Comitato Bioetica - Policlinico San Matteo

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PROCEDURE OPERATIVE
STANDARD
PER LA SPERIMENTAZIONE CLINICA
STANDARD OPERATING PROCEDURES
Parte I: SOP
IRCCS POLICLINICO S. MATTEO, PAVIA
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
Nell’ambito dell’International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, le Standard Operating Procedures
(SOP) sono state definite come “istruzioni scritte dettagliate mirate al raggiungimento di
uniformità nello svolgimento di una funzione specifica”. L’adozione delle SOP è avvenuta
in parallelo all’evoluzione delle Norme di Buona Pratica Clinica. Inizialmente le SOP non
sono state accolte con eccessivo entusiasmo, ma nel corso degli anni sono divenute il punto
di riferimento per le Case farmaceutiche e di prodotti medicali che sponsorizzano studi
clinici nei processi di programmazione, avvio, conduzione, conclusione e reporting degli
studi stessi.
Tra i principali obiettivi degli studi clinici vi è la raccolta di dati qualitativamente validi, in
ogni fase dello studio, a partire dalla progettazione. L’Investigator e tutti i membri del team
dell’U.O. coinvolta svolgono ovviamente un ruolo chiave. Mentre Sponsor e Monitor
devono necessariamente operare in conformità con le SOP, l’Investigator non è tenuto a
farlo. L’adozione delle SOP, però, permette di semplificare l’organizzazione e la
documentazione degli studi clinici, salvaguardando contemporaneamente gli standard
elevati della Buona Pratica Clinica.
Inoltre, presso l’IRCCS Policlinico San Matteo vengono non di rado condotti studi senza
uno Sponsor esterno. L’Investigator quindi aggiunge ai compiti usuali le responsabilità
proprie dello Sponsor, tra cui notificare lo studio e sottoporlo all’approvazione sia
dell’Amministrazione dell’IRCCS che del Comitato di Bioetica, fornendo adeguata e
aggiornata documentazione sul farmaco in studio e procurando la copertura assicurativa per
eventuali danni subiti dai pazienti coinvolti nello studio. Per maggiori dettagli, si faccia
riferimento alla Guida alla Sperimentazione Clinica dell’IRCCS Policlinico San Matteo.
Le SOP permettono di:
 Conservare una documentazione scritta di tutti gli stadi del processo;
 Uniformare le procedure anche se attivate da individui differenti;
 Fornire nuovi strumenti ai membri del team coinvolto nello studio e di conseguenza
migliorare la qualità del loro lavoro;
 Migliorare il training del personale nuovo;
 Ridurre il tempo e le energie da dedicare al lavoro di supervisione.
Il nostro scopo con queste SOP è di fornire una serie di checklist semplici da usare e che
possano garantire una qualità uniformemente elevata dell’impegno dei singoli nell’ambito
della ricerca clinica ospedaliera.
Le SOP riportate possono essere suddivise in quattro sezioni:
Organizzazione generale dello studio
Fase pre-studio
Fase durante lo studio
Fase di fine studio
La struttura generale delle SOP è la seguente:
Numero e titolo della procedura
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Scopo
Procedure eventualmente cointeressate
Personale coinvolto e procedure relative
Indicazione del responsabile dell’attivazione della procedura
Tempi e modalità di attivazione della procedura
Data della versione in uso ed eventuali modifiche
Identificazione dell’autore e della persona/e da cui è stata approvata la versione
Le presenti SOP sono intese come strumenti malleabili, che possono essere adattati alle
esigenze della singola U.O. o del singolo studio, una volta fatti salvi i principî della Buona
Pratica Clinica.
Inoltre, le SOP vanno riviste ed aggiornate ad intervalli regolari, indicativamente pochi
mesi dopo la loro introduzione e, successivamente, circa una volta all’anno.
L’attivazione delle SOP è necessaria in relazione all’esecuzione degli studi in cui
l’IRCCS figura come Sponsor ed è consigliata negli studi che prevedono uno Sponsor
esterno.
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 0  Preparazione, approvazione e revisione delle SOP
In questa SOP si descrive la procedura per l’approvazione e la distribuzione delle SOP
all’interno dell’Unità Operativa (U.O.), nonché per la revisione in corso d’opera e quella
programmata delle SOP stesse.
Prima dell’avvio di un nuovo studio è necessario che il personale competente crei/aggiorni
le SOP relative, che devono rispondere a un formato standard, sullo stile di quello proposto.
In fase di bozza, le SOP vanno sottoposte per la revisione al personale che effettivamente
opererà con esse e modificate solo se necessario. L’Investigator, o altra persona autorizzata,
dovrà rivederle al termine di questo processo e approvarle firmandole.
Ogni SOP dovrà riportare la data di approvazione e quella di entrata in vigore; la firma
dell’autore e quella dell’Investigator. Si dovrà inoltre specificare se si tratta di SOP
sostitutiva, indicando la precedente.
Le SOP vanno riviste in un periodo compreso tra i tre e i sei mesi post-introduzione.
Successivamente vanno riviste una volta all’anno.
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 1  Organizzazione e programmazione di uno studio
Questa SOP fornisce una panoramica sull’organizzazione e programmazione di ogni studio
clinico condotto nell’U.O. ed è volta ad identificare le attività chiave e le responsabilità
operative. Essa rappresenta il punto di riferimento per tutte le altre SOP e va consultata, se
necessario, in ogni fase dello studio.
La responsabilità di condurre lo studio secondo le norme di Buona Pratica Clinica e la
legislazione vigente spetta al Principal Investigator, che non può delegarla. Un membro
dell’U.O., specificato nello Study file, dovrà assicurare il rispetto quotidiano della prassi
dello studio; il nominativo del suddetto membro andrà comunicato allo Sponsor. Qualora si
trattasse di persona diversa dall’Investigator, la responsabilità dello studio sarà congiunta,
per quanto la responsabilità ultima spetti all’Investigator.
Per gli studi con Sponsor esterno, vanno comunicati allo Sponsor i nomi delle singole
persone coinvolte nello studio e i rispettivi ruoli, da definire, al più tardi, all’atto
dell’approvazione dello studio da parte del Comitato di Bioetica, o in data concordata con
lo Sponsor.
Prima dell’avvio dello studio è necessario:
 Completare la checklist relativa all’organizzazione dello studio.
 Ripartire le responsabilità all’interno del team coinvolto nello studio.
 Organizzare uno Study file, se necessario chiedendo assistenza allo Sponsor.
 Assicurarsi che venga effettuata un’adeguata revisione del protocollo dello studio e/o dei
Case Report Form/diari e Investigator’s brochure.
 Creare un archivio per i Curriculum vitae del personale coinvolto e i valori di riferimento
e fornirne copie allo Sponsor. Va acclusa anche tutta la documentazione fornita dallo
Sponsor o, nel caso non vi sia Sponsor esterno, la documentazione adeguata e aggiornata
sul farmaco in studio raccolta dal Principal Investigator.
 Curare la procedura per ottenere il consenso informato e il relativo materiale; informare
lo Sponsor della documentazione richiesta dal Comitato di Bioetica e preparare il
materiale relativo; presentare il materiale e comunicare la data in cui verrà discusso lo
studio.
 Definire il numero totale di pazienti da arruolare nello studio e il numero di quelli da
arruolare nell’U.O.
 Rivedere la procedura di arruolamento e stimare il numero di pazienti e il periodo di
arruolamento.
 Stabilire le procedure per randomizzazione e stratificazione.
 Rivedere gli accordi relativi al compenso dei soggetti, le assicurazioni, la pubblicazione
dei dati.
 Adeguarsi alle specifiche richieste dell’IRCCS Policlinico San Matteo, e creare la SOP
relativa.
 Valutare le richieste laboratoristiche (inclusi laboratori esterni) e della Farmacia.
 Per gli studi senza Sponsor esterno, definire il finanziamento necessario, ad es. per
l’acquisto di medicinali e altro materiale sanitario.
 Valutare le necessità di personale, attrezzature e spazio.
 Organizzare ricezione e stoccaggio del farmaco in studio.
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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 Assicurarsi, prima dell’arruolamento del primo paziente, che tutto il personale coinvolto
conosca il protocollo (e, se si applica, l’Investigator’s Brochure), il Case Report Form
(CRF) e la procedura per la segnalazione degli eventi avversi.
 Può succedere che il CRF venga sostituito dal Remote Data Entry (RDE). Ciò avviene,
generalmente, mediante un programma fornito dallo Sponsor esterno, che consente
l’inserimento elettronico dei dati in un PC presso l’U.O. e il loro invio via modem allo
Sponsor stesso. In questo caso, il Principal Investigator deve assicurarsi che il personale
incaricato dell’RDE abbia seguito il corso per l’utilizzo del programma e abbia ricevuto
eventuali workbook.
 Assicurarsi anche che il personale coinvolto conosca il metodo da seguire per la
registrazione del farmaco e ogni altra procedura clinica o di nursing specifica dello
studio o comunque particolare.
 Organizzare un meeting di avvio dello studio, il cui verbale va archiviato nello Study
file.
 Valutare spazi e modalità di archiviazione dei dati ed eventuali necessità di trattamento
dei pazienti al termine dello studio.
Desideriamo ricordare che nessuno studio clinico può essere attivato prima che venga
ottenuto parere favorevole scritto del Comitato di Bioetica dell’IRCCS Policlinico San
Matteo.
Durante lo studio è necessario:
 Organizzare meeting nell’U.O. per discutere del progredire dello studio.
 Per gli studi con Sponsor esterno, lo stato di avanzamento dello studio va fornito allo
Sponsor come preventivamente concordato. Per gli studi interni, lo stato di avanzamento
va trasmesso, ogni 12 mesi, al Comitato di Bioetica. Lo Sponsor va informato al più
presto di qualsiasi difficoltà incontrata.
 Assistere i rappresentanti dello Sponsor impegnati in monitoraggio, audit e altre visite.
 Relazionare sull’avanzamento dello studio in base a quanto richiesto dal Comitato di
Bioetica.
 Tenersi in contatto con le altre U.O. coinvolte nello studio (ad es., Farmacia, laboratori).
 Concordare l’archiviazione dei dati  con lo Sponsor esterno, se applicabile  prima
della conclusione dello studio.
 Considerare eventuali necessità di trattamento post-studio prima di completare il primo
paziente dello studio.
Al termine dello studio è necessario:
 Assicurarsi che lo studio sia formalmente chiuso e che venga notificato il Comitato di
Bioetica.
 Archiviare la documentazione come concordato.
 Restituire eventuale materiale dello studio allo Sponsor.
 Revisionare ed approvare il Final Report. Se non è possibile approvarlo, specificarne le
motivazioni.
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
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SOP 2  Personale coinvolto nello studio: definizione delle responsabilità
L’attribuzione delle diverse responsabilità è uno dei primi compiti da realizzare, nella fase
che precede lo studio. Il Principal Investigator e il Coordinatore dello studio (in caso di
studio multicentrico) devono discutere con il Monitor i requisiti dello studio e individuare il
personale qualificato.
Il Principal Investigator (PI) è il responsabile ultimo del benessere dei pazienti, della
conduzione dello studio all’interno dell’U.O. e della somministrazione dei farmaci. Deve
essere professionalmente qualificato e legalmente riconosciuto (medico); avere formazione
ed esperienza nella ricerca, familiarità con gli argomenti dello studio, nonché un elevato
profilo etico e integrità professionale. Al PI spetta anche assicurarsi che vengano rispettati i
requisiti fissati dall’IRCCS Policlinico San Matteo e dal Comitato di Bioetica.
Quando necessario, il PI deve anche affidare le responsabilità quotidiane a un membro
dell’U.O., un Co-Investigator.
Negli studi multicentrici, il Coordinatore dello studio deve discutere dell’attribuzione delle
responsabilità con i membri del personale, coinvolgendo anche il PI quando necessario, e
registrando i dati sull’apposita checklist. Negli studi interni, invece, questo compito spetta
al PI
Nel caso vi sia uno Sponsor esterno, quest’ultimo va notificato della divisione dei compiti e
gli vanno forniti nominativi e responsabilità del personale esterno all’U.O. coinvolto nello
studio (ad es., Farmacia, laboratorio).
Negli studi multicentrici, al Coordinatore dello studio spetta il compito di valutare la
necessità di ulteriore personale, coinvolgendo il PI quando necessario, e discutendo le
modifiche con lo Sponsor esterno, quando questi è presente. Negli studi interni, invece,
anche questo compito spetta al PI
Al Co-Investigator con qualifiche mediche, qualora fosse presente, è consentito raccogliere
il consenso informato, firmare le prescrizioni e i CRF, effettuare gli esami clinici e altre
valutazioni mediche, e valutare i risultati degli esami di laboratorio.
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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SOP 3  Study files e archiviazione
La persona incaricata dell’organizzazione generale dello studio e quella incaricata della
preparazione e gestione dello Study File sono responsabili della creazione di tutti i file
necessari e del loro aggiornamento.
Se vi è uno Sponsor esterno, è probabile che fornisca lo Study File, il quale potrebbe
arrivare a studio inoltrato, quando si è già raccolta una notevole quantità di materiale. È
quindi opportuno predisporre uno Study File, possibilmente analogo a quello che ci si
aspetta di ricevere, in modo da rendere il materiale accumulato facilmente accessibile.
Lo Study File va preparato in tempi brevi, dopo il primo contatto con lo Sponsor o, nel caso
di studi interni, non appena sia disponibile un protocollo di massima, e deve contenere tutta
la documentazione dello studio tranne i CRF compilati, che generalmente sono conservati
separatamente. Il Final Report va invece inserito. Sulla copertina va riportato il numero di
protocollo dello studio ma non il titolo e i numeri telefonici dello Sponsor esterno (se
applicabile) e/o del Responsabile.
Vediamo ora una possibile divisione dello Study File:
 Corrispondenza.
 Protocollo ed emendamenti.
 Investigator’s Brochure.
 Registro dei farmaci.
 Comitato di Bioetica.
 Lista dei pazienti arruolati e di quelli considerati per l’inclusione ma non arruolati, con le
motivazioni del mancato inserimento.
 Buste con i codici, che però possono anche essere conservate altrove (ad es., presso la
Farmacia). In questo caso va comunque segnalato dove si trovano.
 Registrazione dello studio clinico presso il Comitato di Bioetica.
 Moduli per la segnalazione degli eventi avversi gravi (se non sono acclusi al CRF).
 Accordi finanziari, a meno che siano conservati altrove.
 Note sulle conversazioni telefoniche, e sui meeting tenuti. Copia delle e-mail. Anche lo
Sponsor deve conservare delle note delle conversazioni telefoniche e copia delle e-mail e
deve inoltre stendere un rapporto scritto dopo ogni meeting.
 Moduli di consenso compilati (o copie).
 Checklist delle SOP specifiche dello studio.
I CRF compilati di solito sono conservati in un file separato, e anche l’Investigator’s
Brochure può essere localizzata altrove. In entrambi i casi, nello Study file va specificata
l’ubicazione. Il consenso informato redatto per iscritto e firmato andrebbe inserito nella
cartella medica del paziente.
Se per lo studio sono previsti documenti originali, che di solito vengono conservati
separatamente, si compili la apposita checklist e la si inserisca nello Study file.
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
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SOP 4  Linee-guida specifiche a livello locale
Il PI è responsabile dell’osservanza dei requisiti stabiliti dall’IRCCS Policlinico San Matteo
e dal Comitato di Bioetica, prima dell’avvio, durante e al termine dello studio stesso. Tale
responsabilità si estende anche al periodo post-studio.
La SOP deve essere aggiornata circa una volta all’anno e adeguata a eventuali modifiche dei
requisiti, specificando la data in cui viene effettuata la revisione e quella in cui entrano in
vigore le nuove normative.
Per maggiori dettagli, si faccia riferimento ai Capp.3 e 4 della Guida alla sperimentazione
clinica dell’IRCCS Policlinico San Matteo.
Per questa SOP non sono disponibili checklist.
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
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SOP 5  Revisione e validazione del protocollo
Lo scopo di questa SOP è quello di assistere il personale dell’U.O. nel processo di
preparazione e revisione di un protocollo interno o nella valutazione di un protocollo
preparato da uno Sponsor esterno.
Nelle Norme di Buona Pratica Clinica, un protocollo è definito come “un documento in cui
vengono descritti gli obiettivi di uno studio, la sua organizzazione, il disegno, la
metodologia, le considerazioni statistiche”. Si aggiunge anche che “il protocollo
normalmente fornisce il background dello studio e il suo razionale”.
È importante che le definizioni utilizzate siano chiare e univoche in tutte le sezioni del
protocollo, anche nel caso di patologie molto comuni.
Spetta al PI la responsabilità di assicurarsi che i protocolli, sia interni che esterni, vengano
accuratamente esaminati e, se necessario, revisionati, da personale qualificato dell’U.O. Il
PI deve inoltre verificare che il protocollo sia accettabile dal punto di vista etico (spetta al
PI infatti presentare il protocollo al Comitato di Bioetica ed essere in grado di giustificarlo
in ordine all’etica) e dal punto di vista clinico e pratico.
Nella verifica del protocollo, è bene ricordare che non sempre la situazione clinica ideale è
anche la situazione di studio ideale: la maggior parte dei protocolli, infatti, rappresenta un
compromesso tra le due situazioni.
Per quanto riguarda il contenuto del protocollo, si rimanda al Cap. 4 della Guida alla
sperimentazione clinica dell’IRCCS Policlinico San Matteo.
Ricordiamo infine che il PI dovrebbe approvare il protocollo (con data e firma) solo dopo
averlo attentamente esaminato e trovato fattibile. Problemi o questioni irrisolte andrebbero
discussi con lo Sponsor o all'interno dell’U.O. prima dell'apposizione della firma.
Questa SOP è correlata a:
SOP 10  Il Comitato di Bioetica
SOP 3  Study files e archiviazione
SOP 23  Conclusione anticipata o sospensione dello studio
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
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SOP 6  Revisione delle modifiche al protocollo
Nel corso di uno studio può essere necessario apportare delle modifiche al protocollo, in
quanto, ad esempio, i criteri di inclusione possono rivelarsi troppo restrittivi e rendere così
difficoltoso l'arruolamento dei pazienti, o possono verificarsi eventi avversi che rendono
necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco in studio.
Una volta deciso che un emendamento è necessario, o apporta dei vantaggi, bisogna
consultare tutte le parti coinvolte, incluso l’eventuale Sponsor esterno, senza la cui espressa
approvazione non è possibile apportare nessuna modifica al protocollo.
Gli emendamenti possono presentarsi sotto forma di pagina singola da aggiungersi al
protocollo esistente: in questo caso è necessario inserire, dove appropriato, una nota
leggibile e chiara che indichi l'esistenza dell’emendamento. Se invece le modifiche
riguardano più punti, può anche essere necessario riscrivere l’intero protocollo: in questo
caso una copia della versione precedente va archiviata, annotando chiaramente, oltre alla
data, che si tratta di una versione superata. Le restanti copie del protocollo precedente
vanno restituite allo Sponsor o distrutte, per evitare possibili confusioni con la nuova
versione.
Il Comitato di Bioetica va informato dell’emendamento e deve approvarlo per iscritto, a
meno che si tratti di un rischio immediato o di un aspetto puramente logistico, come ad
esempio se viene fornito un diverso numero telefonico di contatto.
Il PI deve firmare gli emendamenti solo dopo averli accuratamente controllati. Deve inoltre
assicurarsi che il personale coinvolto venga prontamente informato di qualsiasi modifica
apportata.
Se le modifiche sono da comunicare ai pazienti che partecipano allo studio, è necessario
approntare una nuova versione del modulo di consenso informato (che tenga conto dei
cambiamenti) per i soggetti da arruolare e un aggiornamento per i pazienti già inclusi nella
sperimentazione. La stessa procedura si applica anche al foglio informativo del paziente.
Questa SOP è correlata a:
SOP 5  Revisione e validazione del protocollo
SOP 10  Il Comitato di Bioetica
SOP 3  Study files e archiviazione
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 7  Revisione del Case Report Form (CRF)
Questa SOP va utilizzata prima dell’avvio dello studio, al fine di controllare la validità del
Case Report Form (CRF) e individuare eventuali ambiguità, difficoltà, o elementi mancanti.
Lo scopo è quello di apportare le correzioni necessarie in fase di bozza, prima che il CRF
venga utilizzato per la raccolta dei ‘dati reali’.
Se possibile, il CRF andrebbe rivisto da almeno uno dei componenti del team dello studio,
ma non dalle stesse persone che hanno contribuito alla sua stesura; tra i revisori dovrebbe
esserci almeno una delle persone che sarà poi incaricata della raccolta dei dati nel corso
dello studio.
In questa fase di verifica, il CRF andrebbe compilato ipotizzando la situazione più
verosimile rispetto alla reale raccolta dei dati, utilizzando documenti originali per la
compilazione dei moduli. Sarebbe inoltre utile confrontare il CRF con altri moduli di altri
studi simili. Il personale preposto dovrebbe effettuare la revisione in modo autonomo e
confrontare le osservazioni solo al termine della revisione stessa.
Anche questa SOP si applica sia nel caso di studi interni all’IRCCS sia nel caso di studi con
Sponsor esterno, nel qual caso quest’ultimo va informato dei commenti per iscritto, in
tempi brevi.
Questa SOP è correlata a:
SOP 19  Compilazione del Case Report Form
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 8  Investigator’s Brochure (IB)
Lo Sponsor deve fornire l’Investigator’s brochure (IB) o informazioni equivalenti a ogni
centro partecipante. L’IB contiene tutte le informazioni disponibili relative al farmaco
oggetto dello studio, compresi i dati chimici, farmaceutici e tossicologici, nonché quelli
relativi alla farmacocinetica e farmacodinamica negli animali, e i risultati degli studi clinici
precedenti. L’IB dovrebbe contenere dati sufficienti a giustificare la natura, lo sviluppo e la
durata dello studio.
Nel caso non vi sia Sponsor esterno e non sia disponibile un’IB, il PI deve raccogliere i dati
disponibili della letteratura e può inoltre fornire un riassunto delle caratteristiche del
prodotto se il farmaco è autorizzato all’immissione in commercio.
Negli studi di Fase IV è possibile che non vi sia un’IB in quanto il prodotto è già in
commercio e si può quindi utilizzare il foglietto illustrativo del farmaco.
Prima di accettare di svolgere il ruolo di Investigator in uno studio, tutti gli sperimentatori
devono conoscere l’IB.
Nel corso dello studio, tutti gli Investigator devono sapere dove è situata l’IB.
Se, nel corso dello studio, emergono nuove informazioni, il Monitor deve fornire all’U.O.
una versione aggiornata, o revisionata, dell’IB e il PI deve assicurarsi che tutti gli
Investigator conoscano la nuova versione.
Si ricorda infine che l’IB contiene dati estremamente confidenziali a cui dovrebbero poter
accedere solo ed esclusivamente le persone direttamente coinvolte nello studio.
Questa SOP è correlata a:
SOP 13  Incontri con il Monitor prima dell’avvio dello studio
SOP 10  Il Comitato di Bioetica
SOP 3  Study files e archiviazione
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 9  Stima del numero di pazienti
Nelle Norme di Buona Pratica Clinica viene specificato chiaramente che, nel protocollo di
uno studio clinico, deve essere calcolato e giustificato il numero di pazienti da arruolare. Il
biostatistico calcola la numerosità del campione secondo un determinato metodo; le
motivazioni della scelta devono essere specificate nella parte del protocollo relativa alla
metodologia statistica.
Il numero di pazienti viene stimato presso l’U.O., solitamente dopo un primo contatto con
lo Sponsor. I parametri, sotto il profilo clinico, devono essere realistici.
La stima del numero di potenziali pazienti dipende in parte dal protocollo, secondo le
seguenti modalità:
 Valutazione delle cartelle cliniche e della documentazione relativa ai pazienti
In caso di malattie croniche, si possono consultare le cartelle cliniche per ricercare pazienti
con diagnosi adatta allo studio e che soddisfino i parametri di inclusione ed esclusione.
Occorre considerare, comunque, che alcuni non saranno in grado di partecipare allo studio,
o non vorranno parteciparvi.
 Pazienti giunti in osservazione nel periodo precedente allo studio
Nel caso di una malattia acuta, ad esempio l’infarto, è possibile valutare le cartelle cliniche
dei pazienti giunti in osservazione nel periodo precedente allo studio (mesi o di anni). Se vi
è tempo sufficiente, è possibile lanciare un arruolamento pilota. Tale metodo è applicabile
solo nel caso di malattie piuttosto comuni.
 Valutazione di studi precedenti
Se nell’U.O. sono già stati condotti studi per la specifica indicazione oggetto dello studio, è
possibile utilizzare come guida la numerosità di quei campioni, fatta salva la
sovrapponibilità dei criteri di inclusione ed esclusione.
 Studi già in corso presso l’U.O.
Per quanto possa sembrare ovvio, ricordiamo che non si dovrebbero sovrapporre le
popolazioni in studio.
Questa SOP è correlata a:
SOP 13  Incontri con il Monitor prima dell’avvio dello studio
SOP 14  Reclutamento dei pazienti e arruolamenti potenziali
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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SOP 10  Il Comitato di Bioetica (CdB)
L’approvazione di uno studio dal punto di vista etico è uno dei punti salienti della
Dichiarazione di Helsinki.
Il Comitato di Bioetica (CdB) esamina, considera ed esprime il proprio parere scritto sui
seguenti punti:
 Qualifiche ed esperienza degli Investigator, del personale coinvolto nello studio e della
struttura che ospiterà lo studio stesso.
 Dati disponibili sul farmaco (o sul dispositivo) oggetto dello studio.
 Adeguatezza del protocollo, circa gli obiettivi dello studio e il potenziale raggiungimento
di conclusioni fondate, con la minima esposizione possibile dei soggetti.
 Equilibrio del rapporto rischi eventuali/benefici possibili per i pazienti arruolati e per gli
altri.
 Adeguatezza del contenuto e della modulistica per l’informazione e il consenso del
paziente, nonché delle procedure da seguire nel corso dello studio.
 Metodo di reclutamento.
 Indennizzi e/o terapie in caso di danni o decessi attribuibili allo studio clinico.
 Coperture assicurative riguardanti le responsabilità dell’Investigator e dello Sponsor.
 Eventuali premi e/o compensi per gli Investigator e i soggetti.
Nel caso in cui sia lo Sponsor a sottoporre lo studio al CdB, il PI deve prima approvare la
procedura per il consenso informato. Una volta ottenuto il consenso, la lettera di
approvazione va archiviata nello Study file.
Se questa responsabilità spetta al PI, può delegarla a un membro del personale ma deve
comunque apporre la propria firma.
Prima dell’avvio dello studio:
 Negli studi multicentrici la domanda va presentata al Comitato Etico del Centro
coordinatore. Una volta che questo ha approvato il protocollo, la domanda va presentata
ai Comitati Etici dei singoli centri in cui si svolgerà lo studio.
 Per quanto riguarda la documentazione da presentare al CdB, si faccia riferimento al
Cap. 4 della Guida alla sperimentazione clinica dell’IRCCS Policlinico San Matteo.
 Il CdB accetta anche documentazione in lingua inglese, ma il modulo di consenso
informato deve necessariamente essere scritto in italiano.
 Qualora il CdB richieda che vengano apportate delle modifiche al protocollo, il PI, o
persona preposta, deve provvedere immediatamente.
Nel corso dello studio:
 Il CdB deve essere informato di qualsiasi emendamento riguardante il protocollo e di
eventi avversi gravi o inattesi che possano compromettere la sicurezza dei soggetti. Il
CdB esprimerà un parere nel caso sia necessario valutare nuovamente gli aspetti etici
dello studio.
 Il CdB deve essere aggiornato sullo stato di avanzamento dello studio ogni 12 mesi.
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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Al termine dello studio:
 Il CdB deve essere informato della conclusione dello studio.
Tutta la documentazione relativa al Comitato di Bioetica deve essere conservata nello Study
file. Lo Sponsor esterno, se presente, ne riceve copia direttamente dal CdB.
Questa SOP è correlata a:
SOP 6  Revisione delle modifiche al protocollo
SOP 15  Ottenere il consenso informato scritto del paziente
SOP 22  Segnalazione degli eventi avversi gravi e non
SOP 3  Study files e archiviazione
SOP 11  Compensi, indennizzi e assicurazioni
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 11  Compensi, indennizzi e assicurazioni
Scopo di questa SOP è descrivere la procedura per rendere disponibile un indennizzo
adeguato ai soggetti che subiscano un danno a seguito della partecipazione a uno studio
clinico. Altrettanto importante è la copertura dell’IRCCS San Matteo, dell’Investigator e del
resto del personale coinvolto nello studio.
Il PI è responsabile ultimo dello studio. Ciò comporta, per dovere di completezza,
l’accertamento di tutti gli accordi che si rendono necessari e la verifica dei documenti
relativi allo studio stesso, i quali devono essere firmati dai rispettivi responsabili.
L’Investigator e tutto il personale coinvolto devono operare rispettando il protocollo dello
studio, documentare le “deviazioni” da esso e informarne prontamente tutti gli organismi
interessati. Tutto il personale che partecipa allo studio deve operare secondo i più elevati
standard della pratica medica.
Essi devono inoltre segnalare sempre gli eventi avversi gravi allo Sponsor, nei tempi e nelle
modalità previste dal protocollo, e anche al Settore di Farmacovigilanza del Dipartimento di
Farmacologia (interno 3777). Nel caso di studi interni, oltre al Settore di Farmacovigilanza,
è necessario notificare gli eventi al CdB.
L’Investigator deve inoltre rendere disponibile la documentazione nel caso questa venga
richiesta dalle parti.
È necessario che accordi e documenti firmati siano pronti prima che anche un solo soggetto
sia esposto a qualsiasi eventuale rischio legato allo studio. È inoltre necessario che ogni
soggetto sia informato, per iscritto e prima di firmare il modulo di consenso informato,
della possibilità di ricevere un eventuale indennizzo. Nel caso si verifichi un danno, o vi sia
una richiesta di indennizzo, il soggetto deve essere informato circa la possibilità di agire in
tal senso e delle modalità di inoltro della richiesta stessa. Lo Sponsor esterno, se presente, il
Settore di Farmacovigilanza del Dipartimento di Farmacologia e ogni altra parte coinvolta
devono essere prontamente informati.
Le polizze non specifiche dello studio ma dei singoli individui coinvolti o dell’intera U.O.
devono essere in corso di validità e comprendere i termini dello studio. Nel caso vi siano
situazioni dubbie, le polizze vanno modificate al fine di includere le situazioni specifiche.
Laddove le polizze siano specifiche in merito agli standard generali dell’U.O., si rende
necessario il rispetto di detti standard per garantire l’applicabilità delle condizioni di
polizza.
Questa SOP è correlata a:
SOP 4  Linee-guida specifiche a livello locale
SOP 22  Segnalazione degli eventi avversi gravi e non
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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SOP 12  Laboratorio
Nella maggior parte degli studi è necessario il prelievo di campioni da sottoporre a esami di
laboratorio: occorre quindi una procedura che specifichi, in modo dettagliato e chiaro, la
gestione dei campioni e dei risultati ottenuti.
Le istruzioni per la gestione dei campioni, dal prelievo a un eventuale primo trattamento da
svolgersi nell’U.O. (ad es., centrifugazione), l’invio ai Laboratori, nonché l’istruzione del
personale addetto, devono essere completate prima dell’arruolamento del primo paziente. I
prelievi devono essere effettuati nel rispetto della tempistica stabilita nel protocollo.
A consegna avvenuta, i risultati degli esami devono essere immediatamente controllati
almeno dal responsabile dello studio, il quale deve informare i medici che seguono il
paziente.
Il PI è responsabile ultimo di detta procedura.
Ricordiamo inoltre che:
 Occorre identificare il materiale necessario e provvedere al suo approvvigionamento.
 È necessario documentare qualsiasi procedura che si discosti dalla normale routine
dell’U.O.; la documentazione relativa deve essere accessibile a tutto il personale
coinvolto nell’acquisizione e gestione dei campioni. Se sorgono difficoltà nel seguire il
protocollo, occorre informare il PI e l’eventuale Sponsor esterno.
 È necessario individuare il personale che lavorerà con i campioni, specificando
nominativi e numeri telefonici di contatto, anche del personale di laboratorio.
 È necessario che il personale assista l’eventuale Sponsor esterno nei contatti a livello
locale.
 È necessario, quando possibile, che l’acquisizione dei campioni venga condotta come
stabilito nel protocollo. Qualora vi siano deviazioni, esse devono essere documentate e
motivate e, se sono tali da poter avere un impatto sui risultati, occorre informare il PI e
l’eventuale Sponsor esterno.
 Occorre sottoporre, in tempi brevi, le analisi di laboratorio all’attenzione dello
sperimentatore, il quale deve valutarle seguendo una procedura standard (ad es.
commentando la significatività clinica dei risultati e indicando le azioni da
intraprendere). A valutazione avvenuta egli deve poi apporre data e firma.
 Occorre conservare le analisi, o copia di esse, come stabilito; vanno salvaguardati
l’anonimato e la privacy del paziente.
 Occorre informare, se necessario, il medico di base del paziente e gli altri eventuali
medici curanti circa i risultati delle analisi.
Questa SOP è correlata a:
SOP 5  Revisione e validazione del protocollo
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 13  Incontri con il Monitor prima dell’avvio dello studio
Prima dell’avvio ufficiale dello studio vi sarà almeno un incontro con il Monitor dello
Sponsor, il quale presenterà la sperimentazione, conoscerà il PI e gli altri membri del
personale coinvolto e valuterà le strutture in cui verrà condotto lo studio.
Il PI e/o gli altri membri del personale devono valutare la fattibilità del protocollo (vedi
SOP 5  Revisione e validazione del protocollo e relative checklist), discutere della
divisione delle responsabilità in base alle Norme di Buona Pratica Clinica e dell’ampiezza
dello studio, in modo che si possano valutare le necessità in termini di personale e
attrezzature, costi, ecc.
Vanno discusse con il Monitor la numerosità del campione e la strategia di arruolamento
(vedi SOP 14  Reclutamento dei pazienti e arruolamenti potenziali).
Il Monitor dovrebbe inoltre fornire i numeri telefonici di contatto per le emergenze, specie
nel caso di studi in doppio cieco, in modo che, se necessario, sia disponibile il contatto 24
ore al giorno.
Occorre scrivere i punti salienti trattati in ogni meeting e conservarli nello Study file.
Per quanto riguarda la documentazione da presentare dall’una e dall’altra parte, si rimanda
alla Checklist 2.
Si faccia inoltre riferimento ai Capp. 3 e 4 della Guida alla sperimentazione clinica
dell’IRCCS Policlinico San Matteo.
Questa SOP è correlata a:
SOP 5  Revisione e validazione del protocollo
SOP 3  Study files e archiviazione
SOP 2  Personale coinvolto nello studio: definizione delle responsabilità
SOP 14  Reclutamento dei pazienti e arruolamenti potenziali
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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SOP 14  Reclutamento dei pazienti e arruolamenti potenziali
Il reclutamento dei pazienti non è un passaggio singolo, ma si articola in diversi momenti
quali:
 Identificazione e contatto del paziente;
 Screening pre-studio;
 Richiesta e ottenimento del consenso informato;
 Randomizzazione del paziente;
 Eventuali altri accertamenti, se necessari;
 Inizio della terapia.
Occorre specificare nel protocollo in quale preciso momento il paziente deve considerarsi
arruolato.
Come lista ‘Arruolamenti potenziali’ intendiamo l’elenco di quei pazienti che erano
effettivamente potenziali candidati ed erano, di conseguenza, arruolabili ma sono stati di
fatto esclusi per diverse ragioni. Questa lista permette il confronto di una popolazione
potenziale con quella effettivamente arruolata ed è utile nel caso emergano sospetti di bias
nel corso della valutazione dei dati. La strategia di arruolamento va discussa dal PI con il
Monitor nel corso degli incontri pre-studio e, una volta definita, deve essere inserita nel
protocollo. Tutti gli Investigator devono conoscere tale strategia e uno di loro deve essere
responsabile dell’arruolamento e riferire circa i progressi al PI e al Monitor. Ogni potenziale
candidato deve essere sottoposto alla procedura di reclutamento.
Ricordiamo inoltre che:
 In base al protocollo e alle preferenze dell’U.O. si deve decidere se l’arruolamento
avverrà in un blocco unico, in più blocchi o sequenzialmente.
 Una volta stimati il probabile numero di pazienti e la durata del periodo di reclutamento,
si devono stabilire gli obiettivi, da verificare regolarmente ed eventualmente modificare
nel caso in cui non vengano raggiunti.
 Tutti i pazienti considerati potenziali candidati dovrebbero essere inclusi nella lista
‘Arruolamenti potenziali’, anche nel caso si pensi che non daranno il proprio consenso.
Per il passaggio successivo, cioè richiedere e ottenere il consenso informato, si faccia
riferimento alla SOP 15  Ottenere il consenso informato scritto del paziente. Il paziente
viene randomizzato solo dopo il conseguimento del consenso.
 Dopo la randomizzazione il codice/numero identificativo del paziente va inserito nella
lista ‘Arruolamenti potenziali’, che va poi archiviata al termine dello studio. Nel caso
non vi sia una lista ‘Arruolamenti potenziali’, è comunque necessario tenere un registro
con i nominativi dei pazienti, data di nascita, e gruppo di trattamento.
Questa SOP è correlata a:
SOP 9  Stima del numero di pazienti
SOP 13  Incontri con il Monitor prima dell’avvio dello studio
SOP 5  Revisione e validazione del protocollo
SOP 15  Ottenere il consenso informato scritto del paziente
SOP 17  Randomizzazione e stratificazione
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 15  Ottenere il consenso informato scritto del paziente
La richiesta e il conseguimento del consenso informato scritto del paziente rappresentano
un momento molto delicato dello studio. Per questo motivo l’argomento viene trattato in
modo estremamente dettagliato. Ricordiamo che il consenso del paziente deve essere
ottenuto prima che venga messa in atto qualsiasi procedura dello studio.
Il Coordinatore dello studio (in caso di studio multicentrico) o un medico possono fornire al
paziente una spiegazione orale dello studio, ma solo il personale medico, cioè il PI o un
altro Investigator, può ottenere il consenso informato scritto, e solo nel caso l’Investigator
stesso ritenga che il paziente ne abbia compreso appieno tutte le implicazioni.
Vediamo nel dettaglio i singoli passaggi:
 Individuato un potenziale candidato, il Coordinatore dello studio o un Investigator lo
contatta per descrivere lo studio. Verrà utilizzato un linguaggio non tecnico e si
risponderà a qualsiasi domanda il paziente possa porre. Se fosse presente un
parente/amico del paziente, è auspicabile che vengano incoraggiati a prendere parte alla
conversazione.
 Descrivendo lo studio occorre necessariamente evidenziare i punti seguenti:
 Il carattere di ricerca e gli aspetti sperimentali.
 Lo scopo dello studio.
 Il tipo di farmaco in studio, specificando chiaramente se vi è un gruppo a
placebo.
 Il disegno dello studio.
 Il numero delle persone coinvolte.
 La durata dello studio.
 Il medico che seguirà il paziente, il luogo, il numero e la durata delle visite.
 Gli esami necessari (ad es., esami del sangue, urine, ECG, ecc.).
 Le responsabilità del soggetto in caso decida di prendere parte allo studio.
 I rischi eventuali e i possibili benefici cui si espone il/la paziente. Occorre
spiegare chiaramente se non sono attesi benefici.
 La storia clinica del paziente e quali farmaci assume.
 Le procedure o terapie alternative.
 La necessità del consenso informato scritto dato l’aspetto sperimentale dello
studio; che l’aver concesso il consenso informato non implica l’automatica
partecipazione allo studio.
 La volontarietà della partecipazione allo studio; che l’eventuale mancata
adesione non comporta penalizzazioni.
 L’eventuale presenza nello studio di uno specifico criterio di esclusione che
può venir valutato solo a consenso informato ottenuto.
 La possibilità di ricevere un compenso e il diritto a un eventuale indennizzo e a
una terapia, se necessari.
 Il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza pregiudizievoli
conseguenze per le terapie future; che il medico avrà facoltà di interrompere la
terapia se riterrà il farmaco in studio non adatto al paziente.
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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 Il desiderio dell’U.O. di tenersi in contatto con il paziente qualora si ritirasse.
 La salvaguardia della privacy del paziente in quanto l’identificazione avverrà
tramite iniziali o codice; solo il CdB, lo Sponsor ed eventualmente le Autorità
Sanitarie avranno accesso ai dati del paziente.
 Un numero di telefono di contatto disponibile 24 ore al giorno.
 Terminata la spiegazione, il soggetto esprime la propria opinione. Le possibili reazioni
sono:
 Un deciso rifiuto. Il ricercatore ringrazia per il tempo dedicatogli.
 Indecisione. Il ricercatore lascia al soggetto un foglio informativo dello studio,
precisando che contiene le stesse informazioni appena comunicate, e lascia il
proprio nominativo e recapito telefonico, esortando il soggetto a contattarlo/la
qualora avesse ulteriori domande. Fissa poi un appuntamento con il soggetto,
rassicurandolo sull’esito della sua decisione sia positiva che negativa.
 Una risposta affermativa. Il ricercatore consegna al soggetto un foglio informativo
dello studio, precisando che contiene le stesse informazioni appena comunicate, e
lascia al soggetto un congruo tempo per la lettura del foglio stesso. A seconda del
tipo di studio, poi, il ricercatore fisserà un appuntamento con il soggetto in data
successiva, in modo da lasciare la possibilità di riflettere ulteriormente sulla
partecipazione allo studio, oppure, nel caso di uno studio in acuto, ottenuta una
conferma della disponibilità alla partecipazione, farà firmare il modulo di consenso
informato.
 Il modulo di consenso informato può presentarsi in triplice copia: una per il paziente da
conservare insieme al foglio informativo, una da inserire nella cartella del paziente e la
terza da archiviare insieme agli altri documenti dello studio. Deve contenere le seguenti
informazioni:
 Titolo e numero/codice dello studio.
 Una dichiarazione che il Dott. ... ha spiegato al soggetto lo studio, i potenziali
rischi e benefici ed eventualmente l’esistenza di terapie alternative.
 Che la firma viene apposta su base volontaria e che il soggetto è libero di
ritirarsi in qualsiasi momento senza fornire spiegazioni.
 Che la cartella clinica del soggetto sarà accessibile solo al personale autorizzato,
che la sua privacy sarà salvaguardata e che nelle eventuali pubblicazioni dei dati
dello studio il soggetto non sarà citato per nome.
 La possibilità di un indennizzo e di accesso alle terapie necessarie nel caso in cui
la partecipazione allo studio rechi danno al soggetto.
 Il modulo di consenso deve riportare la data e la firma dell’Investigator (medico) e
del soggetto. Sotto le firme occorre scrivere il nome in stampatello.
La presenza di un testimone è prevista solo nel caso in cui sia il soggetto sia il suo
rappresentante legalmente riconosciuto non siano in grado di leggere e scrivere.
Questa SOP è correlata a:
SOP 16  Ottenere il consenso informato per i pazienti che non sono in grado di fornirlo
SOP 5  Revisione e validazione del protocollo
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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SOP 16  Ottenere il consenso informato per i pazienti che non sono in grado di
fornirlo
Se uno studio clinico include soggetti non pienamente capaci di intendere e di volere, la
decisione sul consenso informato sarà presa da un rappresentante legalmente riconosciuto.
Soggetti in queste condizioni non possono essere inclusi in sperimentazioni non
terapeutiche (cioè in cui non è prevedibile un beneficio terapeutico per il soggetto o un
beneficio a fini preventivi) neppure con il consenso del rappresentante legalmente
riconosciuto.
La sperimentazione sui minori è comunque vincolata al valido consenso di chi esercita la
potestà dei genitori. Il minore, compatibilmente con l’età, ha diritto di essere personalmente
informato sulla sperimentazione con un linguaggio e in termini adeguati all’età stessa e può,
inoltre, firmare personalmente il consenso insieme al legale rappresentante.
Per maggiori dettagli si faccia comunque riferimento al Cap.4 della Guida alla
sperimentazione clinica dell’IRCCS Policlinico San Matteo.
Per quanto riguarda le modalità con cui ottenere il consenso, invece, si faccia riferimento
alla SOP 15  Ottenere il consenso informato scritto del paziente.
Questa SOP è correlata a:
SOP 5  Revisione e validazione del protocollo
SOP 15  Ottenere il consenso informato scritto del paziente
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 17  Randomizzazione e stratificazione
La maggior parte degli studi clinici consiste di studi randomizzati. Il neologismo
randomizzazione significa allocazione casuale di pazienti a due o più gruppi di trattamento.
La stratificazione è una modifica della randomizzazione solitamente impiegata negli studi
con consistenza numerica limitata. La stratificazione viene utilizzata per evitare che tra i
gruppi di trattamento si creino differenze in ordine a fattori che possono influenzare i
risultati dello studio.
La procedura di randomizzazione deve essere specificata nel protocollo e il PI deve
approvarla dal punto di vista etico e clinico.
Questa SOP è correlata a:
SOP 5  Revisione e validazione del protocollo
SOP 14  Reclutamento dei pazienti e arruolamenti potenziali
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
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SOP 18  Cieco: Codici e apertura dei codici
Molti studi sono condotti in cieco (singolo, doppio o triplo) onde evitare che pazienti e
medici siano portati a valutare diversamente la risposta al farmaco sapendo qual’è il
trattamento somministrato. La cecità spesso complica la procedura di randomizzazione ed è
anche necessario che a ciascun paziente e a ciascun lotto di farmaci venga assegnato un
codice.
Le procedure per cecità, randomizzazione, codici e loro apertura sono solitamente disegnate
dallo Sponsor esterno, quando presente, e specificate nel protocollo, senza ovviamente
fornire la chiave dei codici. Se non vi è Sponsor esterno, la randomizzazione è a cura del
Centro coordinatore oppure di una struttura esterna individuata a questo scopo.
L’apertura dei codici, generalmente in seguito a eventi avversi, è possibile al PI e talvolta
anche a qualche altro Investigator, dopo consultazione con il Monitor/Sponsor. Nel caso in
cui non sia possibile contattare direttamente queste figure, l’operazione andrà comunque
celermente notificata, via fax, telefonicamente o per e-mail.
I codici possono essere contenuti in buste singole conservate nell’U.O. o presso la
Farmacia; in altri casi l’unico a disporne è lo Sponsor. Tutto il personale coinvolto nello
studio deve essere a conoscenza dell’ubicazione delle buste e delle possibilità e modalità di
contatto dello Sponsor per l’arco dell’intera giornata.
L’apertura del codice di un paziente deve essere documentata e motivata nel CRF. Una nota
in merito va apposta anche sulla busta contenente il codice.
Questa SOP è correlata a:
SOP 17  Randomizzazione e stratificazione
SOP 3  Study files e archiviazione
SOP 20  Farmaci in studio
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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SOP 19  Compilazione del Case Report Form (CRF)
I Case Report Form (CRF) rappresentano la documentazione ufficiale dello studio per gli
Organismi competenti e vengono sottoposti ad attento esame nel corso di audit e ispezioni. I
dati presenti nei CRF, una volta inseriti in appositi database, costituiscono la base non solo
per l’analisi statistica ma anche per il Trial report e le successive pubblicazioni.
Nell’impossibilità di fornire una checklist per questa SOP, desideriamo comunque
sottolineare alcuni punti importanti:
 I CRF vanno sempre compilati in modo chiaro e preciso, inserendo i dati corretti. I dati
errati vanno cancellati con una riga, in modo che rimangano leggibili. La correzione va
siglata (iniziali nome e cognome) e datata. Occorre fornire una spiegazione della
correzione del dato.
Nel caso in cui i CRF non siano più disponibili quando ci si accorge dell’errore, bisogna
contattare il Monitor per la procedura da seguire.
 Se, per qualsiasi ragione, non è possibile compilare il modulo in tutte le sue parti, non si
lascino comunque spazi vuoti, in quanto essi sono difficili da interpretare per le persone
incaricate del data entry. A seconda del caso, si inserisca dato non noto, dubbio; esame
non eseguito, ecc. Si eviti l’ambigua formulazione non disponibile.
 Firmando i CRF, il PI attesta di ritenere che i dati in essi riportati sono completi e
corretti. Alcuni Sponsor richiedono una firma per pagina, altri una sola firma sulla
pagina finale.
 I valori di laboratorio al di fuori dei range concordati, o che mostrano variazioni notevoli
da una valutazione all’altra, dovrebbero essere messi in evidenza con una nota o un
commento. Inoltre, al momento della compilazione del CRF, non andrebbero effettuate
conversioni dai valori del referto, anche se in uno studio multicentrico le unità di misura
possono variare da centro a centro.
 Per salvaguardare la privacy, non si deve inserire nel CRF il nome dei pazienti. Il PI
deve essere in possesso di un elenco dei pazienti arruolati, con eventuali codici relativi.
Al termine dello studio il suddetto elenco viene archiviato.
Tutto questo si applica anche nel caso venga utilizzato un programma di RDE.
Per maggiori dettagli sul contenuto del CRF si faccia riferimento al Cap.4.2 della Guida
alla sperimentazione clinica dell’IRCCS Policlinico San Matteo.
Questa SOP è correlata a:
SOP 2  Personale coinvolto nello studio: definizione delle responsabilità
SOP 3  Study files e archiviazione
SOP 12  Laboratorio
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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SOP 20  Farmaci in studio
Alla documentazione della gestione dei farmaci in studio, che rappresenta un punto molto
importante nelle Norme di Buona Pratica Clinica, viene spesso, erroneamente, dedicata
meno attenzione del necessario. Scopo di questa SOP è assicurare che tutte le fasi, dalla
ricezione dei farmaci alla loro restituzione o distruzione, vengano condotte e documentate
in modo adeguato.
Il PI è il responsabile ultimo dei farmaci in studio, ma può delegare le responsabilità
quotidiane a una persona qualificata, cui spetta controllare la corretta gestione dei farmaci
in studio. Quest’ultima deve inoltre assicurarsi che vi sia comunicazione tra un eventuale
Sponsor esterno e la persona responsabile della gestione dei farmaci. Il PI, o persona da lui
delegata, è responsabile del fatto che ai soggetti venga fornito il farmaco loro destinato, nei
tempi stabiliti dal protocollo.
Gli Investigator addetti alle visite di follow-up sono responsabili della valutazione della
compliance dei pazienti.
L’organizzazione pratica consiste nei passaggi descritti di seguito:
 Le procedure proposte per ricezione, stoccaggio e distribuzione dei farmaci dovrebbero
essere discusse con il Monitor negli incontri precedenti l’avvio dello studio e decise
prima dell’arrivo del primo lotto di farmaci. Questo include:
 La consegna dei farmaci, che dovranno transitare dal Dipartimento di Farmacologia. Il
farmacista responsabile comunicherà telefonicamente o via fax l’avvenuto ricevimento.
Tali prodotti, dopo opportune verifiche, dovranno essere ritirati dall’Investigator o da
persona da lui delegata, tutti i giorni dal lunedì al venerdì, dalle ore 10.00 alle ore 13.00,
salvo accordi diversi.
 La scelta del luogo della conservazione dei farmaci, il cui accesso deve essere limitato,
ma consentito in ogni momento al responsabile della gestione dei farmaci stessi, come da
opportuna documentazione. Nel caso lo studio richieda un intervento del farmacista in
tema di stoccaggio, contabilità, preparazione, ecc. è necessario che sia previsto nel
protocollo. L’Investigator dovrà contattare la Direzione del Dipartimento di
Farmacologia al fine di esaminare gli aspetti organizzativi.
 L’etichettatura delle confezioni.
 La preparazione dei moduli per la ricezione dei farmaci, da completarsi prima
dell’arruolamento del primo paziente e da compilarsi di volta in volta, informando lo
Sponsor dell’avvenuta ricezione dei lotti.
 La preparazione dei moduli per la consegna del farmaco al paziente, da completarsi prima
dell’arruolamento del primo paziente e da compilarsi di volta in volta indicando il
numero/codice identificativo del paziente, la data della consegna del farmaco, il numero
di lotto, il nome dell’Investigator. Per eventuali farmaci resi al termine dello studio, la
quantità resa, la data, se le confezioni erano integre e, per qualsiasi anomalia, la relativa
motivazione.
I farmaci in studio vanno somministrati ai soggetti solo ed esclusivamente come da
protocollo e l’Investigator incaricato deve assicurarsi che il soggetto comprenda come e
quando assumerli, ed eventualmente aggiornare il proprio diario.
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 Se il protocollo permette aggiustamenti del dosaggio o un regime di somministrazione
flessibile, il PI deve stabilire, eventualmente in accordo con lo Sponsor, a chi è
consentito modificare le dosi e documentare tali modifiche.
 Per quanto riguarda la valutazione della compliance, è possibile che sia necessaria una
SOP specifica, che qui non viene fornita. In ogni caso, i problemi di compliance vanno
documentati e, nel caso in cui il protocollo non sia abbastanza esplicito sulla gestione dei
pazienti che non assumono regolarmente il farmaco, spetta al PI, in accordo con
l’eventuale Sponsor, decidere se il paziente possa o meno continuare a partecipare allo
studio.
 Una volta che tutti i soggetti hanno completato l’assunzione del farmaco in studio e la
documentazione relativa è stata aggiornata, il responsabile della somministrazione del
farmaco, o il PI, se diverso, deve controllare che tutta la documentazione sia corretta.
Tutta la documentazione deve essere datata e firmata.
 Il responsabile della gestione dei farmaci in studio deve essere disponibile per le visite
del Monitor, che controllerà tutta la documentazione e lo stoccaggio delle confezioni.
 Se si prevede di fornire altro farmaco al paziente dopo il termine dello studio, la relativa
procedura va decisa prima dell’arruolamento del primo paziente e approntata prima che
il paziente concluda lo studio. Occorre ovviamente considerare le eventuali interazioni
tra il farmaco in studio e una possibile terapia post-studio. Qualora il PI non sia
responsabile della terapia post-studio, deve designare un Investigator.
Questa SOP è correlata a:
SOP 18  Cieco: Codici e apertura dei codici
SOP approvata da
Firma
in data
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STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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SOP 21  Visite del Monitor
Le visite del Monitor, generalmente effettuate ogni 4-6 settimane, a seconda della durata
dello studio, accertano la regolare conduzione dello studio e l’applicazione delle Norme di
Buona Pratica Clinica.
In particolare al Monitor verrà garantito l’accesso diretto ai documenti originali per la
verifica delle procedure e/o dei dati senza violare la privacy del soggetto.
Alcuni suggerimenti specifici:
 Tutti i CRF/database dell’RDE dovrebbero, se possibile, essere aggiornati, incluse
eventuali correzioni in sospeso dalla visita precedente.
 Dovrebbero essere disponibili, sempre se possibile, tutti i documenti originali che
rivestono importanza per lo studio.
 Al Monitor si dovrebbe fornire una stanza tranquilla o almeno una scrivania dove poter
esaminare la documentazione.
Terminata l’analisi della documentazione, il Monitor incontrerà il personale coinvolto nello
studio per discutere eventuali problemi o questioni. È auspicabile che il PI si renda
disponibile, almeno per un arco di tempo congruo. Qualora il Monitor desiderasse visionare
e valutare le strutture dell’U.O. e lo stoccaggio dei farmaci, occorre guidarlo in queste
visite.
Se la visita ha luogo in seguito a un evento avverso grave, il Monitor deve preventivamente
informare il PI circa eventuali richieste specifiche.
A visita conclusa, la documentazione originale va prontamente restituita direttamente
all’U.O. interessata. Occorre inoltre recuperare subito dati eventualmente mancanti e
apportare eventuali correzioni.
Questa SOP è correlata a:
SOP 19  Compilazione del Case Report Form (CRF)
SOP approvata da
Firma
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SOP 22  Segnalazione degli eventi avversi gravi e non
Per la definizione di eventi avversi, gravi e non, si rimanda alle Norme di Buona Pratica
Clinica dell’International Conference on Harmonisation. Ricordiamo comunque che si
considera evento avverso grave un evento che:
 Sia letale
 Metta in pericolo la vita del paziente
 Causi o prolunghi un ricovero
 Crei significativa invalidità/incapacità.
Tutto il personale che viene a contatto con i soggetti dello studio deve riferire gli eventi
avversi comunicati dai pazienti all’Investigator interessato, che deve poi raccogliere tutti i
dati possibili in merito. Al PI spetta la comunicazione dell’evento allo Sponsor (o al CdB) e
al Settore di Farmacovigilanza del Dipartimento di Farmacologia (interno 3777),
utilizzando l’apposita modulistica.
Tutti gli eventi avversi, gravi e non, devono essere documentati dallo sperimentatore in un
registro apposito o sui CRF. La terminologia impiegata deve essere chiaramente
comprensibile. L’evento descritto deve necessariamente comprendere la data e l’ora di
inizio e di fine, o la migliore approssimazione possibile. Occorre specificare se il farmaco
in studio è stato ridotto o sospeso e quali farmaci sono stati impiegati per il trattamento
dell’evento. Occorre inoltre specificare se l’evento si è risolto e come.
È importante prendere nota anche degli eventi non gravi in quanto possono dare origine a
eventi gravi.
Gli eventi avversi non ancora risolti al termine dello studio andrebbero seguiti, come
opportuno, dal punto di vista clinico; ogni paziente che ha subìto un evento dovrebbe essere
contatto almeno una volta dopo la conclusione dello studio.
Per questa SOP non sono disponibili checklist.
SOP approvata da
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STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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SOP 23  Conclusione anticipata o sospensione dello studio
Uno studio può concludersi anticipatamente o essere sospeso per un determinato periodo di
tempo per svariate ragioni. Tra le motivazioni prevedibili, che dovrebbero essere incluse nel
protocollo (vedi checklist 1 della SOP 5  Revisione e validazione del protocollo) vi sono
senz’altro il decesso di pazienti e/o un’eccessiva tossicità/scarsa tollerabilità dei prodotti in
studio. Tra le motivazioni non prevedibili, cui questa SOP si riferisce, vi sono:
 Per lo Sponsor:
 Una non conformità, che sia grave e/o persistente, al protocollo, alle SOP, alle Norme di
buona Pratica Clinica e/o alle disposizioni normative da parte di un Investigator e/o
Istituzione.
 Per il Comitato di Bioetica:
 I risultati di studi clinici attendibili pubblicati dopo l’autorizzazione alla conduzione dello
studio e non prevedibili che indichino chiaramente che il farmaco in studio presenta effetti
indesiderati gravi.
 Per l’Investigator:
 L’impossibilità, per qualsiasi ragione personale o professionale imprevista, di procedere
nella conduzione dello studio.
In tutti questi casi, ogni parte deve provvedere a informare tempestivamente le altre, per
iscritto oltre che verbalmente.
A seguito della conclusione anticipata/sospensione di uno studio, è responsabilità del
Principal Investigator assicurarsi che:
 Non vengano arruolati ulteriori pazienti né vengano somministrati i farmaci in studio.
 Tutti i CRF dei pazienti che avessero già completato la terapia e di quelli ancora in
trattamento al momento della conclusione anticipata/sospensione dello studio vengano
interamente compilati e consegnati allo Sponsor.
 Il farmaco già consegnato ai pazienti venga restituito all’U.O. e conservato in luogo
sicuro, unitamente al relativo inventario.
 Ai pazienti che hanno assunto i farmaci in studio sia garantito un adeguato follow-up.
Nel caso la sospensione venga revocata, è responsabilità del PI assicurarsi che:
 Il Comitato di Bioetica abbia autorizzato il riavvio dello studio.
 Si sia provveduto, se necessario, a modificare il protocollo, la formulazione del farmaco,
il dosaggio, ecc., e il nuovo materiale sia conforme alle nuove specifiche.
Questa SOP è correlata a:
SOP 5  Revisione e validazione del protocollo
SOP 6  Revisione delle modifiche al protocollo
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 24  Procedure di nursing
In tutte le U.O. in cui vengono condotti studi clinici sono utilizzate procedure standard per
interventi su pazienti, raccolta di campioni, stesura di rapporti, impiego di attrezzature, ecc.
Può non essere necessaria una SOP scritta per ciascuna di queste operazioni. Si può
prendere in considerazione la redazione di un documento formale dettagliato per le
procedure che dovranno essere insegnate al personale nuovo.
Per questa SOP non sono disponibili checklist.
Questa SOP è correlata a:
SOP 0  Preparazione, approvazione e revisione delle SOP
SOP 25  Procedure cliniche
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 25  Procedure cliniche
In tutte le U.O. in cui vengono condotti studi clinici sono utilizzate procedure standard per
interventi su pazienti, raccolta di campioni, stesura di rapporti, impiego di attrezzature, ecc.
Può non essere necessaria una SOP scritta per ciascuna di queste operazioni. Si può
prendere in considerazione la redazione di un documento formale dettagliato per le
procedure che dovranno essere insegnate al personale nuovo.
Per questa SOP non sono disponibili checklist.
Questa SOP è correlata a:
SOP 0  Preparazione, approvazione e revisione delle SOP
SOP 24  Procedure di nursing
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 26  Trial report
Alla conclusione dello studio, il PI o lo Sponsor (come concordato in precedenza) raccoglie
i dati e li fa esaminare da un biostatistico. Il Trial report andrebbe scritto anche nel caso lo
studio non sia stato completato, e dovrebbe includere:
 Numero/codice identificativo dello studio, con relativo n. di protocollo
 Nome del PI e degli altri Investigator e dell’U.O.
 Date di inizio e termine dello studio
 Obiettivi
 Disegno
 Descrizione della popolazione in studio, incluso il numero di soggetti arruolati
 Farmaco/i in studio, inclusi via di somministrazione, dose, regime e durata della terapia
 Risultati dello studio
 Conclusioni.
Per i trial di lunga durata può essere necessario un report annuale.
Prima di avviare lo studio, o comunque prima possibile, occorre decidere chi redigerà il
report finale. Anche nel caso in cui non collabori alla stesura, il PI deve comunque valutare
il report e firmarlo dopo averne controllato l’accuratezza.
Prima di firmare, il PI deve controllare che:
 La descrizione della popolazione di pazienti corrisponda ai dati in possesso dell’U.O.
 I metodi descritti nel report riflettano le modalità di conduzione dello studio, compresi
violazioni del protocollo e drop-out.
 Incidenza e natura degli eventi avversi siano descritti accuratamente.
 I dati siano stati analizzati in base ai metodi descritti nel protocollo, di nuovo
comprendendo violazioni e drop-out.
 Le conclusioni cui giunge il report, in base a risultati e analisi statistica, siano corrette.
Ovviamente è molto più difficile valutare la correttezza di un report nel caso di studi
multicentrici, ma al Principal Investigator spetta solo verificare l’esperienza del proprio
dipartimento.
Eventuali problemi o inesattezze riscontrati nel report vanno risolti con l’eventuale
Sponsor esterno prima che il PI dia l’assenso, apponendo la propria firma, al report stesso.
Questa SOP è correlata a:
SOP 27  Archiviazione
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 27  Archiviazione
Sebbene l’archiviazione si verifichi solo al termine dello studio, è opportuno che il PI si
accordi con lo Sponsor in tempi brevi, in modo da poter organizzare il necessario.
In linea di massima ricordiamo che:
 L’elenco dei pazienti completo di nominativi, anno di nascita e codice/numero
identificativo assegnato nell’ambito dello studio andrebbero conservati per almeno 15
anni dopo la conclusione dello studio, come pure i moduli di consenso informato.
 Secondo le Norme di Buona Pratica Clinica, la documentazione essenziale andrebbe
conservata fin quando lo Sponsor non ne autorizzi la distruzione.
 Se necessario, tutti i dati e tutta la documentazione devono poter essere messi a
disposizione delle Autorità competenti.
 Sulla documentazione originale deve essere chiaramente indicato che il paziente ha
partecipato ad uno studio clinico, in modo che essa non venga distrutta.
È possibile che l’archiviazione sia a cura dello Sponsor.
Questa SOP è correlata a:
SOP 3  Study files e archiviazione
SOP approvata da
Firma
in data
in vigore da
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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SOP 28  Audit e ispezioni
Lo scopo di questa SOP è descrivere gli elementi necessari per un audit o ispezione della
sede dove si svolge lo studio.
La differenza tra audit e ispezione consiste nel fatto che il primo viene condotto dal Monitor
dello Sponsor mentre la seconda viene effettuata da un incaricato delle Autorità competenti.
Dal risultato di un’ispezione può dipendere la concessione o meno della registrazione del
farmaco. Risulta quindi indispensabile mantenere in ordine la documentazione.
Gli audit possono verificarsi prima e durante la fase di reclutamento, mentre le ispezioni
possono verificarsi anche al termine della fase stessa.
Devono rendersi disponibili a rispondere alle eventuali domande dell’Auditor o Ispettore:
 PI
 I medici coinvolti direttamente o indirettamente nello studio
 Il Coordinatore dello studio (se presente)
 Study Nurse
 Il personale di laboratorio
 Tutto il personale coinvolto nello studio
 Il Farmacista
È necessario che siano sempre aggiornati:
A) L’Investigator Study file
B) I CRF/database dell’RDE
C) Le cartelle dei pazienti
D) Il registro dei farmaci
A) L’Investigator Study file dovrebbe essere di facile consultazione e compilazione ed
essere correttamente compilato per l’audit. È necessario verificare che i seguenti elementi
siano presenti ed aggiornati nello Study File:
 Rapporto inizio studio
 Investigator Brochure aggiornata
 Conferma dell’approvazione del CE
 Documento autorizzativo successivo a delibera amministrativa
 Copia firmata del protocollo finale ed eventuali emendamenti
 Copia CRF
 Copia diario paziente, questionari, ecc.
 CV datati e firmati di tutto il personale coinvolto nello studio
 Corrispondenza e comunicazioni con eventuali strutture di supporto allo studio
 Registro di eventuali apparecchiature fornite per lo studio
 Registro calibrazione strumenti
 Certificazione di Qualità del laboratorio
 Range normali di riferimento del laboratorio
 Lettera informativa al medico di base
 Eventuali modifiche al CRF
 Registrazione campioni biologici conservati
La localizzazione dei dati dello studio deve essere comunicata all’auditor e il PI deve
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STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOP)
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Versione 3.0  28/12/2006
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garantire che essi verranno conservati in accordo alle linee guida della GCP.
Farmacia
 Registro dei farmaci e relativa documentazione
 Istruzioni per la gestione e conservazione dei farmaci
Comitato Bioetica
 Corrispondenza con il CE
 Elenco membri del Comitato
 Lettera di approvazione dello studio e di qualsiasi emendamento/modifiche
amministrative al protocollo
 Rapporto annuale al CE (oppure secondo la tempistica richiesta)
 Notifica di fine studio
 Copia polizza assicurativa (se richiesta)
 Modulo informativo e di consenso
 Copia firmata del modulo di consenso
 Elenco soggetti sottoposti a screening
 Registro soggetti arruolati
 Dati identificativi del soggetto
 Copia del registro eventi avversi
B) CRF
È necessario che:
 Tutti i CRF siano disponibili per gli auditors
 Tutti i CRF siano il più completi possibile
 Ogni correzione sia chiaramente individuabile
 Le date delle visite dei pazienti siano le stesse di quelle riportate sul registro dei soggetti
arruolati
 Siano contenuti i risultati di laboratorio, radiografici, ecc.
 Tutta la documentazione dello studio sia archiviata correttamente
C) Documentazione del paziente
Tutta la documentazione del paziente deve essere disponibile per eventuali controlli. In caso
di documentazione mancante deve esserne data giustificazione.
D) Farmacia e registro dei farmaci
È necessario che:
 Le date di consegna dei farmaci corrispondano alle date delle visite
 Il registro dei farmaci sia completo permettendo la rintracciabilità del prodotto
 Venga tenuta contabilità delle unità farmaceutiche distribuite e rese
 Vengano documentate le modalità di conservazione e distribuzione del farmaco
 La farmacia conservi copie della corrispondenza con il fornitore del farmaco
Questa SOP è correlata a:
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