Corso di formazione: Prevenzione della tubercolosi nelle aziende sanitarie Storia naturale e modalità di trasmissione M.Bugiani P.Caramello A.Macor •Prevalence of infectious cases •Duration of illness •Intensity, frequency and duration of contact Largely endogenous Largely exogenous Innate resistance Performance of cellmediated immunity •Particles/volume x exposure time •Production of infectious droplets •Clearance of air •Extent of exposure Re-infection Form and site of TB Age Patient’s susceptibility Delay in diagnosis Strain virulence RF RF RF RF Exposure Subclinical Infection Modello epidemiologico TB Infectious Tuberculosis Death Non-infectious Tuberculosis TR isolamen to TP Tr Patogenesi Dall’esposizione alla malattia Esposizione a caso contagioso Fondamentale è il rapporto tra attività battericida dei mφ e virulenza dei bacilli Fondamentale è l’immunità cellulo-mediata Non infezione: i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB Infezione: MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie (nel 95% dei casi le cellule T controllano l’infezione, che rimane subclinica) * Rischio molto maggiore negli immunodepressi Infezione latente: MTB controllato dal sistema immunitario per tutto il resto della vita Riattivazione (5% di rischio durante il resto della vita) * (il 5% va incontro a malattia attiva entro 1-2 * anni) TB attiva e sintomatica: I soggetti possono trasmettere la malattia ad altri Storia naturale della TB ESPOSIZIONE Fattori di rischio di esposizione Incidenza di malattia contagiosa nella comunità Durata della contagiosità (Prevalenza) Numero di contatti suscettibili per unità di tempo di contagiosità Tempo di esposizione Spazio (volume d’aria) Modalità del contagio per via aerea Il contagio avviene per condivisione dell’aria col malato contagioso Che emette agenti patogeni nelle goccioline con il respiro la tosse (100 volte) Dipende da infettività del caso tipologia del contatto caratteristiche dell’ambiente Fattori dell’ospite Fattori influenzanti la probabilità del contagio Modalità del contatto Spazio Tempo Caratteristiche individuali Fattori dell’ospite Carica biologica Manovre generanti aerosol Ambiente Ricambi d’aria Illuminazione naturale Tipologia dell’aerosol Cumulative Percentage of Droplets Expelled During Aerosol Producing Maneuvres, by Droplet Size Cumulative percentage 100 80 Coughing 60 40 Singing 20 Talking 0 1 3 5 7 10 100 1000 Droplet diameter (micrometers) Loudon RG, et al. Am Rev Respir Dis 1968;98:297-300 Effetto della carica biologica Fraction of cases / infected Sensitivity of Direct Sputum Smear Examination in Identifying Pulmonary Tuberculosis and Transmitters 1.0 0.8 Fraction due to smear-neg cases Smear-neg Culture-pos 0.6 0.4 Fraction due to smear-pos cases Smear-pos Culture-pos 0.2 0.0 Cases of pulmonary tuberculosis Infected contacts < 15 yr Calculated from data from: Grzybowski S, et al. Bull Int Union Tuberc Lung Dis 1975;50:90-106 Ambiente Volume Ricambi d’aria Luce solare Effetto della luce solare Killing of BCG by Sunlight and in Open Sky Without Direct Exposure to Direct Rays of the Sun 7 10 Number of colonies (log scale) 6 10 5 10 4 10 3 10 Skyshine 2 10 Sunlight 1 10 05 15 30 60 240 Exposure time (minutes) Edwards LB, et al. Bull World Hlth Organ 1952;5:333-6 Effetto della durata del contatto Prevalence of Tuberculous Infection Among Inflight Personal in Contact with a Tuberculous Staff Member Per cent tuberculin positive 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 Total flight time with index case (hours) Driver CR, et al. JAMA 1994;272:1031-5 Effetto del trattamento sulla carica bacillare 1.2 1 *10^7 0.8 Sens RES 2° RES 1° 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 Giorni di trattamento 15 Incidence, Point Prevalence, and Period Prevalence Time 1 Time 2 In year 3: Incidence: Point prevalence, March 15: Period prevalence Time 3: Time 3 Time 4 12 cases 24 cases 288 person-months Incidence, Point Prevalence, and Period Prevalence Time 1 Time 2 In Time 3: Incidence: Point prevalence, March 15: Period prevalence Time 3: Time 3 Time 4 12 cases 6 cases 72 person-months Probabilità di infezione da Agenti Biologici a Trasmissione Aerea P =1-e - Iqpt/Q P = Probabilità di trasmissione I = numero di soggetti infettivi q = quantità di agenti patogeni emessi dal paziente t = tempo di esposizione al contagio p= ventilazione polmonare Q = numero di ricambi d’aria 18 Probabilità di infezione da Agenti Biologici a Trasmissione Aerea P(di trasmissione) => n.infetti carica bacillare Tempo Volume d’aria 19 Esposizione efficace Particles Volume Particles: Volume: Exposure time: x Exposure time Production of infectious droplet nuclei+ Volume of air and ventilation Time of inhaling air with droplet nuclei Nuclei inalabili (1µ µm-5µ µm) contenenti MT Rischi di esposizione L’incidenza dipende dal numero di casi che accedono la struttura (FATTORE MODIFICABILE NELLA CCOMUNITA’) LA PREVALENZA DEL N DI CASI E DAL TEMPO CHE RESTANO NON ISOLATI E TRATTATI Fattore modificabile nella struttura Cause del ritardo diagnostico di TB (da Rieder 1993) Rx No Rx Inizio sintomi Accesso al medico 0 10 Inizio terapia diagnosi 20 30 40 50 Giorni dall'inizio dei sintomi Paziente Diagnosi Terapia 60 70 Cause del ritardo diagnostico e di trattamento Ritardo nel trattamento per numero di casi di TB ricoverati Low Intermediate High AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 165 2002 Controllo dell’esposizione RIDUZIONE DEL NUMERO E DELLA DURATA DEI CONTATTI EFFICACI Diagnosi, trattamento e isolamento dei casi contagiosi Ricambi d’aria DPI Misura dell’esposizione Generalmente non misurabile Sorveglianza Studi ambientali ad hoc Misure dei ritardi diagnostici INFEZIONE Patogenesi La prima infezione L’infezione tubercolare è il risultato dell’inalazione di MTB se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie sono inadeguate Ingresso di MTB negli alveoli Fagocitosi macrofagica Diffusione per via linfatica (ed eventualm. ematica) Risposta linfocitaria (IFN-γ e altre CK) Moltiplicazione di MTB nei macrofagi Infezione di altri macrofagi Risposta attivante i mφ Risposta danneggiante i tessuti (ipersensibilità ritardata) INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE (ITBL) Condizione nella quale il Mycobacterium Tuberculosis (MT) si è insediato nell’organismo senza sintomi clinici, anomalie radiografiche e con reperti batteriologici negativi Problemi di nomenclatura I definizione 1909 : TB latente Mycobacterium tuberculosis ALVEOLO In sede alveolare i bacilli vengono fagocitati dai macrofagi Possono essere distrutti immediatamente oppure riescono a moltiplicarsi, in funzione di un bilancio di fattori che è essenzialmente scomponibile in: Potere battericida costitutivo o indotto dei macrofagi alveolari Grado di virulenza dello stipite di Mycobacterium tuberculosis L’infezione può quindi essere arrestata già in questo stadio, sia per la precedente sensibilizzazione dell’individuo , sia e soprattutto per le capacità battericide costitutive dei macrofagi alveolari I macrofagi non attivati, con bacilli attivi in sede intracellulare, migrano nel linfonodo di drenaggio 1 2 I macrofagi secernono dei fattori solubili con proprietà chemiotattiche nei confronti dei monociti circolanti, che vengono quindi reclutati in sede linfonodale In condizioni di permissività i bacilli continuano a moltiplicarsi a spese dei monocito-macrofagi attratti nel linfonodo 3 4 Raggiunta una quantità critica, da un punto di vista antigenico, intervengono i linfociti T attratti dalle cellule che presentano l’antigene/i e la risposta acquista specificità MHC I & II M T Ag. M.tuberculosis Effetto della tipologia del caso e del contatto Tuberculous Infection Among Close Contacts (Children <15 yr) by Bacteriologic Status of Index Case 70 s+/c+ 60 Per cent infected s-/c+ 50 40 s-/cs+/c+ 30 s+/c+ 20 s-/c10 s-/c+ s-/c+ s-/c- 0 Bedfordshire 1948 - 1952 Rotterdam 1967 - 1969 Saskatchewan 1966 - 1971 Shaw JB, et al. Am Rev Respir Dis 1954;69:724-32 van Geuns HA, et al. Bull Int Union Tuberc 1975;50:107-21 Grzybowski S, et al. Bull Int Union Tuberc 1975;50:90-106 Diagnosi di ITBL Nella malattia il MT è isolato solo nel 50% dei casi Nella Infezione Latente nessun isolamento possibile Test diagnostici ?: test tubercolinico (TST) Specificità verso (MOTT, BCG) Sensibilità verso TB malattia Non Gold Standard nella TBL Basi biologiche dei test diagnostici di ITBL. In vitro Il test tubercolinico Test epicutanei (HT) Tst multipuntura Iniezione intradermica (MANTOUX) di un derivato proteico (+ o – purificato) di MT Vecchia tubercolina PPD : purified protein derivative Antigeni comuni a MT complex M. Humanus, Africanus, Bovis, BCG …… e ad alcuni MNT Preferire metodi con misure in mm Limiti del TST (Mantoux Test) Somministrazione e LETTURA Personale addestrato Ritorno del testato Non ritorni >30%. Chaisson et al 1996, Serwint et al 1997, Malotte et al 1999, Tanke et al 1994 Soggettività e variabilità Interpretazione stratificta per livello di rischio (5,10, 15 mm). NTM e BCG.Huebner et al 1993, Lalvani et al 2001, Delgado et al 2002 Cross reactività con BCG ( >10% falsi + per BCG; 10% NTM +, di cui 30% con TST +. Margileth 1994, Huebner et al 1993, Von Reyn et al 2001 Variazione PPD tra produttori e batch Villarino et al 2000, Chaparas et al 1985 Riproducibilità scarsa Kendig et al 1998 Boosting– Test ripetuti danno falsi positivi (Conversioni)(BCG) Poco sensibile in TB attiva 20 to 40% of active TB patients are TST negative.Pathan et al 2000, Fietta et al 1985, ATS/CDC Diagnostic guidelines Anergia & HIV > 50% di coinfettati TB/HIV sono TST - Moderne misure diagnostiche per TB: IFN- γ in vitro Purified lymphocyte techniques PBMC culture Flow cytometry Elispot Whole blood culture QuantiFERON Diluted whole blood Specie specificità di ESAT-6 e CFP10 TB Complex ESAT M tuberculosis M africanum M bovis BCG substrain gothenburg moreau tice tokyo danish glaxo montreal pasteur Environmental strains Antigens CFP + + + + + + - - M abcessus M avium M branderi M celatum M chelonae M fortuitum M gordonii M intracellulare M kansasii M malmoense M marinum M oenavense M scrofulaceum M smegmatis M szulgai M terrae M vaccae M xenopi Antigens ESAT CFP + + + - + + + - Raccomandazione per la diagnosi di ITBL TST (Mantoux) : raccomandato Serie storica consolidata PPD 5UI o RT23 2 UI NO TEST MULTIPUNTURA O HT Test IFN-γ: consigliato Previste risorse economiche durature Laboratorio affidabile disponibile Larga esperienza con TST Molti vaccinati SCARSI VANTAGGI IN FU (booster, BCG, …….) Applicare test su sangue per conferma + Ritestare tutti i positivi in prima applicazione Laboratori di riferimento (per Q-TB) 40 Controllo Terapia dell’infezione tubercolare latente Follow-up degli infettati non trattabili Efficacia dell’Tx ITBL H (metanalisi) (protezione massima, minima, media) 100% 100% 75% 50% 25% 0% 0% t To ità un om C i tt i os br Fi ta on C ni io rs ve on C Cohn L Treatment of latent Tuberculosis infection In Reichman TUBERCULOSIS Chp 18 2000 M.Dekker Indicazione alla Tx ITBL Gruppo TST+ mm (>=) IPT Se > 35 aa Viraggi +10 Sì 5 Sì Immigrati, Home-less, Carcerati 10 NO TD, Alcolisti 10 NO 10 NO 5 10 Sì Sì 5 Sì Contatti Stretti Op.sanità/comunità (>= HIV+ Diabete, silicosi Fibrosi Medio Rischio*) * Su indicazione del MC Soggetti non ad alto rischio (>= 15 mm, età < 35 aa) Non più raccomandata Regimi raccomandati (CDC/ATS 2003) Regime Effetti collaterali HIV+ HIV- Raccomandazioni 9H 9H2 + +- A(II) B(II) A(II) B(II) DOTP 6H** 6H2 4R 2RZ 2RZ 2 +++ +++ ++ C(I) C(I) B(III) D(III) D(III) B(I) No alto rischio B(II) DOTP B(II) Se resistenza H D(II) D(III) ** Raccomandato per HIV – da LG nazionali/AIPO A=PREFERITO B=ACCETTABILE ( I ) =TRIALS RANDOMIZZATI C= se A e B NON PERCORRIBILI ( II) =T non RAND. D= non raccomandato (III) = OPINIONE DI ESPERTI Preventive Therapy Use at a ProTEST Site South Africa, 2000 - 2002 Aderenza Number of persons 200 Past TB 150 To 6 mo INH TB sympt 100 50 Eligible Analyzed Adherent nonadherent 1 dose only Eligible Started Non-adherent 0 HIV + Rowe KA, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9:263-9 Monitoraggio: Prima di iniziare Escludere TB attiva Anamnesi, esame clinico, Rx … Raccogliere informazioni su precedenti TB attiva trattata Trattamenti per TB o TBIL Valutare controindicazioni al trattamento Ottenere informazioni su altre patologie o terapia in corso Consigliare test HIV se comportamenti o situazioni a rischio Sorveglianza Screening su popolazioni ad alto rischio di infezione Contatti di casi di TB contagiosa Operatori di strutture sanitarie o assimibilabili Comunità residenziali Carceri Case-finding in soggetti a rischio Raccomandazioni Ricerca attiva dell’ITBL solo in Gruppi e soggetti ad alto rischio (prevalenza) di Malattia dopo l’infezione Infezione …… candidabili alla Terapia Interpretare i test alla luce delle conoscenze epidemiologiche Cut-points = 5, 10, 15 mm, nazionali Ove disponibile confermare i TST+ con TiFG MALATTIA Da infezione tubercolare a malattia L’immunità acquisita tiene sotto controllo i focolai di infezione nel 90% circa dei casi. Solo il 10% dei soggetti con test tubercolinico positivo si ammala nell’arco della vita Sviluppo di malattia Su 100 soggetti esposti a FONTE DI CONTAGIO (MALATO BACILLIFERO) 40 - 90% INFETTATO (MANTOUX POSITIVA) PROTEZIONE DELL’INDIVIDUO PROTEZIONE DELLA SOCIETA’ 3-10% MALATTIA Più della metà entro i primi 2 anni dal viraggio Gli altri nel resto della loro vita TB polmonare: forma primaria e postprimaria TB polmonare primaria Opacità polmonare nei lobi medi e inferiori ingrandimento ilare omolaterale e strie linfangitiche Sintomi clinici spesso assenti o aspecifici come febbre o malessere generale • Adenopatia ilare isolata con atelectasie con tosse secca: frequente nei bambini • Possibilità di escavazione acuta con formazione di caverne negli adolescenti e giovani adulti • Possibilità di malattia disseminata negli anziani e immunodepressi • Rare manifestazioni concomitanti: •Eritema nodoso •Cheratocongiuntivite flittenulare • TB polmonare post primaria • Focolaio infiammatorio localizzato nei lobi superiori può andare incontro a remissione o escavazione (caverne). • Sintomi clinici presenti con maggior intensità • Comune nei pazienti HIV+, che hannoeun rischio del 10%frequenza, ogni anno di sviluppare malattia, e in ma lanon pazienti anziani o con altre condizioni morbose raramente sottovalutati associate ad immunosoppressione • Lobite • Broncopolmonite a focolai disseminati • Pleurite e versamento pleurico • Può essere associata a tubercolosi miliare (diffusa o circoscritta, acuta o cronica) per disseminazione ematogena di un focolaio riattivato TB extrapolmonare: localizzazioni più frequenti Rischio di tubercolosi dopo l’infezione Dipende Dall’età Dall’intervallo di tempo dall’infezione Dalla superficie positiva del test tubercolinico Dai fattori di rischio immunologici : HIV Terapia immunosoppressiva (anti-TNF) Cancro e terapia oncologica Fumo Rischio di tubercolosi dopo l’infezione Horsburgh CR, NEJM 2004;350:2060-7 Fattori di rischio della riattivazione Rischio di TB negli infettati HIV 10 % nella vita 2-5% nei primi 2 anni HIV + o immunodepressi 1% ogni anno 30% nei primi 2 anni TB polmonare: i sintomi Spesso asintomatica nelle fasi iniziali Sintomi sistemici • Febbre (spesso di basso grado, serotina e intermittente, ma può essere elevata) • Sudorazione notturna • Perdita di peso e anoressia • Malessere generale e astenia Sintomi da localizzazione polmonare • Tosse da almeno 3 settimane (inizialmente non produttiva,poi con essudato purulento) • Emottisi (rara, se bronchiectasie o rottura di aneurismi) • Dolore toracico (se ci sono lesioni subpleuriche) • Dispnea (in caso di malattia estesa: rara e di bassa specificità) TB polmonare: gli esami Esame obiettivo • Segni aspecifici e di limitata utilità (spesso negativo, a volte rantoli, sibili o ronchi). Esami di laboratorio •? Esami radiografici • RX del torace: positivo per quadri compatibili con TB Esami microbiologici • Esame diretto dell’escreato: positivo per bacilli alcol-acido resistenti • Esame colturale dell’escreato: positivo per ceppi di M. tuberculosis + antibiogramma Esami immunologici • Test di Mantoux: positivo se indurimento cutaneo >cut off specifico • Test dell’interferone gamma: positivo Controllo Trattamenti standardizzati 2RHZE+4RH Accurata definizione dei percorsi terapeutici Misure per migliorare l’aderenza Sorveglianza Obbligatorie Segnalazione dei casi contagiosi sospetti Segnalazione di tutti i casi di TB Regionali Sorveglianza degli esiti del trattamento (della TB polmonare) Segnalazione dai laboratori ed anatomie patologiche “….di tutte le malattie la tisi era la più virulenta la più difficile da trattare, e causava la maggior parte di decessi…….” Ippocrate Robert Koch “…. Tuberculosis is Ebola with wings…….” Richard Burmanger, WHO, 1993 Prevention tools (future) Index case Vaccination: New vaccines (2) Early Diagnosis: Disease: new tools LTBI: γINF (1) Adequate Treatment: New drugs TLTBI: New (safe and shorter) regimens (3) contact Infection Environmental Control: Policy to apply available tools Grazie per l’attenzione