Diapositiva 1

Cosa c’è nei vaccini:
eccipienti, additivi e altro?
Franco Giovanetti
ASL CN2 Alba Bra - Regione Piemonte
Additivi: la prospettiva degli
antivaxxers
Sfatare i miti
Ora incollo sul
paraurti un
adesivo contro
le vaccinazioni
Mettilo tra
“La terra
è piatta” e
“L’evoluzione
è un falso”
Eccipiente/Additivo
• Una sostanza di per sé
farmacologicamente inerte
• Quando è usata in combinazione con
principi attivi, può produrre diversi benefici
Eccipienti/Additivi dei vaccini
• Adiuvanti
• Antimicrobici/Conservanti
• Stabilizzanti
• Tamponi (Buffers)
• Altre sostanze chimiche
Adiuvanti
Che cosa fanno gli adiuvanti?
• Incrementano e modulano la risposta immune
senza avere di per sè uno specifico effetto
antigenico
• Incrementano l’uptake da parte delle cellule
presentanti l’antigene
• Attivano le cellule presentanti l’antigene
• Inducono la produzione di citochine e
complemento
Alluminio
Fonti di Al
Al nel latte
• Latte materno: range 5 – 380 mcg Al/L con un
valore centrale intorno a 40 mcg/L
• Latte in polvere per neonati/lattanti: in media
225 mcg Al/L
• Latte di soia (formulazione per neonati/lattanti):
460 – 930 mcg/L
Sali di Al
• Alluminio idrossido: non è propriamente
Al(OH)3, in realtà è AlOOH (ossi-idrossido
di alluminio [composto cristallino])
• Alluminio fosfato: alcuni gruppi ossidrilici
dell’Al idrossido sono sostituiti da gruppi
fosfato
Come fanno gli adiuvanti a base di Al a
potenziare la risposta immune?
Tre ipotesi
• Meccanismo di deposito (spiegazione
controversa): l’antigene è rilasciato lentamente
al fine di stimolare la produzione di anticorpi
• Reclutamento di vari tipi di leucociti (neutrofili,
eosinofili,macrofagi, monociti e cellule
dendritiche) in corrispondenza del sito
d’iniezione
• Facilitazione dell’immunità umorale attraverso le
risposte immuni di tipo Th2
Farmacocinetica del fosfato di Al
MRL=
Minimal Risk
Level
Mitkus RJ et al. Updated aluminum pharmacokinetics following infant exposures
through diet and vaccination. Vaccine 2011;29:9538– 9543
Farmacocinetica dell’idrossido di Al
MRL=
Minimal Risk
Level
Mitkus RJ et al. Updated aluminum pharmacokinetics following infant exposures
through diet and vaccination. Vaccine 2011;29:9538– 9543
Profilo di sicurezza degli adiuvanti
a base di Al
“We found no evidence that aluminium salts in vaccines cause
any serious or long-lasting adverse events”.
• The FDA analysis indicates that the body burden
of aluminium following injections of aluminiumcontaining vaccines never exceeds safe US
regulatory thresholds
• GACVS concludes that this comprehensive risk
assessment further supports the clinical trial and
epidemiological evidence of the safety of
aluminium in vaccines.
Miofascite macrofagica (MMF)
• Lesione istopatologica di origine ignota, reperita tramite
biopsia del muscolo deltoide in soggetti adulti
• Le biopsie muscolari mostrano infiltrazione del tessuto
muscolare ad opera di macrofagi PAS-positivi contenenti
inclusioni cristalline
• Ipotesi: la MMF potrebbe rappresentare una inusuale
reazione alla somministrazione i.m. di vaccini contenenti
sali di Al?
• La MMF è stata osservata quasi esclusivamente in
Francia
MMF e malattia sistemica
• MMF è stata rilevata in pazienti sottoposti a biopsia del
muscolo deltoide in seguito a mialgie diffuse, artralgie o
debolezza muscolare
• Alcuni autori (soprattutto francesi) hanno postulato una
sindrome (FMMS), che include MMF e sintomi clinici
sistemici (mialgia, affaticamento cronico, disfunzione
cognitiva)
• Non ci sono dati che dimostrano una relazione causale
• Mancano dati convincenti su un possibile meccanismo
patogenetico
ASIA syndrome (Autoimmune/Autoinflammatory
Syndrome Induced by Adjuvants)
Hawkes D et al. J Autoimmunity 2015;59:77-84.
ASIA: i criteri diagnostici sono deboli
• "Più ricerca è necessaria per determinare qual è il meccanismo
biologico alla base dell’ASIA (se ne esiste uno )"
• “Qual è la finestra temporale da considerare? Forse 6 settimane? "
• "Gli attuali criteri diagnostici devono essere più specifici"
• "I criteri devono essere raffinati per individuare la dose di adiuvante
necessaria per determinare la patologia... .senza tale modifica, tutti i
casi di tossicità da metalli potrebbero ragionevolmente essere
classificati come ASIA"
• "Anche se accogliamo con favore la discussione su condizioni come
l'ASIA, non crediamo che questa sia una diagnosi valida"
Hawkes D et al. J Autoimmunity 2015;59:77-84.
Chi è lo scopritore di ASIA?
Yehuda Shoenfeld
Adiuvanti più recenti
• MF59 (un vaccino influenzale stagionale e
un vaccino pandemico 2009)
• AS04 [ MPL+ Al salt]: Monophosphoryl
lipide A, derivato non tossico del
lipopolisaccaride di Salmonella minnesota
R595 (Vaccino bivalente HPV; vaccino
HBV per pazienti IRC in dialisi)
MF59
• Componente principale: squalene
• Fonti naturali: olio di fegato di squalo; si trova
naturalmente nei tessuti umani
• Incrementa il reclutamento e l’attivazione delle
cellule presentanti l’antigene
• Promuove l’uptake dell’antigene e la migrazione
delle cellule ai linfonodi
ASO4 - Monophosphoryl lipide A
Unger JK,
Peters H.
Kidney Int.
2008;73:799801
AS04 stimulates TLR-4 by increasing antigen presenting cells maturation and
Th1 responses.
Toll like receptors
Harrison's , Principles of Internal Medicine 2005, 16° ed.
Stabilizzanti
Condizioni avverse che compromettono
la stabilità dei vaccini
• Freeze-drying process (per quei vaccini che
sono liofilizzati): una serie di stress si verifica
durante il processo di liofilizzazione
• Aderenza alla parete della fiala: alcuni additivi
prevengono l’adesione
• Calore: tutti i vaccini sono sensibili al calore,
anche se in misura diversa, a seconda del tipo di
antigene
Gelatina
• Alcuni vaccini contengono gelatina come
stabilizzante
• In vaccini vivi, la gelatina idrolizzata
(= gelatina a basso peso molecolare) protegge le
particelle del virus legandosi ad esse e
migliorandone quindi la stabilità
Idrolisi
Gelatina ad alto
peso
molecolare
(>100,000 Da)
Incidenza più elevata di
reazioni di ipersensibilità di
tipo immediato alla gelatina
Gelatina a
basso peso
molecolare
(max 5,000 Da)
Minori probabilità
di reazioni IgEmediate alla
gelatina
Albumina
• L’albumina sierica umana proviene da
donatori di sangue screenati; il processo di
fabbricazione elimina il rischio di
trasmissione di agenti patogeni
• Alcuni vaccini vivi contengono albumina
umana ricombinante (rHA) prodotta in
cellule di lievito da DNA ricombinante
Funzioni dell’albumina
• Inibisce l’adesione delle proteine del
principio attivo al contenitore
• Impedisce l'aggregazione proteica
• Stabilizza la struttura conformazionale
delle molecole proteiche
Altri stabilizzanti
• Buffers (per esempio, tampone fosfato): per
mantenere un determinato intervallo di pH
• Sali (ad esempio, NaCl): per ottenere tonicità
• Zuccheri (saccarosio, lattosio), aminoacidi
(glicina, acido glutammico)
• Polisorbato (Tween 80) è un emulsionante
(tensioattivo). Si trova in molti alimenti e
ingredienti di vari farmaci somministrati per via
orale o parenterale. Una quantità giornaliera di
10 mg / kg di peso può essere assunta senza
alcun rischio.
Conservanti
Conservanti
• Aggiunti ai vaccini dal 1930
• Nel 1916: 4 morti, 68 gravi infezioni sistemiche e
26 ascessi locali in seguito alla somministrazione
di un vaccino multidose contro il tifo contaminato
da Staphylococcus aureus
• Storicamente, sono tre i conservanti più utilizzati:
• thimerosal
• fenolo
• 2-fenossietanolo
Molti vaccini moderni sono senza conservanti
Thimerosal (thiomersal)
• Non più in uso, tranne che nelle preparazioni
multidose (ad esempio, vaccino pandemico 2009
multidose)
• Thimerosal contiene metilmercurio, che viene
escreto più velocemente del metilmercurio
• Diversi studi epidemiologici (compresi studi di
coorte e studi caso-controllo) non hanno trovato un
aumento del rischio di autismo e altre patologie del
SNC nei bambini vaccinati con i prodotti contenenti
thimerosal.
Altre sostanze chimiche
Formaldeide
• Utilizzato per inattivare i virus e per detossificare
tossine batteriche (ad esempio, la tossina
difterica)
• La formaldeide viene diluita durante il processo
di fabbricazione del vaccino
• I quantitativi residui di formaldeide possono
essere trovati in alcuni vaccini
• In un piccolo numero di vaccini è ancora
presente come conservante, ad una
concentrazione non superiore a 0,1 mg.
Alte concentrazioni di formaldeide possono
danneggiare il DNA, ma ...
• La formaldeide è un intermedio nel metabolismo umano
• Gli esseri umani hanno 2,5 mcg di formaldeide/ml nel
sangue
• Supponendo che un bambino di 2 mesi abbia un peso
medio di 5 kg e un volume di sangue medio di 85 ml /
kg…
• ... la quantità totale di formaldeide che si trova
naturalmente nel suo sangue è di 1,1 mg
• 1,1 mg è un valore dieci volte maggiore di quello
contenuto in qualsiasi vaccino
Offit P. Pediatrics 2003;112:1394-1401
Antibiotici
• Molti vaccini contengono tracce di antibiotici
• Gli antibiotici sono usati durante il processo di fabbricazione per
prevenire la contaminazione accidentale con batteri
• Gli antibiotici nei vaccini (neomicina, streptomicina o polimixina B)
non sono quelli di solito dati ai bambini
• Gli antibiotici che hanno più probabilità di causare gravi reazioni
allergiche (ad esempio, penicilline, cefalosporine etc.) non vengono
utilizzati nella produzione di vaccini
• Pertanto, i pazienti con allergia agli antibiotici comuni possono
essere vaccinati
C’è altro?
• Mai sentito parlare di nanoparticelle
metalliche nei vaccini?
S. Montanari
A. Gatti
Impurità metalliche nei vaccini?
• Nel loro libro, Montanari e Gatti affermano di
aver trovato nanoparticelle metalliche in alcuni
vaccini da loro esaminati con uno speciale tipo
di microscopio elettronico (ESEM)
Non solo nei vaccini
PubMed: Gatti AM [Author] AND vaccines
(accesso 7 aprile 2016)
PubMed: Montanari S [Author]
AND vaccines (accesso 7 aprile 2016)
Domande che attendono una risposta
• I risultati (peraltro ottenuti in un laboratorio
privato: Nanodiagnostics Srl) sono riproducibili
in altri lab. dotati della stessa strumentazione?
• Se fosse confermata la presenza di
nanoparticelle metalliche nei vaccini, quale
sarebbe la loro origine?
• Se fosse confermata la presenza di
nanoparticelle metalliche nei vaccini, quali
potrebbero essere gli effetti sulla salute?
Grazie per l’attenzione