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Tiroidite Cronica Autoimmune
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Emilio Fiore, Francesco Latrofa,
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Sezione di Endocrinologia
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università di Pisa
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1) Björklund B., Björklund V.: Proliferation marker concept with TPS as a model. A preliminary report.
J. Nucl. Med. Allied. Sci 1990 Oct-Dec, VOL: 34 (4 Suppl), P: 203.
2 Jeffcoate S.L. e Hutchinson J.S.M. (Eds): The Endocrine Hypothalamus. London. Academic Press,
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Caleidoscopio
Italia n o
Editoriale
Hakaru Hashimoto descrisse cento anni fa 4 pazienti con struma linfomatoso
e già nel 1956 gli studi sviluppatisi hanno permesso di capire che la tiroidite di
Hashimoto rappresenta il modello della distruzione autoimmune come meccanismo di malattia. Successivamente sono state individuate altre malattie con un
meccanismo simile, che coinvolgevano uno specifico organo o l'intero organismo,
si è capito che una poteva evolvere in un'altra e che più di una malattia autoimmune può coesistere nello stesso paziente o nella stessa famiglia. Adesso, negli
ultimi venti anni, una enorme mole di lavori sta chiarendo le basi genetiche di
questa malattia e le complesse interazioni di queste con i fattori ambientali. Tutto
questo potrebbe portare, un domani, ad una terapia immunologica specifica. E' un
fatto che la tiroidite cronica autoimmune è la più comune malattia autoimmune
e, nella pratica clinica, si raccomanda lo screening per le malattie autoimmuni
tiroidee in tutti i pazienti con altre patologie autoimmuni sia organo- specifiche
che non organo specifiche mentre pare che, al momento, non vi siano prove per
consigliare la ricerca di altre malattie autoimmuni in pazienti con patologie tiroidee autoimmuni.
Gli Autori di questa interessantissima monografia fanno parte della Scuola
Pisana di Endocrinologia ed il Prof. Paolo Vitti, attuale Direttore, è stato uno dei
più stretti collaboratori del Prof. Aldo Pinchera.
Il Prof. Paolo Vitti ha conseguito il Diploma di Laurea in Medicina e Chirurgia
e quello di Specializzazione in Endocrinologia presso l'Università degli Studi di
Pisa. Ha completato la propria formazione presso l'Istituto di Biochimica della
Facoltà di Medicina dell'Università di Marsiglia, avendo come mentore il prof.
S. Lissitzky. Successivamente, vincitore di una borsa di studio dell'United States
Public Health Service ha lavorato presso il laboratorio di Biochemical Pharmacology,
National Institutes of Health, Bethesda, U.S.A., diretto dal prof. L.D. Kohn. Ha
ottenuto negli USA un brevetto per lo sviluppo di una nuova linea cellulare utilizzabile per il dosaggio di autoanticorpi antitiroide. Dopo il suo rientro in Italia ha
continuato a lavorare presso la Struttura di Endocrinologia Clinica conseguendo
prima il riconoscimento di Professore Associato e quindi di Professore Ordinario
di Endocrinologia. I principali campi di interesse nella ricerca sono le tireopatie
autoimmune, la patologia nodulare tiroidea e i disordini da carenza iodica.
Il Prof. Vitti è attualmente Professore Ordinario di Endocrinologia, Direttore
della Scuola di Specializzazione in Endocrinologia, Vice-Direttore Dipartimento
Emilio Fiore, Francesco Latrofa,
Maria Annateresa Provenzale, Paolo Vitti
Tiroidite Cronica Autoimmune
di Medicina Clinica e Sperimentale – Università di Pisa è inoltre Direttore
Dipartimento di Attività Integrata di Area Medica - Direttore Unità Operativa
Endocrinologia I – Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana. Ricopre ancora la
carica di Deputy Coordinator for West Central Europe of the International Council for the
Control of Iodine Deficiency Disorders. E’, ancora, Coordinatore della Commissione
Rapporti con le Società Scientifiche della Federazione Italiana di Endocrinologia,
Diabetologia, Andrologia, Metabolismo ed Obesità, Presidente del Comitato
Organizzatore delle “Giornate Endocrinologiche Pisane”, Membro del Comitato
Paritetico MIUR per AIT/AME/SIE/CAPE, Segretario dell’”Associazione Italiana
della Tiroide”, Referee di riviste Internazionali di Endocrinologia, Responsabile
nazionale di diversi progetti di ricerca ministeriali PRIN/COFIN.
Il Dottor Emilio Fiore ha conseguito il diploma di laureato in Medicina e
Chirurgia e quello di Specializzazione in Endocrinologia e Malattie del Ricambio
presso l'Università degli Studi di Pisa. Successivamente ha seguito un periodo di
perfezionamento come Research Fellow presso il Dipartimento di Pathology della
Harvard Medical School ed il Cancer Research Center del Massachusetts General
Hospital di Boston (USA). Attualmente è Dirigente Medico presso l’Unità
Operativa di Endocrinologia I dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana.
Il Dr. Emilio Fiore ha svolto attività di ricerca di base e clinica nel campo della
fisiologia e dell'autoimmunità tiroidea con particolare riguardo allo studio delle
relazione tra tiroidite autoimmune e cancro della tiroide, ai meccanismi molecolari dell'interazione tra cellule neoplastiche e matrice extracellulare coinvolti
nell'attivazione e ricircolo dei linfociti, nella crescita tumorale e nelle metastasi.
Il dottor Francesco Latrofa ha conseguito il Diploma di Laurea in Medicina e
Chirurgia presso l’Università degli Studi di Bari e il Diploma di Specializzazione
in Endocrinologia e Malattie del Ricambio presso l'Università degli Studi di Pisa.
Ha poi svolto attività di Post­Doc Researcher presso la Autoimmune Disease Unit
del Cedars­Sinai/UCLA a Los Angeles. Ha successivamente ottenuto un incarico
come ricercatore con il programma “Rientro Cervelli” presso il Dipartimento di
Endocrinologia dell’Università di Pisa. Il dottor Latrofa si è occupato nel corso
della sua ricerca di autoimmunità tiroidea, eseguendo in particolare studi sugli
anticorpi anti­tireoglobulina e anti­recettore del TSH, sul rapporto tra antigeni tiroidei e relativi anticorpi e sul rapporto tra anticorpi anti­tireoglobulina e cancro della
tiroide e anticorpi anti­tireoglobulina e profilassi iodica.
La dott.ssa Maria Annateresa Provenzale ha conseguito la Laurea Specialistica
in Medicina e Chirurgia e il Diploma di Specializzazione in Endocrinologia e
Malattie del Ricambio, indirizzo Endocrinologia presso l’Università degli Studi
di Pisa. Attualmente è dottoranda al 1° anno in Scienze Cliniche e Traslazionali.
Sergio Rassu
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Introduzione
Le malattie autoimmuni della tiroide (Autoimmune Thyroid Diseases, ATD)
rappresentano il prototipo delle patologie autoimmuni organo specifiche.
Le ATD sono comuni nella popolazione generale (4% in Gran Bretagna) e
colpiscono prevalentemente il sesso femminile (1). Si distinguono due forme
principali di ATD: il morbo di Basedow e la tiroidite cronica autoimmune
(TCA). Queste malattie costituiscono gli estremi di uno spettro di patologie
in cui è possibile talvolta osservare l’evoluzione di una forma clinica in
un’altra durante il decorso della malattia nello stesso paziente.
La prima descrizione della TCA risale al 1912 (2), quando Hakaru
Hashimoto riportò i casi di 4 donne, tutte di età superiore ai 40 anni e di cui
almeno una clinicamente ipotiroidea, che erano state sottoposte a tiroidectomia per gozzo. All’esame istologico le tiroidi di queste pazienti non presentavano le peculiarità tipiche del gozzo colloide, ma erano caratterizzate dalla
presenza di un infiltrato linfocitario diffuso, fibrosi ed atrofia parenchimale.
Dopo l’iniziale descrizione di Hashimoto, sono stati riportati altri casi di
questa patologia tiroidea ritenuta inizialmente rara e poi di riscontro sempre
più frequente, soprattutto dopo l’introduzione della citologia su agoaspirato. Negli anni 50 è stata dimostrata una patogenesi autoimmunitaria per
questa malattia. Nel 1956 Rose and Witebsky (3) dimostrarono che immunizzando conigli con estratti tiroidei si inducevano nelle loro tiroidi alterazioni
istologiche simili a quelle osservate nei pazienti descritti da Hashimoto.
Successivamente Roitt (4) osservò che incubando il siero di pazienti con
tiroidite di Hashimoto con estratti di tiroide umana si formavano precipitati,
dimostrando la presenza di anticorpi anti tiroide nel siero di questi pazienti.
La TCA è oramai riconosciuta come il modello delle malattie autoimmuni
organo specifiche e può associarsi ad altre patologie autoimmuni organo
specifiche (come il morbo di Addison autoimmune, il diabete mellito tipo
I, la vitiligine, la gastrite atrofica, l’anemia perniciosa, la miastenia grave) o
anche non organo specifiche (come l’artrite reumatoide e il LES).
Le diverse forme di TCA sono indicate nella tabella 1. La TCA propriamente detta può essere distinta in due forme: la tiroidite di Hashimoto e la
variante atrofica. Sul piano clinico la tiroidite di Hashimoto è caratterizzata
dalla presenza di un gozzo, di consistenza aumentata alla palpazione, mentre nella variante atrofica la tiroide non è palpabile. La funzione tiroidea può
essere conservata (specie nella tiroidite di Hashimoto) o può essere presente
ipotiroidismo. La tiroidite post-partum e la tiroidite silente costituiscono
due forme transitorie di tiroidite. Si manifestano in soggetti predisposti allo
sviluppo di autoimmunità tiroidea ed hanno una durata limitata nel tempo,
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anche se possono evolvere nella TCA. Una condizione particolare è costituita dalla tiroidite focale, caratterizzata sul piano istologico dalla presenza
di infiltrati linfocitari focali. Tali infiltrati focali sono riscontrati spesso in
patologie tiroidee non autoimmuni come il gozzo nodulare o il carcinoma
tiroideo e sono frequentemente associati al riscontro di anticorpi anti-tiroide
nel siero dei pazienti con tali patologie.
Tipo
Croniche
Caratteristiche cliniche
- con gozzo (di Hashimoto)
- Gozzo, Ab anti-Tiroide, Eu/Ipotiroidismo
- atrofica (mixedema
idiopatico dell’adulto)
- Atrofia Tiroidea, Ab anti-Tiroide, Eu/
Ipotiroidismo
- focale
- Tiroide normale/Gozzo, Ab anti-Tiroide,
Eutiroidismo
Transitorie
- sporadica o silente o
indolore
- Tiroide normale, Ab anti-Tiroide, Iper /
Ipotiroidismo transitorio
- post-partum
- Tiroide normale, Ab anti-Tiroide, Iper /
Ipotiroidismo transitorio
Tabella 1. Classificazione delle tiroiditi autoimmuni.
Le diverse possibili manifestazioni cliniche generano spesso confusione
nella definizione stessa di TCA. La presenza di anticorpi anti-tiroide non è
sufficiente per la diagnosi di TCA, poiché questi autoanticorpi possono essere presenti in una minoranza di pazienti con malattie tiroidee non autoimmuni e di soggetti normali. In alcuni studi, vengono considerati affetti da
TCA solo i pazienti con anticorpi anti tiroide che presentano una disfunzione
tiroidea. Tuttavia, anche tale criterio non è completamente corretto, perché
vengono esclusi quei pazienti con tiroidite di Hashimoto con una normale
funzione tiroidea. Una definizione più corretta di TCA include la presenza
di anticorpi anti tiroide associata ad un pattern ecografico ipoecogeno, tipico
delle tireopatie autoimmuni, indipendentemente dalla funzione tiroidea.
I diversi criteri utilizzati nella definizione di TCA sono responsabili delle
differenze epidemiologiche riscontrate in diversi studi e dei risultati discrepanti sul ruolo di fattori genetici ed ambientali nella patogenesi di questa
malattia.
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Epidemiologia
La prevalenza della TCA è influenzata dal sesso, dall’età e da fattori
ambientali. Un certo grado di infiltrazione linfocitaria della tiroide è stato
descritto nel 32% delle donne e nell’8% degli uomini ed è più comune dopo
i 50 anni (5). Nello studio condotto sulla popolazione di Whickham (6), una
piccola città nel sud dell’Inghilterra, anticorpi anti-tireoglobulina (TgAb)
sono stati segnalati in 2% della popolazione, mentre anticorpi anti-tireoperossidasi (TPOAb) erano positivi nel 7% dei soggetti (10% delle donne, 3%
degli uomini); l’ipotiroidismo spontaneo clinicamente evidente, dovuto alla
TCA, era presente nell’1% delle donne e <0.1% degli uomini. L’ipotiroidismo
subclinico (definito come il riscontro di valori elevati di TSH con normali
valori di ormoni tiroidei circolanti) era presente nell’8% delle donne e nel 3%
degli uomini e la sua prevalenza aumentava con l’età. Risultati simili sono
stati ottenuti in uno studio più recente (NHANES III) su un ampio campione
di soggetti rappresentativo della popolazione degli USA (7). La prevalenza
dell’ipotiroidismo è risultata pari al 4.6% della popolazione (0.3% clinico e
4.3% subclinico).
Nello studio di Whickham eseguito dopo 20 anni di follow-up (8), sono
stati valutati i fattori di rischio per lo sviluppo dell’ipotiroidismo: valori di
TSH elevati (odds ratio 14) e la presenza di anticorpi anti-tiroide (odds ratio
13). Quando valori di TSH elevati ed anticorpi anti-tiroide erano contemporaneamente presenti si aveva un odds ratio di 38. La tiroidite si riscontra
anche nei soggetti giovani ed è la causa del “gozzo eutiroideo” in circa il 50%
a metà dei bambini e degli adolescenti che vivono nelle zone di sufficiente
apporto iodico (9). La prevalenza della tiroidite tra gli adolescenti in queste
zone è 1.2%. La malattia è rara in bambini di età inferiore ai 5 anni.
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Eziologia
Le ATD sono il risultato di una complessa interazione tra predisposizione genetica all’autoimmunità, fattori costituzionali e influenze ambientali
(tabella 2), il cui contributo relativo varia da paziente a paziente.
Genetici
- Geni
- HLA di classe I e classe II
- Tumor necrosis factor
- Recettore delle cellule T
- Immunoglobuline
- Regolatore delle citochine
- Autoantigeni tiroidei
- Tireoperossidasi
- Tireoglobulina
- Recettore del TSH
- Sindromi genetiche
- Sindrome di Turner
- Sindrome di Down
Endogeni
- Ormoni sessuali
- Cromosomi sessuali
- Glucocorticoidi
- Basso peso alla nascita
Stress
Ambientali
- Agenti infettivi
- Sindrome della rosolia congenita
- Epatite HCV correlata
- Iodio
- Farmaci
- Amiodarone
- Litio
- Interferon-a (IFN-a)
- Interleuchina-2 (Il-2)
- Fattore stimolante colonie di
granulociti-macrofagi (GM-CSF)
- Radiazioni
- Interna: 131-I (fallout, terapia)
- Esterna (Irradiazione capo-collo)
Tabella 2. Fattori coinvolti nella patogenesi dell’ipotiroidismo autoimmune.
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Fattori genetici
Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato che la prevalenza della
TCA è più alta in alcune famiglie e che le diverse ATD si presentano frequentemente in diversi membri della stessa famiglia. La prevalenza degli anticorpi
anti-tiroide è più alta nei parenti di primo-grado dei pazienti con TCA e un
alto tasso di correlazione è presente nei gemelli (10). Nel caso della TCA,
anche se risultati diversi sono stati ottenuti in studi differenti, in parte come
conseguenza dei differenti criteri utilizzati per la definizione della malattia, il
rischio relativo tra fratelli (fra 10 e 45) chiaramente indica la presenza di una
predisposizione genetica.
Tra i geni implicati nella predisposizione all’autoimmunità tiroidea sono
stati particolarmente studiati gli antigeni del sistema HLA, i geni del CTLA-4,
del recettore dei linfociti T, delle immunoglobuline (Ig) e di alcune citochine.
Una aumentata frequenza di HLA-DR3, di DR4 e di DR5 è stata segnalata nei
pazienti con tiroidite autoimmune cronica di razza caucasica, ma non in altri
gruppi etnici (11). Poiché i geni fino ad ora identificati conferiscono un basso
livello di rischio di sviluppo della TCA, viene ipotizzato che la predisposizione genetica alla tiroidite autoimmune è probabilmente complessa e coinvolge
numerosi geni con bassa penetranza (12). Inoltre è possibile che differenti
background genetici, probabilmente con differenti tipi di eredità, possono
determinare un fenotipo identico.
Una maggiore prevalenza di tiroidite autoimmune cronica è stata riportata
in alcune anomalie cromosomiche. Nella sindrome di Turner sono più comuni sia gli autoanticorpi anti-tiroide (13) sia l’ipotiroidismo (14). Tuttavia, studi
di linkage sulla correlazione tra il cromosoma X e AITD non sono risultati
conclusivi (12). La TCA è più comune nei pazienti con sindrome di Down
(15;16), ma i marcatori sierici di autoimmunità tiroidea non sono più frequenti nei genitori dei pazienti con tale sindrome e con malattie della tiroide (17).
Esiste inoltre una predisposizione genetica allo sviluppo di altre patologie
autoimmuni organo specifiche associate alla TCA. Nei pazienti con tiroidite
autoimmune cronica si possono avere anche anticorpi anti-surrene (1-2%),
anti insula pancreatica (1-3%), anti cellule parietali gastriche (10-30%), anti
fattore intrinseco (1%) (18).
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Fattori endogeni
I fattori endogeni, non genetici che svolgono un ruolo nella tiroidite
autoimmune cronica includono gli ormoni sessuali, i glucocorticoidi ed il
peso basso di nascita.
La maggior parte delle malattie autoimmuni organo e non-organo specifiche è più frequente nelle donne che negli uomini. Il dimorfismo sessuale
delle risposte immuni ed autoimmuni può essere dovuto all’influenza sul
sistema immune da parte di geni localizzati sui cromosomi sessuali (X o Y)
o agli ormoni sessuali. I livelli di estrogeni ed androgeni possono influenzare
la prevalenza di malattie autoimmuni in modelli animali (19;20). Gli estrogeni possono modulare la funzione delle cellule che presentano l’antigene,
influenzare il loro profilo di secrezione citochinico ed i loro processi di differenziazione ed crescita (21).
Infine va ricordato che la frequenza di anticorpi anti-tiroide in gemelli
monozigoti è stata correlata con il loro peso di nascita (22), indicando che un
basso peso alla nascita è associato a maggior rischio di sviluppo della TCA.
Fattori ambientali
I fattori ambientali coinvolti nella patogenesi della tiroidite autoimmune includono gli agenti infettivi, lo iodio, il trattamento con alcuni farmaci
(amiodarone, interferone - a, interleuchina (IL) - 2, e fattore stimolante colonie di granulociti e macrofagi, GM-CSF) e le radiazione ionizzanti.
Un collegamento tra la tiroidite autoimmune cronica e le infezioni virali
(in particolare rosolia ed infezione congenite del virus dell’epatite C) è stato
riportato in alcuni lavori, ma è ancora molto incerto (23).
Il ruolo dell’assunzione dello iodio nello sviluppo della TCA è ben noto,
confermato in numerose indagini epidemiologiche. Dopo l’introduzione dei
programmi di iodoprofilassi nelle regioni iodio-carenti, è stato segnalato
un aumento della prevalenza degli anticorpi anti-tiroide e delle patologie
autoimmuni tiroidee nei soggetti che vivono in tali aree (24). Lo iodio viene
incorporato nella tireoglobulina, modificandone le caratteristiche antigeniche. I pazienti con TCA trattati con iodio hanno una predisposizione maggiore a sviluppare ipotiroidismo (25). L’assunzione di iodio modifica l’incidenza
dell’ipotiroidismo manifesto come conseguenza di un effetto diretto sulla
funzione tiroidea e sull’autoimmunità tiroidea. Una eccessiva assunzione di
iodio determina una transitoria riduzione della sintesi degli ormoni tiroidei.
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Tale fenomeno, conosciuto come effetto Wolff-Chaikoff, costituisce uno dei
meccanismi di regolazione della funzione tiroidea. In soggetti normali, tale
effetto è transitorio e successivamente si può assistere al fenomeno di sganciamento (escape) per cui ricompare la sintesi di ormoni tiroidei malgrado
la continua somministrazione di ioduro. Un mancato “escape” all’effetto
Wolff-Chaikoff rappresenta il meccanismo patogenetico più probabile per
lo sviluppo di ipotiroidismo dopo un aumentato apporto iodico nei pazienti
con TCA (19). Inoltre la preesistenza di anticorpi anti-tiroide è un fattore di
rischio per lo sviluppo di ipotiroidismo nei pazienti trattati con amiodarone
(26).
Lo sviluppo di fenomeni autoimmunitari tiroidei e di ipotiroidismo è
stato segnalato dopo la terapia con IFN- a, (20), IL-2 (21) e GM-CSF (22).
I pazienti con anticorpi anti-tiroide trattati con IFN- a, hanno un rischio
elevato di comparsa di disfunzioni della tiroide. Tuttavia, anche nel 15%
dei pazienti senza segni di autoimmunità tiroidea, il trattamento con IFN-a
induce la comparsa di TPOAb o di disfunzione della tiroide (27).
Le radiazioni ionizzanti sono state coinvolte nella patogenesi dell’autoimmunità tiroidea. La tiroide può essere esposta a radiazioni esterne ed
interne. L’irraggiamento interno può essere conseguenza di esposizione
indiretta dopo i disastri ambientali (fall-out radioattivo) o dopo terapia
radiometabolica con iodio radioattivo (131-I). L’irraggiamento esterno
può essere conseguente ad una esposizione diretta alle radiazioni dopo i
disastri ambientali o di irradiazione terapeutica per patologie di solito neoplastiche della testa ed il collo (28). Gli studi sugli effetti dell’irradiazione
ambientale sull’autoimmunità tiroidea hanno dato risultati contrastanti
(29). L’esposizione a fallout radioattivo dopo l’esplosione della bomba all’idrogeno (che libera isotopi radioattivi del radioiodio) è stata correlata alla
comparsa di ipotiroidismo nella popolazione esposta (30) ed un aumento
significativo dell’’autoimmunità tiroidea, senza evidenza di disfunzione
della ghiandola, è stato osservato in bambini esposti a fallout radioattivo 6-8
anni dopo l’incidente di Chernobyl (31). D’altra parte l’aumento di fenomeni
immunitari dopo l’esposizione alle radiazioni potrebbe essere un fenomeno
transitorio. Nelle persone esposte da bambini al 131-I rilasciato in atmosfera
dal sito nucleare di Hanford la quantità di radiazioni assorbite non correlava
né con la tiroidite cronica autoimmune, né con l’ipotiroidismo autoimmune
40 anni dopo l’esposizione (32). Inoltre, nei superstiti della bomba atomica
a Nagasaki e a Hiroshima non è stato osservato un rapporto significativo
fra la dose di radiazione assorbite dalla tiroide e la comparsa di anticorpi
anti-tiroide e di ipotiroidismo autoimmune 55-58 anni dopo esposizione alle
radiazioni (33).
L’insorgenza di ipotiroidismo dopo irradiazione sul collo e della testa
è stata da tempo riconosciuta ed è stata dimostrata la presenza di tiroidite
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linfatica all’esame istologico dopo basse dosi di esposizione di irradiazione
durante l’infanzia (34). Malattie autoimmuni della tiroide sono più frequenti nei pazienti esposti a molteplici esami radiologici (35). L’ipotiroidismo è
stato riportato dopo irradiazione per la malattia di Hodgkin (28). Il trattamento con 131-I può indurre un aumento transitorio di titoli di autoanticorpi anti-tiroidei (36) e la comparsa di autoanticorpi tiroidei in pazienti
autoanticorpi negativi (37;38).
Infine è opportuno ricordare che il fumo può aumentare il rischio di
ipotiroidismo in pazienti con tiroidite autoimmune cronica (39).
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Patogenesi
Nella patogenesi delle ATD sono stati identificati tre antigeni principali:
la tireoglobulina (Tg), la tireoperossidasi (TPO) ed il recettore del TSH (TSHR). In studi sperimentali sono stati anche descritti anticorpi diretti contro
altri antigeni tiroidei, ed in particolare il co-trasportatore sodio/iodio (NIS),
ma il reale significato di questi antigeni è ancora dubbio.
Tireoglobulina
La Tg, precursore degli ormoni tiroidei, è una glicoproteina costituita da
due subunità identiche di 330 kDa. Viene sintetizzata dai tireociti e secreta
nel lume dei follicoli tiroidei, dove costituisce la principale componente
della colloide. A livello dell’interfaccia tra tireociti e colloide i residui tirosinici della Tg vengono iodinati con la formazione degli ormoni tiroidei
all’interno della molecola di Tg. Il grado di iodazione della Tg è variabile ed
alcuni dati sperimentali indicano che questo processo influenza la immunogenicità della Tg, essendo le molecole iodate più immunogene (40). La Tg
viene principalmente internalizzata dai tireociti e successivamente degradata con la liberazione degli ormoni tiroidei in essa contenuta. Tuttavia, una
modesta quantità di Tg viene rilasciata in circolo dove è accessibile a cellule
immunocompetenti. L’immunizzazione con Tg di ceppi di topi suscettibili
determina lo sviluppo di una tiroidite negli animali e la comparsa di anticorpi diretti contro la Tg e anche contro altri antigeni tiroidei, indicando che la
Tg può comportarsi come un antigene patogenetico (41). Gli anticorpi sembrano riconoscere la conformazione di grandi frammenti della Tg, mentre le
cellule di T riconoscono segmenti peptici della Tg e sono correlati alla loro
struttura primaria (42). In esperimenti nel topo è stato ipotizzato che per
indurre l’autoimmunità verso la Tg è necessario superare la tolleranza verso
alcuni epitopi dominanti ed a quel punto la risposta immunitaria coinvolge
epitopi “criptici” che inducono l’infiltrazione tiroidea da parte dei linfociti
T (43).
Caleidoscopio
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Tiroidite Cronica Autoimmune
Tireoperossidasi
Fin dagli anni 50 era stato dimostrato che sieri di pazienti affetti da TCA
contenevano anticorpi diretti contro un antigene presente sulla superficie
delle cellule tiroidee. Questo antigene, indicato come “antigene microsomiale”, è stato identificato nel 1985 con la tireoperossidasi (TPO) (44). La TPO è
espressa sulla superficie dei tireociti, dove è coinvolta nella iodazione della
Tg (45).
Studi con antisieri umani anti-TPO e anticorpi monoclonali indicano
la presenza di diversi epitopi riconosciuti dai linfociti B e di due dominii
principali, A e B nella molecola di TPO. Recentemente è stata determinata
la struttura tridimensionale della TPO e gli epitopi sono stati caratterizzati (46). Gli epitopi riconosciuti dagli anticorpi sono costanti nello stesso
paziente, suggerendo che siano determinati geneticamente (47).
Recettore del TSH
Il recettore del TSH (TSH-R) è un membro della famiglia dei recettori
accoppiati alle proteine G (48). Questi recettori sono caratterizzati dalla
presenza di 7 segmenti trans-membrana, collegati da 3 anse extracellulari e 3 intracellulari, una porzione N-terminale extracellulare e una coda
C-terminale intra-citoplasmatica. Il TSH-R interagisce con le proteine Gq e
Gs, attivando rispettivamente la via dell’adenilato-ciclasi e della fosfolipasi
C. Gli anticorpi diretti contro il recettore del TSH (TSH-receptor antibody,
TRAb) sono una famiglia funzionalmente eterogenea di autoanticorpi dotati
di attività stimolante o inibente la funzione tiroidea (49). I TRAb capaci di
stimolare la funzione tiroidea (TRAb-stimolanti) sono responsabili dell’ipertiroidismo nel morbo di Basedow. Più raramente nei pazienti con tiroidite
atrofica autoimmune sono riscontabili TRAb con azione inibente la funzione
ed il trofismo tiroideo, che contribuiscono alla patogenesi dell’ipotiroidismo.
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Sodium Iodine Symporter (NIS)
Il NIS è una proteina presente sulla porzione baso-laterale dei tireociti,
responsabile del trasporto dello iodio all’interno delle cellule (50). E’ una
proteina di 618 aminoacidi, con 12 segmenti trans-membrana che, a differenza della Tg, della TPO e del TSH-R, non è espressa solo nella tiroide, ma
è presente anche in altri organi come la mammella, le ghiandole salivari e
lo stomaco. Benché alcuni risultati sperimentali indichino che anticorpi anti
NIS possano essere presenti nei pazienti con ATD (51), non vi sono evidenze
conclusive sul ruolo di questa proteina come auto antigene.
Caleidoscopio
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Immunopatogenesi
L’interazione tra fattori endogeni e ambientali con geni coinvolti nella
risposta immunitaria portano all’attivazione di cellule T autoreattive contro
la tiroide ed in ultima analisi all’ipotiroidismo come conseguenza di un processo infiammatorio immuno-mediato della distruzione del tessuto tiroideo.
In questo processo sono coinvolti diversi meccanismi.
Presentazione dell’antigene
La presentazione dell’antigene da parte di cellule presentanti l’antigene
(APC), che esprimono molecole HLA di classe II, stimola le cellule T attraverso il recettore delle cellule T (TCR), in presenza di molecole co-stimolatorie. Questo processo inizia e mantiene la risposta immunitaria. In assenza
di molecole co-stimolatorie, la presentazione di antigeni sulle APC induce
l’inattivazione delle cellule T o anergia.
L’interazione di alcuni geni predisponenti all’autoimmunità, tra cui
HLA, e geni tiroidei specifici svolge un ruolo chiave nella patogenesi della
risposta autoimmunitaria. E’ stato dimostrato che sostituzioni aminoacidiche nel gene della Tg favoriscono l’interazione con HLA-DR3 conferendo
suscettibilità a AITD sia nel uomo sia nel topo (52). E’ stato ipotizzato che il
gene della Tg possa predisporre all’ATD mediante molti meccanismi: variazioni di sequenza nella Tg possono rendere la molecola più immunogenica
o possono cambiare la sua interazione con molecole HLA di classe II (52).
L’osservazione che le cellule follicolari tiroidee di pazienti con tiroidite cronica autoimmune esprimono sulla loro superficie molecole HLA di
classe II (53;54) e che l’espressione di TPO e HLA di classe II nelle cellule
follicolari tiroidee è un fenomeno dinamico sotto l’influenza di TSH, autoanticorpi e INFg (55), ha fatto ipotizzare che i tireociti possano agire come
APC facoltativi. Più recentemente è stata dimostrata la presenza di molecole
co-stimolatorie in cellule tiroidee di pazienti con ATD (56-59). Nell’insieme,
questi risultati supportano l’ipotesi che le cellule follicolari della tiroide
agendo come APC abbiano un ruolo almeno nel processo di mantenimento
della tiroidite cronica autoimmune, mentre la loro importanza per l’inizio
del processo autoimmune rimane incerta (1).
La funzione delle APC nella TCA è complessa e varia per i diversi tipi
cellulari coinvolti. In particolare, le cellule follicolari tiroidee possono agire
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come APC facoltative smascherando un epitopo “criptico” di TPO conducendo alla risposta immunitaria tiroidea (60) (73), mentre le cellule dendritiche APC competenti, oltre ad esercitare un’azione stimolante sulle cellule T,
possono anche indurre anergia di cloni di cellule T specifiche per l’epitopo
TPO umano (60).
Meccanismi effettori nell’autoimmunità tiroidea
Sia l’immunità cellulo-mediata che quella umorale sono coinvolte nella
patogenesi dei danni della tiroide nella TCA.
Meccanismi cellulo-mediati
Il ruolo fondamentale delle cellule T nell’indurre la TCA è stato recentemente dimostrato mediante l’induzione di ipotiroidismo associato ad
alterazioni istologiche di tiroidite in un modello di topo transgenico che era
incapace di produrre anticorpi (60).
Nella patogenesi della TCA è stato inoltre proposto un ruolo del CTLA-4,
la proteina coinvolta nella inattivazione delle cellule T attivate e quindi nella
tolleranza. In particolare, un polimorfismo del gene CTLA-4, che riduce
l’espressione di mRNA della forma solubile di questa proteina, rappresenta
un rischio per lo sviluppo di ATD (61).
La citotossicità T cellulo-mediata gioca un ruolo nella patogenesi della
TCA, mediante il rilascio di mediatori solubili citolitici come perforine e
granzimi, con conseguente morte delle cellule tiroidee. Un ulteriore meccanismo risiede nella liberazione di citochine in seguito ad infiltrazione linfocitaria, che contribuisce al danno e alla morte delle cellule tiroidee. Le citochine intratiroidee possono aumentare l’espressione della molecola di adesione
intercellulare - 1 (ICAM-1) sulle cellule tiroidee, con conseguente legame al
suo recettore (antigene associato alla funzione linfocitaria-1, LFA-1), presente sui linfociti. Questa sequenza di eventi esercita un effetto citotossico sulle
cellule tiroidee. Inoltre è stato proposto un ruolo di Fas, nella TCA. Fas, un
recettore di segnalazione di morte cellulare, è noto per indurre soppressione
periferica di cellule T attivate cronicamente quando attivato dal suo ligando
(Fas L) sulla loro superficie. L’osservazione che l’espressione di Fas può
essere indotta dall’interleuchina 1 in cellule tiroidee di pazienti con TCA, ha
Caleidoscopio
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fatto ritenere che l’interazione di Fas con Fas L sia un meccanismo di morte
cellulare in questa malattia (62). Studi successivi non hanno fornito sostegno
a questa interpretazione.
Meccanismi umorali
TPO, Tg e TSH-R sono i più importanti autoantigeni tiroidei verso cui è
possibile rilevare anticorpi nel siero di pazienti con TCA.
Autoanticorpi anti TPO (AbTPO) sono presenti in oltre l’80% e autoanticorpi anti Tg (AbTg) fino al 80% dei pazienti con TCA (63-65). La composizione variabile delle catene pesanti (H) e leggere (L) degli AbTg e AbTPO e
l’uso di diverse regioni geniche V per le catene H e L codificanti per gli autoanticorpi anti Tg e anti TPO provenienti dallo stesso paziente (66) indicano
che un tipo di risposta policlonale può essere coinvolto nell’autoimmunità
tiroidea.
Gli AbTPO e gli AbTg sono prevalentemente di classe IgG. In pazienti con
TCA autoanticorpi anti Tg sono prevalentemente IgG2 (67) e possono essere presenti anche AbTg e AbTPO di classe IgA (68). Gli AbTPO e gli AbTg
riconoscono i rispettivi autoantigeni umani con elevata affinità e meglio di
antigeni provenienti da altre specie. Gli AbTPO umani riconoscono epitopi
conformazionali su due domini sovrapposti, ciascuno dei quali suddiviso
in due sottodomini e, meno comunemente, epitopi lineari (69). Gli AbTPO
possono fissare il complemento. Le osservazioni che gli AbTg non fissino il
complemento, che siano presenti in soggetti altrimenti sani (63) e che il loro
livello non correli con la gravità della tiroidite cronica autoimmune, suggerisce che questi anticorpi non siano patogenetici. I TgAb possono tuttavia formare complessi immuni lungo la membrana basale dei follicoli della tiroide,
inducendo l’attacco del complemento ed il rilascio successivo di molecole
pro-infiammatorie. Attraverso il legame con il recettore per la porzione Fc
delle immunoglobuline presente sulle cellule "Natural Killer", sia i TgAb che
i TPOAb possono attivare il meccanismo della citotossicità cellula-mediata
dipendente dall’anticorpo o antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
(ADCC), ma l’importanza di questo meccanismo nella tiroidite autoimmune
cronica è poco chiaro.
Come riportato in precedenza, la TCA è più comune nelle zone iodio-sufficienti. Il grado di iodazione della Tg cambia la sua antigenicità nel legame
con l’anticorpo monoclonale di topo (70). In modelli sperimentali di TCA la
maggiore iodazione della Tg facilita la presentazione selettiva di un peptide
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Caleidoscopio
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patogenetico criptico da parte delle APC (71). Autoanticorpi anti-Tg umana
riconoscono preferenzialmente epitopi conformazionali. E’ stata recentemente confermata l’osservazione che il legame degli AbTg di pazienti con
ATD è limitato a due principali regioni epitopiche sulla Tg (e diverse minori)
(71). Inoltre, mediante studi di inibizione usando due anticorpi monoclonali
umani anti Tg (72), è stata dimostrata la sovrapposizione di epitopi della
Tg riconosciuti da autoanticorpi di pazienti con morbo di Basedow e TCA.
Al contrario, utilizzando un pannello di autoanticorpi anti Tg monoclonali
murini per valutare l’inibizione del legame alla Tg da parte degli AbTg
presenti nel siero dei pazienti, è stato evidenziato un diverso pattern di
riconoscimento degli epitopi della Tg nei paziente con ATD rispetto a quelli
con gozzo non tossico (67).
Tra gli anticorpi diretti contro i principali autoantigeni tiroidei solo i
TRAb hanno un chiaro ruolo patogenetico, grazie alla loro capacità di legarsi
al TSH-R e determinare, a secondo dei casi, la comparsa di ipo o ipertiroidismo. I TRAb sono rilevabili nella maggior parte dei pazienti con morbo
di Basedow, nel quale agiscono come TSH agonisti, attivando il TSH-R e
inducendo ipertiroidismo e gozzo (TRAb-stimolanti). Al contrario, altri tipi
di TRAb sono presenti in una minoranza di pazienti con TCA, nei quali esercitano un’azione antagonista al TSH, inducendo così ipotiroidismo e atrofia
della tiroide (TRAb-bloccanti). Attualmente, i TRAb possono essere rilevati
dai saggi radiorecettoriali o saggi biologici (73). I saggi radiorecettoriali si
basano sulla capacità degli TRAb di competere per il legame al recettore del
TSH radiomarcato (saggio inibitorio del legame del TSH) e quindi non può
distinguere i TRAb-Stimolanti dai TRAb-Bloccanti. La differenziazione è
possibile con un saggio biologico, che misura, in cellule in coltura che esprimono il recettore del TSH, la capacità dei TRAb di stimolare direttamente la
produzione di AMP ciclico o viceversa di bloccare la produzione di AMP
ciclico indotta dalla simulazione del TSH. Nei saggi di inibizione del legame
del TSH solo il 15% dei pazienti con TCA risultano positivi rispetto a quasi il
100% dei pazienti con morbo di Basedow (74). Con saggio biologico, i TRAbbloccanti sono presenti in più del 20% dei pazienti con la variante atrofica di
TCA e meno frequentemente in quelli con la variante gozzo (75;76). Al contrario per i TRAb dei pazienti con morbo di Basedow (77), i TRAb-bloccanti
non sono di classe ristretta e quindi la loro origine è probabilmente policlonale (78). Gli epitopi per i TRAb comprendono sequenze discontinue della
catena polipeptidica contigue nella proteina ripiegata in condizioni native
(79). Mentre TRAb-stimolanti interagiscono principalmente con i componenti N-terminale del recettore, gli autoanticorpi TRAb-bloccanti interagiscono
in misura maggiore con la porzione C-terminale ed solo in misura minore
con la sequenza N-terminale e la regione trans-membrana del TSH-R (79;80).
Caleidoscopio
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Pertanto, l’immunizzazione di topi con il componente N-terminale del recettore TSH o con l’intero recettore TSH-R induce rispettivamente la comparsa
preferenzialmente di autoanticorpi TRAb-stimolanti o TRAb-bloccanti (81).
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Caleidoscopio
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Anatomia patologica
Le alterazioni macroscopiche presenti nelle ghiandole tiroidee di pazienti
con TCA sono piuttosto variabili e vanno dalla presenza di una ghiandola
aumentata di volume (gozzo) nella tiroidite di Hashimoto propriamente
detta, alla riduzione di volume nella forma atrofica. Da un punto di vista
istologico (82) la TCA propriamente detta è caratterizzata da distruzione
dei follicoli tiroidei, dalla presenza di un infiltrato linfocitario più o meno
marcato e da fibrosi (Figura 1A). I tireociti appaiono ingranditi ed assumono
una colorazione acidofila (cellule Hurthle o Askanazy). I follicoli tiroidei
sono ridotti, la colloide è scarsa e la fibrosi può essere più o meno marcata.
L’infiltrato linfocitario è costituito da cellule B e T, può essere più o meno
diffuso e può organizzarsi in modo da formare veri e propri follicoli linfatici.
Questi processi coinvolgono solitamente l’intera ghiandola. In alcuni casi
sono presenti infiltrati linfocitari focali (Figura 1 B). Tali quadri di tiroidite
focale si osservano spesso nelle ghiandole di pazienti con carcinoma tiroideo
o con gozzo multinodulare e si associano frequentemente alla presenza di
anticorpi anti-tiroide a basso titolo.
A
B
Figura 1. Caratteristiche istologiche della tiroidite cronica autoimmune con
infiltrato linfocitario diffuso (A) e della tiroidite focale (B).
Caleidoscopio
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Clinica
La presentazione clinica della TCA è variabile e la stessa definizione di TCA è controversa, come già discusso nel paragrafo introduttivo.
Frequentemente i pazienti sono completamente asintomatici e la presenza di
autoimmunità tiroidea viene evidenziata da esami eseguiti occasionalmente
e/o per i più svariati motivi, talvolta razionali (ad esempio familiarità per
patologie autoimmuni tiroidee o evidenza di altre patologie autoimmuni),
ma spesso infondati (“metabolismo rallentato”, aumento di peso, ecc.).
Sul piano clinico (Tabella 3) la tiroidite di Hashimoto è caratterizzata
dalla presenza di un gozzo, di consistenza aumentata alla palpazione, che
raramente può raggiungere dimensioni tali da determinare sintomi da
compressione (disfagia, dispnea e/o sensazione di “ingombro” al livello
del collo). Il gozzo può rimanere stazionario per lungo tempo e/o ridursi
gradualmente. Spesso i pazienti presentano una normale funzione tiroidea
al momento della diagnosi e nel corso di mesi o anni si assiste alla graduale evoluzione verso l’ipotiroidismo. Talvolta i pazienti con tiroidite di
Hashimoto e normale funzione tiroidea possono presentare una rapida comparsa di ipotiroidismo in presenza di fattori “scatenanti” quali la assunzione
di una eccessiva quantità di iodio, per il fenomeno del mancato “escape”
all’effetto Wolff-Chaikoff già descritto nel paragrafo relativo alla eziologia
della TCA.
- Gozzo
- Anticorpi anti-tiroide circolanti positivi
- Ipoecogenicità e/o atrofia tiroidea agli ultrasuoni
- Livelli di TSH lievemente elevati e ormoni tiroidei nella norma
(ipotiroidismo subclinico)
- Livelli di TSH francamente elevati e bassi livelli di ormoni tiroidei
(ipotiroidismo clinico)
- Sintomi e segni di ipotiroidismo
Tabella 3. Presentazione clinica dell’ipotiroidismo autoimmune.
Nella variante atrofica della TCA, la tiroide non è palpabile e i pazienti
presentano spesso un ipotiroidismo franco o subclinico già alla diagnosi.
Questa forma di tiroidite è inoltre responsabile del mixedema idiopatico
dell’adulto, una forma oggi molto rara di ipotiroidismo grave che si presenta
in soggetti, spesso donne anziane, in cui la tiroidite non è stata diagnosticata
per lungo tempo.
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Caleidoscopio
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Nella storia naturale della TCA, di norma, si assiste alla progressione
verso l’ipotiroidismo, ma raramente è possibile osservare l’evoluzione da
ipotiroidismo ad ipertiroidismo (Hashitossicosi). Nella maggior parte dei
casi tale fenomeno è dovuto a processi di distruzione dei follicoli tiroidei
causata da meccanismi immunitari, con rapida dismissione in circolo di
ormoni tiroidei immagazzinati nella ghiandola, che determinano una tireotossicosi transitoria, caratterizzata da una bassa captazione tiroidea del
131-I. Raramente, in un paziente precedentemente ipotiroideo, si ha lo sviluppo di una forma di ipertiroidismo indistinguibile dal morbo di Basedow.
Ancora più raramente, lo stesso paziente può presentare più fasi alterne di
ipo ed ipertiroidismo (83). L’andamento della funzione tiroidea in questi
pazienti è schematizzato nella Figura 2.
Figura 2. Rappresentazione schematica della alternanza di fasi alterne di ipo ed
ipertiroidismo in alcuni pazienti con tiroidite cronica autoimmune.
In alcuni casi possono essere presenti manifestazioni oculari (oftalmopatia), caratteristiche del morbo di Basedow, in pazienti eu- o ipotiroidei con
manifestazioni cliniche di TCA. Questa forma di oftalmopatia associata a
tireopatia (Thyroid Associated Ophtalmophathy: TAO), ha un andamento
clinico simile a quello osservato nei pazienti con morbo di Basedow.
Caleidoscopio
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Evoluzione clinica
Nella storia naturale della TCA la positività di marcatori specifici di
autoimmunità tiroidea in presenza di funzione tiroidea normale di solito precede lo sviluppo di ipotiroidismo (tabella 3). La progressione da eutiroidismo
ad ipotiroidismo può richiedere diversi anni. La presenza di un gozzo può
essere la prima manifestazione clinica della tiroidite cronica autoimmune.
In alcuni pazienti la diagnosi è basata sul rilievo di autoanticorpi antitiroide
circolanti e della tipica ipoecogenicità alla ecografia tiroidea (Figura 3).
Figura 3. Aspetto ecografico della tiroidite di Hashimoto e della tiroide normale
In altri casi, il primo segno è l’ipotiroidismo che inizialmente è lieve,
con una concentrazione leggermente elevata di TSH e ormoni tiroidei nella
norma, in assenza di sintomi e segni di ipotiroidismo (ipotiroidismo subclinico). Quando il danno alla tiroide è più importante, si verifica un ipotiroidismo clinico in cui il TSH è più alto e anche gli ormoni tiroidei, principalmente
la tiroxina, sono ridotti. L’espressione clinica di ipotiroidismo è influenzata
principalmente dal grado di sviluppo e dall’età del paziente (Tabella 4).
Quando la progressione di ipotiroidismo è rapida i sintomi sono ben riconosciuti, mentre quando è lenta il suo aspetto può essere insidioso e la sua
gravità variabile. Nella maggior parte dei pazienti adulti con la variante di
TCA con gozzo, sono presenti pochi e lievi sintomi e talvolta sono riconosciuti solo a posteriori, dopo il ripristino dell’eutiroidismo con il trattamento con
l’ormone tiroideo. Negli anziani, la forma atrofica di tiroidite autoimmune
cronica può causare una forma particolarmente insidiosa e grave di ipotiroidismo che può portare a coma mixedematoso.
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Cutanee
- Intolleranza al freddo
- Fragilità ungueale
- Ispessimento e secchezza dei capelli e della cute
- Edema di mani, viso e occhi
- Cambiamenti nell’aspetto del volto
- Edema non improntabile
- Alopecia
- Pallore
- Ridotta sudorazione
Cardiovascolari
- Dispnea
- Ridotta tolleranza all’esercizio fisico
- Angina
- Bassa frequenza cardiaca
- Aumentate resistenze vascolari sistemiche
- Ipertensione diastolica
- Cardiomegalia
- Versamento pericardico
- Edema periferico non improntabile
- Bassi voltaggi all’ECG, cambiamenti aspecifici del
tratto ST-T
Gastrointestinali
- Anoressia
- Costipazione
- Prolungato svuotamento gastrico
- Prolungato tempo di transito intestinale
- Ridotto assorbimento intestinale
- Ipotonia della colecisti
- Atrofia della mucosa gastrica ed intestinale e gastrite
immune
Neurologici
- Sonnolenza, letargia
- Eloquio rallentato
- Compromissione delle funzioni cognitive
- Cefalea
- Parestesie
- Atassia cerebellare
- Riduzione dell’udito
- Vertigine
- Aumento del tempo di rilassamento dei riflessi
- Bassi voltaggi all’EEG, Bassa attività delle onde lente
α (slow α-wave activity)
Tabella 4. segue
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Psichiatrici
- Depressione
- Disordini bipolari
- Psicosi affettiva
Musculoscheletrici
- Ipertrofia muscolare generalizzata
- Facile affaticabilità
- Lentezza nei movimenti
- Dolore muscolare ed articolare
- Rigidità negli arti
Sistema
riproduttivo
maschile e
femminile
- Oligomenorrea, amenorrea, polimenorrea, menorragia
- Ridotta libido
- Aborto
- Impotenza
Cambiamenti nel
metabolismo
- Ridotto metabolismo basale
- Ridotta sintesi e degradazione delle proteine
- Ridotto assorbimento e assimilazione del glucosio
- Aumentata sensibilità alla insulina esogena
- Aumento del colesterolo totale, LDL e trigliceridi
- Anemia normocromica o macrocitica
Tabella 4. Manifestazioni dell’ipotiroidismo manifesto.
Come riportato in precedenza, livelli sierici di TSH lievemente aumentati
ed elevati livelli di autoanticorpi anti-tiroide sono predittivi di una successiva insufficienza della tiroide (8; 84). In uno studio di 20 anni di follow-up
della tiroidite giovanile con gozzo, l’ipotiroidismo si è sviluppato nel 33% dei
pazienti (9).
Sintomi dell’ipotiroidismo manifesto
L’ipotiroidismo manifesto dell’età adulta induce cambiamenti in quasi
tutti gli organi (tabella 4).
Modifiche cutanee sono frequenti e comprendono intolleranza al freddo,
anomalie delle unghie, ispessimento e secchezza dei capelli e della pelle,
edema delle mani, del viso e delle palpebre, alopecia, pallore. Sensazione di
insolita freddezza delle braccia e delle gambe è reperto comune.
Possono essere presenti diverse alterazioni del sistema cardiovascolare. La
bradicardia è spesso presente. A causa della perdita delle azioni inotrope e
cronotrope degli ormoni tiroidei si riduce la contrattilità miocardica. La ridu-
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Caleidoscopio
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zione della pressione differenziale, il prolungamento del tempo di circolazione e la diminuzione del flusso di sangue ai tessuti sono dovuti all’aumento
della resistenza vascolare periferica a riposo. Poiché il consumo di ossigeno
del miocardio è ridotto in misura maggiore rispetto all’afflusso di sangue al
miocardio, l’angina è rara. Le alterazioni emodinamiche a riposo somigliano
a quelle dell’insufficienza cardiaca congestizia, ma, in risposta all’esercizio,
aumenta la gittata cardiaca e le resistenze vascolari periferiche diminuiscono
normalmente. Come conseguenza dell’aumento della resistenza periferica, la
pressione sanguigna aumenta leggermente. L’ipertensione diastolica di solito
ritorna nella normalità dopo il trattamento. Tutte queste alterazioni cardiovascolari inducono pochi sintomi. Il verificarsi di angina prima o dopo l’inizio
del trattamento sostitutivo indica la presenza di malattia coronarica.
I pazienti ipotiroidei di rado riferiscono problemi respiratori. L’entità
della compromissione della funzione ventilatoria dipende dalla gravità
dell’ipotiroidismo. La narcosi da eccesso di anidride carbonica può essere
una causa di coma mixedematoso. Possono essere presenti la sindrome da
apnee notturne e l’ostruzione delle vie aeree superiori.
Lo scarso appetito può essere un sintomo importante in pazienti ipotiroidei. L’aumento di peso è riportato dalla maggior parte dei pazienti, ma è
solitamente di modesta entità e dovuto in gran parte alla ritenzione di liquidi. La vera obesità è rara. La costipazione è frequente ed è dovuta a ridotta
assunzione di cibo e diminuita attività peristaltica e può simulare un ileo
meccanico. Come risultato di un ridotto metabolismo energetico e ridotta
produzione di calore, il metabolismo basale è basso, l’appetito diminuisce ed
i pazienti soffrono di intolleranza al freddo e hanno una temperatura leggermente inferiore a quella basale.
Negli adulti, l’ipotiroidismo grave induce sintomi neurologici quali
sonnolenza, eloquio rallentato, alterazione delle funzioni cognitive, perdita di iniziativa, difetti di memoria, cefalea, parestesie, sordità, vertigini.
Stanchezza e sonnolenza pronunciata o anche letargia dovrebbero suggerire
la possibilità di un grave ipotiroidismo. Fenomeni sensoriali sono comuni.
Intorpidimento e formicolio alle estremità sono frequenti, così come la sindrome del tunnel carpale ed altre mononeuropatie che provocano parestesie
notturne e dolore. La riduzione dell’udito è un sintomo caratteristico di ipotiroidismo ed è dovuto sia ad alterazione della conduzione e sia della struttura
del nervo del nervo. L’otite media sierosa è comune. Questi sintomi rispondono al trattamento con ormoni tiroidei. Sintomi psichiatrici sono comuni
e includono depressione, disturbi bipolari, psicosi affettiva. La capacità di
ragionamento è conservata. Il livello emotivo sembra basso e l’irritabilità
diminuisce. L’ipotiroidismo dovrebbe essere sospettato in ogni paziente con
depressione.
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I sintomi muscolari come mialgia, rigidità, crampi, lentezza dei movimenti e facile faticabilità spesso sono le caratteristiche predominanti e, talvolta, le
uniche manifestazioni di ipotiroidismo. La sindrome di Hoffman identifica
l’ipotiroidismo dell’adulto con un aumento della massa muscolare a causa
di pseudoipertrofia, che coinvolge soprattutto gastrocnemio, deltoidi e trapezio. Dolore e rigidità delle estremità articolari e muscolari possono erroneamente suggerire la diagnosi di artrite reumatoide o polimialgia reumatica.
Donne ipotiroidee in età fertile presentano cambiamenti del ciclo mestruale. L’oligomenorrea è il sintomo più comune, ma possono anche essere presenti amenorrea, menorragia e polimenorrea (85). L’ipotiroidismo grave
nelle donne è associato a diminuzione della libido e mancata ovulazione.
L’ipotiroidismo è associato anche ad aborti nel primo trimestre. Negli uomini
adulti l’ipotiroidismo può causare diminuzione della libido e impotenza.
Reperti obiettivi
Il quadro tipico della tiroidite di Hashimoto nell’adulto è caratterizzato
da gozzo, di consistenza aumentata, superficie irregolare, con bozzature che
possono mimare la presenza di noduli. I noduli ben definiti non sono comuni. Entrambi i lobi sono ingranditi, ma di solito asimmetricamente. Il gozzo
si può sviluppare gradualmente nel corso di molti anni e raramente aumenta
rapidamente. Più frequentemente la TCA si manifesta con ipotiroidismo e
ghiandola di dimensioni normali o ridotte (forma atrofica della TCA).
I sintomi dell’ipotiroidismo sono riassunti nella tabella 4. L’epidermide è
secca, ruvida, fredda e ricoperta con scaglie superficiali sottili, come conseguenza della riduzione del metabolismo cutaneo, ridotta secrezione di sudore
e sebo, vasocostrizione e ipercheratosi dello strato corneo. Le mani ed i piedi
presentano un ispessimento del tessuto sottocutaneo. Il pallore cereo diffuso
è dovuto alla vasocostrizione, all’accumulo di mucopolisaccaridi nel derma e
ad eventuale coesistente anemia. La colorazione giallastra della pelle è causata dalla elevazione delle concentrazioni di carotene. Il volto è gonfio, pallido
e inespressivo a riposo. La rima palpebrale può essere ridotta. La lingua è di
solito ingrandita. La voce è roca, di bassa tonalità. L’eloquio è rallentato. I
capelli sono radi, secchi, opachi e grossolani, crescono lentamente e cadono
facilmente. Può venir meno il terzo distale delle sopracciglia. Negli uomini
la barba diventa rada. Le unghie sono ispessite, fragili e striate. L’edema non
improntabile è dovuto ad un accumulo anormale di mucopolisaccaridi e proteine negli spazi interstiziali della pelle, con conseguente aumento di acqua.
La permeabilità dei capillari è aumentata nell’ipotiroidismo.
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I riflessi tendinei sono lenti, specialmente durante il tempo di rilassamento, come conseguenza di una diminuzione del tasso di contrazione
muscolare. I pazienti con miopatia da ipotiroidismo possono presentarsi
con pseudoipertrofia muscolare, specialmente nelle braccia e gambe. Sono
presenti segni cardiovascolari come bassa frequenza cardiaca, ipertensione
diastolica con riduzione della pressione differenziale, cardiomegalia, edema
periferico non-improntabile. I toni possono essere diminuiti di intensità, a
causa di versamento pericardico. L’ascite non è frequente nell’ipotiroidismo
e può verificarsi in associazione con versamento pleurico e pericardico.
Esami di laboratorio
I livelli sierici di creatin-fosfochinasi, aspartato aminotransferasi e alanina
e lattico deidrogenasi possono essere aumentati. Nella maggior parte dei
pazienti la distribuzione degli isoenzimi indica la loro origine dal muscolo
scheletrico piuttosto che dal muscolo cardiaco.
L’ipotiroidismo riduce il metabolismo basale. La sintesi e soprattutto
la degradazione delle proteine è diminuita e come risultato è presente un
bilancio azotato leggermente positivo. L’assorbimento di glucosio dal tratto
gastrointestinale è ridotto e l’assimilazione periferica di glucosio è ritardata.
A causa di una minore degradazione dell’insulina, la sensibilità all’insulina
esogena è aumentata, ma l’ipoglicemia è rara. E’ presente un’alterazione del
profilo lipidico: trigliceridi, fosfolipidi e lipoproteine a bassa densità (LDL)
sono elevati. Questi cambiamenti sono in genere in relazione ai livelli di
ormoni tiroidei. L’aumento del colesterolo sierico è causato da un maggiore
ritardo nella degradazione piuttosto che da una maggiore sintesi, in particolare del colesterolo LDL.
Dal 5 al 25% dei pazienti ipotiroidei presentano autoanticorpi circolanti
diretti contro le cellule parietali gastriche o fattore intrinseco e una piccola
minoranza hanno anemia perniciosa a causa dell’assorbimento alterato della
vitamina B12. L’anemia è un riscontro comune nell’ipotiroidismo. Di solito
è lieve e può essere normocromica e normocitica, come conseguenza della
diminuzione della produzione di eritropoietina e depressione di midollo
osseo, o macrocitica, come conseguenza della carenza di vitamina B12 e
folati. Nella donna un’altra causa di anemia è la carenza di ferro, derivante
dalla perdita di sangue a causa di menorragia e il ridotto assorbimento di
ferro secondario ad acloridria. Leucociti e piastrine sono di solito normali. I
difetti più frequenti nell’emostasi sono il prolungato tempo di sanguinamento, la ridotta adesività delle piastrine, e basse concentrazioni plasmatiche del
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fattore VIII e del fattore di Von Willebrand. La rilevanza clinica di queste
anomalie è di solito limitata.
Può essere presente, come conseguenza di una lieve diminuzione del
flusso sanguigno renale e della velocità di filtrazione glomerulare, un leggero aumento di creatinina e di acido urico. Di tanto in tanto, viene segnalata
minima proteinuria. Il contenuto totale di sodio è aumentato, ma le sue concentrazioni sieriche tendono ad essere basse. I livelli plasmatici di potassio,
calcio e del Fosforo sono di solito normali.
Esami strumentali
Alterazioni dell’ECG comprendono bradicardia sinusale, prolungamento
dell’intervallo PR, bassa ampiezza dell’onda P e del complesso QRS, alterazioni del tratto ST e onde T appiattite o invertite, che sono tutti segni indicativi di ischemia miocardica. Un arresto cardiaco completo è raro. Possono
verificarsi battiti prematuri ventricolari e tachicardia ventricolare. Questi
cambiamenti scompaiono con il trattamento ormonale tiroideo. I reperti ecocardiografici sono i seguenti: un prolungamento del tempo di pre-espulsione
e versamento pericardico, che è più comune e grave nell’ipotiroidismo di
lunga durata e nelle forme gravi.
Le alterazioni elettroencefalografiche comprendono: rallentata attività
delle onde α e generale perdita di ampiezza. I test cognitivi di pazienti con
ipotiroidismo moderato e grave indicano difficoltà ad eseguire calcoli, perdita della memoria recente, ridotta capacità di attenzione e tempi di reazione
rallentati. Le anomalie elettromiografiche non sono specifiche. I pazienti
con ipertrofia muscolare non presentano i classici segni elettromiografici di
miotonia.
Può essere presente all’esame istologico atrofia della mucosa gastrica e
intestinale e infiltrazione mixedematosa della parete intestinale. Si osserva
spesso una gastrite autoimmune e ben il 50% dei pazienti hanno acloridria.
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Aspetti clinici dell’ipotiroidismo autoimmune in
età diverse
- Ipotiroidismo congenito
L’autoimmunità è una rara causa di ipotiroidismo congenito transitorio
(86;87). I bambini nati da madri con tiroidite autoimmune cronica e autoanticorpi circolanti TRAb-bloccanti possono mostrare un ipotiroidismo transitorio dovuto alla inibizione della loro funzione tiroidea dagli autoanticorpi anti
TRAb-bloccanti che attraversano la placenta. Tali anticorpi gradualmente
tendono a scomparire entro i 3-4 mesi dopo il parto. Il grave ipotiroidismo
è un evento raro ed è associato alla presenza di autoanticorpi anti TRAbbloccanti ad alto titolo e ad alta affinità che inibiscono la funzione tiroidea
del feto durante la gestazione (88).
-Ipotiroidismo acquisito nella prima infanzia, infanzia ed adolescenza
La TCA è la causa più comune di ipotiroidismo acquisito nei bambini e
adolescenti che vivono in aree iodio sufficienti. La variante atrofica sembra
più comune nei bambini, mentre la varietà con gozzo è più frequente negli
adolescenti. La presentazione clinica è influenzata principalmente dalla età
di insorgenza della malattia e la sua rapidità di progressione. L’ipotiroidismo
può influenzare lo sviluppo del sistema nervoso centrale quando si verifica
nei primi tre anni di vita, mentre i suoi effetti negativi sulla crescita e maturazione scheletrica, sullo sviluppo puberale e l’altezza adulta si verificano
fino a quando la pubertà non sia completa. La crescita ossea longitudinale è
molto sensibile all’ipotiroidismo.
L’ipotiroidismo autoimmune acquisito nei bambini è raro. I sintomi e
segni si sviluppano dopo 6 mesi di età e sono simili a quelli dei bambini con
ipotiroidismo congenito non rilevato dallo screening (89). Possono essere
anche presenti rallentamento della crescita lineare e ritardo o arresto nelle
tappe dello sviluppo. La maturazione scheletrica e l’eruzione dei denti primari sono ritardati. Il riconoscimento precoce e il trattamento richiesto sono
fondamentali per prevenire danni neurologici e possibile ritardo mentale
(89).
L’ipotiroidismo acquisito dopo 3 anni di età non influenza il rendimento
scolastico. Il rallentamento della crescita lineare con la conservazione dell’aumento di peso è la caratteristica clinica predominante, associata a gozzo,
facile faticabilità e cambiamenti nel profitto e nelle prestazioni atletiche. La
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vera obesità è rara. Alcuni bambini hanno debolezza muscolare e pseudo
ipertrofia muscolare (sindrome di Kocher - Debré - Sémélaigne). Nei bambini più piccoli sono presenti un profondo ritardo nella maturazione dentale e
scheletrica, spesso con evidenza radiografica di disgenesia dell’epifisi. L’età
ossea è spesso inferiore rispetto all’età staturale.
I bambini più grandi e gli adolescenti con ipotiroidismo possono mostrare sintomi e segni simili a quelli che si verificano negli adulti. Si possono
verificare sintomi non specifici quali affaticamento, sonnolenza, anemia, mal
di testa. Il rendimento scolastico può essere normale, ma in genere il ragazzo
appare più svogliato e impiega un maggior sforzo nello studio. Rigidità dello
scheletro, ritardo della crescita e ritardata eruzione dei denti permanenti
sono i reperti caratteristici di grave ipotiroidismo a questa età. Lo sviluppo
puberale può verificarsi in età normale o può essere ritardato. La pubertà
precoce è rara ed è caratterizzata da sviluppo del seno, galattorrea e sanguinamento vaginale, in assenza di peluria sessuale. È stato segnalato menarca
isolato. Nei ragazzi può verificarsi precoce ingrandimento testicolare. I testicoli sono istologicamente immaturi se l’ipotiroidismo precede la pubertà e
mostrano involuzione tubolare se l’esordio è dopo la pubertà. La secrezione
di testosterone non è aumentata. In alcuni bambini l’effetto degli steroidi sessuali sulla maturazione ossea sembra essere preponderante rispetto a quello
dell’ipotiroidismo, portando ad un altezza adulta di sotto del potenziale
genetico. L’ipotiroidismo autoimmune si verifica più frequentemente nei
bambini con sindrome di Turner e sindrome di Down e con diabete di tipo 1.
- Ipotiroidismo nei pazienti anziani
Negli anziani la TCA è di solito atrofica. Le caratteristiche cliniche di
ipotiroidismo autoimmune descritte nei pazienti più giovani sono spesso
assenti. Sintomi e segni, tra cui affaticamento, debolezza, intolleranza al freddo, pelle secca, perdita di capelli, stitichezza, inappetenza, depressione e/o
deterioramento mentale, perdita dell’udito, cardiomegalia ed insufficienza
cardiaca congestizia possono essere confusi con i cambiamenti legati al “normale” invecchiamento.
I segni clinici più rilevanti che sono suggestivi di ipotiroidismo nei
pazienti anziani sono gli aumentati livelli di colesterolo, stipsi, insufficienza
cardiaca congestizia e anemia macrocitica. Sono comuni le manifestazioni
neurologiche (sincope, convulsioni, alterazioni della funzione cerebellare,
sindrome del tunnel carpale) e sintomi artritici. A causa del coinvolgimento
cardiovascolare sono comuni dispnea e dolore toracico. Come conseguenza della riduzione dell’appetito, alcuni pazienti ipotiroidei perdono peso.
Sintomi neuropsichiatrici sono comuni e la depressione può essere il sintomo
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di presentazione dell’ipotiroidismo. La demenza è raramente una conseguenza diretta di ipotiroidismo e si risolve dopo il ripristino dell’eutiroidismo con il trattamento con ormone tiroideo.
- Coma mixedematoso
Il coma mixedematoso, evento raro, ma molto temibile, è più comune nei
soggetti anziani e rappresenta la manifestazione estrema dell’ipotiroidismo.
Esso si verifica generalmente nei mesi invernali e può essere precipitato da
malattie non tiroidee, farmaci, esposizione al freddo e stress. In assenza di
una nota disfunzione tiroidea la diagnosi può essere difficile. Sono sintomi
tipici l’intolleranza al freddo, la stipsi fino all’ileo paralitico, il progressivo
deterioramento dello stato mentale, stupor e coma. Sono segni frequenti: segni neurologici localizzati, marcata ipotensione, bradicardia, edema
periorbitale e pelle secca. Gli esami di laboratorio evidenziano ipoglicemia,
iponatremia e creatina fosfochinasi elevata. E’ presente ipossia ed ipercapnia.
All’RX del torace è presente un ingrandimento cardiaco, mentre all’ECG
sono presenti bradicardia, bassi voltaggi e cambiamenti aspecifici del tratto
ST. I reperti ecocardiografici includono ridotta contrattilità ventricolare sinistra e del carico di lavoro cardiaco. La mortalità è molto alta, a meno che non
venga fornito immediatamente un efficace trattamento con ormoni tiroidei e
misure di supporto.
-Ipotiroidismo durante la gravidanza
Un grave ipotiroidismo è associato a natimortalità e prematurità.
L’ipertensione gestazionale è 2-3 volte più comune nelle donne ipotiroidee e
può causare parto prematuro con basso peso alla nascita. Gli ormoni tiroidei
sono essenziali per lo sviluppo cerebrale. Infatti, neonati eutiroidei nati da
madri che erano ipotiroidee durante la gravidanza raggiungono un quoziente intellettivo più basso nel corso della vita (90;91), mentre la morte fetale e
le anomalie congenite non sono aumentate nelle donne in gravidanza con
ipotiroidismo adeguatamente trattato (92).
-Ipotiroidismo subclinico
Oggi nella maggior parte dei pazienti con TCA, viene diagnosticato
quando l'ipotiroidismo è subclinico, definito come il riscontro di valori elevati di TSH con normali valori di ormoni tiroidei circolanti. Tuttavia quello
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che viene definito “subclinico” non è in realtà una forma di ipotiroidismo
priva di sintomi e segni clinici. In particolare in presenza di livelli di TSH
> 10 mU/L questa forma di ipotiroidismo è stata associata a sintomi neuromuscolari (93), aumento dei livelli di colesterolo e altre anomalie dei profilo
lipidico (94;95), alterazioni cardiache (96;97) e insufficienza vascolare (98;99).
L’ipotiroidismo subclinico è stato recentemente segnalato come fattore di
rischio indipendente per aterosclerosi e infarto miocardico nelle donne in
post –menopausa (100) e negli uomini (101). Tuttavia, altri autori hanno
riportato che l’ipotiroidismo subclinico non modifica il tasso di mortalità
(102). Molti studi su questo tema sono stati recentemente criticati perché non
soddisfano i criteri di “medicina basata sulle prove di efficacia” (103).
Sono emersi recentemente interessanti dati sull’ipotiroidismo subclinico.
In primo luogo, variazioni della tiroxina nei singoli individui sono più strette
rispetto variazioni all’interno del range di riferimento di una popolazione e
quindi un valore di tiroxina che è normale per la popolazione, se associato
ad un aumento del livello di TSH, probabilmente riflette un basso FT4 anormale per il singolo paziente (104). In secondo luogo, un recente ampio studio
epidemiologico ha dimostrato che il limite superiore di TSH sierico in una
popolazione che vive in un’area iodo-sufficiente e senza evidenza di autoimmunità tiroidea non supera 2,5 mU/L (7). Pertanto alcuni autori (105) ma non
tutti (106) suggeriscono di considerare 2,5 mU/L come limite superiore del
normale intervallo di TSH.
- Associazione con altre patologie
L’autoimmunità tiroidea interferisce con la funzione riproduttiva femminile e l’esito della gravidanza. Autoanticorpi anti-tiroide positivi sono stati
associati con un aumentato tasso di aborti (107;108). Nell’ambito di coppie
infertili il rischio relativo di malattia tiroidea autoimmune nelle donne è
leggermente aumentato (109) ed in donne con autoanticorpi circolanti antitiroide è stato riportato un minor tasso di successo della fecondazione assistita, a causa di un rischio maggiore di aborto spontaneo, da alcuni ma non tutti
gli studi (110). Tuttavia, come indicato nei paragrafi precedenti, l’ipotiroidismo anche lieve interferisce con la funzione riproduttiva delle donne e ha un
effetto rilevante durante la gravidanza, l’effetto dell’autoimmunità tiroidea e
degli anticorpi anti tiroide per sé sull’andamento della gravidanza è ancora
materia di discussione.
La TCA è una componente della sindrome polighiandolare autoimmune
di tipo II, che si caratterizza per la coesistenza di almeno due delle seguenti
patologie: malattia di Addison, TCA, diabete di tipo 1, gastrite atrofica (con
o senza anemia perniciosa), vitiligine, alopecia, miastenia gravis e ipofisite.
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L’associazione di ipotiroidismo autoimmune primario e insufficienza surrenalica primaria è conosciuta come sindrome di Schmidt. Si osserva una latenza di mesi o anni nella manifestazione clinica tra la prima e l’ultima malattia,
ma le manifestazioni cliniche sono precedute dalla comparsa di anticorpi
circolanti specifici (111). Si possono associare alla tiroidite autoimmune
cronica anche: l’insufficienza ovarica precoce, la malattia celiaca, la psoriasi,
l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico la sindrome di Sjögren,
la polimialgia reumatica, arterite temporale, l’epatite cronica attiva, la cirrosi
biliare e la sclerosi sistemica.
In pazienti con TCA la prevalenza di linfomi primari della tiroide è 80
volte maggiore dell’atteso (112). I linfomi sono principalmente di tipo non
Hodgkin delle cellule B e si verificano più frequentemente nelle donne anziane. Nonostante questo aumento di incidenza, il linfoma della tiroide rimane
un evento raro.
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Diagnosi di laboratorio
La diagnosi di laboratorio di ipotiroidismo si basa sulla riduzione dei
valori degli ormoni tiroidei circolanti e sull’aumento di quelli del TSH.
Mentre l’aumento isolato dei valori del TSH circolante è tipico dell’ipotiroidismo subclinico, nell’ipotiroidismo primitivo clinico è anche presente
una riduzione dei valori degli ormoni tiroidei circolanti. La positività degli
autoanticorpi anti-tiroide circolanti e il pattern ipoecogeno della tiroide all’ecografia sono tipiche dell’ipotiroidismo autoimmune.
Dosaggio degli ormoni tiroidei
La tiroide costituisce un’importante riserva di ormoni tiroidei (tiroxina,
T4 e triiodotironina, T3), ma anche il compartimento ematico agisce da sistema di riserva, in quanto la maggior parte degli ormoni tiroidei si ritrovano
in circolo legati a proteine di trasporto. Mentre tutta la T4 circolante è di
derivazione tiroidea, circa l’80% della T3 circolante deriva dalla conversione
periferica di T4 in T3. Circa il 99,96% della T4 circolante si lega a proteine
di trasporto specifiche, la globulina legante la tiroxina (“thyroxine-binding
globulin”, TBG) (60-75%), la prealbumina o transtiretina (TTR o TBPA) (1530%) e l’albumina (10%). Pertanto la quota libera di T4 rappresenta lo 0,04 %
del totale (free T4, FT4). Circa il 99,6% della T3 circolante si lega alle proteine
plasmatiche, in particolare alla TBG, ma con affinità minore rispetto alla T4.
Pertanto la quota di T3 libera (free T3, FT3) è maggiore (0,4 % del totale)
rispetto alla quota di T4 libera. Il dosaggio degli ormoni tiroidei liberi ha oggi
completamente sostituito quello degli ormoni tiroidei totali, in quanto solo
gli ormoni tiroidei liberi possono entrare nelle cellule e molte condizioni, sia
fisiologiche che patologiche possono alterare la concentrazione della TBG e
quindi degli ormoni tiroidei totali.
1. Dosaggio degli ormoni tiroidei totali
Negli anni ’50 venne introdotto il primo metodo di dosaggio degli ormoni
tiroidei totali: il test dello iodio legato alla proteine (“Protein Bound Iodide”
-PBI). Negli anni ‘60 vennero introdotti i metodi di competizione del legame alle proteine e negli anni ’70 quelli radioimmunologici (RIA). I metodi
di dosaggio attuali sono soprattutto non-isotopici e usano come segnali gli
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enzimi, la fluorescenza e la chemiluminescenza. Nella pratica clinica sono
frequenti le variazioni dei valori della TT4 e della TT3 secondarie alle modifiche della TBG che si verificano durante la gravidanza o la terapia estrogenica
o alle alterazioni genetiche delle proteine di trasporto. I valori di riferimento della TT4 sono 58-160 nmol/L (4,5-12,6 μg/dL), quelli della TT3 1,2-2,7
nmol/L (80-180 ng/dL).
2.Dosaggio degli ormoni tiroidei liberi
Poiché il legame alle proteine di legame della T4 è nettamente superiore
a quello della T3, la FT4 libera rappresenta lo 0,04% della TT4, la FT3 lo 0,4%
della TT3. I metodi di misurazione delle frazioni libere degli ormoni tiroidei più efficienti prevedono la separazione fisica della frazione libera dagli
ormoni tiroidei totali mediante la dialisi all’equilibrio, l’ultrafiltrazione e la
filtrazione su gel. La maggioranza dei laboratori di routine utilizza invece dei
test che stimano la concentrazione degli ormoni tiroidei liberi, in presenza
di quelli totali. Questi metodi utilizzano la strategia di due test separati, allo
scopo di calcolare l’indice dell’ormone libero, oppure i dosaggi di legame. I
dosaggi della FT4 e della FT3 sono pertanto in qualche misura dipendenti
dalle proteine di trasporto degli ormoni tiroidei e di conseguenza risentono
di quei fattori che influenzano le loro concentrazioni e le loro affinità. I metodi di legame sono standardizzati con soluzioni che contengono concentrazioni ormonali stabilite con un metodo gravimetrico o usano calibratori con
valori assegnati mediante un metodo di separazione fisico.
- Interpretazione del dosaggio della FT4 e della FT3
L’unico motivo per cui il dosaggio degli ormoni tiroidei liberi è preferibile
a quello degli ormoni tiroidei totali è legato ad un’aumentata accuratezza
diagnostica per la diagnosi di iper- o ipotirodismo in presenza di anomalie delle proteine di legame degli ormoni tiroidei, che interferiscono con il
dosaggio degli ormoni tiroidei totali. Comunque, i test indice e quelli di legame attualmente utilizzati per il dosaggio degli ormoni tiroidei liberi sono in
qualche misura influenzati dalle proteine plasmatiche e pertanto forniscono
risultati non completamente attendibili quando le proteine di trasporto sono
significativamente alterate. Nel dosaggio della FT4, alcuni artefatti pre-analitici o analitici possono associarsi ad anomalie delle proteine di trasporto,
come in presenza di alterazioni del legame del tracciante all’albumina o in
presenza di farmaci che spiazzano la T4 dalla TBG o durante le NTI e in gravidanza. Pertanto, per una migliore definizione clinica, è sempre opportuno
correlare i valori di FT4 a quelli del TSH. Quando si sospetta la presenza
di fattori interferenti, è opportuno ripetere il dosaggio di FT4 con un altro
metodo o confrontare il risultato del dosaggio della FT4 con quello della
TT4. Nell’ipotiroidismo clinico si verifica una riduzione dei valori di FT4 e
solo successivamente della FT3. Nell’ipotiroidismo vi è una riduzione dei
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siti di legame di tutte le proteine di trasporto degli ormoni tiroidei, per cui la
riduzione dei valori di TT4 è più marcata rispetto a quella dei livelli di FT4.
I metodi di separazione fisica sono utilizzati per definire i valori da assegnare ai calibratori che vengono usati nella maggior parte dei test di stima
della FT4. Vi è un maggior accordo circa i valori di riferimento dei test di
legame rispetto a quelli di separazione fisica. Gli intervalli di riferimento dei
dosaggi immunologici (di legame) della FT4 sono 9-23 pmol/L (0,7-1,8 ng/
dL), mentre il limite superiore della FT4 riportato nei metodi di separazione
fisica raggiunge i 30 pmol/L (2,5 ng/dL). Gli intervalli di riferimento per i
metodi di dosaggio immunologico della FT3 sono 3,5-7,7 pmol/L (0,2-0,5
ng/dL). Al momento non sono disponibili standard internazionali per la
misurazione della FT4 e della FT3.
Dosaggio del TSH
I metodi di dosaggio del TSH disponibili da oltre 25 anni consentono di
determinare i valori elevati del TSH che sono tipici dell’ipotiroidismo primitivo. I metodi più moderni, grazie ad un’aumentata sensibilità, sono in grado
di rilevare i bassi valori del TSH che sono tipici dell’ipertiroidismo.
Il dosaggio del TSH costituisce il test diagnostico di prima scelta per
la valutazione della funzione tiroidea, in quanto parametro più sensibile
dell’azione degli ormoni tiroidei ed aumenta in maniera esponenziale e non
lineare con la riduzione della FT4 nel siero. Per questi motivi il TSH costituisce il miglior indice della funzione tiroidea. Eccezioni a questa regola sono
le condizioni che alterano la correlazione tra FT4 e TSH, come le malattie
ipofisarie, o i farmaci e altre condizioni che alterano la funzione ipofisaria.
Inoltre il rilievo di un TSH ridotto non fornisce indicazioni sulla gravità della
tireotossicosi.
Attualmente il TSH è misurato con sistemi immunometrici non isotopici
(IMA). Dal punto di vista pratico, escluse le condizioni di alterazione del rapporto TSH/FT4, il dosaggio del TSH mediante la metodica immunometrica è
sufficiente per definire la funzione tiroidea.
- Intervalli di riferimento del TSH
Nonostante alcune differenze legate al sesso, all’età e a differenze etniche
(16), nella pratica clinica non è necessario aggiustare i valori di riferimento
per questi parametri. Come altri ormoni ipofisari, il TSH viene secreto in
modo pulsatile con un ritmo circadiano, e presenta i valori più alti alle 23 e
durante le prime ore di sonno. Nel soggetto giovane il valore medio del TSH
è 0,9 ± 0,3 mU/L al mattino e 1,9 ± 0,6 mU/L alle 23. Nell’anziano i valori
di TSH tendono ad essere lievemente più bassi. Anche queste variazioni non
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Tiroidite Cronica Autoimmune
sono importanti nella pratica clinica, poiché il prelievo per il dosaggio del
TSH viene di solito effettuato al mattino. Le differenze nei valori di riferimento dei diversi kit sono dovute a differenze nel riconoscimento degli epitopi da
parte dei diversi anticorpi monoclonali e al modo di selezionare la popolazione di riferimento. I valori di riferimento nella popolazione normale mostrano
un lunga coda verso i valori più alti. Di solito i valori del TSH vengono trasformati in logaritmo per calcolare il 95% dell’intervallo di riferimento della
popolazione. Il limite superiore del TSH è 4 mU/L nelle zone a sufficiente
apporto iodico. Studi recenti hanno rilevato che il limite superiore dovrebbe
probabilmente essere ridotto a 2,5 mU/L. Inoltre, le variazioni individuali
dei valori del TSH sono nettamente inferiori rispetto a quelle della popolazione generale. In aggiunta lo studio di Whickham ha rilevato un’aumentata
percentuale di sviluppo dell’ipotiroidismo dopo 20 anni nei soggetti con TSH
>2,0 mU/L, soprattutto in presenza di AbTPO.
- Il dosaggio del TSH nella diagnosi di ipotiroidismo
Nell'ipotiroidismo primitivo la concentrazione sierica degli ormoni tiroidei è bassa mentre quella del TSH è elevata. L'aumento dei livelli di TSH è
il parametro più sensibile e specifico di ipotiroidismo primitivo ed è l'unico
alterato nel caso di ipotiroidismo subclinico. L’ipotiroidismo subclinico ha
una prevalenza dell’ 1-10 % nella popolazione adulta. La tiroidite cronica
autoimmune è la condizione che è alla base della maggior parte dei casi di
ipotiroidismo subclinico. Fasi di ipotiroidismo transitorio possono osservarsi nella tiroidite subacuta, nella tiroidite silente e nella tiroidite post-partum.
La FT4 è francamente ridotta nell'insufficienza tiroidea conclamata, mentre è normale o ai limiti inferiori della norma nell'ipotiroidismo subclinico. La
determinazione della FT3 è di minore utilità per la diagnosi poiché può essere normale anche in presenza di una FT4 ridotta. Al contrario, i livelli della
FT3 sono spesso ridotti in pazienti che non hanno un ipotiroidismo, ma sono
affetti da malattie acute o croniche non tiroidee (sindrome con bassa T3).
Nell'ipotiroidismo centrale la FT4 e la FT3 sono ridotte, ma di solito in
misura minore rispetto all'ipotiroidismo primitivo. I livelli basali del TSH
sono ridotti, inappropriatamente normali o solo leggermente elevati. In genere, il test di stimolo con TRH dimostra una mancata risposta del TSH nelle
forme ipofisarie e un incremento normale o prolungato della tireotropina in
quelle ipotalamiche. Tuttavia, una differenziazione sicura tra sede ipotalamica o ipofisaria non e' sempre possibile in quanto risposte assenti, ridotte,
normali o ritardate del TSH possono essere presenti in entrambe le forme di
ipotiroidismo centrale. I pazienti con ipotiroidismo centrale causato da patologie ipotalamiche o ipofisarie secernono isoforme del TSH con anomala glicosilazione, che vengono riconosciuti dagli anticorpi monoclonali attualmente in uso ma presentano una ridotta attività biologica. Infatti una secrezione
normale del TRH è necessaria per produrre una adeguata glicosilazione del
TSH per formare molecole di TSH mature e biologicamente attive.
Caleidoscopio
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Maria Annateresa Provenzale, Paolo Vitti
Tiroidite Cronica Autoimmune
Dosaggio degli anticorpi anti tiroide
Come riportato in precedenza, gli AbTg e AbTPO sono estremamente
comuni nella TCA. Il riscontro di elevati AbTPO con negatività di quelli anti
Tg non è inusuale, mentre l’opposto è raro. Rispetto agli AbTG, gli AbTPO
sono più strettamente associati all’infiltrazione linfocitaria della tiroide (113)
e sono direttamente correlati con il grado di ipotiroidismo (7;8). Pertanto il
dosaggio degli AbTG è indicato soltanto quando si sospetta una TCA nonostante gli AbTPO siano negativi. Bassi titoli di AbTPO e AbTG possono essere
rilevati in altre malattie della tiroide, in particolare nel gozzo e nel cancro della
tiroide ed anche nella popolazione normale (Figura 4).
Figura 4. Prevalenza di AbTPO e AbTg nelle malattie della tiroide (Mariotti et
al, JCEM 1990).
La determinazione dei TRAb mediante test radiorecettoriali non è raccomandata di routine, perché solo nel 15% dei pazienti con TCA sono positivi
i TBI (96). TRAb­-bloccanti dosati mediante saggi biologici, sono presenti in
più del 20% dei pazienti con atrofica e meno frequentemente in quelli con la
variante con gozzo (75;76). Tuttavia i saggi biologici sono disponibili solo in
centri specializzati. TRAb ad alto titolo e TRAb-­bloccanti positivi nel terzo
trimestre di gravidanza nelle donne con TCA predicono l’insorgenza di ipotiroidismo neonatale transitorio (87;114). L’ipotiroidismo congenito transitorio
autoimmune è causato da autoanticorpi materni che attraversano la placenta
40
Caleidoscopio
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Tiroidite Cronica Autoimmune
e la diagnosi è confermata dalla presenza transitoria di TRAb­-bloccanti nei
neonati.
Nella tiroidite giovanile gli autoanticorpi anti-tiroide sono più frequentemente negativi o a titoli bassi rispetto agli adulti e l’ecografia tiroidea mostra
una ecogenicità eterogenea (115).
L’effetto della terapia ormonale tiroidea sui livelli degli autoanticorpi
è controversa. Alcuni autori mostrano una riduzione dei livelli (116) e altri
non riportano alcun effetto (117;118). Uno studio longitudinale ha successivamente dimostrato che la terapia con L-tiroxina riduce i livelli di autoanticorpi anti-tiroide in pazienti ipotiroidei da mixedema idiopatico o tiroidite
di Hashimoto e tale riduzione è associata con una diminuzione dei livelli di
TSH; mentre nessun cambiamento è stato osservato nei pazienti trattati e non
trattati con tiroidite di Hashimoto ma eutiroidei (119).
Esami strumentali
Una ipoecogenicità omogenea della tiroide alla ecografia, che è tipico di
TCA e della morbo di Basedow, indica un coinvolgimento autoimmune diffuso. L’aspetto ecografico correla significativamente con i livelli di autoanticorpi
tiroidei circolanti ed è associato con o predice l’insorgenza di ipotiroidismo in
pazienti con TCA (120).
Infatti nella tiroide normale la ecostruttura ghiandolare è densa, omogenea e costituita da fini echi di media entità che rendono l'organo molto
ben distinguibile dalle altre strutture del collo, quali muscoli, vasi, trachea
ed esofago. La densità ecografica della tiroide è dovuta dalla particolarità
della sua struttura anatomica caratterizzata da follicoli di sforma sferoidale
contenenti una elevata quantità di colloide circondata dall'epitelio (le cellule
follicolari). L'interfaccia cellula-colloide che separa due mezzi con diversa
impedenza acustica, costituisce una barriera anatomica alla penetrazione
dell'onda ultrasonora nel tessuto. Le onde acustiche che urtano l’interfaccia
cellula-colloide vengono riflesse alla sonda senza diffusione. Questo fenomeno fa sì che il tessuto tiroideo normale appare omogeneo ed ecogeno. Nella
TCA la ghiandola appare diffusamente ipoecogena in quanto la marcata infiltrazione linfocitaria scompagina la normale struttura anatomica della tiroide
riducendo la quantità di interfaccia cellula-colloide e quindi di echi riflessi.
L’agoaspirato tiroideo con ago sottile, che mostra la presenza di tipica
infiltrazione linfatica e cambiamenti ossifili delle cellule tiroidee, non è normalmente consigliato ma può essere utile per la diagnosi di TCA in presenza
di autoanticorpi circolanti negativi.
Caleidoscopio
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Tiroidite Cronica Autoimmune
Terapia
Per la TCA non esiste una terapia specifica, che possa agire sui meccanismi ezio-patogenetici di questa malattia. Il trattamento con farmaci steroidei
o con farmaci immuno-modulatori non trova nessun riscontro razionale in
questa patologia. L’unico trattamento indicato nei pazienti con TCA è la terapia ormonale sostitutiva con L-tiroxina, che va comunque intrapresa solo in
presenza di un ipotiroidismo franco o subclinico diagnosticato con sicurezza.
Il trattamento con tiroxina
Data la sua disponibilità, la levo-tiroxina sintetica (L-T4) ha gradualmente sostituito gli estratti tiroidei animali per il trattamento dell’ipotiroidismo.
La dose sostitutiva completa di L-T4 per l’ipotiroidismo autoimmune è di 5
µg/kg/die per i bambini da 1 a 5 anni, 4 µg/kg/die per i bambini da 6 a 12
anni, 3 µg/kg/die per gli adolescenti e 1.6 µg/kg/die per i giovani adulti. La
dose diminuisce con l’invecchiamento, in parallelo alla riduzione età-dipendente della massa magra, che è il suo determinante principale (121). La dose
giornaliera iniziale di L-T4 in pazienti sotto i 40 anni dovrebbe essere 50-75
µg, con una rivalutazione dei livelli di TSH e di FT4 dopo 2-3 mesi. La dose
deve essere aumentata di 25 µg ad intervalli di 4-8 di settimane fino ad ottenere un normale livello di TSH circolante. Nei pazienti di oltre 40 anni la dose
iniziale giornaliera deve essere da 25 a 50 µg, con incrementi di 25 µg ogni 3 o
4 settimane. Nei pazienti anziani, in particolare con malattia coronarica nota
o sospetta, la dose iniziale di L - T4 dovrebbe essere molto bassa (12,5-25 µg/
die) e deve essere aumentata di 12,5-25 µg ogni 1-2 settimane, con l’obiettivo
di raggiungere la dose sostitutiva in 3-4 mesi. Il trattamento ormonale mira a
ripristinare l’eutiroidismo con normalizzazione di FT4 e TSH circolante, eliminando in tal modo i sintomi dell’ipotiroidismo, senza indurre tireotossicosi. L’obiettivo è quello di raggiungere un valore di TSH circolante compreso
tra 0,5 e 2,0 mU/L. Bassi livelli di TSH dovrebbero essere evitati, soprattutto
nei pazienti anziani, nei quali sono associati ad aumento del rischio di fibrillazione atriale (122) e fratture vertebrali e di femore nelle donne (123). Dopo
il ripristino dell’eutiroidismo mediante il trattamento con L-T4, i pazienti
devono essere seguiti ad intervalli di 6-24 mesi, con un attento monitoraggio
dei valori di FT4 e TSH.
In presenza di angina, l'intervento di bypass coronarico e l’angioplastica
42
Caleidoscopio
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Tiroidite Cronica Autoimmune
non sono controindicati. Tuttavia è stato riportato un alto tasso di mortalità
in pazienti ipotiroidei adeguatamente sostituiti sottoposti a bypass coronarico (124).
Diversi fattori possono influenzare il fabbisogno giornaliero di L-tiroxina.
Nelle donne che iniziano la terapia sostitutiva con estrogeni per via orale
potrebbe essere necessario aumentare la dose di L-T4 (125). La dose sostitutiva può aumentare in caso di trattamenti farmacologici che aumentano
il metabolismo L-T4 o con farmaci e integratori alimentari che riducono
l’assorbimento di L-T4. La compromissione della secrezione acida (126) e
malattie del piccolo intestino che inducono malassorbimento hanno effetti
simili. Recentemente sono state messe a punto formulazioni di L-tiroxina
in soluzione liquida o in capsule molli che hanno dimostrato un miglior
assorbimento del farmaco nelle condizioni che possono indurne un malassorbimento (127;128).
Trattamento del coma mixedematoso
Per il trattamento del coma mixedematoso è necessario un bolo endovenoso di 500 µg di L-T4, seguito da una dose di mantenimento giornaliera di
50-100 µg. Prima di iniziare il trattamento bisogna escludere una coesistente
insufficienza surrenalica e trattata se presente. Inoltre ipoglicemia e iposodiemia necessitano di un adeguato trattamento.
Trattamento in gravidanza
Un corretto trattamento dell’ipotiroidismo durante la gravidanza è necessario (129). Nelle donne ipotiroidee in età fertile che programmano una
gravidanza, già prima del concepimento il trattamento con L-T4 deve essere
adeguato al fine di mantenere un valore di TSH < 2.5 mU/L.
La dose giornaliera richiesta nell’ipotiroidismo manifesto di prima diagnosi in corso di gravidanza è di solito 1.8-2.0 µg/kg/die. In tutte le donne
gravide trattate con L-T4, i livelli di TSH sierico devono essere controllati
ogni 6-8 settimane e più frequentemente dopo cambiamenti nel dosaggio.
Durante il primo trimestre di gravidanza l’FT4 raggiunge il picco e questo aumento è verosimilmente cruciale per lo sviluppo neurologico del feto
(130). Il trattamento dovrebbe essere aggiustato in modo in modo da mante-
Caleidoscopio
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Tiroidite Cronica Autoimmune
nere l’FT4 vicino al limite superiore, in particolare durante il primo trimestre
di gravidanza. Dopo il parto la dose richiesta ritorna di solito ai livelli pregestazionali, sebbene nelle pazienti con ipotiroidismo autoimmune sia stata
segnalata la necessità di dosi maggiori (131).
Trattamento dell’ipotiroidismo subclinico
Mentre è ormai unanimemente accettata la necessità del trattamento
dell’ipotiroidismo clinico, il trattamento dell’ipotiroidismo subclinico è
discusso (tabella 5). Data la carenza di grandi studi controllati randomizzati
che mostrano beneficio del trattamento, alcuni esperti non raccomandano il
trattamento di pazienti con ipotiroidismo subclinico con livelli di TSH sierico
compreso tra 4,5-10 mU/L (103).
Pro
L’ipotiroidismo subclinico è associato a:
- Sintomi neuromuscolari
- Aumentati livelli di colesterolo ed
altre anomalie lipidiche
- Alterazioni cardiache
- Compromissione vascolare
L’ipotiroidismo subclinico è un fattore
di rischio per:
Il trattamento dell’ipotiroidismo
subclinico è efficace per:
- Aterosclerosi ed infarto del miocardio
- Normalizzare i livelli di colesterolo
totale, LDL e altre anomalie lipidiche
- Migliorare i sintomi aspecifici
- Migliorare la funzione
cardiovascolare
- Migliorare la funzione vascolare
I dati al momento disponibili non
sconsigliano e generalmente favoriscono il
trattamento dell’ipotiroidismo subclinico
Contro
L’ipotiroidsmo subclinico non modifica
il rischio di mortalità
Il trattamento dell’ipotiroidismo non è
efficace per
- Normalizzare i livelli di colesterolo
totale, LDL e altre anomalie lipidiche
Tabella 5 segue
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Caleidoscopio
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I dati al momento disponibili non si basano
sui criteri dell “evidence-based medicine”
richiesti per consigliare il trattamento
dell’ipotiroidismo subclinico
Caveats
Variazioni dei livelli di FT4 nei singoli
individui sono piu’ ristretti rispetto alla
popolazione
I limite superiore del TSH dovrebbe
essere ridotto a 2.5 mU/L ?
Un TSH lievemente elevato si può
normalizzare nel tempo
Tabella 5. Trattamento dell’ipotiroidismo subclinico (pro e contro)
Tali conclusioni sono state contestate in una dichiarazione di consenso
da parte dell’Associazione americana degli endocrinologi clinici (AACE),
dell’American Thyroid Association (ATA) e della Endocrine Society (ES), che
ha ritenuto che la raccomandazione di non trattare l'ipotiroidismo subclinico
è basata sulla "assente prova di beneficio piuttosto che sulla prova di assenza
di beneficio" (132;133). Infatti, una serie di osservazioni supportano l’opportunità di trattare attivamente l’ipotiroidismo subclinico. Poiché i valori di
TSH sono direttamente correlati con i livelli di colesterolo totale e LDL (134),
la determinazione del TSH sierico è consigliata quando il colesterolo circolante è elevato. In molti (135) anche se non in tutti gli studi (136) è stata riportata l’efficacia del trattamento dell’ipotiroidismo subclinico nel normalizzare
i livelli di colesterolo totale e/o LDL e altre anomalie lipidiche. Risultati simili sono stati riportati per altre anomalie associate all’ipotiroidismo subclinico,
come i sintomi non specifici e disfunzioni cardiovascolari (137).
In accordo con le ultime linee guida della European Thyroid Association
(138) il trattamento dell’ipotiroidismo subclinico è indicato in tutti i pazienti
con TSH > 10 mU/L, mentre deve essere considerato con attenzione nei
pazienti più anziani con valori di TSH sierico di 4,5-10 mU/L. Non è stata
definita una precisa soglia di età, ma nei pazienti di età compresa tra 60 e 70
anni prima di decidere il trattamento si dovrebbe considerare la presenza
di patologie associate, soprattutto cardio-vascolari, mentre nei soggetti più
anziani (> 80 anni) il trattamento non è di solito indicato.
Caleidoscopio
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Tiroidite Cronica Autoimmune
Condizioni particolari
Tiroidite post-partum.
La tiroidite post-partum è una patologia tiroidea piuttosto frequente che
si presenta durante il primo anno dopo il parto ed è caratterizzata nella sua
forma classica da una fase transitoria di ipertiroidismo seguita da una fase di
ipotiroidismo anch’essa transitoria nella maggior parte dei casi. Da un punto
di vista istologico la tiroidite post-partum è caratterizzata dalla presenza
di un infiltrato linfocitario e dalla distruzione dell’epitelio ghiandolare
in modo simile a quanto descritto per la TCA. In effetti la tiroidite postpartum rappresenta la esacerbazione di un processo autoimmune tiroideo,
clinicamente silente prima della gravidanza, che viene attivato in quella fase
di “rebound immunolgico” tipica della fine della gravidanza (139).
La prevalenza della tiroidite post-partum riportata in letteratura va dal
1.1% al 16.7% delle gravidanza. Le pazienti con diabete mellito tipo I hanno
un rischio di sviluppare una tiroidite post-partum 3 volte superiore rispetto
ai controlli. Anche le pazienti con TPOAb, senza altri segni di autoimmunità
tiroidea, hanno un maggior rischio di sviluppare una tiroidite post-partum.
La frequenza delle recidive è elevata e circa il 70% delle donne che hanno
avuto un episodio di tiroidite post-partum presentano una recidiva alla successiva gravidanza (140).
Da un punto di vista clinico (Figura 5), solo nel 25% dei casi la tiroidite
post-partum è caratterizzata da una fase di ipertiroidismo transitorio seguita
da una di ipotiroidismo transitorio.
Figura 5. Frequenza delle presentazioni cliniche della PPT
Thyroid Today 1993)
46
(Stagnaro-Green
Caleidoscopio
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Tiroidite Cronica Autoimmune
Nel 42% dei casi la malattia si presenta con ipotiroidismo non preceduto
dalla fase di ipertiroidismo e nel 32% dei casi è presente solo la fase di ipertiroidismo (141).
L’ipertiroidismo si può manifestare da 2 a 10 mesi dopo il parto, ma viene
più frequentemente diagnosticato entro 3 mesi dopo il parto e si risolve spontaneamente in 2-3 mesi. E’ causato dalla distruzione dei follicoli tiroidei con
rilascio degli ormoni pre-formati. Per tale motivo l’utilizzo di farmaci antitiroidei non è indicato e l’unico trattamento utilizzato è costituito dall’uso di
farmaci β-bloccanti per ridurre i sintomi dell’ipertiroidismo.
L’ipotiroidismo si può manifestare da 2 a 10 mesi dopo il parto, ma viene
più frequentemente diagnosticato 6 mesi dopo il parto e si risolve spontaneamente entro un anno, anche se in alcuni casi può risultare permanente.
Inoltre le donne con un episodio di tiroidite post-partum hanno un maggior
rischio di sviluppare un ipotiroidismo permanente negli anni successivi.
Studi prospettici hanno dimostrato in queste donne una prevalenza dell’ipotiroidismo del 23% e del 29% rispettivamente 3,5 e 8,7 anni dopo il parto
(142).
L’opportunità di instaurare un trattamento con L-tiroxina durante la fase
di ipotiroidismo è ancora un argomento controverso. Generalmente viene
consigliato di intraprendere il trattamento con L-tiroxina nel caso siano presenti sintomi da ipotiroidismo o valori di TSH > 10 mU/L e di protrarre il
trattamento per 6-12 mesi, sospendendolo poi gradualmente per verificare
la ripresa di una normale funzione ghiandolare. Particolare attenzione deve
essere posta alle donne che intendono avere ulteriori gravidanze, in cui è
opportuno continuare la terapia con L-tiroxina anche in previsione della
successiva gravidanza (143).
La tiroidite silente
La tiroidite silente è una patologia tiroidea transitoria simile alla tiroiditepost partum ma la cui insorgenza non è in relazione alla gravidanza (144).
Rappresenta il 5-10% delle tireotossicosi, è più frequente nelle aree geografiche con adeguato apporto iodico ed è più frequente nelle donne, con rapporto femmine/maschi di circa 2:1. Fattori predisponenti sono la familiarità per
tireopatie autoimmuni, la presenza dell’antigene HLA DR3 e l’associazione
con altre patologie autoimmuni. Fattori scatenanti questa patologia sono un
eccessivo apporto iodico, la terapia con amiodarone o con farmaci immunomodulatori quali IFN e IL2, ed il “rebound immunitario” dopo la terapia steroidea. L’andamento clinico (Figura 6) ed il trattamento sono simili a quanto
già indicato per la tiroidite post-partum.
Caleidoscopio
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Tiroidite Cronica Autoimmune
Figura 6. Tiroidite silente sporadica: storia naturale.
Abbreviazioni usate nel testo
TCA= tiroidite cronica autoimmune
ATD= autoimmune Thyroid Diseases, tireopatie autoimmuni
Ab= antibodies, anticorpi
TAb= Thyroid autoantibodies, anticorpi antitiroide
Tg= Tireoglobulina
TgAb: anticorpi antitireoglobulina
TPO: Tireoperossidasi
TPOAb= anticorpi antitireoperossidasi
FT4= Free Thyroxine, tiroxina libera
FT3= Free Triiodothyronine, triodotironina libera
TSH= Thyroid Stimulating Hormone, ormone tireotropo
TSH-R= recettore del TSH
TRAb= TSH receptor antibody, anticorpo anti recettore del TSH
APC= Antigen Presenting cells, cellule presentanti l’antigene
HLA=Human Leucocyte Antigens, antigeni leucocitari umani
IFN= interferone
IL= interleuchina
GM-CSF= Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor, fattore
stimolante colonie di granulociti-macrofagi
CTLA-4= Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Antigen 4, antigene 4 associato al
linfocita T citotossico
NIS= Sodium-Iodide Symporter, cotrasportatore sodio-iodio
ICAM-1= Intercellular Adesion Molecule-1, molecola di adesione intercellulare
ADCC= Antibody Dependent cell-mediated citotoxicity, citotossicità cellulo
mediata anticorpo dipendente
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Tiroidite Cronica Autoimmune
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Indice
Editoriale .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . pag.3
Introduzione ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "5
Epidemiologia .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . . "7
Eziologia ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. "8
Fattori genetici ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. "9
Fattori endogeni ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "10
Fattori ambientali .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . . "10
Patogenesi ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "13
Tireoglobulina ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "13
Tireoperossidasi . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "14
Recettore del TSH . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "14
Sodium Iodine Symporter (NIS) . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "15
Immunopatogenesi . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "16
Presentazione dell’antigene . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "16
Meccanismi effettori nell’autoimmunità tiroidea ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "17
Anatomia Patologica ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "21
Clinica ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. "22
Evoluzione clinica . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "24
Sintomi dell’ipotiroidismo manifesto ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "26
Reperti obiettivi . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "28
Esami di laboratorio . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "29
Esami strumentali . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "30
Aspetti clinici dell’ipotiroidismo autoimmune in età diverse ... ... .. "31
Diagnosi di laboratorio .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . . "36
Dosaggio degli ormoni tiroidei ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. "36
Dosaggio del TSH . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "38
Dosaggio degli anticorpi antitiroide .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . . "40
Esami strumentali . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "41
Caleidoscopio
63
Emilio Fiore, Francesco Latrofa,
Maria Annateresa Provenzale, Paolo Vitti
Tiroidite Cronica Autoimmune
Terapia .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . . "42
Il trattamento con tiroxina ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. "42
Trattamento del coma mixedematoso ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "43
Trattamento in gravidanza .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . . "43
Trattamento dell’ipotiroidismo subclinico ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "44
Condizioni Particolari ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "46
Tiroidite post-partum. .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . . "46
La tiroidite silente . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "47
Abbreviazioni usate nel testo ... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "48
Bibliografia ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. "49
Indice . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. "63
64
Caleidoscopio
Caleidoscopio
I t alian o
­1. Rassu S.: Principi generali di endocrinologia. Gennaio ’83
2. Rassu S.: L’ipotalamo endocrino. Giugno ’83
3. Rassu S.: L’ipofisi. Dicembre ’83
4. Alagna., Masala A.: La prolattina. Aprile ’84
5. Rassu S.: Il pancreas endocrino. Giugno ’84
6. Fiorini I., Nardini A.: Citomegalovirus, Herpes virus, Rubella virus (in gravidanza). Luglio ’84.
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8. Franceschetti F., Ferraretti A.P, Bolelli G.F., Bulletti C.:Aspetti morfofunzionali del­l’ovaio.
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10. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte prima. Gennaio’85.
11. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte seconda. Febbraio ’85.
12.Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte prima. Aprile ’85.
13. Nacamulli D, Girelli M.E, Zanatta G.P, Busnardo B.: Il TSH. Giugno ’85.
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Febbraio ’86
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Settembre 2014.
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Caleidoscopio
Caleidoscopio
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Caleidoscopio
Rivista mensile di Medicina
anno 32, numero 230
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scientifica della Presidenza del Consiglio dei Ministri, dedicata all’aggiornamento
professionale continuo e riservata ai medici.
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Immunodosaggi in chemiluminescenza (CLIA)
Principio utilizzato
◊ Chemiluminescenza a flash non-enzimatica
◊ Marcatura ABEI, stabile in tampone acido e alcalino
Caratteristiche Principali ◊ Sistema automatizzato con produttività di fino a 280 test/ora
◊ Pronto all’uso 24 ore su 24
◊ Tempo al primo risultato: 15 minuti
Modalità Operative
◊ Modalità Random, Batch e STAT
Caricamento Campioni
◊ Fino a 144 campioni caricabili contemporaneamente
◊ Caricamento in continuo, anche in modalità STAT
◊ Riconoscimento campioni tramite barcode reader o autonumerazione
◊ Interfacciabile al LIS di Laboratorio
◊ Vano porta-campioni refrigerato, con interruttore indipendente
Caricamento Reagenti
◊ Fino a 25 reagenti utilizzabili contemporaneamente
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◊ Tutte le informazioni del kit lette tramite RFID (Radio frequenza)
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Caratteristiche Reagenti
◊ Kit integrato pronto all’uso, senza nessun pretrattamento necessario
◊ Kit completo di tutti i reagenti, inclusi i calibratori
◊ Microsferette superparamagnetiche
◊ RFID con incluse tutte le informazioni compresa la Curva Master
◊ Ri-calibrazione su 2 punti su Curva Master
◊ Stabilità della calibrazione: fino a 4 settimane
Altre Caratteristiche
◊ Sensore di livello reagenti
◊ Sensore di coagulo campioni
◊ Opzioni multiple per diluizione dei campioni
◊ Autodiluizioni per campioni fuori scala
◊ Incubazioni a temperatura costante controllata: 37°C
◊ Temperatura di lavoro fra 15 e 30°C
Sistema di gestione
◊ Sistema HP compatibile con processore double core
◊ Sistema operativo: Windows XP
◊ Monitor a colori touch-screen
Connessione al LIS
◊ Connessione al LIS tramite COM o network
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◊ 144 x 83 x 158 cm, 260 kg
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Made in Italy
Controllo
di
Qualità
in
Medicina
di
Laboratorio
CQI
VEQ
I materiali di CARE S.r.l. sono:
­ Controlli di Terza Parte (Third Party Quality Control)
­ Prodotti da matrice di siero umano
­ Possono essere usati per il CQI con qualsiasi strumento secondo le Linee Guida
Nazionali e Internazionali per il Controllo di Qualità
Valori Attes Abbott Architect, Beckman AU­DXI­
RIA, BioMeriux Vidas, DiaSorin Liaison e RIA, Thermo Konelab, Mindray
BS, Phadia IMMUNOCAP, Roche Cobas 6000, Siemens Advia Chemistry
System, Siemens Advia Centaur XP, Siemens Dimension Vista, Siemens
Immulite/2000, Biotecnica BT, Tosoh AIA
Per il monitoraggio delle prestazione quotidiane dei kit sui sistemi Immulite. Forma liofila.
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Cardiaci
Allergia
Sangue Occulto nelle Feci (LIQUIDO)
Sangue Occulto nelle Feci
Rischio Prenatale 1° Trimestre
Rischio Prenatale 2° Trimestre
Chemiluminescenza a Flash
con Marcatura ABEI e Separazione
con Microsferette Nanomagnetiche
Analizzatori per la
completa Automazione
di Immunodosaggi
in Chemiluminescenza
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TEST MENU
Bone Metabolism
Intact PTH
Calcitonin
Osteocalcin
25-OH Vitamin D
Glyco Metabolism
C-Peptide
Insulin
ICA
IAA
Proinsulin
GAD 65
IA-2
FSH
LH
HCG/ß-HCG
PRL
Estradiol
free Estradiol
Progesterone
Testosterone
free Testosterone
DHEA-S
Thyroid
TSH
T4
T3
FT4
FT3
TG
TGA
TRAb
TMA
Anti-TPO
Rev T3
Inflammation Monitoring
Hepatic Fibrosis
HA
PIIIP N-P
C IV
Laminin
Cholyglycine
TORCH
Toxo IgG
Toxo IgM
Rubella IgG
Rubella IgM
CMV IgG
CMV IgM
HSV-1/2 IgG
HSV-2 IgG
HSV-1/2 IgM
EBV
EBV EA IgG
EBV EA IgA
EBV VCA IgG
EBV VCA IgM
EBV VCA IgA
EBV NA IgG
CRP
PCT
Immunoglobulin
Prenatal screening*
cAFP
free ß-HCG
PAPP-A
Kidney Function
ß2 -MG
Albumin
IgM
IgA
IgE
IgG
Anemia
Vitamin B12
Ferritin
FA
Drug Monitoring
Cyclosporine A
Tacrolimus, FK 506
Digoxin
Cardiac
CK-MB
Troponin I
Myoglobin
NT-proBNP
Aldosterone
Angiotensin I
Angiotensin II
D-Dimer
*Renin (PRC)
*LP-PLA2
Infectious*
HBsAg
Anti-HBs
HBeAg
Anti-HBe
Anti-HBc
Anti-HCV
*HIV
*Syphilis
*Chagas
*HTLV
*Anti-HAV
*HAV IgM
Others
GH
IGF-I
Cortisol
ACTH
*di prossima disponibilità
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Ferritin
AFP
CEA
Total PSA
f-PSA
CA 125
CA 15-3
CA 19-9
PAP
CA 50
CYFRA 21-1
CA 242
CA 72-4
NSE
S-100
Pepsinogen I
Pepsinogen II
SCCA
Fertility
MP005/13 REV.1
Tumor Markers
CAL 8000
Automazione in Ematologia
Capacità campioni nell’area di caricamento: 200 tubi contemporaneamente
Capacità campioni nell’area di scarico: 200 tubi
Capacità campioni nell’area di caricamento: 200 tubi contemporaneamente
Punto di caricamento per STAT (elevato TAT)
Capacità campioni nell’area di scarico: 200 tubi
Cassetti dedicati per alloggiamento reagenti
Punto di caricamento per STAT (elevato TAT)
Touch screen per monitorare, controllare e operare sull’intero sistema
Cassetti dedicati per alloggiamento reagenti
Unico pulsante per inizializzazione dell’intero sistema
Touch screen per monitorare, controllare e operare sull’intero sistema
Manutenzione automatica
Unico pulsante per inizializzazione dell’intero sistema
Design modulabile, con possibilità di collegamento di 4 unità BC 6800 e due unità di SC-120 in un'unica linea
Manutenzione automatica
Possibilità di integrare in linea i BC 6800 stand alone
Design modulabile, con possibilità di collegamento di 4 unità BC 6800 e due unità di SC-120 in un'unica linea
Possibilità di integrare in linea i BC 6800 stand alone
Dimensioni
Configurazione
Dimensioni
Stand-alone
Configurazione
In linea
Stand-alone
Larghezza (mm)
845
Larghezza (mm)
845845
In linea Analitica
845
Cadenza
Configurazione
Cadenza Analitica
1 + 1Configurazione
2 + 01 + 1
2 + 12 + 0
3 + 12 + 1
4 + 23 + 1
4+2
Altezza (mm)
610
Altezza (mm)
610610
610
Profondità (mm)
910
Profondità (mm)
815
910
815
Peso (Kg)
200
Peso (Kg)
185
200
185
Cadenza Analitica (massima)
125Cadenza
test/oraAnalitica (massima)
250125
test/ora
test/ora
250250
test/ora
test/ora
375250
test/ora
test/ora
500375
Test/ora
test/ora
500 Test/ora
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pregasi ritornare al mittente che pagherà la tassa dovuta.
