aritmo

Direzione Generale Sanità e Politiche sociali
Servizio Politica del Farmaco
Dirigente Responsabile del Servizio:
Dott.ssa Luisa Martelli
Università di Bologna- CReVIF
Dipartimento di Farmacologia
Responsabile scientifico:
Prof. Nicola Montanaro
QUARTO CORSO REGIONALE DI FARMACOVIGILANZA
TEMI EMERGENTI DI FARMACOVIGILANZA
19 Novembre 2010 - Bologna
UN PROGETTO EUROPEO SUL RISCHIO DI
ARITMIE DA FARMACI - ARITMO
Fabrizio De Ponti
QT LUNGO DA FARMACI
Il prolungamento dell’intervallo QT indotto da farmaci è
un’entità clinica distinta che, da “curiosità” elettrofisiologica,
è ormai riconosciuta come reazione avversa a farmaci in
grado di influenzare radicalmente:
modalità prescrittive
sviluppo ed immissione in commercio di nuovi farmaci
RISCHIO
BENEFICIO
Che cos’è l’intervallo QT?
MOTIVI DI INTERESSE PER I FARMACI CHE
PROLUNGANO L’INTERVALLO QT
A. IMPLICAZIONI REGOLATORIE
INTERVENTI DI AGENZIE REGOLATORIE E IMPLICAZIONI PER LO
SVILUPPO DI NUOVI FARMACI
B. IMPLICAZIONI CLINICHE
- RISCHIO DI ARITMIE VENTRICOLARI (TORSIONE DI PUNTA E
FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE)
- DIVERSE CLASSI DI FARMACI NON USATI COME ANTIARITMICI
PRESENTANO QUESTO EFFETTO: EFFETTO DI CLASSE O EFFETTO
DI MOLECOLA?
- RILEVANZA PRATICA DEL PROBLEMA SUL TERRITORIO
- IMPLICAZIONI PER LA PRESCRIZIONE
PROVVEDIMENTI REGOLATORI (I)
FARMACI IN COMMERCIO
Farmaco
terodilina
USA
_
terfenadina
proposta di ritiro (gennaio 1997)
Europa
ritiro a seguito di segnalazioni di torsioni
di punta (1991)
ritiro della confezione da 120 mg dal
mercato europeo (novembre 1997)
astemizolo
aggiunte di avvertenze in scheda tecnica
(settembre 1997)
mantenimento in commercio delle
confezioni da 60 mg e 30 mg in
ritiro dopo l’autorizzazione al commercio compresse e della sospensione orale
della fexofenadina (dicembre 1997)
da 6mg/ml (febbraio 1998)
raccomandato per l’inserimento in ritirato precauzionalmente dal mercato
commercio (1996), mai autorizzato
europeo, in attesa di un giudizio da
parte della EMA (1998)
ritirato dalla Ditta produttrice (1999)
ritirato dalla Ditta produttrice (1999)
grepafloxacina
ritirato dalla Ditta produttrice (1999)
cisapride
aggiunte di avvertenze in scheda tecnica aggiunte di avvertenze
tecnica (1998)
(1998)
sertindolo
ritirato (2000)
levacetilmetadolo
aloperidolo….
saquinavir ….
amantadina ….
ritirato dalla Ditta produttrice (1999)
in
scheda
ritirato in alcuni paesi, disponibile solo
per indicazioni ristrette in altri (2000)
aggiunte di avvertenze in scheda tecnica ritirato (2001)
(2001)
PROVVEDIMENTI REGOLATORI (II)
SVILUPPO DI NUOVI FARMACI
Documenti varati da ICH nel 2005
ICH Topic S 7 B - The nonclinical Evaluation of the Potential
for delayed Ventricular Repolarization QT Interval
Prolongation by Human Pharmaceuticals
(http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/042302en.pdf)
ICH E14 - The clinical evaluation of QT/QTc interval
prolongation and proarrhythmic potential for nonantiarrhythmic drugs
(http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/000204en.pdf)
Algoritmo per saggiare il potenziale “torsadogenico” di un farmaco
SI
STUDI IN SILICO
Verifica presenza farmacoforo QT
(predittività da definire)
È presente
il farmacoforo?
hERG è
il target?
SI
NO
Procedere a
valutazione
pre-clinica
(es. come
antiaritmico di
classe III)
Studio dei canalli ionici cardiaci
in vitro
NO
STUDI PRE-CLINICI
(Nessun modello ha predittività
assoluta)
Saggi di ripolarizzazione in vitro
repolarization assay(cellule con
canali hERG, cuore isolato,
cellule e tessuto cardiaco)
ECG in vivo
hERG è un
antitarget
(fonte di ADR)
valutazione integrata
del rischio
Difetti di trafficking di hERG
STUDI CLINICI DI FASE
I/III
Prolungamento QT o TdP in
corso di studi clinici
convenzionali
studio clinico completo sul QT
(TQTS)
Farmaco unico?
Patologia grave?
∆ QTc < 10 ms?
Concentrazioni che provocano
aumento del QTc >> concentrazioni
terapeutiche?
Sono assenti interazioni
metaboliche che
aumentano
l’esposizione?
Blocco di hERG?
Prolungamento QT?
Effetti su ripolarizzazione?
Casi di TdP?
TQTS positivo?
SI
Studi di follow-up
SI
Raschi et al., Pharmacol Res 2008; 57: 181
NO
Invio del dossier registrativo all’Agenzia Regolatoria
RISCHIO DI ARITMIE VENTRICOLARI
Roden & Viswanathan. J Clin Invest 2005; 115: 2025-32.
EFFETTO DI CLASSE O DI MOLECOLA?
MARGINS OF SAFETY OF ANTIBACTERIAL MACROLIDES
30- Fold
erythromycin (p.o.)
erythromycin (i.v.)
Abu-Garbieh et al.
Pharm Res 2004; 50: 211
clarithromycin
roxithromycin
josamycin
0
1
2
3
Log margin
Values were obtained from IC50 values for inhibition of HERG K+ channels divided by the
free Cmax measured after oral administration (for erythromycin, also after i.v.
administration). The vertical dotted line indicates a ratio of 30, which is considered an
acceptable safety margin. Oral erythromycin and josamycin have the highest margins of
safety.
RILEVANZA PRATICA
2-3 % di tutti i
farmaci prescritti
possono
potenzialmente
prolungare
l’intervallo QT
De Ponti et al.
Lancet 2001;356:75-6
11
CONSUMO DI ANTIBATTERICI IN EUROPA
CONFRONTO 1998-2005
2005
18% (+0.6)
Olanda
25% (+0.27)
Austria
12% (-0.2)
Danimarca
18% (+0.6)
Germania
8% (-0.1)
Svezia
18% (-0.4)
9% (+0.4)
Regno Unito
Finlandia
19% (+1.7)
Ungheria
22% (+0.4)
Slovenia
20% (+0.3)
Spagna
24% (+2.4)
Italia
15% (+0.6)
Lussemburgo
15% (+0.8)
Belgio
11% (+0.8)
Francia
0
5
10
15
20
25
30
35
DDD
Tra parentesi la differenza, espressa in DD, rispetto al 1998
Consumo totale di antibatterici
Consumo di antibatterici con qualsiasi evidenza in letteratura
Consumo di antibatterici con evidenze più robuste
Principali classi terapeutiche associate a TdP
Classe Terapeutica
Antiaritmici
Antibatterici
Antimalarici
Antiprotozoari
Antifungini
Antipsicotici
Principio attivo (esempi)*
Amiodarone, dofetilide, disopiramide, flecainide, idutilide,
sotalolo
Azitromicina, claritromicina, telitromicina, gatifloxacina,
levofloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina, cotrimoxazolo
Antistaminici
Procinetici
Antitumorali
Alofantrina, clorochina
Pentamidina
Fluconazolo, ketoconazolo, voriconazolo
Aloperidolo, clozapina, quetiapina, risperidone, sertindolo,
ziprasidone
Amitriptilina, citalopram, fluoxetina, imipramina, paroxetina,
venlafaxina
Astemizolo, terfenadina
Cisapride
Arsenico triossido, lapatinib, nilotinib, sunitinib
Immunosppressori
Antiangina
Antiemetici
Antidislipemici
Anti-HIV
Antivirale
Anticonvulsivanti
Antipertensivi
Antimaniacali
Analgesici oppiodi
Tacrolimus
Bepridil, ranolazina
Domperidone, ondansetron, dolasetron
Producol
Atazanavir
Amantadina, foscarnet
Felbamato, fosfenitoina
Alfuzosin, nicardipina, indapamide
Litio
Metadone
Antidepressivi
* Sulla base delle informazioni reperibili sul sito web http://www.azcert.org
IMPLICAZIONI PER LA PRESCRIZIONE
Legati al paziente
Sindrome congenita del QT lungo
QTc > 440 ms nei soggetti di sesso maschile; QTc > 460 ms nei soggetti di sesso femminile (rischio elevato
se QTc > 500 ms).
Sesso femminile (2/3 dei casi di TdP indotta da farmaci interessa le donne).
Bradicardia clinicamente significativa (<50 battiti al minuto).
Storia di aritmie sintomatiche o di altre malattie cardiache clinicamente rilevanti (ipertrofia
scompenso cardiaco).
Bilancio elettrolitico alterato (specialmente ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia).
Alterate funzioni renale o epatica (possono portare ad una riduzione della clearance di alcuni farmaci).
Patologie endocrino-metaboliche: ipotiroidismo, diabete mellito.
miocardia,
Legati al farmaco
Somministrazione di un farmaco che interferisce sull’intervallo QT durante trattamento concomitante con farmaci
di cui è noto il rischio di:
interazioni farmacodinamiche: ad es. antiaritmici di classe I e III; farmaci che alterano bilancio elettrolitico,
ad es. inducendo ipokaliemia (come diuretici, agonisti beta-adrenergici, insulina, amfotericina B);
interazioni farmacocinetiche con inibitori degli isoenzimi farmaco-metabolizzanti CYP3A4 ( es.
eritromicina, ketoconazolo, succo pompelmo) o CYP2D6 (ad es. tioridazina);
interazioni miste farmacocinetiche-farmacodinamiche (si noti che chinidina, alofantrina e tioridazina sono
inibitori del CYP2D6, ma sono anche in grado bloccare i canali del potassio HERG).
APPROCCIO MUTIDISCIPLINARE
Premarketing
Drug Development
DRUG
INDUCED
LQTS
Structural
Biology
Computational
Modeling
In vivo
Pharmacology
Postmarketing
Drug Safety
Pharmacovigilance
Molecular
Biology
Electrophysiology
In vitro
Pharmacology
Statistical
Models
hERG
Regulatory Aspects
Pharmacoepidemiology
Pharmacogenetics
Il Progetto ARITMO “Arrhythmogenic Potential of Drugs”
Coordinatore: Miriam Sturkenboom
(Erasmus Medical Center)
17 partners
9 gruppi di lavoro (Work Packages)
L’Università di Bologna in ARITMO
Prof. Fabrizio De Ponti
Dipartimento di Farmacologia
Prof. Giuseppe Boriani
Dipartimento Cardiovascolare
Prof. Maurizio Recanatini
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche
1
+20
mV
Ito
2
ICa
IKr (hERG)
IKs
0
INa
4
-90
mV
QT
interval
R
Q S
IK1
3
T
ARITMO and the European Union
European Countries enrolled in
ARITMO
ARITMO leader (EMC)
SCOPO
L’obiettivo generale di ARITMO consiste nel valutare il potenziale
pro-aritmico di alcune classi terapeutiche problematiche e
notoriamente associate a tale rischio :
1) Antipsicotici (ATC N05A)
2) Anti-infettivi (antibatterici (J01) antimicotici (J02) and antivirali
(J05))
3) H1-antistaminici (ATC R06)
Sulla base della classificazione ATC e di alcuni criteri
farmacocinetici è stata definita una “ARITMO drug list”
STRUTTURA DEL PROGETTO
WP1: Scientific management
WP2: Project management
WP3: Pharmacovigilance
WP4: Analytic field studies
WP5: Analytic database studies
WP6: Review of existing
preclinical and clinical data
WP8: Evidence integration
WP9: Dissemination
WP7: Molecular /
ECG / genetic
aspects
INNOVAZIONI DI ARITMO
INTEGRAZIONE di fonti ed evidenze eterogenee;
SUPPORTO al sottoprogetto EMA sul QT;
FEDERAZIONE di banche dati diverse, ciascuno con le sue
peculiarità e problematiche, ma simili nella metodologia di analisi;
IMPLICAZIONI in termini di salute pubblica (anche sulla base dei
dati di utilizzo dei farmaci per fornire una dimensione reale del
problema).
SUPPORTO PER LE AGENZIE REGOLATORIE ED
IL MEDICO PRESCRITTORE
21
OMOLOGIE E DIFFERENZE TRA ARITMO E
PROGETTO QT-EMA
Ema_QT subgroup
ARITMO
2010-2012
2010-2012
FUNDING
-
European Commission
DRUGS of
INTEREST
virtually all medicinal products undergoing
centralized procedure
ARITMO drug list (antiinfectives,
EXPECTED
OUTCOMES
Influence scientific and regulatory
discussion at the ICH level, identifying
situations where there would not be
mandatory requirement for TQT studies
PLANNED
TIMELINES
antihistamines and antipsychotics)
• Integrated evaluation of TdP
liability
• Support regulatory decision
• Information for prescribers and
patient groups
22
OMOLOGIE E DIFFERENZE TRA ARITMO ED EMA
EMA_QT subgroup
ARITMO
Work
Package
PRECLINICAL
STUDIES
YES
(dati non pubblicati inviati ad EMA)
YES
(solo dati pubblicati)
WP6
TQT STUDIES
YES
(dati non pubblicati inviati ad EMA)
YES
(dati non pubblicati)
WP6
Analisi degli studi clinici “TQT” non pubblicati
(procedure centralizzate, decentrate o mutuo
riconoscimento)
EUDRA-CT
PHARMACOVIGILANCE
NO
YES
EUDRAVIGILANCE
WP3
ANALYTICAL
FIELD
STUDIES
NO
YES
WP4
DATABASE
STUDIES
NO
YES
WP5
IN SILICO AND
GENETICS
NO
YES
WP7
LA FARMACOVIGILANZA IN ARITMO
1. CREAZIONE DI UNA “CASE LISTING”
Integrazione di banche dati si segnalazione spontanea sia
INTERNAZIONALI (FDA_AERS, WHO-Vigibase, Eudravigilance) che
NAZIONALI (Italia, Francia, Germania, Regno Unito).
È importante capire il livello di sovrapposizione tra i vari database
così da identificare la fonte migliore.
2. IDENTIFICAZIONE DEI SEGNALI
Per farmaci noti per il rischio pro-aritmico è importante identificare il
numero dei casi effettivamente segnalati (rapportandoli ai dati di
utilizzo)
Per farmaci non noti è importante un approccio integrato con altre
evidenze, un’analisi case-by-case e statistico (es. ROR).
LA “RER” IN ARITMO
WP5 – Analytic Database Studies
The work package 5 (WP5) has four main tasks yielding rates and relative risks
for the outcomes of interest associated with the use of each of the studied
drugs by using electronic data from healthcare databases:
• To define, map and validate the outcome and exposure of interest in the
various databases and the protocol,
• To develop the software for local standardized elaboration of data in various
databases allowing for pooling and centralized analysis,
• To describe utilization of antipsychotics, antihistamines and anti-infectives in
Germany, Denmark, Italy, Netherlands and UK,
• To assess the rate and relative risk of syncope, seizures, torsade de
pointes, ventricular fibrillation and sudden death during use of the various
drugs.
25
WP 5 – Analytic Database Studies
Outcomes:
Symptomatic QT prolongation (including syncope as clinical
symptom)
Torsade de Pointes
Ventricular tachycardia / fibrillation
Sudden Cardiac Death / Sudden unexpected death
Covariates:
Demographics
Age (no mapping is needed)
Gender (no mapping is needed)
Lifestyle risk factors
Smoking cigarettes (no mapping is needed)
Alcohol abuse
Race (no mapping is needed)
Country of residence (no mapping is needed)
Frequency of attendance to physician (no mapping is needed)
Cardiovascular Diseases
…
WP 5 – Analytic Database Studies
Confronto tra Database
IPCI (NL)
PHARMO
(NL)
THIN
(UK)
Aarhus
University
Hospital
DB (DK)
Caratteristiche
UNIHB
(Germany)
SIMG
(ITA)
Emilia
Romagna
(ITA)
Tipologia dati
Claims
GP
Claims
GP
Record
linkage
GP
Claims
Popolazione
17 millioni
1.2 millioni
4 millioni
1 millione
2.4 millioni
2.6 millioni
1.6 millioni
Anni di
osservazione
2004-2008
2000-2010
2003-2009
1996-2010
1998-2009
1996-2009
2002-2010
ATC
ATC
ATC
ATC
ATC
BNF
ATC
IC10-GM
ICD9-CM
ICD9-CM
ICPC
ICD9-CM
READ
ICD10
No
Si
No
Si
No
Si
No
Codifica farmaci
Codifica eventi
Testo libero
WP8 - Evidence integration
AIMS
(a)To INTEGRATE the evidence derived from all WPs on
the arrhythmogenic potential of each studied drug.
(b) To create a RANKING of drugs within each
therapeutic area regarding arrhythmogenic risk.
(c) To define SUBGROUPS of patients with higher
susceptibility because of the presence of concomitant
risk factors or an underlying genetic substrate.
(d) To COMPARE predicted arrhythmogenic liability with
actual postmarketing risk.
WP8 - Evidence integration
TOWARDS a global score…
The global score will be the sum of scores weighted by the type
of information (postmarketing, clinical, pre-clinical).
The
scoring
system is based
consistency of the evidence.
on
the
strength
and
These parameters are applicable to all type of evidence (in
vitro, case-control studies, clinical and pharmacovigilance
studies).
Appropriate weight should be given according to type of
evidence through a consensus process.
TOWARDS AN INTEGRATED SCORE
OUTPUT
WP3
ROR, ….
WP4
RR, OR, NNH …
WP5
RR, OR, NNH …
WP6
Literature score
WP7
Specific score
WP8
FORNIRE SUPPORTO SCIENTIFICO
ALLE DECISIONI REGOLATORIE
ALL’APPROPRIATEZZA
PRESCRITTIVA DEL MEDICO