sindrome noonan percorso diagnostico terapeutico

OSPEDALE PEDIATRICO BAMBINO GESÙ
Centro di Riferimento Regionale per la Diagnosi e Terapia della Sindrome Noonan
Medico responsabile: Dott.ssa Maria Cristina Digilio - tel. 06 68592743 - [email protected]
Viale S. Paolom, 15 - Roma (primo piano, settore L)
POLICLINICO UMBERTO I
Centro Malattie Rare - Sindromi Genetiche e Malformative Complesse - Cardiologia
Medico responsabile: Dott. Paolo Versacci - tel. 06 49979222-6 - [email protected]
Viale Regina Elena, 324 - 00161 Roma
FONDAZIONE POLICLINICO UNIVERSITARIO AGOSTINO GEMELLI
UOSA Malattie Rare e Difetti Congeniti, Polo della Salute della Donna e del Bambino
Centro di Riferimento Regionale per la Diagnosi e Terapia della Sindrome Noonan
Medico responsabile: Dott. Giuseppe Zampino - tel. 06 3381344 - [email protected]
Largo A. Gemelli, 8 - Roma (Day Hospital Pediatria, quinto piano, ala L)
SINDROME NOONAN
PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE
(elaborato nel mese di novembre 2016 a cura dei Centri di: Ospedale Pediatrico Bambino Gesù,
Policlinico Umberto I, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli)
1. Inquadramento della malattia ……………….………………………………………………….…………..…………
2
2. Strumenti per la diagnosi …………………………..…………………………………….……………….……………
3
3. Terapia ……………………………………………………………………………………………………..………………
4
4. Controlli di salute …………………………………………………..……………………..……….…………….………
6
5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti ………………………………………………..……………………
7
6. Collaborazioni del Centro con altri Centri nazionali e internazionali……………………………………..……
9
7. Rapporti con le Associazioni………………………………………………………………..……….……...….…..…
9
PDTA Sindrome Noonan ________________________ OPBG, Policlinico Umberto I, Fond. Pol. Universitario A. Gemelli
1. Inquadramento della malattia
La sindrome di Noonan (SN) è una condizione genetica caratterizzata da volto caratteristico, cardiopatia congenita,
bassa statura, ritardo di apprendimento, accompagnati da pterigio del collo, anomalie del torace, criptorchidismo, difetti
di coagulazione e anomalie linfatiche .
La cardiopatia congenita è presente nel 50-80% dei casi e i tipi anatomici più frequenti sono stenosi polmonare valvolare
con displasia dei lembi valvolari, cardiomiopatia ipertrofica, difetto interatriale e canale atrioventricolare.
Nella prima infanzia, molti bambini hanno difficoltà nell’alimentazione legati a difficoltà nella suzione, ipotonia e
incoordinazione della muscolatura orale. L’accrescimento staturale è condizionato da ritardo costituzionale di crescita
con età ossea ritardata rispetto a quella anagrafica e ritardo puberale.
La diagnosi è resa possibile dal riconoscimento dei segni facciali caratteristici costituiti da occhi prominenti, ptosi
palpebrale, aumento della distanza tra gli occhi (telecanto), epicanto, radice nasale infossata con punta bulbosa, labbra
spesse, padiglioni auricolari a basso impianto e ruotati posteriormente con elice ripiegato.
È descritta variabilità di espressione clinica da caso a caso. Le caratteristiche facciali spesso divengono meno evidenti i
età adulta
In un terzo dei casi è presente difetto cognitivo lieve e, con una prevalenza diversa nella SN classica e nelle sue varianti,
sono rilevabili ritardo nelle acquisizioni psicomotorie, difficoltà di linguaggio e di apprendimento. Può essere presente
collo corto e slargato, a volte con pterigio, torace con diametro A-P aumentato, teletelia, sterno con carenatura nel terzo
superiore, escavatura nel terzo inferiore. Segni clinici più rari sono costituiti da anomalie cutanee (discromie, cheratosi
pilare, numerosi nevi), anomalie ematologiche (difetti mieloproliferativi, anemia ipoplastica, pancitopenia), difetti
immunitari.
Il meccanismo ereditario di trasmissione della SN è autosomico dominante. La patologia può insorgere “de novo” in una
famiglia oppure può essere ereditata da un genitore. Le persone affette da SN hanno la possibilità di trasmettere la
patologia al 50% dei figli, ad ogni concepimento, indipendentemente dal sesso del nascituro. Se un genitore presenta la
condizione, segni anche modesti della condizione nel bambino posso orientare la diagnosi ed è indicata analisi genetica.
La SN è una condizione geneticamente eterogenea legata a mutazioni autosomiche dominanti di geni che codificano per
proteine che partecipano alla via patogenetica RAS-MAP kinasi (RAS-MAPK). I geni attualmente conosciuti (PTPN11,
SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF, SHOC2, MAP2K1, CBL, RRAS, RIT1, LZTR1) risultano mutati nel 90% dei pazienti
inquadrati clinicamente nella SN.
La SN è una delle sindromi genetiche più frequenti con una prevalenza di 1:1000-1: 2500 nati. La patologia è
ugualmente presente nei maschi come nelle femmine. È probabile che i casi ad espressione clinica più lieve possano
passare non diagnosticati.
Bibliografia
1. van der Burgt I. Noonan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:4.
2. Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013;381:333-342.
3. Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, Song X, Musat DL, van der Burgt I, Brunner HG, Bertola DR, Crosby A, Ion A, Kucherlapati RS, Jeffery S,
Patton MA, Gelb BD. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic
heterogeneity. Am J Hum Genet. 2002;70:1555–1563.
4. Tartaglia M, Zampino G, Gelb BD. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis. Mol Syndromol. 2010;1:2-26.
5. van der Burgt I, Thoonen G, Roosenboom N, Assman-Hulsmans C, Gabreels F, Otten B, Brunner HG. Patterns of cognitive functioning in
school-aged children with Noonan syndrome associated with variability in phenotypic expression. J Pediatr. 1999;135:707–713.
6. Cesarini L, Alfieri P, Pantaleoni F, Vasta I, Cerutti M, Petrangeli V, Mariotti P, Leoni C, Ricci D, Vicari S, Selicorni A, Tartaglia M, Mercuri E,
Zampino G. Cognitive profile of disorders associated with dysregulation of the RAS/MAPK signaling cascade. Am J Med Genet A.
2009;149A:140-146.
7. Pierpont EI, Weismer SE, Roberts AE, Tworog-Dube E, Pierpont ME, Mendelsohn NJ, Seidenberg MS. The language phenotype of children
and adolescents with Noonan syndrome. J Speech Lang Hear Res. 2010;53:917–32.
8. Alfieri P, Piccini G, Caciolo C, Perrino F, Gambardella ML, Mallardi M, Cesarini L, Leoni C, Leone D, Fossati C, Selicorni A, Digilio MC,
Tartaglia M, Mercuri E, Zampino G, Vicari S. Behavioral profile in RASopathies. Am J Med Genet A. 2014;164A:934-942.
9. Digilio MC, Marino B, Sarkozy A, Versacci P, Dallapiccola B: The heart in Ras-MAPK pathway disorders; in Zenker M (ed): Noonan Syndrome
and Related Disorders. Monogr Hum Genet. Basel, Karger, 2009, vol 17, pp 109-118.
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PDTA Sindrome Noonan ________________________ OPBG, Policlinico Umberto I, Fond. Pol. Universitario A. Gemelli
2. Strumenti per la diagnosi
2.1 Criteri diagnostici clinici
I segni clinici utili per inquadramento diagnostico sono:
Dismorfie facciali tipiche
occhi prominenti, ptosi palpebrale, radice nasale infossata, epicanto, labbra spesse, padiglioni auricolari a basso
impianto e retroruotate con elice spesso ripiegato
Accrescimento
Il peso alla nascita è generalmente ai limiti alti della norma. In epoca prenatale può essere presente polidramnios che
indica difficoltà nella deglutizione. Tali difficoltà possono permanere nel 1° anno di vita determinando scarso
accrescimento che in alcuni casi può essere importante durante la prima infanzia.
Un ritardo costituzionale di crescita staturale è caratteristico della SN. Il pattern staturale è spesso parallelo al 3° centile,
con età ossea in ritardo di 1 o 2 anni rispetto a quella anagrafica e un conseguente ritardo puberale. La statura definitiva
è variabile, anche condizionata dalla mutazione genetica implicata e dalla storia clinica.
Apparato cardiovascolare
Una cardiopatia congenita è presente dal 50 all’80% dei casi. La cardiopatia più frequente è la stenosi polmonare
valvolare, spesso con lembi valvolari displasici e stenosi sopravalvolare. La seconda cardiopatia per frequenza è la
cardiomiopatia ipertrofica, caratterizzata da ipertrofia del ventricolo sinistro con asimmetria del setto interventricolare e
anomalie della valvola mitrale associate che possono causare stenosi sottoartica. Tra le altre malformazioni cardiache, il
difetto interatriale è di tipo ostium secundum e il canale atrioventricolare, spesso parziale e associabile ad ostruzioni
sinistre, stenosi polmonare o cardiomiopatia ipertrofica.
Sviluppo psicomotorio e cognitivo
Le tappe di sviluppo psicomotorio sono spesso acquisite in ritardo, parzialmente correlate anche al basso peso,
all’ipotonia e all’iperlassità legamentosa. Lo sviluppo cognitivo e l’apprendimento scolastico sono normali nella maggior
parte dei casi, anche se nel 25% sono rilevate difficoltà che richiedono supporto scolastico. Le capacità verbali sono
spesso inferiori rispetto alle capacità non verbali.
Apparato genitourinario
Malformazioni urinarie sono presenti nell’11% dei casi, quali ipoplasia o agenesia renale, stenosi ureterale, doppio
distretto urinario.Il criptorchidismo è molto frequente nei maschi con SN.
Apparato scheletrico
La gabbia toracica presenta aumento del diametro A-P, si apprezza teletelia, spesso lo sterno è escavato nel terzo
inferiore e carenato nel terzo superiore. Può essere presente cubito valgo..
2.2 Diagnosi molecolare
La diagnosi clinica di SN può essere confermata mediante esame molecolare nell’85-90% dei pazienti. I geni
attualmente noti come causa di SN sono PTPN11 (50% dei casi), SOS1 (10-13%), RAF1 (3-17%), RIT1 (8%), SHOC2
(5%), KRAS (<5%), BRAF, MAP2K1, CBL, NRAS (<2%), RRAS, LZTR1 (casi singoli descritti finora).
I laboratori possono eseguire lo studio mutazionale mediante analisi consecutiva di sequenziamento di diversi geni
oppure mediante utilizzo di pannello multigenico. Con il primo metodo si può iniziare con lo screening del gene PTPN11,
considerato che è responsabile del 50% dei casi e poi, in caso di negatività, proseguire con lo studio degli altri geni in
ordine di frequenza. Se nel paziente sono evidenziabili caratteristiche cliniche orientabili per un sottotipo di SN legato a
mutazione di un gene specifico si può iniziare con lo studio di questo. Con il secondo metodo, invece, è possibile
analizzare tutti i geni contemporaneamente. E’ necessario però confermare le eventuali mutazioni diagnosticate,
utilizzando l’analisi di sequenza.
2.3 Correlazioni genotipo/fenotipo
Sono segnalate correlazioni genotipo-fenotipo in ambito di espressione clinica della SN in pazienti con mutazioni in
specifici geni. Si possono così riassumere:
Gene PTPN11: SN classica con bassa statura, stenosi polmonare valvolare, dismorfie facciali tipiche.
Gene SOS1: SN con accrescimento staturo-ponderale normale, assenza di difetto cognitivo, presenza di anomalie
cutanee, predisposizione a tumori, cherubismo, sinovite villonodulare.
Gene SHOC2: SN con anomalie del capello (“loose anagen hair”) e cutanee, deficit GH.
Gene RAF1: SN con cardiomiopatia ipertrofica.
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PDTA Sindrome Noonan ________________________ OPBG, Policlinico Umberto I, Fond. Pol. Universitario A. Gemelli
Gene KRAS: SN con manifestazioni cliniche gravi in ambito di acquisizioni psicomotorie cognitive e difficoltà di
alimentazione. Possibile associazione con craniosinostosi.
Bibliografia
1. van der Burgt I. Noonan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:4.
2. Tartaglia M, Zampino G, Gelb BD. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis. Mol Syndromol. 2010;1:2-26.
3. Digilio MC, Baban A, Dentici ML, Versacci P, Capolino R, Ferese R, De Luca A, Tartaglia M, Marino B, Dallapiccola B. RASopathies: Clinical
Diagnosis in the First Year of Life. Mol Syndromol. 2011 Sep;1(6):282-289.
4. Lepri FR, Scavelli R, Digilio MC, Gnazzo M, Grotta S, Dentici ML, Pisaneschi E, Sirleto P, Capolino R, Baban A, Russo S, Franchin T, Angioni
A, Dallapiccola B. Diagnosis of Noonan syndrome and related disorders using target next generation sequencing. BMC Med Genet
2014;15:14.
5. Zenker M, Buheitel G, Rauch R, Koenig R, Bosse K, Kress W, Tietze HU, Doerr HG, Hofbeck M, Singer H, Reis A, Rauch A. Genotypephenotype correlations in Noonan syndrome. J Pediatr. 2004;144:368–74.
3. Terapia
3.1 Trattamenti medici e chirurgici
Apparato cardiovascolare
Nei pazienti con stenosi polmonare valvolare con pressione nel ventricolo destro > 80 mmHg è indicato intervento
correttivo. Il primo trattamento impostato in genere è la valvuloplastica, effettuata mediante emodinamica interventistica,
anche se i risultati sono spesso non risolutivi nella SN rispetto alla popolazione generale a causa della presenza di
displasia della valvola. L’intervento cardiochirurgico di valvulotomia polmonare è generalmente efficace. In caso di
stenosi valvolare polmonare molto severa è necessario ricorrere ad intervento di sostituzione valvolare. La recidiva di
stenosi significativa postintervento è rara, ma spesso, dopo l’intervento, residua un lieve gradiente ventricolo dx
polmonare. Terapia con farmaci beta-bloccanti è spesso usata per il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica
ostruttiva. In caso di mancata risposta al trattamento farmacologico nella cardiomiopatia ipertrofica può essere indicato
intervento di miectomia o trapianto cardiaco. In tutti i soggetti con malfomazione cardiaca è indicata profilassi per
l’endocardite batterica in caso di interventi odontoiatrici, interventi chirurgici, cateterismi cardiaci o altre procedure che
possono favorire le infezioni.
Accrescimento
Il trattamento con ormone della crescita (GH) viene preso in considerazione dall’endocrinologo in caso di 1) marcato
deficit di crescita staturale; 2) provato deficit di GH; 3) possibile difetto nell’asse GH-IGF1; 4) documentata risposta al
trattamento. Se presenti difficoltà alimentari è utile definire funzione oromotoria, se è presente disfagia è necessario
trattamento riabilitativo. Solo nei casi più gravi è necessario ricorso alla nutrizione enterale mediante sondino nasogastrico fino a massimo 3 mesi e poi se tali difficoltà persistono, è necessario ricorso alla PEG.
È necessario valutare se RGE, specialmente se il bambino ha vomiti frequenti, qualora presente è necessario
trattamento farmacologico.
Neurosviluppo
L’ipotonia si beneficia di trattamento fisioterapico. In caso di ritardo di sviluppo cognitivo occorre impostare trattamento
con psicomotricità e terapia cognitiva di stimolo. Sono utilizzabili strategie riabilitative individualizzate in base ai risultati
dei test neuropsichiatrici per aree cognitive specifiche. È indicata logoterapia se è presente ritardo del linguaggio. In
caso di epilessia è necessaria terapia medica anticonvulsivante e il trattamento è sovrapponibile a quello dei protocolli
utilizzati nella popolazione generale. In presenza di anomalia di Chiari tipo 1 è utile sorveglianza clinico-strumentale e se
necessario intervento neurochirurgico.
Coagulazione
Il trattamento delle patologie della coagulazione è personalizzato in base alle specifico difetto diagnosticato e alla
sintomatologia. È controindicato l’uso di farmaci a base di acido acetilsalicilico.
Apparato linfatico
Il monitoraggio e trattamento del linfedema cronico degli arti inferiori prevede: 1) accurata igiene delle estremità; 2)
calzature comode; 3) monitoraggio delle fissurazioni degli spazi interdigitali, dell’impetigine e della follicolite, con uso di
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farmaci antibiotici all’occorrenza. Il chilotorace può essere trattato mediante drenaggio con toracentesi o shunt
pleuroperitoneale. Un effetto di riduzione della produzione di chilo può essere ottenuto con la dieta a bassi contenuto di
lipidi o con nutrizione parenterale. Se questi provvedimenti non ottengono effetto è indicato intervento chirurgico di
legatura del dotto toracico per modificare il flusso linfatico.
Apparato genitourinario
Il criptorchidismo spesso richiede intervento chirurgico. Nei maschi con ipogonadismo primario può rendersi necessaria
terapia con testosterone. Terapia antibiotica è indicata nei pazienti con malformazioni renali che hanno infezioni delle vie
urinarie.
Apparato uditivo
Le otiti medie devono essere trattate con terapia antibiotica, se otite media essudativa cronica che non risolve con
terapia medica, può essere utile miringotomia. In caso di sordità neurosensoriale sono indicati protesi acustiche.
Apparato scheletrico
La scoliosi viene normalmente gestita mediante trattamento ortesico e ginnastica posturale, solo nei casi più severi è
indicato trattamento chirurgico. Anche il piede piatto, normalmente si tratta mediante plantari.
Se presenti fratture con basso traumatismo e se presente osteoporosi è indicata integrazione con vitamina D o, nei casi
più severi, il bifosfonato.
Bibliografia
1. Allanson JE. Noonan syndrome. In : Cassidy SB, Allanson JE. Management of genetic syndromes. 2nd Ed. John Wiley & Sons, Inc. Hboken,
New Jersey, 2005, pp385-397.
2. Ishizawa A, Oho S-I, Dodo H, Katori T, Homma S-I. Cardiovascular abnormities in Noonan syndrome. The clinical findings and treatment. Acta
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3. Formigari R, Michielon G, Digilio MC, Piacentini G, Carotti A, Giardini A, Di Donato RM, Marino B. Genetic syndromes and congenital heart
defects: how is surgical management affected? Eur J Cardiothorac Surg 2009;35:606-14.
4. Noordam C, Peer PGM, Francois I, De Schepper J, van der Burgt I, Otten BJ. Long-term GH treatment improves adult height in children with
Noonan syndrome with and without mutations in protein tyrosine kinase phosphatase, non-receptor-type 11. Eur J Endocrinol. 2008;159:203–
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5. Tofil NM, Winkler MK, Watts RG, Noonan J. The use of recombinant factor VIIa in a patient with Noonan syndrome and life-threatening
bleeding. Pediatr Crit Care Med. 2005;6:352–4.
5
PDTA Sindrome Noonan ________________________ OPBG, Policlinico Umberto I, Fond. Pol. Universitario A. Gemelli
4. Controlli di salute
VALUTAZIONI
Valutazione clinico-dismorfologica
ALLA DIAGNOSI
+
Visita Pediatrica con Valutazione dei parametri di
accrescimento
+
Rx polso sinistro per età ossea
Secondo giudizio clinico
–
Curve da stimolo per GH
Valutazione cardiologica con ecocardiografia colorDoppler e ECG
+
Valutazione oculistica
+
Esame audio-impedenzometrico o BSERA
+
Emocromo con striscio
+
Screening ematico della coagulazione
+
Screening metabolismo osseo (vitamina D, Calcio,
fosfatasi alcalina)
Screening per celiachia
Dosaggio ormoni tiroidei, anticorpi antitiroidei, IGF1
Ecografia renale, esame urine
Valutazione nefro-urologica
Valutazione neurologica, neuropsichiatria,
psicologica e logopedia con somministrazione di
tests cognitivi
Ecografia cerebrale
NEL FOLLOW UP
Ogni 3 mesi nel primo anno di vita 6 mesi fino
al 4 anno poi annuale fino alla pubertà.
Utilizzare curve specifiche
+
+
+
Se patologia
+
Su indicazione dell’endocrinologo o se
deflessione della crescita <25° centile per le
curve specifiche
Su indicazione del cardiologo se cardiopatia
Annualmente se normale o con tempistiche
determinate dalla problematiche presenti
Su indicazioni specialista
Nei bambini con mutazione 118C>T del gene
PTPN11 ogni 2-3 mesi nei primi tre anni, ogni
4-6 mesi fino ai 6 anni,
In presenza sintomi e pre-procedure
chirurgiche
Ogni 2 anni. Altrimenti se fratture o segni di
osteoporosi/osteopenia
Annuale
Su indicazioni specialista
Su indicazioni specialista
Trimestralmente nel primo anno,
semestralmente fino ai 3 anni, poi annuale.
1° anno di vita se
macrocefalia
EEG
+
Se sintomi neurologici
(convulsioni, OSAS,
Risonanza magnetica cerebrale (RMN) e del midollo
disturbi della
spinale cervicale
deglutizione, segni di
ipertensione)
Visita neurochirurgica
Se malformazione
cerebrale
Visita dermatologica
+
Visita gastroenterologica
Se sintomi
Se difficoltà
Visita dietista
alimentazione
Visita chirurgica andrologica
Se criptorchidismo
Valutazione chirurgo-vascolare
Se anomalie linfatiche
Visita ortopedica/fisiatrica
+
MOC
Valutazione odontoiatrica
Consulenza genetica
+
6
In caso di crisi epilettiche, o su indicazioni
specialista
Su indicazioni clinica
Su indicazioni specialista
Su indicazione clinica
Se sintomi
Su indicazione clinica
Su indicazione clinica
Su indicazione-clinica
Annuale o in relazione alle problematiche
cliniche presentate (scoliosi, piede piatto)
In presenza di fratture
Annuale a partire dai 3 anni
In età riproduttiva
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Specialisti da coinvolgere
Gli specialistici da includere nel protocollo di follow up della patologia sono: Pediatra, Cardiologo, Endocrinologo,
Chirurgo andrologo, Gastroenterologo, Chirurgo digestivo, Dietista/Nutrizionista, Neurologo, Neuropsichiatria Infantile,
Logopedista,Psicologo, Otorinolaringoiatra, Ortopedico, Fisiatra, Dentista, Ortodontista, Oculista, Dermatologo,
Radiologo, Chirurgo plastico, Chirurgo vascolare, Ematologo, Neurochirurgo.
Bibliografia
1. Noonan Syndrome Guideline Development Group. Management of Noonan syndrome – a clinical guideline (pdf). University of Manchester:
DYSCERNE. Available at www.dyscerne.org. 2010. Accessed 7-25-11.
2. Sarkozy A, Digilio MC, Marino B, Mingarelli R, Tartaglia M, Dallapiccola B. Noonan's syndrome and related disorders: clinical-molecular update
and guidelines. Ital J Pediatr 2006 Oct; 32(5):145-155.
3. Tartaglia M, Zampino G. Sindrome di Noonan e di LEOPARD. In: le sindromi malformative: una guida per il pediatra. Pacini Editore, 2014, pp
264-279
5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti
5.1 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
Afferiscono all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù pazienti in età pediatrica (0-18 anni) con sospetto o diagnosi di SN.
La richiesta di prima visita può essere effettuata tramite CUP dell’Ospedale (tel. 06/68181) oppure telefonando alla
segreteria del reparto (tel. 06/68593907). Per la visita ambulatoriale occorre munirsi di una impegnativa del pediatra o di
altro specialista con scritto “visita genetica”. Durante la prima visita vengono effettuati: raccolta anamnestica, esame
clinico del paziente, studio della documentazione clinica precedente. Durante il processo diagnostico i pazienti con
sospetto di patologia rara usufruiscono del codice di esenzione per sospetta Malattia Rara (R99), per le prestazioni volte
alla conferma/esclusione della diagnosi.
Nel centro sono effettuati anche prelievi genetici per la ricerca della mutazione dei geni noti per sindrome Noonan
(PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF, MEK1, MEK2, HRAS, NRAS, SHOC2, CBL, RIT1, LZTR1), esami effettuati presso il
Laboratorio di Genetica Medica interno allo stesso ospedale (dott. A, Novelli) mediante prescrizione con impegnativa.
Presso l’Area di Ricerca di Genetica e Malattie Rare dell’Ospedale (dott. Marco Tartaglia) sono effettuati esami
molecolari di ricerca, quando indicato.
Una volta accertata la diagnosi viene rilasciata apposita certificazione, con cui il paziente può recarsi alla ASL di
riferimento e richiedere il codice di esenzione specifico per malattia rara (RN1010). Dopo aver posto diagnosi di SN,
inoltre, si procederà alla organizzazione di Day Hospital multispecialistici, generalmente annuali, con controlli impostati
secondo il protocollo di monitoraggio della patologia e le necessità assistenziali specifiche del paziente. Gli specialisti
coinvolti includono genetista, cardiologo, endocrinologo, neuropsichiatria infantile, neurologo, fisioterapista,
gastroenterologo, nutrizionista, oculista, otorino, dermatologo, ortopedico, chirurgo andrologo, chirurgo digestivo,
odontoiatra, radiologo / ecografista.
5.2 Policlinico Umberto I
I pazienti con sospetta SN o con diagnosi già confermata, possono fissare una prima valutazione clinico-anamnestica
presso lo Sportello Malattie Rare del Policlinico Umberto I (Clinica Dermatologica – piano terra) al seguente numero
telefonico 06.49976914 o tramite e-mail all’indirizzo [email protected]. Le visite vengono effettuate il
lunedì dalle 15.00 alle 17.00 ogni due settimane presso l’Ambulatorio di Prima Valutazione dello Sportello Malattie Rare.
Dopo la presa in carico, i pazienti vengono avviati, previa programmazione, al PDTA per la SN attraverso la U.O.C. di
Cardiologia Pediatrica (Direttore Prof. Bruno Marino) del Dipartimento di Pediatria del Policlinico Umberto I. Afferiscono
al Policlinico Umberto I sia pazienti in età pediatrica (0-18 anni) che adulti con sospetto o diagnosi di SN, garantendo
una presa in carico per tutto l’arco della vita. Per ogni comunicazione o informazione, i pazienti in follow-up possono
contattare telefonicamente la U.O.C. di Cardiologia Pediatrica ai seguenti numeri telefonici 06.49979222 – 06.49979226
o tramite FAX allo 06.49970356 oppure per e-mail al seguente indirizzo [email protected]. Una volta accertata
la diagnosi viene rilasciata apposita certificazione, con cui il paziente può recarsi alla ASL di riferimento e richiedere il
codice di esenzione specifico per malattia rara (RN1010).
7
PDTA Sindrome Noonan ________________________ OPBG, Policlinico Umberto I, Fond. Pol. Universitario A. Gemelli
Per le caratteristiche della patologia, l’approccio clinico è multidisciplinare e prevede il coinvolgimento di diversi
specialisti: genetista, cardiologo, endocrinologo, neuropsichiatria infantile, endocrinologo, neurologo, otorinolaringoiatra,
dermatologo, chirurgo andrologo, urologo, ortopedico, nutrizionista, gastroenterologo, oculista, ecografista/radiologo.
I pazienti vengono seguiti sulla base dei seguenti criteri:




Inquadramento diagnostico secondo lo studio clinico del fenotipo.
Indagini genetico-molecolari per l’inquadramento genetico.
Visite mediche multidisciplinari con cadenza, di solito, semestrale o annuale.
Trattamento farmacologico laddove si renda necessario.
I pazienti in età pediatrica che necessitino di procedura interventistica cardiologica o di intervento cardiochirurgico,
verranno riferiti al Dipartimento di Cardiologia e Cardiochirurgia Pediatrica dell’Ospedale Bambino Gesù. Il paziente, in
ogni caso, resterà in carico al Policlinico Umberto I a cui L’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù invierà copia, formato
cartaceo o digitale, della documentazione relativa alla procedura terapeutica eseguita. I pazienti in età adolescenziale o
adulta che necessitino di trattamento cardiochirurgico, verranno riferiti all’Istituto di Cardiochirurgia del Policlinico
Umberto I. L’Unità Operativa per la presa in carico si avvale inoltre della collaborazione esterna dell’Istituto CSS Mendel
di Roma (Dr. Alessandro De Luca) per la diagnosi genetica mediante indagini genetico-molecolari mirate alla ricerca
della mutazione dei geni per RASopatie (PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF, MEK1, MEK2, HRAS, NRAS, SHOC2, CBL,
RIT1, LZTR1).
5.3 Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli
Afferiscono al Policlinico Gemelli sia pazienti in età pediatrica (0-18 anni) che adulti con sospetto o diagnosi di SN,
garantendo una presa in carico per tutto l’arco della vita. La richiesta di prima visita può essere effettuata tramite
telefono dedicato (tel. 06/3381344) o tramite email [email protected]. Per la visita ambulatoriale occorre
munirsi di una impegnativa del pediatra/medico curante o di altro specialista con su scritto “visita dismorfologica”.
Durante la prima visita vengono effettuati: raccolta anamnestica, con studio della documentazione clinica precedente ed
esame clinico del paziente. Durante il processo diagnostico i pazienti con sospetto di patologia rara usufruiscono del
codice di esenzione per sospetta Malattia Rara (R99), per le prestazioni volte alla conferma/esclusione della diagnosi.
Una volta accertata la diagnosi viene rilasciata apposita certificazione, con cui il paziente può recarsi alla ASL di
riferimento e richiedere il codice di esenzione specifico per malattia rara (RN1010). Dopo la prima valutazione vengono
programmati controlli sia per la conferma della diagnosi sia per la gestione del paziente con diagnosi SN confermata.
Tali valutazioni clinico strumentali, normalmente, vengono effettuati mediante organizzazione di Day Hospital
multispecialistici, con cadenze definite dal protocollo di monitoraggio della patologia e dalle specifiche necessità
assistenziali del paziente. Tutti gli specialisti coinvolti hanno esperienza nella gestione della SN ed in particolare
includono pediatra, medico internista, genetista, cardiologo, neuropsichiatria infantile, fisiatra, endocrinologo pediatra,
dermatologo, oculista, neurologo, neurochirurgo, otorino, ortopedico, ematologo, gastroenterologo, nutrizionista,
chirurgo digestivo, odontoiatra, chirurgo andrologo, urologo, radiologo / ecografista.
Nel centro sono effettuati test genetici per la ricerca delle mutazioni dei geni per RASopatie.
Po
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PDTA Sindrome Noonan ________________________ OPBG, Policlinico Umberto I, Fond. Pol. Universitario A. Gemelli
6. Collaborazioni del Centro con altri centri nazionali ed internazionali
6.1 Collaborazioni nazionali
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Alessandro De Luca, Laboratorio di Genetica Molecolare, Istituto C.S.S. Mendel, Roma.
Email: [email protected]
Giovanni Battista Ferrero, Genetica Medica, Dipartimento di Scienze della Sanità Pubblica e Pediatriche
A.O., Città della Salute e della Scienza di Torino - Ospedale Regina Margherita, Torino.
Email: [email protected]
Giuseppe Limongelli, Cardiologia SUN, Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche e Respiratorie, Azienda
Ospedaliera dei Colli - Ospedale Monadi, Napoli. Email: [email protected]
Laura Mazzanti, U.O. di Pediatria - Ambulatorio Malattie Rare, Sindromologia e Auxologia, Dipartimento della
Salute della Donna, del Bambino e dell'Adolescente, Policlinico S. Orsola-Malpighi - Area S. Orsola, Bologna.
Email: [email protected]
Daniela Melis, U.O.C. Genetica Clinica Pediatrica, Azienda Ospedaliera Universitaria "Federico II", Napoli.
Email: [email protected]
Angelo Selicorni, Struttura Complessa di Pediatria dell’Ospedale S.Anna di Como.
Email: [email protected]
6.2 Collaborazioni internazionali
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Bruce Gelb, Department of Genetics and Genomic Sciences, Department of Pediatrics, Icahn School of
Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA. Email: [email protected]
Martin Zenker, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Institut für Humangenetik, Magdeburg.
Email: [email protected]
7. Rapporti con le Associazioni
I centri di riferimento sanitari forniscono alle famiglie informazioni riguardanti i contatti con le associazioni di pazienti
attive sul territorio italiano o estero.
In Italia sono attualmente attive:
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“AngeliNoonan onlus” (Associazione Italiana Sindrome Noonan), (sito web: www.angelinoonan.it).
Contatti email: [email protected]; mobile: 333-4936316; email: [email protected].
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Associazione Italiana Sindrome di Costello A.I.S.C., Associazione per le sindromi Noonan-varianti (CFC e
Costello) (sito web: www.sindromedicostello.it).
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