Medici Genetisti
Test genetici
Consultorio Genetico
Sommario
1. Introduzione ai concetti di base di test
genetico applicato alle malattie ereditarie
2. Breve descrizione della situazione
internazionale ed italiana
3. Alcuni suggerimenti operativi
4. Prospettive future
Il test genetico: i concetti di base
“ Un fantasma si aggira per l’Europa …”
Definizione
• Il test genetico è l’analisi di DNA, RNA,
cromosomi, proteine o metaboliti umani al
fine di identificare alterazioni correlate a
malattie ereditarie.
Modi per effettuare un test
genetico
• Un test genetico può essere effettuato:
• 1) Attraverso l’analisi diretta del DNA o RNA
(Test Diretto)
• 2) Attraverso l’analisi di marcatori genetici coereditati con il gene che causa la malattia (Test
Indiretto o per Linkage)
• 3) Attraverso l’analisi di metaboliti (Test
Biochimico)
• 4) Attraverso l’esame dei cromosomi (Test
Citogenetico)
Modi per effettuare un test
genetico
• Un test genetico può essere effettuato:
• 1) Attraverso l’analisi diretta del DNA o RNA
(Test Diretto)
• 2) Attraverso l’analisi di marcatori genetici coereditati con il gene che causa la malattia (Test
Indiretto o per Linkage)
• 3) Attraverso l’analisi di metaboliti (Test
Biochimico)
• 4) Attraverso l’esame dei cromosomi (Test
Citogenetico)
Punti da considerare
• 1) I test genetici possono essere usati per il management medico di
un paziente ma anche per prese di decisione personali
• 2) In generale i risultati di un test genetico hanno impatto non solo
sul paziente ma anche su i suoi familiari. Questo pone la necessità
che l’attività di test genetico SIA SEMPRE ACCOMPAGNATA
DAL CONSULTORIO GENETICO
• 3) Poiché la maggioranza delle malattie ereditarie sono rare, i test
genetici in genere sono offerti solo da laboratori specializzati
• 4) Gli intensi sforzi della scienza in questo campo esitano in uno
sviluppo rutilante di nuove scoperte e nella possibilità continua di
nuovi test. Questo deve trovare riscontro in un continuo
aggiornamento da parte di chi, i medici, questi test deve richiedere e
di chi, in laboratorio, questi test deve eseguire.
Tipi di test genetico
•
•
•
•
•
•
Test diagnostico
Test predittivo
Test di carrier
Test prematrimoniale
Test prenatale
Test genetici ausiliari
Test Diagnostico
• E’ usato per
confermare o
escludere un disordine
conosciuto o sospetto
in un individuo
sintomatico.
?
Malato
Punti da considerare
• 1) Il test genetico può condurre ad informazioni a piu’
basso costo e a minore rischio che altre procedure
• 2) Il test diagnostico è appropriato per individui
sintomatici di ogni età
• 3) La conferma diagnostica puo’ alterare il management
medico dell’individuo
• 4) Il test diagnostico può avere effetti sull’atteggiamento
riproduttivo e sociale degli altri componenti della
famiglia
• 5) Il test genetico NON è sempre la migliore via per
diagnosticare una malattia
Test predittivo
• E ’ o f f e r t o a d i n d i v i d u i
asintomatici con storia
familiare di una malattia
genetica. I test predittivi sono
di due tipi:
– a) presintomatici (l’eventuale
sviluppo di sintomi è certo se
la mutazione viene riscontrata;
es Corea di Huntington)
– b ) p r e d i s p o s i z i o n a l i
(l’eventuale sviluppo dei
sintomi è probabile ma non
certo se la mutazione viene
identificata; es. carcinoma
della mammella)
Portatore
Sano
Portatore
Sano
?
Malato
Punti da considerare
• 1) Il test predittivo è INDICATO DAL PUNTO DI VISTA
MEDICO solo se la diagnosi precoce permette interventi che
riducano morbilità e mortalità
• 2) Anche in assenza di indicazioni mediche, il test predittivo può
influenzare le decisioni di pianificazione familiare
• 3) Per gli importanti impatti psicologici, estrema cura va posta
nell’attività di informazione del paziente, nel consultorio genetico e
nel follow-up
• 4) E’ necessaria la documentazione di un consenso informato e di
una attività consultoriale
• 5) Prima del test predittivo è necessario identificare con certezza la
mutazione nel parente affetto
• 6) Il test predittivo in bambini asintomatici quando non sia possibile
un intervento medico è fortemente scoraggiato
Percorso del Test predittivo
Richiesta
Consultorio
genetico
Drop out
Il paziente rifiuta il test
Il paziente accetta il test
Esecuzione dell’analisi
Follow up lungo
Mutazione presente
Mutazione assente
Esposizione dei risultati
Follow up corto
Test di carrier
• E ’ p r a t i c a t o a l f i n e d i
identificare individui che
hanno una mutazione genetica
causa di malattie ereditarie
recessive (autosomiche o X
linked). I carrier non hanno i
sintomi della malattia. Il test è
offerto a individui che hanno
membri della famiglia affetti,
membri della famiglia carrier o
appartengono a comunità
genetiche con una alta
presenza di quella mutazione.
Portatore Sano Portatore Sano
?
Malato
Punti da considerare
• 1) Identificazione dei carrier indirizza scelte
riproduttive
• 2) Il test nei carrier dovrebbe essere
accompagnato da consultorio genetico per il
potenziale impatto personale e sociale
• 3) Può essere necessario tipizzare il soggetto
affetto in una determinata famiglia per
determinare con certezza la presenza di un
carrier
Diagnosi prematrimoniale
Portatore Sano
Portatore Sano
?
Test prenatale
•
Viene eseguito durante la
Portatore
gravidanza per determinare lo
stato di salute di un feto. Il test
genetico prenatale viene offerto
quando c’è un aumentato rischio
di avere un bambino affetto a
causa di storia familiare, età
materna, analisi ecografica, analisi
biochimiche. I test si effettuano di
routine attraverso amniocentesi e
analisi dei villi coriali (CVS).
Procedure più specializzate
includono la biopsia placentale, il
prelievo di sangue fetale e la
biopsia cutanea fetale.
Sano
Portatore Sano
?
Malato
Punti da considerare
• 1) Tutte le procedure di diagnosi prenatale presentano un
rischio per il feto e per la gravidanza. E’ necessario
quindi richiedere un consenso informato e provvedere ad
un opera di consultorio genetico.
• 2) Prima di procedere all’analisi la mutazione deve
essere caratterizzata nel familiare affetto
• 3) Il test prenatale per malattie dell’adulto ad esordio
tardivo è controverso. Gli individui che vogliono
sottoporsi a tali esami dovrebbero in ogni caso essere
indirizzati ad un consultorio genetico
Test genetico preimpianto
• Il test preimpianto è effettuato
su embrioni precoci dopo
fertilizzazione in vitro al fine
di diminuire la possibilità che
il feto soffra di una malattia
genetica. Esso è generalmente
offerto a coppie con una alta
possibilità di avere un figlio
con una malattia grave. Questo
tipo di test si pone come
alternativa alla diagnosi
prenatale e al conseguente (a
volte) aborto terapeutico.
Punti da considerare
• 1) Questo test è attualmente VIETATO in
Italia, ma legale in gran parte d’Europa
• 2) Questo test è disponibile solo per un
limitato numero di malattie
• 3) E’ un test tecnicamente difficile e
qualche volta si possono avere problemi
nell’ottenere DNA in quantità sufficiente
• 4) E’ molto costoso
Screening neonatale
• Esso identifica
individui che hanno
un aumentata
possibilità di avere
una specifica malattia
genetica il cui
trattamento può essere
cominciato il prima
possibile
Punti da considerare
• 1) gli screening neonatali sono di solito regolati
da leggi nazionali e regionali, eseguiti alla
nascita di routine a meno che ci sia uno specifico
rifiuto da parte dei genitori
• 2) generalmente essi non sono direttamente
diagnostici ma indirizzano i sospetti verso
ulteriori indagini
• 3) molti genitori non sanno neanche se e quali di
essi vengono praticati
• 4) cautela va messa nei casi positivi per evitare
errori di interpretazione da parte dei genitori
Test genetici ausiliari
• Test di paternità
• Test di zigosità
• Banca del DNA
Test di paternità
In questo tipo di test vengono
comparate sequenze di DNA di
un adulto e di un bambino per
stimare la probabilità che i due
abbiano rapporti di parentela.
La maggioranza delle richieste
di questa analisi è di tipo
sociale, ma alcune volte, lo
stabilire la paternità, si rende
necessario per l’interpretazione
dei dati familiari
Punti da considerare
• 1) Un particolare individuo può essere
escluso come genitore biologico usando
questo test, ma non può essere confermato
in maniera assoluta.
• 2) Non esiste una metodologia unica per
tutti i laboratori e questo rende
l’affidabilità statistica molto variabile
Test di Zigosità
• Il test di zigosità compara le
sequenze di DNA di individui
provenienti da una gestazione
multipla (gemelli, triplette,
ecc,) al fine di stabilire se sono
monozigoti (identici) o dizigoti
(fratelli). L’indicazione medica
risiede nei trapianti d’organi
(fratelli monozigoti sono i
donatori migliori)
e nella
suscettibilità a malattie (se un
fratello monozigote è affetto
l’altro è ad altissimo rischio)
Punti da considerare
1) Se si considera il caso di un test genetico
per malattia, la zigosità diventa
fondamentale perché l’esito del test si
applicherebbe anche all’altro
2) Non esiste una metodologia unica per tutti
i laboratori e questo rende l’affidabilità
statistica molto variabile
Banca del DNA
•
•
•
•
Questo è un servizio accessorio che può
risultare utile. Esso consiste nella estrazione
del DNA da cellule e dalla sua
conservazione per test futuri. Il DNA è
stabile per anni. Questo servizio può essere
richiesto da:
1) Malati allo stadio terminale di una
malattia, in cui si sospetti una componente
genetica. In questi casi il test diagnostico
potrebbe non essere utile al paziente, ma la
conservazione dell’informazione sul suo
genoma potrebbe essere essenziale per
l’analisi dei suoi congiunti
2) Individui affetti da malattie per le quali
non è ancora disponibile un test genetico
3) Persone che non vogliono sottoporsi
attualmente al test, ma che si riservano di
farlo in futuro
GENETIC BANK
Frozen
cells
DNAs
Geneti
c
inform
ations
Punti da considerare
• 1) E’ importante che i familiari siano
d’accordo, al momento del prelievo, su chi
potrà avere l’accesso alle informazioni
dopo la morte del donatore
• 2) Una accurata documentazione deve
essere provvista sul prelievo in banca al
fine che i membri della famiglia sappiano
della sua esistenza
Il test genetico: lo stato attuale nel
mondo
Numero di mutazioni causa di
malattie umane scoperte per anno
6000
5000
4000
3000
2000
1000
up
to
19
85
19
86
19
87
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
0
Mutazioni al 16-03-2016
• As of 2016-03-16, HGMD contains
179235 mutations in 7189 genes
“La madre di tutti i problemi”
• Eterogeneità genetica:
• La stessa malattia genetica può essere
causata da differenti mutazioni
– In differenti geni = Eterogeneità di locus
– Nello stesso gene = Eterogeneità allelica
• In ogni caso: Per diagnosticare una
singola malattia bisogna cercare molte
mutazioni
Pericolo
Ieri
Oggi
E’ possibile fare
un test genetico
per questa
malattia ?
E’ possibile fare
un test genetico
per questa
malattia ?
No, mi spiace,
ma il gene non è
stato ancora
identificato
No, mi spiace,
ma ci sono
troppi geni e
troppe mutazioni
da analizzare
Conclusioni
• Le limitazioni ad un utilizzo più ampio dei test
genetici consistono nella difficoltà tecnica della
loro esecuzione insieme all’alto grado di
eterogeneità genetica delle malattie.
• Per questo motivo ogni laboratorio tende
specializzarsi in un limitato numero di malattie,
frammentando l’offerta diagnostica
Soluzione: la rete
Alcuni suggerimenti pratici per
rispondere a domande imbarazzanti
?
“Non pretendo di avere tutte le risposte. A dire
la verità non m'interessano nemmeno tutte le
domande.”
Domande
A mio fratello è stata diagnosticata
l’atassia di Friedreich. Dove potrei
praticare il test genetico di carrier ?
?
Internet
Alcuni siti utili
Test genetici disponibili nel mondo
www.geneclinics.org
(Si può raggiungere via NCBI)
Test genetici disponibili in Italia
http://www.orpha.net/
http:// www.ncbi.nlm.nih.gov
http://www.orpha.net/
La Genetica Medica
Analisi Bayesana
Calcolo del rischio genetico
Consulenza Genetica
• La consulenza genetica è un atto medico consistente
nel processo comunicativo riguardante i problemi
legati alla presenza di una malattia genetica o di un
rischio genetico in una famiglia
– Esso è orientato ad aiutare le persone a:
• Comprendere le problematiche genetiche legate alla diagnosi, al
decorso ed alla terapia della malattia
• Comprendere l’entità della componente genetica della stessa ed il
rischio di ricorrenza nei familiari
• Comprendere le alternative esistenti per gestire il rischio di
ricorrenza
• Scegliere un percorso che sia appropriato al loro rischio ed alle
scelte di gestione dello stesso effettuate sulla base delle personali
credenze etiche e religiose
Quando?
La consulenza genetica può essere effettuata in
epoca preconcezionale oppure in fasi successive
Indicazioni per la consulenza genetica
• Malattia ereditaria nota o sospetta in un paziente o
in una famiglia
• Difetti congeniti
• Ritardo Mentale
• Età avanzata materna
Indicazioni per la consulenza genetica
• Storia familiare di cancro con insorgenza in età
giovanile
• Aborti ripetuti
• Esposizione a teratogeni
• Consanguineità
• Familiarita’ per una malattia genetica
Informazioni da fornire in
consulenza genetica
• Il valore del rischio di ricorrenza
• L’impatto della malattia sul paziente e sulla
famiglia
• Variazioni dell’impatto e/o del rischio di
una malattia
• Anticipare possibili scoperte future
Rischio genetico
Per rischio genetico si intende la possibilità che
una condizione patologica a base genetica si
presenti in un’individuo o in una famiglia.
Rischio di ricorrenza la probabilità che una patologia,
presente in una famigla si verifichi nuovamente in altri
membri della stessa famiglia
Rischio di occorrenza la probabilità che una patologia
assente in una famiglia possa presentarsi in
un’individuo o nella sua discendenza
Calcolo del rischio
Il calcolo del rischio deve basarsi
sull’accertamento della modalità di trasmissione
della malattia, sulla posizione nell’albero
genealogico dell’individuo interessato e sui dati
strumentali e di laboratorio disponibili. Viene
confrontato con quello della popolazione
generale tenendo presente l’origine e l’etnia di
appartenenza
Rischio per malattie mendeliane quando la malattia è
monogenica. Il rischio deve tenere conto di penetranza
incompleta, espressività variabile, epoca d’esordio,
consanguineità, eventuale appartenenza a gruppo etnico
Rischio per malattie non mendeliane mitocondriali e
multifattoriali molto variabili necessaria valutazione
specialistica dei singoli casi
Rischio per anomalie cromosomiche è più alto in coppie
che hanno gia avuto progenie con patologie
cromosomiche. Importante età dei genitori
Rischio generico riproduttivo
Il rischio generico riproduttivo per una coppia per la
quale l’anamnesi personale e familiare estesa ai
consanguinei di I e II grado abbia escluso
un’incremento del rischio rispetto a quello della
popolazione generale è del 3-5%. Quindi il valore del
3-5% corrisponde all’incidenza, nella popolazione
generale dei difetti congeniti conseguenti ad anomalie
genetiche (ereditarie e non) e anomalie non genetiche
(cause ambientali).
Consultorio Genetico
Rischio di ricorrenza e
Teorema di Bayes
Definizione
• Rischio di ricorrenza
Il rischio che una malattia genetica
presente in un membro di una famiglia
si presenti in un altro membro della
famiglia.
Thomas Bayes
Essay Towards Solving a Problem in the Doctrine of Chances
Il Teorema di Bayes
• Il teorema di Bayes fornisce un metodo per
modificare il livello di confidenza in una
data ipotesi alla luce di nuova
informazione.
Logica Bayesiana
Probabilità a priori
Nuova
informazione
Probabilità a posteriori
Un caso concreto (non genetico)
Scenario
Qual è il mio rischio
di sviluppare un
cancro della
mammella ?
Poco meno dell’
uno percento. Più
precisamente circa
lo 0.8 %
Scenario
Esiste un test di
screening ?
La mammografia.
Se lei fosse
ammalata nel 88%
dei casi la
mammografia
sarebbe positiva.
Consideri che in
un 7% dei casi la
mammografia
risulta positiva
anche in persone
sane
Sintetizzando
• La donna ha un rischio del 0.8 % di
sviluppare il cancro della mammella
• Se la donna ha un cancro della mammella
ella avrebbe una mammografia positiva nel
88 % dei casi
• Se la donna non ha il cancro della
mammella avrebbe una mammografia
positiva nel 7% dei casi
Scenario
• La signora decide di sottoporsi alla
mammografia
Scenario
Qual è stato l’esito
della
mammografia ?
La mammografia
ha dato esito
POSITIVO,
mostrando segni
di CANCRO
DELLA
MAMMELLA
Scenario
• Qual è, adesso, la probabilità che la signora
abbia il cancro della mammella ?
Probabilità a priori
Nuova
informazione =
ESITO
MAMMOGRAFIA
Probabilità a posteriori
Scenario
• Qual è la probabilità che la signora abbia il
cancro della mammella ?
– (a) Nessuna probabilità
– (b) circa il 10 %
– (c) circa il 50 %
– (d) circa il 90 %
– (e) il 100 %
Scenario
• Qual è la probabilità che la signora abbia il
cancro della mammella ?
– (a) Nessuna probabilità
– (b) circa il 10 %
– (c) circa il 50 %
– (d) circa il 90 %
– (e) il 100 %
Precisamente il 9 %
1000
donne che si sottopongono
alla mammografia
8 (0.8%)
cancro
7 (88%)
1 (12%)
Mammografia Mammografia
Positiva
Negativa
992 (99.2%)
No cancro
70 (7%)
Mammografia
Positiva
922 (93%)
Mammografia
Negativa
7 delle 77 donne (9%) con una
mammografia positiva hanno il cancro
Bayes
La probabilità di un evento q data una condizione p è eguale
Pr(q|p) =
Pr(q) x Pr(p|q)
[Pr(q) x Pr(p|q)] + [Pr(~q) x Pr(p|~q)]
Bayes
Ipotesi
A
B
Probabilità a priori
Probabilità che A sia vera Probabilità che B sia
prima di nuove
vera prima di nuove
informazioni
informazioni
Probabilità Condizionale
Probabilità che la nuova
informazione sia vera a
condizione che…
Si valuta la probabilità
che la nuova
informazione sia
presente se fosse vera
l’ipotesi A
Probabilità Congiunta
= probabilità a priori
X
probabilità condizionale
Probabilità a posteriori
Probabilità che A sia vera
dopo la nuova
informazione
(Probabilita’ congiunta
A/Prob Cong A+B)
Si valuta la probabilità
che la nuova
informazione sia
presente se fosse vera
l’ipotesi B
= probabilità a priori
X
probabilità condizionale
Probabilità che B sia
vera dopo la nuova
informazione
(Probabilita’ congiunta
B/Prob Cong A+B
Cancro della mammella
Ipotesi
Cancro
NON cancro
Probabilità a priori
Probabilità che A sia vera
prima di nuove
informazioni = 0.8%
(0.008)
Probabilità che B sia vera
prima di nuove
informazioni = 99.2%
(0.992)
Probabilità
Condizionale
Probabilità di una
mammografia positiva
Probabilità di avere una
mammografia positiva in
presenza di cancro =
88% (0.88)
Probabilità di avere una
mammografia positiva in
assenza di cancro = 7%
(0.07)
Probabilità Congiunta
= 0.008 X 0.88 =
= 0.992 X 0.07 =
0.00704
0.06944
0.00704 / (0.00704 +
0.06944) = 0.09 (9%)
0.06944 / (0.00704 +
0.06944) = 0.91 (91%)
Probabilità a
posteriori
Bayes e la consulenza genetica
In generale
• Il teorema di Bayes si applica
intensivamente nella consulenza genetica
• In generale, il rischio “a priori” è quello
definito in base alle leggi mendeliane
• Questo rischio viene modificato in base ad
altre informazioni che possono venire
dall’analisi dell’albero genealogico o da
test analitici
Consulenza Genetica
A due miei
fratelli è
stata fatta
diagnosi di
malattia di
Kennedy.
Vorrei sapere
il mio rischio
genetico
Esempio 1
Atrofia muscolare spino bulbare di Kennedy (OMIM
300377) X-linked recessiva
Quale è la probabilità che la probanda possa ammalare ?
Quale è la probabilità che la probanda sia carrier ?
Esempio 1 (risposta affrettata e
sbagliata)
Atrofia muscolare spino bulbare di Kennedy (OMIM
300377) X-linked recessiva
Quale è la probabilità che la probanda possa ammalare ? = NESSUNA
Quale è la probabilità che la probanda sia carrier ? = 1/2 ????
Consulenza Genetica
Costruiamo
l’albero
genealogico
Esempio 1
Atrofia muscolare spino bulbare di Kennedy (OMIM
300377) X-linked recessiva
Quale è la probabilità che la probanda sia carrier ?
Logica Bayesana
Probabilità a priori
Nuova
informazione
HA TRE
FIGLI
MASCHI
Probabilità a posteriori SANI
Ipotesi
Carrier
Non Carrier
Probabilità a priori
Probabilità che ipotesi
Carrier sia vera prima di
nuove informazioni = 1/2
Probabilità che ipotesi Non
Carrier sia vera prima di
nuove informazioni = 1/2
Probabilità Condizionale
Probabilità che la nuova
informazione (avere 3 figli
sani) sia vera a condizione
che…
Probabilità che la nuova
informazione (avere 3 figli
sani) sia presente se fosse
vera l’ipotesi Carrier = 1/8
(1/2 X 1/2 X 1/2)
Probabilità che la nuova
informazione (avere 3 figli
sani) sia presente se fosse
vera l’ipotesi Non Carrier
= circa 1
Probabilità Congiunta
Probabilità a posteriori
probabilità a priori X
probabilità condizionale 1/2
X 1/8 = 1/16
(1/16) / (1/16 + 1/2) = 1/9
probabilità a priori X
probabilità condizionale
1/2 X 1 = 1/2
(1/2) / (1/16 + 1/2) = 8/9
Esempio 1 (risposta dopo Bayes e
corretta)
Atrofia muscolare spino bulbare di Kennedy (OMIM
300377) X-linked recessiva
Quale è la probabilità che la probanda sia carrier ?
1/9 (poco più del 10 %)
Esempio n 2
Fibrosi cistica (Autosomica recessiva CF, OMIM 219700)
La probanda si è sottoposta al test genetico per CF
E’ risultata NEGATIVA. Il test riesce ad identificare il
90% delle mutazioni della CF.
Quale è la probabilità che la probanda sia carrier di CF ?
Ipotesi
Carrier
Non Carrier
Probabilità a priori
Probabilità che ipotesi
Carrier sia vera prima di
nuove informazioni = 2/3
Probabilità che ipotesi Non
Carrier sia vera prima di
nuove informazioni = 1/3
Probabilità Condizionale
Probabilità che la nuova
informazione (test negativo)
sia vera a condizione che…
Probabilità che la nuova
informazione (test negativo)
sia presente se fosse vera
l’ipotesi Carrier = 1/10 (il
test copre il 90 % delle
mutazioni)
Probabilità che la nuova
informazione (test
negativo) sia presente se
fosse vera l’ipotesi Non
Carrier = circa 1
Probabilità Congiunta
Probabilità a posteriori
probabilità a priori X
probabilità condizionale 2/3
X 1/10 = 2/30= 1/15
(1/15) / (1/15 + 1/3) = 1/6
probabilità a priori X
probabilità condizionale
1/3 X 1 = 1/3
(1/3) / (1/15 + 1/3) = 5/6
Esempio n 2 (risposta dopo Bayes)
Fibrosi cistica (Autosomica recessiva CF, OMIM 219700)
Quale è la probabilità che la probanda sia carrier di CF ?
1/6 (poco più del 16 %)
Schema Generale
Ipotesi
A
B
Probabilità a priori
Probabilità cha A sia vera Probabilità cha B sia
prima di nuove
vera prima di nuove
informazioni
informazioni
Probabilità Condizionale
Probabilità che la nuova
informazione sia vera a
condizione che…
Si valuta la probabilità
che la nuova
informazione sia
presente se fosse vera
l’ipotesi A
Probabilità Congiunta
Probabilità a posteriori
= probabilità a priori
X
probabilità condizionale
Probabilità che A via
vera dopo la nuova
informazione
Si valuta la probabilità
che la nuova
informazione sia
presente se fosse vera
l’ipotesi B
= probabilità a priori
X
probabilità condizionale
Probabilità che B via
vera dopo la nuova
informazione
Esempio n 3
Distrofia di Duchenne (X-linked recessiva DMD, OMIM #310200)
La probanda si è sottoposta al dosaggio della creatin-fosfochinasi, che risulta aumentata nel 67 % dei carrier, ma anche
nel 5% dei non carrier. I livelli di CPK della probanda sono
normali.
Quale è la probabilità che la probanda sia carrier di DMD ?
Ipotesi
Carrier
Non Carrier
Probabilità a priori
Probabilità che ipotesi
Carrier sia vera prima di
nuove informazioni = 0.5
(1/2)
Probabilità che ipotesi Non
Carrier sia vera prima di
nuove informazioni = 0.5
(1/2)
Probabilità Condizionale
Probabilità che la nuova
informazione (test negativo)
sia vera a condizione che…
Probabilità che la nuova
informazione (normale CPK)
sia presente se fosse vera
l’ipotesi Carrier = 0.33
(67% dei carrier hanno alta
CPK)
Probabilità che la nuova
informazione (normale
CPK) sia presente se fosse
vera l’ipotesi Non Carrier
= 0.95 (5% dei non carrier
hanno alta CPK)
Probabilità Congiunta
Probabilità a posteriori
probabilità a priori X
probabilità condizionale
0.5 X 0.33 = 0.165
(0.165) / (0.165+0.475) =
0.26 (26 %)
probabilità a priori X
probabilità condizionale
0.5 X 0.95 = 0.475
(0.475) / (0.165+0.475) =
0. 74 (74 %)
Conclusioni
• La statistica bayesana è uno strumento molto
importante in generale.
• Essa è molto usata, in particolare, dai genetisti
medici per modificare il rischio ottenuto
semplicemente dalla genetica mendeliana
• Il punto debole della statistica bayesana risiede
proprio nella solidità della probabilità “a priori”.
Questo punto NON è debole in genetica, perché
la probabilità “a priori” è fondata su basi molto
solide (Mendel)
The end
