INCONTRI DI STRABOLOGIA
E NEUROFTALMOLOGIA
BOSISIO PARINI
14 MARZO 2015
Bosisio Parini - xx marzo 2015
LA SINDROME DI C.H.A.R.G.E.
Roberto Salati
LE MALFORMAZIONI CONGENITE
DEL NERVO OTTICO
Ipoplasia del nervo ottico (e aplasia)
Coloboma del nervo ottico
Anomalia Morning glory
Optic disk pit (fossetta colobomatosa)
Tilted disk (disversione papillare)
Prepapillary vascular loop
Fibre mieliniche
Stafiloma peripapillare
Nel complesso le malformazioni del nervo ottico
causano il 15% dei casi di severe visual impairment
(ONH da sola causa il 12%) *
Le malformazioni del nervo ottico possono comparire
isolate oppure essere parte di disordini sistemici
complessi
Le moderne tecniche di neuroimaging permettono
adesso un più preciso assessment di queste forme.
* TaylorD, Eye 2007, 22 - 1271.
COLOBOMA DEL NERVO OTTICO
Definizione: incompleta chiusura della fessura
embrionale (che avviene nel corso della VI settimana
di gestazione).
I colobomi presentano una prevalenza del 0,25%
Non c’è predilezione di sesso o razza
Spesso si associa a malformazioni
multisistemiche
IL COLOBOMA COME PARTE DI UN
DISORDINE MULTISISTEMICO
SINDROMI CROMOSOMICHE
Trisomia 13 (Patau)
Trisomia 22pter
Trisomia 18
DISORDINI MULTISISTEMICI
CHARGE
WALKER WARBURG SYNDROME
GOLDENHAR SYNDROME
GOLZ FOCALK DERMAL HYPOPLASIA
MECKEL GRUBER SYNDROME
LENZ MICROPHTHALMIA
BRANCHIO OCULOFACIAL SYNDROME
JOUBERT SYNDROME
SINDROME DI CHARGE
Descritta per la prima volta da Hall nel 1979,
denominata da Pagon nel 1981 (inizialmente
chiamata associazione CHARGE), la sindrome di
CHARGE può essere definita come uno
specifico gruppo di malformazioni congenite non
casuali in pazienti con cariotipo normale.
È una sindrome rara che colpisce 1:10.000 nati
C. H. A. R. G. E.
C coloboma (eye)
H heart defects
A atresia choanae
R retarded growth
G genital hypoplasia
E ear abnormalities
75%
77%
38%
72%
62%
89%
Caratteristiche accessorie
Temporal bone anomalies
Facial nerve palsy
Ritardo psicomotorio
Malformazione orecchio esterno
Cleft lip (labbro leporino)
Palatoschisi
Fistola tracheo esofagea
Anomalie urogenitali
98%
39%
76%
91%
33%
33%
19%
61%
Numerosi altri segni con minore incidenza sono stati descritti
L’aspettativa di vita varia da 5 giorni a 45 anni
Il 70% dei pazienti raggiunge i 5 anni di età
La mortalità infantile è in stretta dipendenza dei difetti
cardiaci e delle complicazioni della fistola tracheo
esofagea
La mortalità più elevata è nel primo anno di vita
Caratteristiche cliniche oftalmologiche
Lo spettro della malformazione colobomatosa va dal semplice
coloboma irideo, al coloboma corio retinico, a quello nel nervo
ottico fino al microftalmo/anoftalmo. Il coloboma è spesso
bilaterale ma asimmetrico. Incide nel 75% dei casi.
L’acutezza visiva può essere buona nel coloboma irideo o in
quelli retinici non molto estesi. Tipicamente però i colobomi
causano un severo deficit del visus e difetti campimetrici (dei
campi superiori)
Il distacco di retina può complicare il quadro del coloboma.
Strabismo e nistagmo possono coesistere causati dall’ipovisione
congenita.
Un follow-up oftalmologico è raccomandato per la possibile
insorgenza di distacco di retina e di cataratta precoce
Caratteristiche cliniche oftalmologiche
Il contributo dell’oftalmologo nella S.C. è essenziale. La
scoperta del coloboma indirizza il dismorfologo nella
diagnosi e nelle indagini di genetica molecolare.
Il follow up successivo è necessario sia per inquadrare
l’entità del danno visivo che per scongiurare le
complicazioni.
Grosso coloboma n ottico in sd charge
Minima malformazione colobomatosa in Sd di CHARGE
Genetica molecolare nella CHARGE
Nel 2004 viene scoperto che la sindrome è causata da mutazioni
del gene CHD7 (chromodomain helicase DNA binding) situato
sul cromosoma 8 (8q12.1).
Il 33% dei pazienti però non presenta mutazioni del gene. Tra le
numerose mutazioni del gene riscontrate si è poi cercata una
correlazione tra fenotipo e genotipo, ma senza esito.
Nei casi senza mutazioni la causa della sindrome è tuttora
inesplicabile.
A cosa serve il gene CHD7 ??
Il CHD7 codifica una proteina ATP-dipendente cromatina remodeler . Il
Rimodellamento della cromatina è una modifica dinamica della cromatina che
consente l'accesso delle proteine di trascrizione al DNA, controllando così
l'espressione dei geni. Oltre a regolare attivamente l'espressione genica, il
rimodellamento dinamica della cromatina conferisce un ruolo di regolazione
epigenetica in numerosi processi biologici fondamentali, ad esempio, la
replicazione e riparazione del DNA; apoptosi; segregazione dei cromosomi
così come lo sviluppo e la pluripotenza. Aberrazioni nel rimodellamento della
cromatina sono associati a numerose malattie umane, tra cui il cancro.
La trasmissione è autosomica dominante
La stragrande maggioranza dei casi è sporadica. Tuttavia un
ristrettissimo mumero di casi familiari è stato descritto. In questi
casi si è osservato mosaicismo nei genitori (con minima
espressione fenotipoica) e l’espressione completa della
sindrome nei figli.
Mutazione CHD7 è stata riscontrata anche in condizioni simili,
come la Kallmann e la Omenn-like syndrome.
Il gene CDH7 è coinvolto nella patogenesi di numerosi fenotipi
patologici, coinvolgenti sindromi e difetti malformativi isolati e
necessita di ulteriori approfondimenti.
CASO CLINICO
Bimba di anni 5
OD visus 1/50 OS visus 8/10
MOE povera, disturbi attentivi
Exotropia OD, deficit di adduzione OD, deficit incompleto di
elevazione e di abbassamento
Microftalmo OD (diametro corneale OD 10,5 mm, OS 12 mm)
Esoftalmo OD
Refrazione OD +1,75 asse 90 ; OS -1,50 sf
Malformazione colobomatosa dei nervi ottici OO
Fistola tracheo esofagea operata. Portatrice di PEG
Ritardo pm medio
Stenosi coane
Cardiopatia complessa
Ipoacusia trasmissiva
CHARGE confermata da analisi gene CDH7
OD
OS
PEV pattern:
OD non evocabile
OS discretamente conformato
In corso di risonanza encefalo ed orbite si scopre la
presenza di un linfangioma orbitario a destra.
A nostra conoscenza è il primo caso di linfangioma
orbitario descritto in letteratura all’interno dello spettro
della sindrome di CHARGE
Conclusioni
Inviare tutti i bambini con malformazioni
all’oftalmologo per un esame delle strutture
oculari alla ricerca di malformazioni
L’oftalmologo indaghi con scrupolo la presenza
di seppur minime alterazioni del nervo ottico
La diagnosi precoce, come sempre, aumenta le
possibilità di sopravvivenza a lungo termine
GRAZIE DELL’ATTENZIONE
CHARGE syndrome
Walker Warburg syndrome (…..)
Golz focal dermal hypoplasya
Aicardi syndrome (…)
Goldenhar syndrome (…)
I colobomi oculari sono presenti negli individui
mutation positive (il 70% dei casi).
