Sistema Immunitario e Immunità Innata

Immunologia e Immunologia
Diagnostica
IL SISTEMA IMMUNITARIO E
L’IMMUNITÀ INNATA
Informazioni sul Corso
Descrizione del Corso
•  Modulo di Immunologia e Immunologia Diagnostica
Ivano Condò
•  Corso Integrato di Biochimica Clinica e Immunologia
Coordinatore: Silvia Biocca
•  Didattica WEB 2
http://didattica.uniroma2.it/informazioni/index/modulo/145512M2154-Immunologia-E-Immunologia-Diagnostica
-  Avvisi e Comunicazioni
-  Programma del Corso
-  Deposito Files: Lezioni e Risultati Esami
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Modalità di Esame
•  Prenotazione: per sostenere l'esame è necessario
prenotarsi entro il giorno indicato su DidatticaWEB, inviando
un’email con indicato il proprio Nome, Cognome e Matricola.
•  Esame Scritto costituito da 30 domande a risposta multipla
(5 alternative) con una sola risposta esatta.
•  Svolgimento in 30 minuti.
•  Ad ogni risposta esatta si assegna un punto, mentre alle
risposte non date o errate non si assegna punteggio.
•  Per superare la prova devono essere assegnati almeno 18
punti.
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Sistema Immunitario Sistema Immunitario:
Generalità
•  Immunità = Resistenza alle malattie infettive
•  Patogeni = Organismi uni- e pluricellulari responsabili
delle infezioni (batteri, virus, funghi, elminti, etc.)
•  Sistema Immunitario = tessuti, cellule e molecole che
rispondono ai patogeni
•  Importanza e applicazioni del Sistema Immunitario:
- Trapianti d’organo
- Sviluppo dei tumori
- Immunoterapie
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Sistema Immunitario:
Fisiologia e Patologia
•  Immunopatologie:
-  Reazioni di Ipersensibilità (allergie, asma, anemie,…)
-  Malattie Autoimmuni (diabete, lupus, sclerosi multipla,…)
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Sistema Immunitario:
Cellule, Tessuti e Molecole
•  Cellule: Linfociti, Natural Killer, Cellule Dendritiche,
Monociti, Macrofagi, Granulociti.
•  Tessuti: Organi linfoidi primari (centrali) e secondari
(periferici).
•  Molecole: Anticorpi, Citochine, Fattori del Complemento,
Proteine Plasmatiche.
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Cellule del Sistema Immunitario
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Cluster di Differenziamento (CD):
i marcatori fenotipici
•  Identificano le diverse popolazioni cellulari.
•  Sono proteine presenti sulla membrana
citoplasmatica.
•  Sono proteine funzionalmente attive,
specifiche della cellula che le esprime.
•  Le molecole CD vengono individuate e
misurate con specifici anticorpi monoclonali.
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I Linfociti
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Le cellule che presentano
l’antigene (APC)
•  Catturano l’antigene nelle vie d’ingresso più comuni (cute,
mucose gastrointestinali e respiratorie).
•  Internalizzazione dell’antigene mediante fagocitosi.
•  Tipi cellulari:
- Cellule Dendritiche (APC professioniali)
- Cellule Dendritiche follicolari
- Macrofagi
- Linfociti B
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Organi e Tessuti Linfoidi
•  Organi Linfoidi Primari: sviluppo e maturazione dei linfociti
- Midollo Osseo
- Timo
•  Organi e Tessuti Linfoidi Secondari: attivazione dei linfociti
- Linfonodi
- Milza
- Tessuto Linfoide Associato alle Mucose (MALT)
- Cute
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Organi Linfoidi Primari e
Secondari
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Ruolo degli organi linfoidi
secondari
•  Luogo di interazione tra gli antigeni, le APC e i linfociti.
•  Le vie linfatiche concentrano gli antigeni all’interno dei
linfonodi.
•  Le vie circolatorie concentrano gli antigeni all’interno della
milza.
•  I linfociti T e B si concentrano in compartimenti diversi
- Area B: follicoli (linfonodo e milza)
- Area T: paracorticale (linfonodo) e periarteriolare (milza)
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Sistema Linfatico e Linfonodi
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Immunità Innata e Adattativa
•  L’Immunità Innata (Naturale) è sempre presente negli
individui sani ed è responsabile della protezione iniziale
contro i patogeni.
•  L’Immunità Adattativa (Specifica, Acquisita) si sviluppa
solo in seguito all’incontro con i patogeni, costituisce una fase
tardiva della risposta immunitaria ed elimina definitivamente i
patogeni.
La risposta Innata e quella Adattativa sfruttano continuamente
una collaborazione bidirezionale, per eradicare l’infezione nel
modo più efficace.
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Immunità Innata e Adattativa
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Immunità Innata e Adattativa
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Immunità Adattativa:
Umorale e Cellulare
•  Immunità Umorale:
- Patogeni e Tossine Extracellulari
- Linfociti B
- Anticorpi
•  Immunità Cellulo-Mediata:
–  Patogeni Intracellulari
–  Linfociti T
–  Cellule Effettrici e Citochine
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Immunità Umorale e Cellulare
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Immunità Innata
Immunità Innata:
Generalità
•  L’immunità innata (o naturale) è un meccanismo di
difesa iniziale contro i patogeni.
•  Può impedire, limitare o eliminare l’infezione.
•  Utilizza due tipi di processi: infiammazione e difese
antivirali.
•  Stimola l’immunità adattativa (o specifica) per una
risposta mirata ed efficace.
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Riconoscimento dei patogeni
Specificità relativa: riconoscimento dei Profili Molecolari
presenti su microbi diversi, ma non nelle cellule self.
- lipopolisaccaride batterico (LPS)
- molecole di mannosio (glicoproteine batteriche)
- RNA a doppia elica (virus)
- DNA CpG non metilato (batteri)
Profili Molecolari Associati ai Patogeni
PAMP
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Riconoscimento dei patogeni
I PAMP vengono riconosciuti da recettori espressi
dalle cellule dell’immunità innata.
- Recettori Toll-like (TLR)
- Recettore del mannosio
- Recettori della N-formil-metionina
Recettori per i Profili Molecolari
PRR
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Localizzazione dei PRR
•  I PRR sono espressi da molti tipi
cellulari:
- Cellule Dendritiche
- Neutrofili e Monociti/Macrofagi
(Fagociti)
- Cellule endoteliali
- Cellule epiteliali
•  I PRR si localizzano in diversi
compartimenti cellulari:
- Membrana citoplasmatica
- Membrana endosomiale
- Citoplasma
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I Recettori Toll-like (TLR)
•  I TLR sono una famiglia di proteine specifiche per
differenti PRR.
•  Trasduzione del segnale: attivano fattori di trascrizione
che stimolano l’espressione di geni per citochine e
fattori antimicrobici.
•  Effetto biologico: infiammazione e risposta antivirale.
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Immunità Innata: I Componenti
•  Barriere epiteliali: la cute, i tratti gastrointestinale e
respiratorio sono rivestiti da un epitelio continuo.
•  Cellule: Fagociti, Cellule Dendritiche e Natural Killer.
•  Proteine plasmatiche: Citochine (proinfiammatorie,
antivirali, etc.), fattori del Complemento, proteina C
reattiva.
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Barriere Epiteliali
•  Blocco delle vie d’ingresso principali.
- Strette giunzioni cellulari
- Strato di cheratina
- Produzione di muco
•  Antibiotici naturali.
- Peptidi antimicrobici (defensine)
• 
Linfociti T intraepiteliali.
- Numero limitato di antigeni bersaglio
- Produzione citochine
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I Fagociti
•  Ingestione dei microbi nel sangue e nei tessuti
mediante fagocitosi.
•  Neutrofili e Monociti (sangue); Macrofagi (tessuti).
•  Patogeni bersaglio: batteri e funghi.
•  Sono cellule effettrici (potenziate) dopo l’innesco
dell’immunità adattativa.
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I Fagociti: Neutrofili
•  Leucociti polimorfonucleati (30-60% dei globuli bianchi)
•  Aumentano rapidamente in seguito alle infezioni:
risposta alle citochine.
•  Emivita breve: poche ore.
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I Fagociti: Monociti e Macrofagi
•  Fagociti mononucleati.
•  Due stadi della stessa cellula:
- Monociti nel sangue
- Macrofagi nei tessuti
•  Forme differenziate nei diversi tessuti.
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Migrazione Leucocitaria
•  Trasferimento dei leucociti dal sangue ai siti di
infezione extravascolari.
•  Molecole e fattori critici:
- Citochine proinfiammatorie: TNF e IL-1
- Molecole di adesione endoteliali: Selectine
- Ligando delle selectine (leucociti)
- Molecole di adesione leucocitarie: Integrine
- Ligando delle integrine (endotelio)
- Gradiente di concentrazione delle Chemochine
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Migrazione Leucocitaria
•  Sequenza degli eventi:
I.  Riconoscimento del patogeno  TNF e IL-1 (macrofagi)
II.  Espressione delle selectine e ligando delle integrine sulle
cellule endoteliali
III.  Interazione selectina-ligando  “Rotolamento” leucocita
IV.  Nel sito d’infezione aumenta il gradiente di chemochine
V.  Aumenta il ligando delle integrine  Adesione leucocita
VI.  Extravasazione: riorganizzazione citoscheletro e migrazione
attraverso la parete endoteliale
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Accumulo dei leucociti, vasodilatazione,
infiltrazione proteine e fluidi:
Infiammazione
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Fagocitosi e Eliminazione dei
Patogeni
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Riconoscimento del patogeno mediante i PRR.
Formazione del fagosoma.
Fusione fagosoma-lisosoma: fagolisosoma.
Produzione di radicali liberi:
- Specie reattive dell’ossigeno (ROS)
- Specie reattive dell’azoto (RNS)
•  Azione delle proteasi lisosomiali.
•  In certi casi, ROS, RNS ed enzimi vengono rilasciati a
livello extracellulare (possibile danno tissutale).
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Cellule Natural Killer
•  Classe di linfociti citotossici (non-B,
non-T), ricchi di granuli litici.
•  Eliminazione delle cellule self:
infettate, danneggiate o
trasformate  Apoptosi
•  Patogeni bersaglio: virus.
•  Cooperazione NK-Macrofagi:
Produzione IL-12 (macrofagi) 
Attivazione NK  Produzione
interferone-γ  Potenziamento
attività microbicida (macrofagi).
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Cellule Natural Killer
•  Citotossicità scatenata da un equilibrio tra recettori
attivatori (tirosin-chinasi) e inibitori (tirosin-fosfatasi).
•  Interazione critica: recettore inibitorio - MHC classe I.
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Il Sistema del Complemento
•  Gruppo di proteine plasmatiche: principalmente enzimi
proteolitici (proteasi).
•  L’attivazione sequenziale scatena una cascata enzimatica
 Cascata del Complemento.
•  Avvio della cascata: riconoscimento diretto o indiretto di una
molecola del patogeno.
•  Effetti:
a)  rivestimento del microbo (opsonizzazione) per stimolare
l’azione dei fagociti.
b)  alcuni fattori del complemento sono chemochine e
scatenano l’infiammazione.
c)  formazione del Complesso di Attacco alla Membrana 
uccisione del microbo.
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Attivazione del Complemento
•  Attivazione nell’ambito dell’immunità innata o adattativa.
•  3 vie differenti:
- Via Classica (indiretta): anticorpi immunità umorale
- Via alternativa (diretta): immunità innata
- Via della lectina (diretta): immunità innata
•  Fattore critico del Complemento  proteina C3 (fase
precoce) scissa proteoliticamente in C3a (chemochina)
e C3b (opsonizzazione).
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Le Citochine: Proprietà Biologiche
•  Sono proteine prodotte e secrete dalle cellule in risposta
agli antigeni
•  Attivano le risposte difensive:
- infiammazione (immunità innata)
- risposta immunitaria (immunità adattativa)
•  Possono agire mediante:
- azione autocrina
- azione paracrina
- azione endocrina
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Citochine dell’Immunità Innata
•  Principali cellule produttrici: Macrofagi, Cellule
Dendritiche, Endoteliali, NK.
•  Principali citochine:
- proinfiammatorie  TNF, IL-1, IL-6
- antivirali  Interferoni -α, -β e -γ.
- chemochine
•  Attività biologiche:
- proliferazione cellulare
- attivazione cellulare
- migrazione nei tessuti
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Citochine dell’Immunità Innata
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Citochine Proinfiammatorie:
effetti locali e sistemici
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