Aumento dell`apoptosi, e eccessiva morte cellulare

Il concetto di malattia
Nel vissuto del malato: perdita della condizione di benessere fisico e
mentale (esperienza personale e soggettiva).
In medicina: deviazione dalla normalità biologica = processo patologico.
Nella definizione di processo patologico è incluso il criterio dell’oggettività
(clinica, strumentale, e laboratoristica) che ne permette una quantificazione.
Il corso di patologia è finalizzato allo studio e
alla comprensione dei principali processi
patologici, per quanto riguarda:
i) le modificazioni strutturali e funzionali di
cellule, tessuti, organi e apparati
ii) i principi guida dei procedimenti terapeutici.
I. Il danno e la morte cellulare
argomenti trattati
1) CAUSE: ipossia/ischemia; agenti fisici, chimici,
infettivi; reazioni immunologiche; difetti genetici;
squilibri nutrizionali
2) PATOGENESI: meccanismi fondamentali nelle
più comuni forme di danno
3) MODIFICAZIONI STRUTTURALI: danno
reversibile, necrosi, apoptosi
Risposta cellulare al danno: i principi generali
• La risposta cellulare a un danno riflette
l’adattamento delle cellule al cambiamento.
• Se la causa del danno è eliminata, l’adattamento si
manifesta, nella maggior parte dei casi, con
cambiamenti reversibili.
• Se la capacità di adattamento viene superata, si
determinano cambiamenti irreversibili che hanno
come conseguenza la morte cellulare e il possibile
danneggiamento permanente delle strutture tessutali.
Principali cause del danno cellulare
• Ipossia/ischemia
• Agenti fisici (pressione, temperatura,
elettricità, radiazioni, traumi meccanici)
• Agenti chimici
• Agenti infettivi (virus… parassiti)
• Reazioni immunologiche
• Difetti genetici
• Disturbi nutrizionali
Principali meccanismi di danno cellulare: effetti biochimici e funzionali
Conseguenze della riduzione di ATP
Elsevier, Pathologic basis of disease 2010
Danno mitocondriale e morte cellulare
Elsevier, Pathologic basis of disease 2010
Aumento della concentrazione intracellulare di Ca2+
Elsevier, Pathologic basis of disease 2010
Ruolo dei ROS nel danno cellulare
Elsevier, Pathologic basis of disease 2010
Patogenesi del danno da radicali liberi
• Modificazioni ossidative dei lipidi di membrana: in
presenza di O2, i radicali OH• attaccano i legami C=C
degli acidi grassi insaturi dei lipidi di membrana;
l’interazione genera perossidi che propagano la
reazione ossidativa e il danno.
• Modificazioni ossidative delle
alterazioni strutturali e funzionali.
proteine,
• Modificazioni ossidative e rottura del DNA.
con
Principali meccanismi di danno di membrana
Elsevier, Pathologic basis of disease 2010
Irreversibilità nel danno ischemico
Nell’ischemia, il danno cellulare è un processo continuo, e ciò
rende difficile l’identificazione del punto di non ritorno.
Funzionalmente, la morte cellulare è testimoniata dall’incapacità
di ripristinare la fosforilazione ossidativa. Da un punto di vista
strutturale, ciò corrisponde a un danno irreversibile delle
membrane.
Quando il danno è irreversibile, la cellula va incontro alla
necrosi coagulativa, che è il più comune aspetto
morfologico della morte cellulare.
N.B. Ogni specifica forma di danno è associata a peculiari
(anche se non patognomoniche) modificazioni strutturali.
Danno reversibile – rigonfiamento idropico
© 2002, James L. Fishback, M.D.
Necrosi coagulativa del miocardio
Rene: necrosi coagulativa
Focolaio di necrosi colliquativa renale
(causa: infezione fungina)
Necrosi, definizioni
Necrosi: cambiamenti morfologici dei tessuti conseguenti alla
morte cellulare.
L’aspetto morfologico della necrosi deriva dalla 1) denaturazione
delle proteine cellulari, e dalla 2) digestione enzimatica dei
costituenti delle cellule morte.
Nella necrosi coagulativa, prevale l’aspetto della denaturazione
delle proteine e l’architettura generale del tessuto appare
conservata. Nella necrosi colliquativa prevale la digestione
enzimatica, e il tessuto diviene una massa fluida e viscosa.
Gli enzimi nella diagnosi di malattia
Quando le strutture cellulari vengono danneggiate gli
enzimi cellulari si liberano e si riversano nel circolo
sanguigno.
In questo modo, un aumento della loro concentrazione
può rappresentare un indice abbastanza preciso di un
danno cellulare.
Meccanismi responsabili di un aumento
degli enzimi nel plasma:
1) necrosi: gli enzimi normalmente contenuti nel citoplasma
fuoriescono dalle cellule
2) aumentato turnover cellulare: periodi di rapido accrescimento,
rigenerazione cellulare, patologie proliferative (tumori)
3) induzione enzimatica: aumento della sintesi proteica dell'enzima
4) ostruzione dei dotti escretori: rigurgito nel plasma di enzimi
normalmente presenti nelle secrezioni esocrine.
Transaminasi
Alanina aminotransferasi: ALT (SGPT)
L-alanina + alfa-chetoglutarato ----------> L-glutammato + piruvato
Contenuto principalmente negli epatociti, indicatore di danno epatico.
Aspartato aminotransferasi: AST (SGOT)
L-aspartato + alfa-chetoglutarato ----------> L-glutammato + ossalacetato
Contenuto in diverse cellule, particolarmente in epatociti (mitocondri) e
tessuto muscolare.
Lattico deidrogenasi: (LDH)
Enzima della glicolisi (ac. piruvico -> ac. lattico), presente nella maggior parte
dei tessuti, in concentrazione più elevata nel cuore, fegato, muscolo scheletrico,
rene, eritrociti.
L'isoenzima M4 (LDH5) è predominante nei muscoli e nel fegato, H4 (LDH1) nel
cuore, e H3M1 (LDH2) negli eritrociti.
Valori elevati di LDH si osservano: 1) infarto del miocardio, 2) anemie
emolitiche; 3) anemia perniciosa; 4) leucemia; 5) malattie muscolari (es.
distrofia muscolare); 6) malattie epatiche.
Creatin fosfochinasi (CPK)
Enzima deputato al metabolismo muscolare, presente nel cuore e nei
muscoli.
Si può avere un aumento nell’infarto ma anche in caso di affaticamento
muscolare.
Apoptosi
Processo di morte cellulare mediante il quale
definite cellule vengono eliminate, così
determinandosi un controllo del numero e del tipo
di cellule di un sistema.
Al microscopio ottico, l’apoptosi è molto somigliante
alla necrosi coagulativa, anche se in genere
- interessa singole cellule
- è assente una reazione infiammatoria
Apoptosi in condizioni fisiologiche
- Sviluppo embrionario e fetale (morte cellulare programmata)
-Involuzione ormono-dipendente di alcuni tessuti (regressione
dell’endometrio postmenopausale, regressione mammaria
dopo lo svezzamento)
-Regolazione del sistema immunitario (eliminazione dei cloni
cellulari che riconoscono il self)
-Controllo del n. di cellule in popolazioni proliferanti (tessuto
epiteliale ed ematopoietico)
Apoptosi in condizioni patologiche
Svariati stimoli dannosi (radiazioni, calore,
ipossia, radicali, virus, …) possono determinare
apoptosi (piuttosto che necrosi), in relazione a:
-durata ed entità dello stimolo,
-tipo di cellula colpita, e sue condizioni
funzionali.
Morfologia dell’apoptosi
• Il citoplasma si contrae, e la cromatina si condensa
• La membrana cellulare forma delle bolle, ed espone
fosfatidilserina, ma non si rompe; anche gli organelli
rimangono integri
• Il DNA viene degradato (tagli internucleosomici)
• Alla fine del processo si formano vescicole racchiuse da
membrana (corpi apoptotici) che vengono eliminate dai
fagociti
Da cosa è determinato il
processo apoptotico?
a
b
a) dalla riduzione di segnali positivi (che sostengono la sopravvivenza)
b) dall’aumento di segnali negativi (che innescano l’apoptosi)
Chi esegue il programma genetico dell’apoptosi?
• Una dozzina di cistein proteasi, chiamate
caspasi, capaci, quando sono attivate, di
eseguire tagli proteolitici che
-inattivano (o attivano) le proteine bersaglio
(ca. un centinaio di substrati sono ad oggi stati
identificati)
Meccanismi di apoptosi (via intrinseca ed estrinseca)
Elsevier, Pathologic basis of disease 2010
Apoptosi: via intrinseca
Elsevier, Pathologic basis of disease 2010
Apoptosi: via estrinseca
Elsevier, Pathologic basis of disease 2010
Patologie da alterata regolazione
del processo apoptotico
1) Inibizione dell’apoptosi e aumento della
sopravvivenza cellulare: i) nei tumori, soprattutto
quelli con mutazioni p53 (che rappresenta
un’importante via di induzione dell’apoptosi) o nei
tumori ormono-dipendenti. ii) in alcuni disordini
autoimmunitari, dovuti a mancata rimozione per
apoptosi di linfociti autoreattivi.
2)
Aumento dell’apoptosi, e eccessiva morte
cellulare: i) malattie neurodegenerative, ii)
deplezione linfocitaria nell’AIDS.
Meccanismi di ripiegamento delle proteine e risposta UPR (unfolded
protein response). Elsevier, Pathologic basis of disease 2010
Autofagia
Elsevier, Pathologic basis of disease 2010