CERVELLO ED
APPARATO
ENDOCRINO
Prof. Francesco Peverini
IRPPI
21 marzo 2015
Cervello ed apparato endocrino
Ritmi
biologici
cicli di vita
naturali
che aiutano a
guidare i nostri
livelli di
consapevolezza
ed i nostri
comportamenti.
Prof. Francesco Peverini
IRPPI
21 marzo 2015
Cervello ed apparato endocrino
Cicli annuali
Stati d’animo che influenzano gli stati d’animo,
appetito, cicli del sonno, produzione di colesterolo,
ormoni tiroidei ecc.
Cicli di 28 giorni
Ciclo mestruale
Cicli di 90 minuti
Ciclo del Sonno
Cicli di 24 ore
Ciclo giornaliero dei livelli di vigilanza, ormoni come il
cortisolo ed ancora quelli tiroidei, temperatura
corporea.
Cervello ed apparato endocrino
Cicli di 24 ore
Picco di agilità mentale
Nadir di agilità mentale
alle 09:00 e alle 21:00
alle 03:00 e alle 15:00
Picco di forza fisica
alle 11:00 e alle 19:00
Picco sensibilità al dolore
alle 3:00 e alle 17:00
Picco di Sonnolenza
alle 3:00 e alle 15:00
Cervello ed apparato endocrino
Ritmi circadiani
I. Temperatura corporea
II. Livelli ormonali circolanti
III. Ritmo sonno/veglia
Oppure:
Il sonno come adattamento evolutivo
Cervello ed apparato endocrino
Dato che l'orologio circadiano nella maggior parte degli uomini
ha una lunghezza naturale di poco più di 24 ore, l'orologio
deve essere reimpostato in base alla lunghezza del giorno
LUCE/BUIO nel nostro ambiente.
Il segnale che sincronizza l'orologio biologico interno al ciclo
ambientale è la luce.
I fotorecettori della retina trasmettono la luce all'ipotalamo che
sincronizza i nostri orologi biologici per tenerci in linea con il
mondo.
Cervello ed apparato endocrino
JET LAG
E’ il risultato dell'incapacità del nostro orologio circadiano di regolarci rapidamente ai
cambiamenti di luce che provengono da una veloce variazione di fuso orario.
Il Jet lag produce un certo numero di effetti indesiderati:
• SONNO SCARSAMENTE EFFICIENTE
• SONNOLENZA
• PERDITA DI CONCENTRAZIONE
• RIDOTTO CONTROLLO MOTORIO
• RIFLESSI RALLENTATI
• NAUSEA
• IRRITABILITÀ
L’intero organismo è “in conflitto”, poiché cerca di essere attivo durante la notte
biologica del cervello. Infatti, l'orologio biologico è ancora impostato sul fuso orario
originale. Tutti i ritmi sono sincronizzati (non solo il dormire, ma anche la fame ecc.)
Un viaggio verso est provoca in genere un Jet lag più grave rispetto ad un
viaggio verso ovest, perché viaggiando verso est ci si chiede di accorciare il
nostro giorno e di adeguarsi alle indicazioni di tempo che si verificano prima
che il nostro orologio biologico si sia abituato al cambiamento.
Cervello ed apparato endocrino
Multiple neural mechanisms are involved in producing and maintaining circadian
rhythms of Sleep.
A tiny structure in the brain called the pineal gland secretes melatonin, a hormone
that travels through the bloodstream and affects various receptors in both the body
and the brain.
The biological clock
signals the pineal gland
to secrete melatonin,
which affects bodily
states related to being
tired.
Cervello ed apparato endocrino
Melatonina
Ormoni surrenalici: cortisolo, epinefrina e norepinefrina
Ormoni sfera riproduttiva: androgeni, estrogeni e progesterone
Cervello ed apparato endocrino
Questo è un altro problema che può comparire con il nostro ritmo circadiano.
Rimanendo svegli a lungo e dormendo una o due ore più tardi del solito nei fine
settimana, diamo ai nostri orologi biologici diversi input che spingono verso una fase
notturna ritardata.
Mantenendo un orario del
sonno notturno alterato
durante il fine settimana, il
nostro orologio interno si
sposta due ore o più oltre il
nostro programma dei
giorni feriali.
Quando la sveglia suona
alle 6:30 il lunedi, l'orologio
interno del nostro corpo è
ora impostato per le 4:30 o
prima.
Monday morning
blues
Cervello ed apparato endocrino
Seasonal affective disorder (SAD)
In autunno, abbiamo la perdita di un’ora di luce (ora legale – portare indietro l’orologio di 1
ora) e un accorciamento del giorno. Quando l'inverno avanza, la lunghezza del giorno diventa
ancora più corta. Durante questo periodo di giornate brevi e di notti più lunghe, alcune
persone sviluppano sintomi simili al jet-lag, ma più gravi.
Questi sintomi comprendono:
•
DIMINUZIONE DELL'APPETITO
•
PERDITA DI CONCENTRAZIONE E DI ATTENZIONE
•
MANCANZA DI ENERGIA
•
SENTIMENTI DI DEPRESSIONE E DISPERAZIONE
•
SONNOLENZA ECCESSIVA
Troppo poca luce raggiunge l'orologio biologico nell'ipotalamo e sembrerebbe causare una
forma di depressione. Si ritiene che l'orologio interno degli individui che soffrono di SAD sia
fuori fase.
I loro corpi producono ormoni che favoriscono lo stato di veglia (per esempio il
cortisolo) a tarda notte e poi melatonina fino a mezzogiorno.
Questo si traduce nel non riuscire a dormire fino a mezzanotte e poi non essere in grado di
svegliarsi fino a tardi nella mattinata o oltre.
E‘ stato riscontrato che i tempi (l’orario) di esposizione alla luce, piuttosto che la quantità di
esposizione alla luce, possono avere una maggiore influenza sui ritmi circadiani, e sui sintomi
del SAD.
Cervello ed apparato endocrino
Mapping the Brain
Lesion method.
Electroencephalogram (EEG).
Transcranial magnetic stimulation (TMS).
Positron-Emission tomography (PET).
Magnetic resonance imaging (MRI).
Cervello ed apparato endocrino
Mapping the Brain
Lesioning
Involves damaging and removing sections of brain in
animals, then observing their effects.
Transcranial magnetic stimulated (TMS)
Stimulates brain cells using a powerful magnetic
field produced by a wire coil placed on the head.
Can be used to temporarily inactivate neural circuits.
Cervello ed apparato endocrino
Electroencephalogram
(EEG)
A recording of neural activity detected
by electrodes.
Cervello ed apparato endocrino
Electroencephalogram (EEG)
Cervello ed apparato endocrino
Positron Emission Tomography (PET)
A method for analyzing biochemical activity in the brain, using injections of
a glucose-like substance containing a radioactive element.
Active areas have increased
blood flow.
Sensors detect radioactivity.
Different tasks show distinct
activity patterns.
Cervello ed apparato endocrino
Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Method for studying body and
brain tissue.
Magnetic fields align certain
ions and compounds
When field is removed, these
molecules release energy as
radio waves
Computer calculates tissue
density from radio waves.
Provides clear, 3D images.
Cervello ed apparato endocrino
The Endocrine System
Endocrine glands
release hormones into
the bloodstream.
Hormones regulate
growth, metabolism,
sexual development
and behavior, and
other functions.
Cervello ed apparato endocrino
IPOTALAMO
L’ipotalamo costituisce la parete del terzo ventricolo e giace sotto il talamo
dorsale.
Integra le risposte viscerali e somatiche conformemente alla necessità del
cervello.
Regola attività SNA e composizione ormonale nel circolo ematico
L’ipotalamo regola La temperatura corporea e le sostanze chimiche
disciolte nel sangue in uno stretto intervallo di valori in risposta a
modificazioni dell’ambiente esterno.
È un regolatore di mantenimento dell’ ambiente interno nell’ambito di una
stretta gamma di valori fisiologici.
Cervello ed apparato endocrino
STRUTTURA E CONNESSIONI DELL’IPOTALAMO
Ciascun lato dell’ipotalamo può essere diviso in tre zone: laterale, mediale,
e periventricolare, la quale riceve la maggior parte delle sue afferenze dalle
altre due, al cui interno vi sono vari neuroni:
Nucleo soprachiasmatico (NSC), che
sincronizza i ritmi circadiani con il ciclo
giornaliero di luce-buio.
Altre cellule della zona periventricolare
controllano il SNA, e regolano l’efflusso
dell’innervazione simpatica e parasimpatica
degli organi viscerali.
Neuroni neurosecretori inviano i loro assoni
sino al peduncolo ipofisario.
Cervello ed apparato endocrino
L’IPOFISI è sospesa sotto la base del cervello ed è sostenuta da una
concavità ossea del cranio.
Presenta due lobi, uno posteriore ed uno anteriore.
L’ipotalamo controlla i due lobi in modi diversi.
Cervello ed apparato endocrino
CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI
POSTERIORE
Neuroni neurosecretori magnocellulari
sono le più grandi cellule neurosecretrici dell’ipotalamo, inviano i loro assoni
intorno al chiasma ottico, giù verso il peduncolo ipofisario e dentro il lobo
posteriore.
Le sostanze rilasciate nel sangue dai neuroni sono denominate
NEURORMONI.
Le cellule neurosecretrici magnocellulari rilasciano due tipi di neurormoni nel
flusso sanguigno:
OSSITOCINA, rilasciata durante la fase finale del parto, provoca le
contrazioni uterine e facilita l’espulsione del nascituro. Stimola anche
l’eiezione di latte dalle ghiandole mammarie.
VASOPRESSINA, chiamata anche ormone antidiuretico (ADH), regola il
corretto volume e la concentrazione salina del sangue.
Cervello ed apparato endocrino
CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI POSTERIORE
Nei mammiferi si parla di fenomeni di apprendimento precoce di tipo imprinting.
Non identificata un’area “imprinting-specifica”.
Il riconoscimento della madre si basa soprattutto su stimoli olfattivi.
Lo sviluppo dell’attaccamento alla madre è su base olfattiva nel ratto. Si basa su
cambiamenti neurali a livello del bulbo olfattivo. Tali cambiamenti si osservano a seguito di
presentazione di un odore legato al nido (naturale o artificiale).
Il neurotrasmettitore
noradrenalina ha un ruolo
centrale in questi processi
Cervello ed apparato endocrino
CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI POSTERIORE
OSSITOCINA
Ruolo cruciale svolto da questo ormone nella formazione di
quello speciale legame tra madre e figlio, così cruciale per la
sopravvivenza dei piccoli in molte specie animali. Tuttavia
non tutte le cellule rispondono all´ ossitocina, ma solo quelle
che presentano particolari “recettori” per l´ormone.
Cervello ed apparato endocrino
CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI ANTERIORE
Il lobo anteriore dell’ipofisi è una ghiandola (sotto il controllo dei
neurosecretori parvocellulari, zona periventricolare), le cui cellule
secernono un’ampia gamma di ormoni ipofiso-tropici, che regolano le
secrezioni di altre ghiandole del corpo.
Gli ormoni ipofisari agiscono su:
Gonadi - tiroide - ghiandole surrenali - ghiandole mammarie
Gli ormoni dell’ipofisi anteriore sono:
FSH – LH – TSH – ACTH – GH – PROLATTINA
Cervello ed apparato endocrino
CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI ANTERIORE - 2
La regolazione ipotalamica dell’omeostasi inizia dalla trasduzione
sensoriale.
In generale, la risposta ha tre componenti:
1. Risposta umorale: i neuroni ipotalamici rispondono ai segnali
sensoriali stimolando o inibendo il rilascio degli ormoni.
2. Risposta motoria viscerale: i neuroni ipotalamici rispondono ai
segnali sensoriali regolando l’equilibrio dell’attività simpatica e
parasimpatica del sistema nervoso autonomo (SNA).
3. Risposta somatica: i neuroni ipotalamici, rispondono ai segnali
sensoriali inducendo una risposta comportamentale motoria somatica
appropriata.
Cervello ed apparato endocrino
ORMONI TIROIDEI
Sono la tiroxina e la triodotironina. T3, T4 - FT3 , FT4
Sono prodotti dalla tiroide, ghiandola che si trova nella parte anteriore
del collo, al di sotto del pomo d’Adamo. Essa è coinvolta in tutte le
funzioni corporee, dalla crescita al ritmo cardiaco, dalla forza
muscolare alle condizioni della pelle.
All’ipertiroidismo, ossia l’eccessivo funzionamento della tiroide, sono
collegati disturbi come perdita di peso, insonnia, ansia, irritabilità,
aumento dell’appetito.
All’ipotiroidismo, ossia una bassa produzione di ormoni, sono collegati
disturbi come stitichezza, aumento ponderale, anomalie del ciclo
mestruale e, a volte, anemia.
Cervello ed apparato endocrino
ORMONI DELL’AZIONE
Sono l’ADRENALINA e la NORADRENALINA
prodotti dalle ghiandole surrenali.
Preparano l’organismo ad affrontare una
situazione di emergenza fisica o emotiva. Infatti
determinano un aumento della pressione e del
battito cardiaco per cui la respirazione migliora
ed il sangue si concentra nei muscoli (sforzo
fisico – stato di paura ).
Cervello ed apparato endocrino
ORMONE DELLO STRESS
Si chiama CORTISOLO ed è elaborato dalla corteccia delle
ghiandole surrenali.
Aumenta la concentrazione di glucosio nel sangue.
Si riversa nel sangue quando l’organismo è “sotto stress”,
utile in primo momento perché ci rende più lucidi.
Indebolisce le difese immunitarie; in medicina viene
utilizzato a scopo antiinfiammatorio sotto forma di
cortisone per arginare le reazioni immunitarie.
Cervello ed apparato endocrino
ORMONE DEL PIACERE
La DOPAMINA è un neurotrasmettitore prodotto dal
cervello. Lavora nel sistema limbico, un circuito
nervoso molto particolare che svolge la funzione
di farci provare piacere quando facciamo
qualcosa come mangiare, bere o quando ci
innamoriamo.
Le droghe determinano un aumento di tale ormone
nel cervello per cui creano dipendenza.
La carenza di DOPAMINA causa il morbo di
Parkinson.
Cervello ed apparato endocrino
ORMONI SESSUALI
Sono gli ESTROGENI (prodotti dalle ovaie) per le donne ed il
TESTOSTERONE (prodotto dai testicoli) per l’uomo.
Determinano la maturazione sessuale maschile e femminile.
Il TESTOSTERONE (presente anche in parte nelle femmine) provoca
la crescita di peli ed agisce sulle ossa ed i muscoli rendendoli più
potenti, oltre a variare il tono di voce.
Gli ESTROGENI favoriscono le trasformazioni fisiche della donna,
sono indispensabili per la fertilità, ma anche per la salute delle ossa
e dell’apparato cardio-circolatorio.
Cervello ed apparato endocrino
ORMONE DELLA CRESCITA GH
• Il GH (Growth hormone) è l’ ormone della crescita.
• Viene sintetizzato dall’ipofisi
• E’ un ormone essenziale per la salute globale
dell’organismo e, come farmaco, cura il nanismo e altre
patologie come la denutrizione in seguito ad interventi
chirurgici o gravi ustioni o la S. di Prader Willy
• Ha acceso anche delle speranze come ormone
antinvecchiamento
Cervello ed apparato endocrino
ORMONI DELLA FAME
Sono la LEPTINA e la GRELINA, scoperti recentemente.
La LEPTINA è prodotta dalle cellule del tessuto adiposo, che
segnalano al cervello il loro stato di sazietà per cui se tale
ormone risulta presente in alta concentrazione nel sangue
diminuisce lo stimolo della fame.
La GRELINA, invece, è prodotta dallo stomaco quando è
vuoto e, quindi, agisce stimolando l’appetito.
Cervello ed apparato endocrino
Attualmente , si definisce ormone qualsiasi messaggero chimico in grado di provocare una
specifica reazione.
Come accade per i neurotrasmettitori del sistema nervoso, ogni cellula possiede per un
determinato ormone solo un tipo di recettore ma ad ogni ormone corrispondono più recettori
specifici , che determinano l’attività in base al recettore che lo lega.
Ad esempio l’adrenalina aumenta l'irrorazione della muscolatura scheletrica e la riduce a
livello cutaneo e del tratto gastrointestinale.
Gli ormoni non hanno esclusivamente effetti di stimolo, ma rappresentano sofisticati
informatori fra le cellule. Vengono prodotti dalle ghiandole endocrine e da numerosi altri
organi oppure da cellule specializzate.
Lo stesso cervello è un organo endocrino ed anche le cellule immunitarie producono ormoni
in grande varietà.
Di primaria importanza sono gli ormoni ipotalamici, piccoli peptidi chiamati “fattori di rilascio”
(releasing factors, RF, o releasing hormones, RH) che stimolano la parte anteriore dell’ipofisi
(adenoipofisi) a produrre vari ormoni.
L’ipotalamo presenta un fondamentale doppio legame con l’ipofisi: di tipo strutturale,
costituendo la neuroipofisi, e di tipo “umorale”, ovvero tramite ormoni, con l’adenoipofisi.
Ciò fa dell'ipotalamo una struttura appartenente sia al sistema nervoso che a quello endocrino
con caratteristiche e funzioni tali da farla ritenere la più efficace struttura organica in grado di
funzionare da trasduttore psiche-soma.
BRAIN-ENDOCRINE
STRESS
THE HPA AXIS
Prof. Francesco Peverini
IRPPI
21 marzo 2015
Cervello ed apparato endocrino
HPA axis
IPOTALAMO
PVN
-ve
CRF
CORTISOLO
Anterior
Pituitary
IPOFISI
-ve
ACTH
Adrenal
Gland
Cervello ed apparato endocrino
CRF
Regulates basal and stress-induced release of pituitary ACTH
Detected in cerebral cortex, hypothalamus, anterior pituitary,
adrenal glands, testis, ovary, gut, heart, and lungs
Three homologus neuropeptides Urcortin I, Urcortin II, and
Urcortin III
CRF gene expression can be altered (catecholamines,
serotonin, cytokines, glucocorticoids)
Cervello ed apparato endocrino
CRF-continued
CRF R1
Corticotrophs of the anterior pituitary
Mediates actions of the HPA axis and anxiety-related
behavior
CRF R2
Brain and periphery
Regulation of feeding behavior and cardiovascular
function
Cervello ed apparato endocrino
POMC
Proopiomelanocortin (POMC)
Binding of CRF with CRF R1 on corticotrophs
Simulation of POMC mRNA synthesis
ACTH release
Cervello ed apparato endocrino
ACTIONS OF GLUCOCORTICOIDS
(CORTISOLO)
Two receptors
Mineralocorticoid receptors
Hippocampus and sensory and motor nuclei outside the
hypothalamus
Regulation of basal expression of ACTH, CRF and AVP
Glucocorticoid receptors
Hypothamic PVN, brainstem catecholaminergic cell groups,
amygdala, hippocampus, pituitary
Termination of the HPA axis response to stress
Cervello ed apparato endocrino
ACTIONS OF GLUCOCORTICOIDS
CORTISOLO
Fetal organ maturation (esp. lungs)
Metabolism (stimulates gluconeogenesis)
Immune system (anti-inflammatory,
immunosuppression)
Maintain vascular tone
Cervello ed apparato endocrino
REGULATORS OF THE
HPA AXIS
Cytokines (leukemia-inhibitory factor (LIF),
interleukin-6 (IL-6)
Stimulatory on POMC gene expression and ACTH
expression
Vasopressin (AVP)
Potentates the effects of CRF on ACTH release
Chronic stress
Noradrenaline
Cervello ed apparato endocrino
NEGATIVE FEED-BACK
Mediated by glucocorticoids at the level of the
pituitary and hypothalamus
TWO PHASES
Rapid feedback (inhibition of CRF and ACTH
release)
Delayed (down regulation of CRF and POMC
gene expression)
Cervello ed apparato endocrino
CIRCADIAN RHYTHMICITY
Supraoptic nucleus (SCN)
Peak glucocorticoids just before active
period
CRF required
Cervello ed apparato endocrino
HPA AXIS
AND STRESS RESPONSE
ACUTE STRESS
Systemic and neurogenic
Short term, enhanced secretion of ACTH and
glucocorticoids
IMMUNOLOGICAL STRESS
Stimulation by inflammatory cytokines (IL-1, IL-6,
TNF-
Cervello ed apparato endocrino
HPA AXIS
AND STRESS RESPONSE
Repeated stress
Habituation
Chronic stress
SINDROME DI
CUSHING
Prof. Francesco Peverini
IRPPI
21 marzo 2015
Cervello ed apparato endocrino
Sindrome di Cushing
malattia endocrina dovuta a eccesso di cortisolo (tumori del surrene o dell’ipofisi)
Harvey Cushing descrisse la sindrome ….
… i sintomi psichiatrici sono parte
integrante della sindrome….
Disfunzione affettiva, mania, disturbi di
ansia, disfunzione cognitiva, idea suicidaria
sono presenti in molti pazienti con questa
sindrome.
La depressione è un sintomo comune nella
sindrome di Cushing.
Cervello ed apparato endocrino
FENOTIPO DELLA SINDROME DI CUSHING
Obesità,
ipotrofia
muscolare
Cervello ed apparato endocrino
Sindrome di Cushing
Cervello ed apparato endocrino
Obesità viscerale
ipertensione arteriosa
IGT, diabete mellito
dislipidemia
aterosclerosi
↑ incidenza patologie CV
Disturbi ciclo/desiderio sessuale
irsutismo
acne
Insonnia, agitazione
labilità emotiva
depressione, euforia, psicosi
disturbi cognitivi
Cervello ed apparato endocrino
SINDROME DI CUSHING: CLASSIFICAZIONE
Sindrome di Cushing ACTH-dipendente
• Malattia di Cushing (adenoma ipofisario)
• Sindrome di Cushing da secrezione ectopica
(microcitoma polmonare, carcinoide bronchiale)
Sindrome di Cushing ACTH-indipendente
Lesione surrenalica (adenoma, carcinoma)
Sindrome di Cushing iatrogena
Trattamento cronico con steroidi sintetici
Pseudo Cushing’s Syndrome:
• Depressione
• Alcoolismo
• Obesità
Cervello ed apparato endocrino
Condizioni di iperattivazione “funzionale”
dell’asse HPA (o pseudo Cushing)
Invecchiamento
Obesità
Alcoolismo
Depressione
Eating disorders
Cervello ed apparato endocrino
INSUFFICIENZA SURRENALICA:
SINTOMI PSICHIATRICI
Sindrome da sofferenza cerebrale nel 5- 20%
(disordine elettrolitico e disidratazione)
Alterazione memoria, Confusione delirio stupore coma
Depressione nel 20- 40%
Apatia
Povertà di pensiero e iniziativa
Astenia
Social withdrawal
Psicosi nel 20- 40%
Irritabilità
Negativismo
Agitazione
Allucinazioni - Pensieri paranoidi
Postura bizzarra o catatonica
Disturbi percettivi: uditivi, tattili, gustativi e olfattivi
Il Disturbo psichico può manifestarsi precocemente e precedere i segni clinici classici della
malattia;solitamente regredisce dopo trattamento sostitutivo surrenalico ma può persistere anche
per mesi dopo il trattamento (sia di tipo chirurgico che medico).
Cervello ed apparato endocrino
Sindrome di Cushing
Depressione
Cervello ed apparato endocrino
EVIDENZE
La depressione è caratterizzata da una
iperattività dell’ asse HPA che rispecchia la
risposta neuroendocrina allo stress.
Da oltre 40 anni innumerevoli studi riportano
una condizione di ipercortisolismo nella
depressione
I farmaci antidepressivi riducono l’attività
dell’asse HPA e lo loro efficacia si associa a tale
effetto endocrino.
Cervello ed apparato endocrino
STRESS
Risposta dell’individuo ad una
modificazione ambientale
intesa come minaccia
all’integrità psicologica o
fisiologica
dell’individuo
ATTIVAZIONE
CATECOLAMINE
e ASSE HPA
Cervello ed apparato endocrino
STRESS = REAZIONE DI
ADATTAMENTO
LIMITATA NEL TEMPO
CON EFFETTI FINALI POSITIVI E
VANTAGGIOSI
DISTRESS = STRESS PROLUNGATO
CHE CONDUCE A EFFETTI FINALI
DANNOSI E SVANTAGGIOSI
Cervello ed apparato endocrino
L’iperattività dell’asse HPA nella
depressione
è epifenomeno del disturbo
psichiatrico
oppure è causa della depressione ?
Cervello ed apparato endocrino
Disfunzioni del Circuito dell’Umore
(depressione): Cause
Un dato rilevante, osservato nei soggetti affetti da
episodio depressivo maggiore, riguarda gli alti
livelli ematici di cortisolo, l’ormone implicato nella
risposta allo stress.
(Maletic et al., 2007)
Lo stress genera un rilascio di glucocorticoidi (cortisolo) e
ormoni per il rilascio di corticotropine, e di citochine proinfiammatorie.
Nella depressione, l’interruzione della trasmissione serotoninergica,
noradrenergica e dopaminergica compromette il circuito di feedback
regolatorio che permette di interrompere la risposta allo stress.
Da un punto di vista sintomatologico, ciò si rifletterebbe nella
percezione di fatica, nell’inappetenza e nella perdita della libido, così
come nell’ipersensibilità al dolore.
Cervello ed apparato endocrino
TEORIA DELLA RESISTENZA
GLICOCORTICOIDE
… una delle caratteristiche primarie dell‘iperattività dell’asse HPA
è la ridotta sensibilità agli effetti inibitori del
test di soppressione con desametasone e al DEXA-CRH test.
Poiché gli effetti dei glucocorticoidi sono mediati da recettori intracellular
incluso il recettore GR, numerosi studi hanno
considerato la possibilità che il numero e / o la funzione dei GRS
siano ridotti nei pazienti depressi.
Biol Psychiatry 2001, 49:391-404
ORMONI
TIROIDEI
Prof. Francesco Peverini
IRPPI
21 marzo 2015
Cervello ed apparato endocrino
ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC
Gli ormoni tiroidei giocano un ruolo vitale nello
sviluppo fetale e influenzano i processi
metabolici di tutti i tessuti per tutto il corso
della vita.
I principali ormoni tiroidei sono la
tetraiodotironina (T4) e la triiodotironina (T3).
La tiroide è la sola fonte di produzione di T4.
Produce anche T3, ma la maggior parte di T3 è
prodotta esternamente alla tiroide per
trasformazione di T4 in T3.
Cervello ed apparato endocrino
ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC
Modulano l’attività noradrenergica (aumento
della sintesi di noradrenalina, soprattutto nel
locus coeruleus, aumento dell’espressione dei
recettori alfa e beta adrenergici)
Modulano l’attività del sistema serotoninergico
(aumento livelli serotonina influenza sul
comportamento affettivo/cognitivo
Cervello ed apparato endocrino
ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC
Ruolo fondamentale nello sviluppo cerebrale:
regolano i processi associati alla
differenziazione cerebrale crescita
assonale e dendritica, sinaptogenesi,
migrazione neuronale e mielinizzazione.
In assenza di ormoni tiroidei alterazioni
qualitative e quantitative di neuroni (corteccia
cerebrale, corteccia visiva e uditiva,
ippocampo e cervelletto).
Cervello ed apparato endocrino
ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC
I.
Prevalenza disturbi dell’umore nell’ipotiroidismo: 50%
II.
Prevalenza disturbi dell’umore nell’ipertiroidismo: 28%
III.
La depressione clinica si manifesta nel 40% dei soggetti
con ipotiroidismo conclamato
IV.
Nella popolazione psichiatrica la percentuale di
ipotiroidismo è del 3 – 8 %
V.
Nella depressione refrattaria si osserva disfunzione
tiroidea nel 50% dei pazienti.
Cervello ed apparato endocrino
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Tiroxina (T4) normale o
T4 si riduce con miglioramento depressione
… mentre una elevata T4 è anche un
indicatore favorevole di risposta ad
antidepressivi
Cervello ed apparato endocrino
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
T3 normale o
possibile effetto iponutrizione sindrome da
bassa T3
più spesso livelli circolanti di T3 normali accanto
a T4 elevati : ipotesi di ridotta conversione T4 in
T3 per ridotta attività di enzimi “desiodasi”
presenti anche nel cervello.
Cervello ed apparato endocrino
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Il TSH è il parametro più sensibile della funzione ipofisaria
Livelli esprimono ipotiroidismo o attivazione centrale
dell’asse
Livelli esprimono ipertiroidismo o ipofunzione centrale
dell’asse
Nella depressione il TSH è normale o ridotto secondo alcuni
autori, mentre altri rilevano TSH appena elevato (comunque
inappropriatamente rispetto ai livelli T4)
Cervello ed apparato endocrino
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Un gruppo italiano (Bartalena) ha dimostrato che,
mentre nei soggetti sani il TSH ha un picco
notturno, nei depressi questo picco
è ridotto o assente
secondo questi autori, nella depressione c’è una
ipoattività centrale dell’asse
Cervello ed apparato endocrino
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Esiste una proteina che facilita il trasposto degli
ormoni tiroidei dal sangue al cervello.
È stato documentato che nella depressione questa
proteina è in quantità ridotta e può determinare
disponibilità ridotta di T4 nel cervello.
Ripercussione su 5HT (riduzione)
Cervello ed apparato endocrino
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Terapia combinata antidepressivi + T3 o T4 risulta efficace in:
1° episodio depressione
studi randomizzati, doppio cieco
depressione refrattaria
Cervello ed apparato endocrino
CONCLUSIONI
La maggior parte dei pz depressi ha livelli normali di T4, T3 e TSH, ma
evidenza di alterata funzione tiroidea che include:
a.
b.
c.
d.
T4 elevata rispetto a controlli anche se nel range di norma
risposta ridotta di TSH al TRH nel 25% , risposta esagerata nel 10%
livelli aumentati di anticorpi antitiroide nel 15% casi
concentrazione TRH aumentata nel liquido CR
Le alterazioni tiroidee anche se minime possono essere indotte da
alterazioni neuro-trasmettitoriali centrali (serotonina, NA) e, a loro volta, la
somministrazione di ormoni tiroidei può compensare tali alterazioni
(aumento sintesi serotonina e aumento recettori per NA)
Cervello ed apparato endocrino
Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 8, No. 6, 2012
Cervello ed apparato endocrino
CASO CLINICO
Uomo 32 anni, caucasico
Portato in reparto d’urgenza con una storia di diversi giorni di intensa cefalea, stanchezza ed
allucinazioni (attaccato da pipistrelli).
Non aveva dormito da 6 giorni ed i familiari riferiscono una anamnesi positiva per insonnia,
frequenti risvegli, russamento negli ultimi mesi.
TSH 92,5 mIU/mL (v.n. 0,42-4,82 mIU/mL) alcuni giorni prima senza aver iniziato la terapia
sostitutiva.
Ha avuto una storia di non-Hodgkin, trattato con chemioterapia nei precedenti 4 anni e RT, in
remissione.
I farmaci assunti al momento del ricovero erano:
CETIRIZINA, FEXOFENADINA, ALPRAZOLAM.
L'esame fisico ha rivelato un maschio caucasico obeso (BMI 35,0
kg/m2 ).
Frequenza cardiaca 106, ampia circonferenza del collo (19 pollici)
agitato, comportamento belligerante.
Non segni di assunzione di alcool o sostanze illecite.
Cervello ed apparato endocrino
CASO CLINICO
Data la sua obesità , la scarsa qualità del sonno ed il russamento, è stata eseguita
una polisonnografia.
Questa ha consentito di rilevare un indice di apnea / ipopnea (AHI) di 61,5 (normale
< 5) con indice di disagio respiratorio (RDI) di 96,5 (normale < 5), indicando una
grave apnea ostruttiva in sonno .
Una terapia con CPAP è stata avviata con successo.
È stato dimesso in buone condizioni dopo soli due giorni di degenza.
Ha iniziato la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei e non ha avuto eventi
neuropsichiatrici ricorrenti.
Cervello ed apparato endocrino
CASO CLINICO - CONCLUSIONI
La presentazione clinica di questo paziente è coerente con l’ipotesi di una
“mixedema
madness” esacerbata da una coesistente grave OSAS.
I disturbi psicologici associati ad ipotiroidismo sono da tempo riconosciuti
dalla letteratura internazionale.
Che l’ipotiroidismo fosse associato a psicosi è infatti un dato ampiamente
riconosciuto in medicina; già nel 1888 il Committee on Myxedema of the
Clinical Society of London aveva postulato un legame tra i due aspetti
della salute.
Il termine “mixedema madness” è stato successivamente coniato da Asher
nel 1949.
Il 15 % dei pazienti con ipotiroidismo può essere esposto a psicosi.
Cervello ed apparato endocrino
Cervello ed apparato endocrino
ALTERAZIONI NEUROENDOCRINE
MINORI NELLA DEPRESSIONE
ASSE GH/IGF-I
secrezione spontanea diurna ma assente il fisiologico aumento secretorio notturno. La
riduzione della secrezione notturna di GH persiste durante recupero da depressione marker
endocrino di mancata guarigione ?
ridotta responsività agli stimoli classici (compreso GHRH) e risposte paradosse a GnRH e TRH
normali livelli circolanti di IGF-I
PROLATTINA
Normale secrezione spontanea
responsività a stimoli
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI
Secrezione spontanea FSH, LH normale
Normale risposta a GnRH
ORMONI E
IMMUNITÀ
Prof. Francesco Peverini
IRPPI
21 marzo 2015
Cervello ed apparato
IMMUNITÀ
Cortisolo e catecolamine
E’ ormai accertato che il cortisolo e le catecolamine - i prodotti della
reazione da stress – disregolano la bilancia immunitaria in dipendenza
dalla durata della risposta allo stress
Stress acuto effetto stimolante sul SI incremento della produzione di
anticorpi e proliferazione dei LT (cortisolo) e stimolazione dei LB e
delle cellule NK (catecolammine)
Stress cronico il cortisolo – o prolungate terapie cortisoniche – e le
catecolamine inibizione della risposta Th1 e dislocazione sul profilo
Th2
Il cortisolo ottiene questo effetto inducendo il rientro dei LT nella milza,
bloccando la produzione di citochine e inibendo l’attività delle cellule
NK, fino a sollecitare quella dei LT soppressori
Cervello ed apparato endocrino
IMMUNITÀ
CRH
E’ documentato l’effetto inibitorio di una sovrapproduzione di CRH sull’asse
gonadico, con alterazione della produzione di testosterone ed estradiolo
problemi nella sfera sessuale e riproduttiva e alterazioni a livello del sistema
immunitario, a sua volta fortemente influenzato dagli ormoni sessuali
Prolattina
A concentrazioni fisiologiche, in presenza di IL-2, promuove l’attivazione
delle cellule NK e la crescita dei LT, cooperando alla differenziazione dei LT
helper in Th1. Ad alte concentrazioni, invece, sopprime l’attività delle cellule
NK.
Melatonina
La quota di melatonina non sottoposta alle variazioni ritmiche nelle 24 ore
(tono di base di melatonina) ha una funzione di stimolo sul circuito Th1
Cervello ed apparato endocrino
Prof. Francesco Peverini
IRPPI
21 marzo 2015
ORMONI E
ALIMENTAZIONE
Prof. Francesco Peverini
IRPPI
21 marzo 2015
GRELINA, LEPTINA, INSULINA
SEGNALI DI APPETITO:
tra i segnali di appetito troviamo la GRELINA, ormone prodotto dallo stomaco
prima dei pasti. La grelina si lega ai recettori presenti sui neuroni AgRP/Npy
attivandoli, antagonizzando così l’azione della leptina e dell’insulina.
SEGNALI DI SAZIETA’:
sono la LEPTINA e l’INSULINA prodotti rispettivamente dal tessuto adiposo e dal
pancreas, in quantità proporzionali alle riserve energetiche.
Questi si legano ai recettori presenti sui due set di neuroni, inibendo i neuroni
AgRP/Npy e stimolando quelli Pomc/Cart.
PYY3-36 è, invece, prodotto dalle cellule della mucosa intestinale dopo i pasti.
Infine vi sono altri due ormoni CCK, colicistochenina, e GLP-1, glucagone like
petpide 1, entrambi prodotti dall’intestino e dal duodeno. Questi stimolano il
nervo vago a livello locale; lo stimolo viene inviato al SNC nel nucleo del tratto
solitario, che fa sinapsi con i nuclei LHA e PVN, determinando una diminuzione
dell’assunzione di cibo.
Prof. Francesco Peverini
IRPPI
21 marzo 2015
GRELINA, LEPTINA, INSULINA
LEPTINA
Polipeptide di 167 aminoacidi della famiglia delle citochine.
Prodotto dal tessuto adiposo in particolare quello sottocutaneo addominale.
I livelli ematici circolanti sono circa proporzionali alla quantità di grasso corporeo:
bassi nei malnutriti (digiuno e perdita di peso), alti negli obesi (eccesso di alimenti e
sovrappeso).
Il gene che l’esprime è detto OB e fu clonato per la prima volta a metà degli anni
novanta; il prodotto del gene OB fu detto leptina dal greco”leptos” che significa
sottile infatti iniettato nel topo provoca diminuzione del peso corporeo e della
massa grassa.
Attiva un recettore della famiglia delle citochine, simile al recettore per l’interferone,
GH, ed eritropoietina il cui effetto è quello di generare una serie di reazioni a
cascata che attraverso la fosforilazione di fattori di trascrizione regola l’espressione
del gene.
Circola nel sangue e serve come segnale metabolico di “energia sufficiente”.
GRELINA, LEPTINA, INSULINA
La ragione che spinge l’Uomo verso il cibo è il frutto di un complesso processo
influenzato da meccanismi intrinseci correlati allo stato di alternanza fra fame e
sazietà (omeostasi metabolica) e meccanismi estrinseci dettati dal richiamo
soggettivo che il cibo è in grado di destare in ciascuno di noi.
Le strutture nervose coinvolte nei meccanismi intrinseci sono: l’ipotalamo e l’insula;
mentre quelle coinvolte nei meccanismi estrinseci sono: l’amigdala che codifica
l’aspetto emozionale dello stimolo e la corteccia orbitofrontale che usa questa
informazione per guidare il comportamento secondo i bisogni dell’individuo.
Via omeostatica
L’attivazione della via POMC (propiomelancortina) – CART (fattore che regola la
trascrizione per cocaina ed anfetamina) mediante leptina ed insulina inibisce
l’appetito e aumenta il metabolismo, quindi aiuta a ridurre le scorte energetiche
(anoressia). Questa azione è controbilanciata dagli altri neuroni del nucleo
arcuato che producono GABA e neuropeptide Y che esercitano sui neuroni POMC
un’azione inibitoria.
Via della ricompensa alimentare
Include neuroni dopaminergici che proiettano al VTA (area del tegmento ventrale) al
nucleo accubens, all’amigdala, all’ippocampo e alla corteccia prefrontale.
GRELINA, LEPTINA, INSULINA
GRELINA
Polipeptide a 28 amino acidi.
Sintetizzato nelle cellule epiteliali del fundus dello stomaco, ma anche da rene, placenta,
ipotalamo e ipofisi. Le concentrazioni ematiche variano nell’arco della giornata:
aumentano a digiuno, calano dopo un pasto.
2 effetti riconosciuti (e forse altri)
Legandosi al recettore (scoperto nel 1999) favorisce la secrezione di GH esercitando
un’azione modulatoria: integrandosi con l’azione della somatostatina e con il fattore
ipotalamico GHRH, regola la secrezione dell’ormone - quando e quanto
Recentemente si è pensato che funzioni da regolatore dell’attività neuronale ipotalamica
promuovendo l’attività nutrizionale. E’ un regolatore dell’equilibrio energetico.
Aumenta la sensazione di fame agendo sui centri della fame ipotalamici: aumentano le
concentrazioni durante il digiuno, ed iniettato favorisce la sensazione di fame.
GRELINA, LEPTINA, INSULINA
I neuroni primari producono due classi di neuropeptidi, che hanno come terget i
neuroni secondari :
Neuropeptidi anoressigenici:
prodotti dai neuroni Pomc/Cart, in seguito a segnali di sazietà, inibiscono
l’assunzione di cibo;sono rappresentati da: Cart (cocaina and anphetamine
ragulated transcript) chiamato così perché i suoi livelli aumentano in seguito ad
assunzione di cocaina e anfetamine e da α-MSH (melanocyte stimulating hormone)
deriva dal precursore Pomc in seguito al suo clivaggio post-traduzionale.
Neuropeptidi oressigenici:
prodotti dai neuroni Npy/AgRP, in seguito a segnali di fame, stimolano l’assunzione
di cibo; sono rappresentati da AgRP (agouti related protein)antagonista di α-MSH e
da Npy (neuropeptide y).
MODELLO “DUAL CENTER”
Stellar nel 1954, ipotizzò che nell’ipotalamo vi fossero due centri distinti che regolano
la fame e la sazietà e li chiamò:
“Feeding center”, costituito dal nucleo dell’ipotalamo laterale LHA, la sua
eliminazione causa l’anoressia e “Saziety center”, costituito dal nucleo ventromediale
VMN e dal nucleo paraventricolare PVN, la sua eliminazione determina obesità.
Il modello è tuttora valido.
“Saziety center“
Il centro della sazietà è rappresentato dai nuclei VMN e PVN, i quali esprimono due
tipi di recettori, il recettore della melanocortina di tipo 4, MC4R, e il recettore per il
neuropeptide Y, Y1R.
Al primo si lega il neuropeptide α-MSH con funzione inibitoria e il neuropetide AgRP,
antagonista che si lega al recettore occupando il sito di legame per α-MSH,
impedendo così l’inibizione di questi neuroni. Questi due neuropeptidi fanno parte
del pathway della melanocortina.
Il legame di Npy al recettore Y1R disinibisce questi neuroni.
ALCUNE CONSIDERAZIONI
Nei soggetti obesi la leptina non è diminuita ma perde efficacia
Sono i recettori ipotalamici per la leptina che perdono la sensibilità e quindi
sviluppano una resistenza alla leptina come segnale
I livelli di leptina d’altra parte diminuiscono con la perdita di massa grassa
e questa variazione ha dimostrato di essere un segnale più efficace
dell’aumento.
Quindi mentre livelli elevati di leptina che dovrebbero indurre un
comportamento di astinenza dal cibo, questi possono essere vanificati
da uno stato di “leptino-resistenza”, cui segue riduzione della
disponibilità biologica dell’ormone
Livelli diminuiti di leptina segnalano efficacemente che occorre mettere in
atto un comportamento di ricerca del cibo.
ALCUNE CONSIDERAZIONI - 2
Anche il sonno è capace di far variare il livello delle
molecole segnale che controllano la bilancia
energetica
Soggetti costretti a dormire solo 4 ore per due
giorni di seguito hanno avuto una sensibile
riduzione di leptina e un aumento del 28% della
grelina, che regola la fame in senso positivo
Quindi in chi dorme troppo poco aumenta la fame e
diminuisce il senso di sazietà
Sindrome Metabolica
(IDF Consensus WorldWide Definition, Berlino, Aprile 2005)
Obesità centrale ( m. > 94 cm ; f. > 80 cm )
+ 2 dei seguenti fattori
• Glicemia basale > 100 mg% o IGT
• P.A. > 130 / 85 mmHg
• TG > 160 mg %
• HDL-Colesterolo < 45 mg %
Ormoni e tessuto adiposo
Testosterone: riduce la dimensione degli adipociti promuovendo la lipolisi
Estrogeni: azione controversa (lipolitica? Lipogenetica? Ritenzione idrica)
Progesterone: determina un aumento sia del numero che del volume degli adipociti
nella parte bassa del corpo (fianchi, cosce, gambe)
Insulina: promuove la lipogenesi, inibisce la lipolisi ed è in grado di accrescere sia
le dimensioni che il numero degli adipociti
Ormoni tiroidei: ad alte dosi hanno effetto lipolitico per incremento della spesa
energetica
Catecolamine e GH: effetto lipolitico
Cortisolo: aumenta il volume degli adipociti nella parte centrale del corpo.
Funzionalità Tiroidea e Obesità
Non esistono differenze significative nei livelli circolanti di TSH, FT4,
FT3 tra soggetti obesi e soggetti normopeso
Esiste una correlazione positiva tra Spesa Energetica basale (BMR),
totale 24h (TEE), e livelli plasmatici di FT3
L’iperalimentazione provoca un incremento dei valori di T3 ma non di
T4
La restrizione calorica e il digiuno comportano una riduzione di FT3
Nel soggetto obeso è raccomandabile uno screening iniziale della
funzione tiroidea con la sola determinazione del TSH, al fine di
identificare le forme subcliniche di iper e ipotiroidismo (AME – 2007)
TIPOLOGIA DEL SOGGETTO OBESO
IPERFAGIA PRANDIALE
ESALTATA SENSAZIONE DI FAME
STIMOLI EMOZIONALI DESTABILIZZANTI (emotional eating)
ANSIA / DEPRESSIONE ( CHO cravers, B.E.D.)
DIETA O TERAPIE INCONGRUE
SEDENTARIETA’ / IPOCINESIA
ENDOCRINOPATIE E INSULINORESISTENZA
TERAPIE PSICHIATRICHE (litio, triciclici, neurolettici, risperidone, etc
ENDOCRINOPATIE ASSOCIATE A OBESITA’
IPOTALAMO - IPOFISI - TIROIDE
Deficit Di GH
Ipotiroidismo Primitivo
Nanismo Di Laron
S.Prader-willy
Ipotiroidismo Centrale
Ipogonadismo Ipogonadotropo
S. Di Cushing
SURRENE
Malattia di Cushing
PANCREAS
Insulinoma
Insulinoresistenza
Terapia Insulinica
OVAIO
S. dell’ovaio policistico
Ipogonadismo primitivo
TESTICOLO
Ipogonadismo primitivo
