Introduzione ereditarietà multifattoriale 1
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DNA-­‐DAY 2014 -­‐ ESSAY CONTEST Complex traits, such as blood pressure, height, cardiovascular disease, or auCsm, are the combined result of mulCple genes and the environment. For ONE complex human trait of your choosing, idenCfy and explain the contribuCons of at least one geneCc factor AND one environmental factor. How does this interplay lead to a phenotype? Keep in mind that the environment may include nutriCon, psychological elements, and other non-­‐geneCc factors. Il genoma umano presenta milioni di variazioni tra gli individui Alcune di queste comportano eviden6 variazioni nel feno6po come per esempio l’anemia falciforme, l’acondroplasia, la fibrosi cis6ca , la talassemia, l’emofilia e molte altre mala<e ereditarie rare. La maggior parte di queste sembra non avere alcun effe@o, ma un certo numero di queste molto probabilmente influenza la variabilità di un gran numero di cara@eri come per esempio la stru@ura corporea, la pigmentazione, molte funzioni metaboliche, il temperamento e così via. Sempre tra queste ul6me un certo numero è implicato nella predisposizione gene6ca a mala<e molto comuni come il diabete, l’ipertensione, l’infarto del miocardio, l’ictus cerebrale, alcune mala<e psichiatriche come la schizofrenia e i disordini bipolari BASI GENETICHE DELLE MALATTIE Malattie mendeliane o monogeniche Una singola mutazione in un gene specifico determina la malattia La malattia si tramette nelle famiglie secondo una ereditarietà mendeliana (autosomica dominante o recessiva, legata al cromosoma X) Il gene implicato è il gene causativo Malattie complesse o multifattoriali Etiologia complessa: determinate da diversi fattori genetici e ambientali e dalle loro interazioni La malattia non si trasmette nelle famiglie secondo una ereditarietà mendeliana Sono implicati più geni e questi sono geni di suscettibilità Immaginiamo un cara@ere che, per quanto riguarda la sua componente gene6ca, dipende dal contributo dei geni A, B e C Ciascuno dei tre geni ha 2 alleli (A e a, B e b, C e c): A, B e C determinano un effe@o di colorazione rossa mentre a, b e c un effe@o di colorazione bianca 6 Geni sono implica6 nella predisposizione gene6ca a una mala<a Alleli diabolici Predispongono alla mala<a Alleli angelici Proteggono dalla mala<a MISURA DELLA COMPONENTE GENETICA Studi di gemelli Concordanza tra gemelli Monozigoti e Dizigoti MZ>>DZ: componente genetica presente MZ=DZ: componente genetica assente Grado di aggregazione nelle famiglie • Studio di gemelli • i gemelli monozigotici o monoovulari = hanno in comune tutto il patrimonio genetico • i gemelli dizigotici o biovulari =hanno in comune metà del patrimonio genetico • Valutazione dell’influenza dell’ambiente COMPONENTE GENETICA IN MALATTIE MULTIFATTORIALI Modello oligogenico Modello poligenico Candidate gene: patho-physiologic hypotheses drive search to one or more genes Genome-wide search; hypotheses-free search extended to the entire genome Candidate gene? Expression profile that can be related to the disease phenotype in the involved tissue during the development of the involved tissue Function that can be related to the disease phenotype Structural or functional homology with a gene which was already associated to the disease phenotype Structural or functional homology with a gene whose role in a given phenotype, related to disease phenotype, was demostrated in a model organism YES Confirmation of the candidate gene: mutations in other patients with similar phenotype restoration of normal phenotype by complementation mouse model of the disease (knock out mouse)
