FISIOLOGIA MOLECOLARE
ormoni: messaggeri chimici (coordinano le attività cellulari
negli organismi multicellulari)
1. molecole sintetizzate da tessuti specifici (ghiandole a secrezione interna),
2. secreti direttamente nel sangue (→ siti d’azione),
3. modificano specificamente le attività di alcuni tessuti (organi o cellule
bersaglio).
legame con
i recettori
secrezione
circolazione
ghiandola
endocrina
(sintesi)
tessuti
bersaglio
sangue
PRINCIPALI ORGANI SECERNENTI ORMONI
LUOGHI DI SINTESI
1. ghiandole endocrine (strutture anatomiche distinte),
2. strutture microscopiche parte di un altro organo (es. isole del
Langerhans nel pancreas).
ORMONI TROFICI
controllano la sintesi e la secrezione di un altro ormone
ormone
tireotropo
azione
(TSH)
sintesi e
tiroide
secrezione
ormoni
tiroidei
CHIMICA DEGLI ORMONI
1. derivati amino-acidici modificati
2. polipeptidi o piccole proteine
adrenalina
tiroxina
vasopressina
ormone adrenocorticotropo (ACTH)
glucagone
insulina
3. steroidi (sintesi a partire dal colesterolo)
4. derivati dell’acido arachidonico
MODI D’AZIONE
1. influenzano la velocità di sintesi di enzimi o altre proteine,
2. alterano la velocità delle catalisi enzimatiche,
3. alterano la permeabilità delle membrane cellulari.
secrezione
ghiandola
endocrina
(sintesi)
peptide
secrezione
steroide
legame con
i recettori
LOCALIZZAZIONE DEI
RECETTORI ORMONALI
TRASPORTO DEGLI ORMONI NEL SANGUE
Trasporto degli ormoni di natura aminoacidica, peptidica e proteica:
generalmente solubili nel plasma
Trasporto degli ormoni steroidei e tiroidei:
poco solubili nel plasma
Ormone legato
alle proteine
di trasporto
Secrezione
Ghiandola
endocrina
Ormone libero
Degradazione
dell’ormone
Recettore
dell’ormone
Effetti
biologici
PROTEINE PLASMATICHE TRASPORTATRICI DI ORMONI
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ORMONALE
meccanismo a feedback
(+)
IPOTALAMO
TRH
(+)
ADENOIPOFISI
TSH
CT3, T4 basse
(+)
(-)
CT3, T4 alte
TIROIDE
T3, T4
TRH = ormone stimolante la liberazione di tireotropina
TSH = ormone tireotropo
T3 = triiodotironina
T4 = tiroxina
MECCANISMI MULTIPLI
DI REGOLAZIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISARIO
RAPPORTO IPOTALAMO-IPOFISI
cellule secernenti
RH = releasing h.
RIH = release
inhibiting h.
nucleo
sopraottico
(vasopressina)
IPOTALAMO
nucleo
paraventricolare
(ossitocina)
PEDUNCOLO
IPOFISARIO
assoni
vasi portali
cellule secernenti
gli ormoni trofici
A
D
E
N
O
I
P
O
F
I
S
I
circolo sanguigno
N
E
U
R
O
I
P
O
F
I
S
I
FATTORI IPOTALAMICI (1)
controllano la secrezione degli ormoni adenoipofisari
Ormone ipotalamico
stimolante la liberazione di:
Ormone adenoipofisario controllato
adrenocorticotropo (CRH)
ACTH
tireotropo (TRH)
TSH
luteinizzante e follicolinico
(LHRH / FSHRH)
LH / FSH
ormone della crescita (GHRH)
GH
prolattina (PRH)
Prolattina
ormone stimolante i melanociti
(MRH)
ßMSH
FATTORI IPOTALAMICI (2)
controllano la secrezione degli ormoni adenoipofisari
Ormone ipotalamico
inibente la liberazione di:
Ormone adenoipofisario controllato
ormone della crescita (GHRIH)
GH
prolattina (PRIH)
Prolattina
ormone stimolante i melanociti
(MRIH)
ßMSH
Chimica dei fattori ipotalamici: piccoli polipeptidi (3 – 14)
es. TRH (3; acido glutammico – istidina – prolina)
IPOFISI
Adenoipofisi
cromofobe
3 tipi di cellule
basofile
acidofile
Neuroipofisi
ORMONI SECRETI DALL’ADENOIPOFISI
Ormone
Tessuto bersaglio
Funzioni principali
della crescita (GH) o
numerosi
somatotropo (STH)
sintesi proteica
prolattina (PRL) o
mammotropo
produzione latte
mammella
stimolante il
follicolo (FSH)
nella femmina: follicolo maturazione del follicolo
nel maschio: testicolo
spermatogenesi
nella femmina: follicolo ovulazione, formazione
corpo luteo, secrezione di
luteinizzante (LH)
progesterone
nel maschio: testicolo
produzione testosterone
stimolante la tiroide
produzione e liberazione
tiroide
(TSH) o tireotropo
di T3 e T4
adrenocorticotropo
(ACTH)
corticale del surrene
sintesi e liberazione di
corticosteroidi
melanotropo
(β
β-MSH)
melanociti
pigmentazione
Chimica degli ormoni adenoipofisari
polipeptidi
7 ormoni sintetizzati
glicoproteine
es. β-MSH (solo 22 aminoacidi)
ORMONE DELLA CRESCITA (GH)
(proteina di 188 aminoacidi)
diretti
GH si lega ai
recettori delle
cellule bersaglio
crescita
effetti
fegato e vari tessuti
indiretti producono IGF-1
in risposta a GH
metabolismo
proteine
lipidi
carboidrati
IGF-1 = insulin-like growth factor 1
• stimola l’assunzione di aminoacidi da parte del muscolo,
• aumenta la sintesi proteica in molti tessuti,
• liberazione inibita da iperglicemia,
• solo quello umano è attivo nell’uomo,
• usato negli allevamenti per aumentare la produzione di latte e di
carne.
REGOLAZIONE DEL GH
IPOTALAMO
(-)
(+)
(-)
SS
GHRH
(-)
(+)
(-)
ADENOIPOFISI
GH
estradiolo
(-)
(+)
TESSUTI PERIFERICI
IGF-1
nutrizione
(+)
SS = somatostatina
effetti metabolici
crescita
IGF-1 = insulin-like
growth factor 1
LA PRINCIPALE AZIONE DEL GH
crescita corporea postnatale
carenza di GH
(GRH, IGF-I, etc.)
eccesso di GH
gigantismo
normalità
nanismo
acromegalia
(negli adulti)
LA PROLATTINA
(presente anche nel maschio con funzione sconosciuta)
RIFLESSI NEUROENDOCRINI PER LA SECREZIONE E L’EIEZIONE DI LATTE
LE GONADOTROPINE
FSH (ormone follicolinico) – LH (ormone luteinizzante)
ovaie (nella femmina)
stimolano
testicoli (nel maschio)
• in generale controllano le funzioni delle gonadi compresa (LH) la
sintesi degli ormoni sessuali steroidei (estrogeni, progesterone,
testosterone)
• non essenziali per la vita, ma indispensabili per la riproduzione
α (identica in TSH, FSH, LH)
• glicoproteine con subunità
β (specifica per il proprio recettore)
REGOLAZIONE DELLE GONADOTROPINE
(-)
IPOTALAMO
GnRH (LHRH – FSHRH)
(-)
(+)
(-)
Testosterone
TESTICOLI
ADENOIPOFISI
LH - FSH
(+)
(+)
(-)
Estrogeni
Progesterone
OVAIE
L’AZIONE DEL TSH (tireotropina)
stimola la secrezione degli ormoni tiroidei; T3, T4
SECREZIONE DI TSH
insufficiente
eccessiva
ipotiroidismo (T3↓, T4↓)
ipertiroidismo (T3↑, T4 ↑)
• ipotermia
• ipertermia
• mixedema (ipometabolismo, • palpitazioni
sensibilità al freddo, perdita dei
peli, anemia, riflessi rallentati,
ottusità mentale, etc.)
T3 = triiodotironina
T4 = tiroxina
ORMONE ADRENOCORTICOTROPO (ACTH)
(proteina di 39 aminoacidi)
39
24
15
comune in tutte le
specie di mammiferi
sequenza variabile
da specie a specie
• attiva enzimi che catalizzano la idrossilazione e la rottura della
catena laterale del colesterolo (formazione di pregnenolone),
• stimola l’idrolisi degli esteri corticosurrenalici del colesterolo,
• stimola la lipolisi nel tessuto adiposo.
L’AZIONE DELL’ACTH
stimola la secrezione di cortisolo (glucocorticoide)
SECREZIONE DI ACTH
insufficiente
insufficienza surrenalica
• debolezza
• anoressia
• perdita di peso
• ipotensione
eccessiva
sindrome di Cushing
(neurochirurgo 1869 - 1939)
• obesità del tronco
• faccia a luna piena
• ipertensione
• osteoporosi
• miopatie
• disturbi psichiatrici
• diabete mellito (spesso)
ORMONI DELLA NEUROIPOFISI
(lobo posteriore ipofisi)
polipeptidi
(9 aminoacidi)
•Ossitocina
•Vasopressina (ormone antidiuretico o ADH)
*
*
*
*
NEUROFISINE
(piccole proteine)
trasportano ormoni lungo il tratto ipotalamo-neuroipofisario
I “20” AMINOACIDI
(* nutrizionalmente essenziali; ** nel bambino)
alanine
arginine **
asparagine
aspartic acid
cysteine
glutamine
glutamic acid
glycine
histidine *
isoleucine *
ala
arg
asn
asp
cys
gln
glu
gly
his
ile
leucine *
lysine *
methionine *
phenylalanine *
proline
serine
threonine *
tryptophan *
tyrosine
valine *
leu
lys
met
phe
pro
ser
thr
trp
tyr
val
OSSITOCINA
(secreta anche in: cervello, ovaie, testicoli)
• induce la contrazione dell’utero gravido,
• usata in clinica ostetrica (induce travaglio di parto in gravidanza
a termine),
• stimola la fuoruscita di latte dalla mammella (la suzione
determina la liberazione di ossitocina),
• stimola la muscolatura liscia,
• ha ruolo importante nello stabilire il comportamento materno.
nell’uomo:
• rilascio osservato durante l’eiaculazione,
• probabilmente facilita il trasporto dello sperma,
• probabilmente ha effetti in aspetti del comportamento sessuale.
il rilascio è inibito da:
• stress acuto,
• catecolamine (rilasciate dalla ghiandola surrenale in risposta a
vari tipi di stress).
VASOPRESSINA (ADH)
• stimola l’inserimento di acquaporine nelle membrane dei tubuli
renali,
• azione sui tubuli contorti distali,
• azione sui tubuli collettori.
osmorecettori ipotalamici
osmolarità del sangue ↑
ipotensione
ipovolemia
nausea e vomito
liberazione di ADH
recettori da stiramento nel cuore e nelle grosse arterie
ADH e ACQUAPORINE
(meccanismo AMPc dipendente)
7
6
4
5
3
2
1
OSSITOCINA
Tyr
Ile
Gln
Cys
Cys
Asp
Pro
Leu
Gly
VASOPRESSINA
Tyr
Phe
Gln
Cys
Cys
Asp
Pro
Arg
Gly
DISIDRATAZIONE
VOLUME INTERSTIZIALE ↓
RECETTORI DA STIRAMENTO
CARDIOVASCOLARI
OSMOLARITÀ PLASMATICA ↑
OSMORECETTORI
LIBERAZIONE ADH ↑
SETE
ADH PLASMATICO ↑
PH
2
O
DOTTO COLLETTORE ↑
RIASSORBIMENTO H2O ↑
ESCREZIONE H20 ↓
ASSORBIMENTO H2O ↑
FLUIDO
VOLUME NORMALE
Già!
?
Per fortuna
abbiamo
l’ADH!
Già!
ORMONI DELLA TIROIDE
• aumentano il metabolismo basale,
• aumentano il consumo di O2 di molti tessuti,
• influenzano la fosforilazione ossidativa,
• influenzano la struttura dei mitocondri.
rimossi dal circolo dal fegato ed eliminati con la bile
LOCALIZZAZIONE E ORGANIZZAZIONE DELLA TIROIDE
(piccole vescicole)
(calcitonina)
(cubica)
T3, T4
Tg
tireoglobulina
(prodotta dalle cellule follicolari)
MIT
monoiodotirosina
DIT
diiodotirosina
esocitosi
fagocitosi
REGOLAZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI
(+)
IPOTALAMO
TRH
(+)
ADENOIPOFISI
TSH
CT3, T4 basse
(+)
(-)
CT3, T4 alte
TIROIDE
T3, T4
TRH = ormone stimolante la liberazione di tireotropina
TSH = ormone tireotropo
T3 = triiodotironina
T4 = tiroxina
La Resurrezione di Piero Della Francesca (1416/17 – 1492)
è facilmente identificabile
un nodulo tiroideo
nell’autoritratto di Piero.
La Madonna del Parto di Piero Della Francesca, affetta da gozzo.
documentazione storica
della relazione stabilita tra
carenza iodica e gravidanza.
ORMONE PARATIROIDEO
(dalle ghiandole paratiroidi)
PARATORMONE (polipeptide di 84 aminoacidi)
regola:
• metabolismo del Ca
• metabolismo del P
• solubilizzazione del Ca dalle ossa
azione su:
1) tubulo renale (inibisce riassorbimento dei fosfati - AMPc dip.) →
eliminazione ↑ → (fosfati ossa → sangue, cematica = cost.); nelle ossa
fosfati in idrossiapatite, Ca10(PO4)6(OH)2 → Ca passa nel sangue
2) ossa (passaggio di Ca nel sangue ↑)
azione globale: aumento della calcemia
SECREZIONE E RISPOSTE DEL PTH
CALCITONINA
peptide lineare di 32 aminoacidi – 3,4 kDa)
tiroide
sintetizzata in cellule epiteliali di:
paratiroidi
antagonista del paratormone
effetti:
deposizione ossea di Ca ↑
eliminazione urinaria Ca ↑
→ PCa ↓
PARATORMONE E CALCITONINA
VITAMINA D (regola il metabolismo del Ca)
effetti:
• assorbimento intestinale di Ca ↑
• mobilizzazione ossea del Ca
• eliminazione renale dei fosfati ↑
vitamina D
dieta
1
2
forma
biologicamente
attiva
BILANCIO DEL CALCIO E CALCIFICAZIONE
Ca nel plasma ↓
(+)
paratormone
deposizione ossea
(+)
(+)
calcitonina
mobilizzazione ossea
(+)
Ca nel plasma ↑
intestino
calcificazione ossea
vitamina D
METABOLISMO DEL Ca NELL’ADULTO NORMALE
(250 mM⋅die-1)
dieta 250 mM
liquido intracellulare
2750 mM
assorbimento 150 mM
tubo
gastrointestinale
400 mM
osso
scambi rapidi 5000 mM
scambiabile
1000 mM
liquido extracellulare
225 mM
secrezione 125 mM
riassorbimento 2475 mM
stabile
250000 mM
filtrato glomerulare
2500 mM
riassorbimento 75 mM
feci 225 mM
urine 25 mM
accrescimento 75 mM
ORMONI DEL PANCREAS
(polipeptidi)
• insulina
• glucagone
glucidico
effetti antitetici su metabolismo: lipidico
proteico
• insulina [cellule β; proinsulina (84 aminoacidi) → insulina]
effetti:
• Pglucosio ↓
• Pacidi grassi liberi ↓
• stimola la biosintesi delle proteine
• azione su vari enzimi
effetto globale: blocco liberazione in circolo di glucosio dal fegato,
stimolazione sintesi proteica
• glucagone (cellule α; 1 catena polipeptidica di 29 aminoacidi)
azione opposta all’insulina
Pinsulina = f(Pglucosio)
liberazione immediata, ma temporanea
(globulina)
ORMONI DEL SURRENE
GHIANDOLA SURRENALE
parte midollare
parte corticale
adrenalina
ormoni steroidei
• glucocorticoidi
• mineralcorticoidi
• androgeni
ORMONI DEL SURRENE
GHIANDOLA SURRENALE
parte midollare
parte corticale
adrenalina
adrenalina
(da tirosina)
immagazzinata in vescicole intracellulari = granuli cromaffini
• fcardiaca ↑
azioni (meccanismi AMPc dipendenti):
• Vsistolico ↑
• stimola la glicogenolisi → Pglucosio ↑
• gettata cardiaca ↑
• stimola la lipolisi → Pacidi grassi liberi ↑
• Parteriosa sistolica ↑
• consumo di O2 ↑
SINTESI DI CATECOLAMINE NELLA MIDOLLARE SURRENALE
CATECOLAMINE
SISTEMA NERVOSO SIMPATICO E GHIANDOLE SURRENALI
ORMONI DEL SURRENE
(corticosteroidi)
• glucocorticoidi
•
•
proteine
agiscono su metabolismo di: carboidrati
lipidi
GHIANDOLA SURRENALE
parte midollare
parte corticale
ormoni steroidei
• glucocorticoidi
• mineralcorticoidi
• androgeni
effetti del cortisolo:
• catabolismo proteico ↑
• perdita di Ca dallo scheletro
• gluconeogenesi ↑
• lipolisi ↑
REGOLAZIONE DEL CORTISOLO
(-)
(+)
IPOTALAMO
CRH
(-)
(+)
ADENOIPOFISI
ACTH
basso tasso
di cortisolo
(+)
(-)
elevato tasso
di cortisolo
CORTECCIA SURRENALE
cortisolo
CRH = ormone liberante il corticotropo; ACTH = adrenocorticotropo
ORMONI DEL SURRENE
(corticosteroidi)
•
• mineralcorticoidi
•
GHIANDOLA SURRENALE
parte midollare
parte corticale
regolano il metabolismo degli elettroliti (Na+, K+)
ormoni steroidei
aldosterone
• glucocorticoidi
• mineralcorticoidi
• androgeni
aldosterone: azione su tubulo renale
• riassorbimento Na+ ↑ → H2O ↑ (Π
Πsangue = cost) → Vplasma ↑
• escrezione K+ e H+ ↑
desossicorticosterone: azione modesta sul bilancio elettrolitico
angiotensina II: sostanza ipertensiva (Pa ↑),
stimola secrezione di aldosterone
1
2
1
MECCANISMO D’AZIONE DELL’ALDOSTERONE
aldosterone + proteina citoplasmatica → nucleo (trascrizione)
→ proteina canale
3
2
4
6
5
7
1
ORMONI DEL SURRENE
(corticosteroidi)
GHIANDOLA SURRENALE
•
•
• androgeni
parte midollare
parte corticale
ormoni steroidei
effetti mascolinizzanti
(produzione di estrogeni solo in condizioni patologiche)
• deidroepiandrosterone
• androstenedione
• glucocorticoidi
• mineralcorticoidi
• androgeni
meno potenti del testosterone
(secreto dal testicolo)
ORMONI SESSUALI MASCHILI
TESTOSTERONE
• il più importante,
• prodotto dalle cellule di Leydig (interstiziali del testicolo),
• LH forma legame specifico sulla superficie delle cellule di
Leydig ⇒ stimolazione e produzione cAMP ⇒ stimolazione
e sintesi testosterone,
• responsabile delle caratteristiche somatiche maschili.
TESTOSTERONE ED ETÀ
1.
2.
3.
4.
5.
piccola quantità prodotta durante lo sviluppo fetale,
praticamente non prodotto nell’infanzia (fino a 11 – 13 anni),
aumento rapido all’inizio della pubertà,
rapido decremento dopo i 40 anni,
dopo 80 anni è 1/5 del valore massimo.
METABOLISMO DEL TESTOSTERONE
IMPORTANZA DELLE VIE METABOLICHE
via
[%]
1
90
2
1
aromatasi
3
3
androgeno attivo
4
5
5-α-reduttasi
ORMONI SESSUALI FEMMINILI
PROGESTERONE
-
Produzione
femmina normale non gravida
1. quasi tutto secreto dal corpo luteo (II metà del ciclo
ovarico),
2. ghiandole surrenali (piccola quantità),
in gravidanza
1. placenta (dopo il IV mese, 10 volte la quantità normale
prodotta).
-
Effetti
1. preparazione dell’utero per la gravidanza,
2. preparazione dell’apparato mammario per la lattazione,
3. induce la sintesi di proteine specifiche,
4. circolazione periferica ↓ ⇒ tcorporea ↑.
POTENZA
ESTROGENI
17-β-estradiolo
12
80
estrone
1
-
estriolo
-
1
ESTROGENI
-
Produzione
femmina normale non gravida
1. ovaie (quantità significativa),
2. corticale surrenale (piccola quantità).
in gravidanza
1. placenta (in quantità fino a 50 volte superiore).
-
Effetti
1. responsabili dello sviluppo degli organi e dei caratteri
sessuali femminili:
- maturazione della vagina,
- proliferazione dell’endometrio,
2. deposito di grasso sottocutaneo al seno e alle natiche,
3. facilitano la formazione di trombi,
4. vasodilatazione periferica ⇒ tcorporea ↓.
ESTROGENI ED ETÀ
ORMONI NEL CORSO DEL NORMALE
CICLO SESSUALE FEMMINILE
AUMENTO DELLA TEMPERATURA CORPOREA
DOPO L’OVULAZIONE
ORMONI REGOLANTI IL PROCESSO DIGESTIVO
GASTRINA
SECRETINA
COLECISTOCHININA
Proteine nello stomaco → secrezione di gastrina ⇒
• secrezione acida dello stomaco ↑,
• motilità ↑(muovere il cibo).
Cibo all’arrivo nel duodeno → produzione di secretina ⇒
• promuove il rilascio delle secrezioni alcaline del pancreas,
• ferma il passaggio ulteriore di cibo fino a neutralizzazione
dell’acido.
Colecistochinina (CCK): rilasciata dall’epitelio intestinale in risposta
ai grassi ⇒
• rilascio bile da colecisti,
• lipasi dal pancreas.
REGOLAZIONE IPOTALAMICA DELL’APPETITO
(dipende principalmente da due aree)
nuclei dell’ipotalamo laterale
o
centro della fame
INIBISCE
nuclei ventromediali
o
centro della sazietà
SISTEMI E SEGNALI
sistema nervoso
sistema endocrino
cellula secernente
cellula bersaglio
H
N
sangue
cellula nervosa
cellula bersaglio
autocrino
paracrino
iuxtacrino
H
H
sangue
sistema neuroendocrino
ormoni: azione locale
SISTEMA ENDOCRINO – SISTEMA NERVOSO
CONFRONTO
SISTEMA
NERVOSO
ENDOCRINO
Via di
comunicazione
Fibre nervose
Circolazione
Tipo di segnale
Chimico a cellule
bersaglio
Chimico a cellule
bersaglio
Trasmissione
Rapida
Lenta
Durata
Breve
Lunga
Rapporto
anatomico
Prossimità
Recettori specifici
