perché ricco gocce lipidiche sER, Mitocondri sferici Ormoni glicocorticoidi • • • Cortisolo, sotto controllo Ipotalamo Metabolismo dei carboidrati Piccole quantità di ormoni sessuali, androgeni Zona Reticolare Cordoni di cellule che formano una rete. Secernono androgeni Meno lipidi che nella fascicolata più colore. Mitocondri allungati con meno creste tubulari. Granuli di Lipofuscina Spessore varia a seconda delle condizioni fisiologiche. Cellule cromaffini Midollare del Surrene Granuli che si colorano di giallo-marrone > Sali di cromo Citoplasma granulare Basofilo Secernono adrenalina e noradrenalina 198x Sintesi degli ormoni steroidei ACTH: ormone adreno corticotrofico PK: protein chinasi STAR: Steroidogenesis acute regulator Convertito a pregnenolone da citocromo P450 69 Colesterolo Ormoni steroidei 70 Biosintesi degli ormoni steroidei Colesterolo Pregnenolone 17-OH pregnenolone deidroepiandrosterone Progesterone 17-OH progesterone Androstenedione 11-deossi corticosterone 11-deossi cortisolo Testosterone Corticosterone Cortisolo Androgeni,19C Glucocorticoidi, 21C Aldosterone Mineralocorticoidi, 21C Estradiolo 71 Estrogeni, 18C Secrezione degli ormoni steroidei Non immagazzinabili, liberati nel plasma appena sintetizzati Liposolubili, richiedono proteine di trasporto: • Glucocorticoidi: -globulina (la sua presenza determina la permanenza in circolo) • Mineralocorticoidi: albumina (rapidamente eliminati) • Androgeni: captati da gonadi e trasformati in altri ormoni sessuali Il livello di ormone circolante è determinato da • Velocità di sintesi • Presenza della proteina di trasporto Semivita nel plasma più lunga degli ormoni non-steroidei e 72non-tiroidei (non hanno proteine di trasporto) Glucocorticoidi e cortisolo Sotto controllo di ACTH • Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera) • Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG) • T1/2=100 min EFFETTI: • Aumento di gluconeogenesi, glicogeno, lipolisi, biosintesi proteica (come glucagone, ma più lento) > Può causare diabete • Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria (specialmente cortisone) PATOLOGIE PRINCIPALI • Morbo di Addison: insufficienza surrenalica ipoglicemia, intolleranza a stress, debolezza, ipotensione • Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi (somministrazione farmacologica o adenoma delle surrenali) iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa corporea Mineralocorticoidi Sotto controllo del sistema renina-angiotensina • Stimolato da ipotensione, dieta priva di sali • Inibito da ipertensione, dieta ricca di sali EFFETTI: • Stimolazione del trasporto attivo di Na+ nel rene PATOLOGIE: • Sindrome di Conn (aldosteronismo primario) ipertensione, basso K+, alto Na+ Fisiopatologia e clinica corticosurrenalica Insufficienza corticosurrenalica Sindromi da iperfunzione surrenalica Insufficienza corticosurrenalica Inadeguata secrezione di ormoni della corteccia surrenale, in particolare di cortisolo, come conseguenza della distruzione di più del 90% della corticale del surrene (iposurrenalismo primario) o di un deficit della secrezione ipofisaria di ACTH (iposurrenalismo secondario*) o della secrezione ipotalamica di CRH (iposurrenalismo terziario) *spesso secondario a terapia prolungata con corticosteroidi in malattie infiammatorie, allergiche, autoimmuni Iposurrenalismo (morbo di Addison) Cause: distruzione autoimmune della corteccia Sintomi: ■ Astenia (facilità a stancarsi) ■ Ipotensione→ collasso cardio-circolatorio ■ Ipoglicemia ■ Difficoltà a concentrarsi, instabilità emotiva e depressione ■ Pigmentazione della cute (male bronzino), per ↑ACTH → ↑ MSH Morbo di Addison La forma più frequente è quella autoimmune caratterizzata da un’infiltrazione di linfociti T citotossici, che porta all’atrofia bilaterale della corticale dei surreni. Sono stati individuati anticorpi circolanti contro la 21-idrossilasi ( raramente 17α-idrossilasi). Talvolta si associa ad altre malattie autoimmuni: SPA di tipo 1 (m.di Addison, ipoparatiroidismo, candidosi mucocutanea) SPA di tipo 2 (m. di Addison, tiroidite di Hashimoto, DM1) M. Di Addison: patogenesi Distruzione o atrofia primaria del corticosurrene → riduzione dei corticosteroidi (cortisolo) → inefficace controregolazione ipotalamo-ipofisaria→ aumento della secrezione di CRH e dei peptidi derivanti dalla proopiomelanocortina ACTH e MSH (responsabile della melanodermia). All’ipocortisolismo si associa ipoaldosteronismo. M. Di Addison: quadro clinico Astenia e adinamia intensa Stato depressivo e apatia Anoressia Disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, dolori crampiformi) Dimagramento Disordini elettrolitici (iperpotassiemie, iposodiemia) Disidratazione Ipotensione arteriosa (vertigini in ortostatismo e lipotimie) Desiderio di cibi salati Ipoglicemia Iperazotemia (da riduzione del filtrato glomerulare) Melanodermia (iperpigmentazione) M. Di Addison: terapia Terapia sostitutiva: somministrazione di dosi adeguate di idrocortisone o cortisone acetato; a volte utile l’associazione con farmaci ad azione mineraloattiva (fluoroidrocortisone) Sindromi da iperfunzione surrenalica La SINDROME di CUSHING è una condizione di iperfunzione cortico-surrenalica caratterizzata da una prevalente iperincrezione di cortisolo. Ipersurrenalismo (sindrome di Cushing) ♦ ↑ glucocorticoidi: ■ Esaltato catabolismo proteico nei muscoli→ diminuzione della massa muscolare degli arti (braccia e gambe sottili) ■ Deposito di grassi nelle guance e nel tronco ■ Ipertensione arteriosa ■ Iperglicemia → diabete ■ Anormalità mentali ■ Faccia lunare ♦ ↑ gli androgeni → pseudopubertà precoce nel maschio prepubere o pseudoermafroditismo nella femmina ♦ ↑ aldosterone Ipersurrenalismo o sindrome di Cushing a) Viso a luna piena b) Deposito di adipe a livello del tronco. Le striature scure sono prodotte dal catabolismo delle proteine a livello cutaneo Sindrome di Cushing ACTH-dipendente • Morbo di Cushing 68% • 12% (ipersecrezione ipofisaria di ACTH) Sindrome da ACTH ectopico ( es. carcinoma a chicco d’avena del polmone) ACTH-indipendente • Adenoma surrenalico • Carcinoma surrenalico • Iperplasia surrenalica micronodulare • Iperplasia surrenalica macronodulare < 10% 8% 1% 1% Sindrome di Cushing: quadro clinico Obesità centripeta 94% Pletora facciale (facies lunare) 84% Ridotta crescita lineare (nel bambino) 80% Oligo-menorrea 76% Irsutismo 73% Ipertensione 72% Ridotta tolleranza glicidica 67% Impotenza 67% Osteopenia con fratture 59% Debolezza muscolare miopatia 58% Sindrome di Cushing: terapia Chirurgica : • • • asportazione adenoma ipofisario ACTH-secernente asportazione adenoma surrenalico monolaterale cortisolosecernente Surrenectomia bilaterale in caso di iperplasia nodulare bilaterale (seguita da terapia cortisonica sostitutiva) Sintesi dei mineralcorticoidi Zona glomerulosa Stimoli: - ACTH - Angio II Azione dell’aldosterone sui tubuli renali Sistema renina-angiostensina aldosterone Angiotensin Converting Enzyme Anti-ipertensivi Iperaldosteronismo Primitivo (Sindrome di Conn) Secondario Fisiopatologia iperalosteronismo primitivo (S.di Conn) ↑ aldosterone → ↑ rit Na+ → ↑ perdita k+ ↓ ↓ renina ↓ ↓ angio II Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn) Aumentata ed inappropriata produzione di aldosterone → ritenzione Na, ipertensione arteriosa, bassa renina plasmatica, ipo k Epidemiologia - 2 % degli ipertesi - F/M: 2 - 2,5/1 (adenoma; iperplasia M=F) -Età: tutte (prev. 3a - 4a decade) Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn) Anatomia patologica • Adenoma (50%) • Carcinoma (molto raro) • Iperplasia bilaterale (nodulare o diffusa) (50%) > Idiopatica > Sensibile ai glucocorticoidi (ACTH-“iperdipendente”) > Iperplasia monolaterale (molto rara) Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn): Quadro Clinico Ipertensione arteriosa (da lieve a grave, prevalentemente diastolica) Ipopotassiemia Alcalosi, tetania (rara) Poliuria, polidipsia (insensibilità ADH) Aritmie cardiache (ipertensione art., ipoK) Cefalea Edemi generalmente assenti Iperaldosteronismi secondari Con ipertensione arteriosa (> produzione di renina) • Ipertensione nefrovascolare • Ipertensione maligna • Reninoma Senza ipertensione arteriosa(> volume plasmatico (edemi)/< K+) • Scompenso circolatorio • S.nefrosica • Cirrosi epatica • Tubulopatie renali • Diarrea, vomito • Abuso di diuretici, lassativi • S. di Bartter MIDOLLARE SURRENALICA La midollare è la parte centrale delle ghiandole surrenali. È una struttura altamente specializzata del sistema nervoso simpatico. Di origine neuroectodermica, fa parte del sistema simpatocromaffine e sintetizza catecolamine: adrenalina (80%), noradrenalina e, in piccola quantità, dopamina. Il flusso ematico a livello della midollare surrenalica deriva dall’arteria frenica inferiore, derivante dall’aorta, dall’arteria renale e dal sistema portale corticomidollare che origina dalla zona reticolare della corteccia surrenale. NH2 Tirosina (alpha metilparatirosina) OH CO2H Tirosina idrossilasi (cAMP protein kinase, Glucocorticoid) Sistema APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) Diidrossifenilalanina (DOPA) Decarbossilasi aminoacida L-aromatica Dopamina OH Dopamina -idrossilasi OH NH2 Norepinefrina OH Feniletanolamina N-metiltransferasi (PNMT) Epinefrina OH OH H N OH CH3 La rimozione delle catecolamine avviene principalmente attraverso il meccanismo di captazione delle stesse nel terminale presinaptico chiamato uptake-I. Le catecolamine possono anche essere rimosse dal tessuto extraneuronale uptake-2, specialmente dal fegato e dal rene, dove sono metabolizzate. Le catecolamine vengono metabolizzate dalla CatecolO-metiltransferasi (COMT), che converte la NE in normetanefrina e la epinefrina in metanefrina e dalla monoammino ossidasi (MAO) che converte la metanefrina e normetanefrina in acido vanilmandelico e la NE e E in acido 3,4 diidrossi mandelico. Le catecolamine sono immagazzinate in granuli secretori attivamente da una pompa H++ ATP e proteine trasportatrici quali la vesicular monoamine transporters (VMATs) Ruolo fondamentale dei recettori adrenergici a livello periferico I recettori alpha hanno un effetto eccitatorio con l’eccezione del tratto gastrointestinale, dove producono effetti inibitori. I recettori beta producono effetti inibitori eccezione fatta del cuore, dove hanno uno stimolo eccitatorio. Recettori alfa- Adrenergici Sottotipo Agonisti 1 2 epinefrina norepinefrina Fenilefrina Metossamina Clonidina a-metil NE Antagonisti Fentolamina, Fenossibenzamina Prazosina Yohimbine Terazosina rauwolscine Secondi Messaggeri Fosfatidilinositolo ↑ del Ca2+ intracellulare ↓ dell’AMP ciclico ↓ o ↑ del Ca2+ e dello scambio Na + /H + Effetti sistemici Vasocostrizione, rilassamento intestinale, contrazione uterina, midriasi ↓ della NE presinaptica, aggregazione delle plasmacellule, vasoconstizione, insulinica secrezione ↓ Recettori beta- Adrenergici Sottotipo 1 2 Agonisti Isoprotenerolo, Epinefrina, NE Denopamina Terbutalina, Clenbuterolo Albuterolo Antagonisti Secondi messaggeri Effetti Sistemici Propanololo, Nadololo, Timololo Metoprololo ICI 118551 Atenololo ↑ dell’AMP ↑ dell’AMP ciclico ciclico ↑ frequenza cardiaca ↑ contrattilità ↑ lipolisi ↑ secrezione di renina Rilassamento della muscolatura liscia ↑ glicogenolisi nel muscolo scheletrico ↑ NE presinaptica Recettori 3 adrenergici aumentano la termogenesi a livello del tessuto adiposo bruno ed aumentano la lipolisi Qualsiasi tumore che produce, immagazzina e secerne catecolamine ed innesca la patologia caratterizzata da un eccessivo rilascio di catecolamine, può essere considerato un feocromocitoma ed essere trattato come tale indipendentemente dalla sua localizzazione Feocromocitoma •La più importante malattia della midollare surrenale è il Feocromocitoma. • Nella ghiandola surrenale si ha 85%- 90% dei tumori • Le localizzazione extra surrenale può essere trovata in organi che originano dalla cresta neurale –Corpo carotideo, chemorecettori aortici, gangli simpatici, organo di Zuckerkand- e sono detti paraganglioma, chemodectoma. • Incidenza del 0.8 x 100000 per anno •La frequenza è uguale in entrambi i sessi, sono più frequenti tra i 30 e i 50 anni. •Il 10% dei casi sono bilaterali nella forma sporadica . •Il 50% dei casi sono bilaterali e generalmente intrasurrenalici nella forma familiare . Forma familiari di Feocromocitoma I Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2a (Sindrome di Sipple): • Mutazione del protoncogene RET Chr 10q11.2 •Carcinoma midollare della tiroide, Iperparatiroidsmo Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2b: • Mutazione del protoncogene RET Chr 10 • Carcinoma midollare della tiroide, neuromi della mucosa, ganglioneuroma intestinale, megacolon, habitus Marfanoide 111 Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Ipotalamo Ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) • Ca++, PIP2 e PKC Ipofisi anteriore Ormone follicolo stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) Testicoli: Secrezione di testosterone (via proteina G) • • Proteina di trasporto specifica spermatogenia Tessuto muscolare: sintesi proteica anabolismo • • • Secrezione di estradiolo maturazione del follicolo In concerto con progesterone: ciclo mestruale In concerto con insulin-like growth factor I (IGF-I): crescita e maturazione dei caratteri secondari femminili Turnover dell’osso (osteoporosi senile) Ovaie: • 112 Asse dell’ormone della crescita (GH) Ipotalamo Ormone di rilascio di GH (GHRH) • • cAMP, Ca++-CaM Inibito da somatostatina • • Proteina di trasporto specifica Rilascio in picchi ogni 3-4 h (specie durante il sonno) • • Stimolazione di lipolisi, induce resistenza all’insulina Produzione di insulin-like growth factor (IGF-I) Ipofisi anteriore GH Fegato > > Tessuti Proteina di trasporto specifica Marker dell’attività di GH • • Stimolazione dell’utilizzo di acidi grassi con risparmio di glucosio Stimolazione dell’utilizzo di aminoacidi con sintesi proteica • • GH (ipopituitarismo): difetti di crescita GH (tumore dell’ipofisi): gigantismo, acromegalia Patologie: 113 Asse della prolattina Neuroni dopamina (controllo negativo) • • cAMP, Ca++-CaM Inibito da somatostatina • prolattina (tumore dell’ipofisi o deficit di dopamina): irregolarità mestruale nelle donne, iperplasia prostatica negli uomini Ipofisi anteriore prolattina Ghiandola mammaria: secrezione di lattoalbumina Patologie: