Diapositiva 1 - Polisonnografia
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CERVELLO ED APPARATO ENDOCRINO Prof. Francesco Peverini IRPPI 21 marzo 2015 Cervello ed apparato endocrino Ritmi biologici cicli di vita naturali che aiutano a guidare i nostri livelli di consapevolezza ed i nostri comportamenti. Prof. Francesco Peverini IRPPI 21 marzo 2015 Cervello ed apparato endocrino Cicli annuali Stati d’animo che influenzano gli stati d’animo, appetito, cicli del sonno, produzione di colesterolo, ormoni tiroidei ecc. Cicli di 28 giorni Ciclo mestruale Cicli di 90 minuti Ciclo del Sonno Cicli di 24 ore Ciclo giornaliero dei livelli di vigilanza, ormoni come il cortisolo ed ancora quelli tiroidei, temperatura corporea. Cervello ed apparato endocrino Cicli di 24 ore Picco di agilità mentale Nadir di agilità mentale alle 09:00 e alle 21:00 alle 03:00 e alle 15:00 Picco di forza fisica alle 11:00 e alle 19:00 Picco sensibilità al dolore alle 3:00 e alle 17:00 Picco di Sonnolenza alle 3:00 e alle 15:00 Cervello ed apparato endocrino Ritmi circadiani I. Temperatura corporea II. Livelli ormonali circolanti III. Ritmo sonno/veglia Oppure: Il sonno come adattamento evolutivo Cervello ed apparato endocrino Dato che l'orologio circadiano nella maggior parte degli uomini ha una lunghezza naturale di poco più di 24 ore, l'orologio deve essere reimpostato in base alla lunghezza del giorno LUCE/BUIO nel nostro ambiente. Il segnale che sincronizza l'orologio biologico interno al ciclo ambientale è la luce. I fotorecettori della retina trasmettono la luce all'ipotalamo che sincronizza i nostri orologi biologici per tenerci in linea con il mondo. Cervello ed apparato endocrino JET LAG E’ il risultato dell'incapacità del nostro orologio circadiano di regolarci rapidamente ai cambiamenti di luce che provengono da una veloce variazione di fuso orario. Il Jet lag produce un certo numero di effetti indesiderati: • SONNO SCARSAMENTE EFFICIENTE • SONNOLENZA • PERDITA DI CONCENTRAZIONE • RIDOTTO CONTROLLO MOTORIO • RIFLESSI RALLENTATI • NAUSEA • IRRITABILITÀ L’intero organismo è “in conflitto”, poiché cerca di essere attivo durante la notte biologica del cervello. Infatti, l'orologio biologico è ancora impostato sul fuso orario originale. Tutti i ritmi sono sincronizzati (non solo il dormire, ma anche la fame ecc.) Un viaggio verso est provoca in genere un Jet lag più grave rispetto ad un viaggio verso ovest, perché viaggiando verso est ci si chiede di accorciare il nostro giorno e di adeguarsi alle indicazioni di tempo che si verificano prima che il nostro orologio biologico si sia abituato al cambiamento. Cervello ed apparato endocrino Multiple neural mechanisms are involved in producing and maintaining circadian rhythms of Sleep. A tiny structure in the brain called the pineal gland secretes melatonin, a hormone that travels through the bloodstream and affects various receptors in both the body and the brain. The biological clock signals the pineal gland to secrete melatonin, which affects bodily states related to being tired. Cervello ed apparato endocrino Melatonina Ormoni surrenalici: cortisolo, epinefrina e norepinefrina Ormoni sfera riproduttiva: androgeni, estrogeni e progesterone Cervello ed apparato endocrino Questo è un altro problema che può comparire con il nostro ritmo circadiano. Rimanendo svegli a lungo e dormendo una o due ore più tardi del solito nei fine settimana, diamo ai nostri orologi biologici diversi input che spingono verso una fase notturna ritardata. Mantenendo un orario del sonno notturno alterato durante il fine settimana, il nostro orologio interno si sposta due ore o più oltre il nostro programma dei giorni feriali. Quando la sveglia suona alle 6:30 il lunedi, l'orologio interno del nostro corpo è ora impostato per le 4:30 o prima. Monday morning blues Cervello ed apparato endocrino Seasonal affective disorder (SAD) In autunno, abbiamo la perdita di un’ora di luce (ora legale – portare indietro l’orologio di 1 ora) e un accorciamento del giorno. Quando l'inverno avanza, la lunghezza del giorno diventa ancora più corta. Durante questo periodo di giornate brevi e di notti più lunghe, alcune persone sviluppano sintomi simili al jet-lag, ma più gravi. Questi sintomi comprendono: • DIMINUZIONE DELL'APPETITO • PERDITA DI CONCENTRAZIONE E DI ATTENZIONE • MANCANZA DI ENERGIA • SENTIMENTI DI DEPRESSIONE E DISPERAZIONE • SONNOLENZA ECCESSIVA Troppo poca luce raggiunge l'orologio biologico nell'ipotalamo e sembrerebbe causare una forma di depressione. Si ritiene che l'orologio interno degli individui che soffrono di SAD sia fuori fase. I loro corpi producono ormoni che favoriscono lo stato di veglia (per esempio il cortisolo) a tarda notte e poi melatonina fino a mezzogiorno. Questo si traduce nel non riuscire a dormire fino a mezzanotte e poi non essere in grado di svegliarsi fino a tardi nella mattinata o oltre. E‘ stato riscontrato che i tempi (l’orario) di esposizione alla luce, piuttosto che la quantità di esposizione alla luce, possono avere una maggiore influenza sui ritmi circadiani, e sui sintomi del SAD. Cervello ed apparato endocrino Mapping the Brain Lesion method. Electroencephalogram (EEG). Transcranial magnetic stimulation (TMS). Positron-Emission tomography (PET). Magnetic resonance imaging (MRI). Cervello ed apparato endocrino Mapping the Brain Lesioning Involves damaging and removing sections of brain in animals, then observing their effects. Transcranial magnetic stimulated (TMS) Stimulates brain cells using a powerful magnetic field produced by a wire coil placed on the head. Can be used to temporarily inactivate neural circuits. Cervello ed apparato endocrino Electroencephalogram (EEG) A recording of neural activity detected by electrodes. Cervello ed apparato endocrino Electroencephalogram (EEG) Cervello ed apparato endocrino Positron Emission Tomography (PET) A method for analyzing biochemical activity in the brain, using injections of a glucose-like substance containing a radioactive element. Active areas have increased blood flow. Sensors detect radioactivity. Different tasks show distinct activity patterns. Cervello ed apparato endocrino Magnetic Resonance Imaging (MRI) Method for studying body and brain tissue. Magnetic fields align certain ions and compounds When field is removed, these molecules release energy as radio waves Computer calculates tissue density from radio waves. Provides clear, 3D images. Cervello ed apparato endocrino The Endocrine System Endocrine glands release hormones into the bloodstream. Hormones regulate growth, metabolism, sexual development and behavior, and other functions. Cervello ed apparato endocrino IPOTALAMO L’ipotalamo costituisce la parete del terzo ventricolo e giace sotto il talamo dorsale. Integra le risposte viscerali e somatiche conformemente alla necessità del cervello. Regola attività SNA e composizione ormonale nel circolo ematico L’ipotalamo regola La temperatura corporea e le sostanze chimiche disciolte nel sangue in uno stretto intervallo di valori in risposta a modificazioni dell’ambiente esterno. È un regolatore di mantenimento dell’ ambiente interno nell’ambito di una stretta gamma di valori fisiologici. Cervello ed apparato endocrino STRUTTURA E CONNESSIONI DELL’IPOTALAMO Ciascun lato dell’ipotalamo può essere diviso in tre zone: laterale, mediale, e periventricolare, la quale riceve la maggior parte delle sue afferenze dalle altre due, al cui interno vi sono vari neuroni: Nucleo soprachiasmatico (NSC), che sincronizza i ritmi circadiani con il ciclo giornaliero di luce-buio. Altre cellule della zona periventricolare controllano il SNA, e regolano l’efflusso dell’innervazione simpatica e parasimpatica degli organi viscerali. Neuroni neurosecretori inviano i loro assoni sino al peduncolo ipofisario. Cervello ed apparato endocrino L’IPOFISI è sospesa sotto la base del cervello ed è sostenuta da una concavità ossea del cranio. Presenta due lobi, uno posteriore ed uno anteriore. L’ipotalamo controlla i due lobi in modi diversi. Cervello ed apparato endocrino CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI POSTERIORE Neuroni neurosecretori magnocellulari sono le più grandi cellule neurosecretrici dell’ipotalamo, inviano i loro assoni intorno al chiasma ottico, giù verso il peduncolo ipofisario e dentro il lobo posteriore. Le sostanze rilasciate nel sangue dai neuroni sono denominate NEURORMONI. Le cellule neurosecretrici magnocellulari rilasciano due tipi di neurormoni nel flusso sanguigno: OSSITOCINA, rilasciata durante la fase finale del parto, provoca le contrazioni uterine e facilita l’espulsione del nascituro. Stimola anche l’eiezione di latte dalle ghiandole mammarie. VASOPRESSINA, chiamata anche ormone antidiuretico (ADH), regola il corretto volume e la concentrazione salina del sangue. Cervello ed apparato endocrino CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI POSTERIORE Nei mammiferi si parla di fenomeni di apprendimento precoce di tipo imprinting. Non identificata un’area “imprinting-specifica”. Il riconoscimento della madre si basa soprattutto su stimoli olfattivi. Lo sviluppo dell’attaccamento alla madre è su base olfattiva nel ratto. Si basa su cambiamenti neurali a livello del bulbo olfattivo. Tali cambiamenti si osservano a seguito di presentazione di un odore legato al nido (naturale o artificiale). Il neurotrasmettitore noradrenalina ha un ruolo centrale in questi processi Cervello ed apparato endocrino CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI POSTERIORE OSSITOCINA Ruolo cruciale svolto da questo ormone nella formazione di quello speciale legame tra madre e figlio, così cruciale per la sopravvivenza dei piccoli in molte specie animali. Tuttavia non tutte le cellule rispondono all´ ossitocina, ma solo quelle che presentano particolari “recettori” per l´ormone. Cervello ed apparato endocrino CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI ANTERIORE Il lobo anteriore dell’ipofisi è una ghiandola (sotto il controllo dei neurosecretori parvocellulari, zona periventricolare), le cui cellule secernono un’ampia gamma di ormoni ipofiso-tropici, che regolano le secrezioni di altre ghiandole del corpo. Gli ormoni ipofisari agiscono su: Gonadi - tiroide - ghiandole surrenali - ghiandole mammarie Gli ormoni dell’ipofisi anteriore sono: FSH – LH – TSH – ACTH – GH – PROLATTINA Cervello ed apparato endocrino CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI ANTERIORE - 2 La regolazione ipotalamica dell’omeostasi inizia dalla trasduzione sensoriale. In generale, la risposta ha tre componenti: 1. Risposta umorale: i neuroni ipotalamici rispondono ai segnali sensoriali stimolando o inibendo il rilascio degli ormoni. 2. Risposta motoria viscerale: i neuroni ipotalamici rispondono ai segnali sensoriali regolando l’equilibrio dell’attività simpatica e parasimpatica del sistema nervoso autonomo (SNA). 3. Risposta somatica: i neuroni ipotalamici, rispondono ai segnali sensoriali inducendo una risposta comportamentale motoria somatica appropriata. Cervello ed apparato endocrino ORMONI TIROIDEI Sono la tiroxina e la triodotironina. T3, T4 - FT3 , FT4 Sono prodotti dalla tiroide, ghiandola che si trova nella parte anteriore del collo, al di sotto del pomo d’Adamo. Essa è coinvolta in tutte le funzioni corporee, dalla crescita al ritmo cardiaco, dalla forza muscolare alle condizioni della pelle. All’ipertiroidismo, ossia l’eccessivo funzionamento della tiroide, sono collegati disturbi come perdita di peso, insonnia, ansia, irritabilità, aumento dell’appetito. All’ipotiroidismo, ossia una bassa produzione di ormoni, sono collegati disturbi come stitichezza, aumento ponderale, anomalie del ciclo mestruale e, a volte, anemia. Cervello ed apparato endocrino ORMONI DELL’AZIONE Sono l’ADRENALINA e la NORADRENALINA prodotti dalle ghiandole surrenali. Preparano l’organismo ad affrontare una situazione di emergenza fisica o emotiva. Infatti determinano un aumento della pressione e del battito cardiaco per cui la respirazione migliora ed il sangue si concentra nei muscoli (sforzo fisico – stato di paura ). Cervello ed apparato endocrino ORMONE DELLO STRESS Si chiama CORTISOLO ed è elaborato dalla corteccia delle ghiandole surrenali. Aumenta la concentrazione di glucosio nel sangue. Si riversa nel sangue quando l’organismo è “sotto stress”, utile in primo momento perché ci rende più lucidi. Indebolisce le difese immunitarie; in medicina viene utilizzato a scopo antiinfiammatorio sotto forma di cortisone per arginare le reazioni immunitarie. Cervello ed apparato endocrino ORMONE DEL PIACERE La DOPAMINA è un neurotrasmettitore prodotto dal cervello. Lavora nel sistema limbico, un circuito nervoso molto particolare che svolge la funzione di farci provare piacere quando facciamo qualcosa come mangiare, bere o quando ci innamoriamo. Le droghe determinano un aumento di tale ormone nel cervello per cui creano dipendenza. La carenza di DOPAMINA causa il morbo di Parkinson. Cervello ed apparato endocrino ORMONI SESSUALI Sono gli ESTROGENI (prodotti dalle ovaie) per le donne ed il TESTOSTERONE (prodotto dai testicoli) per l’uomo. Determinano la maturazione sessuale maschile e femminile. Il TESTOSTERONE (presente anche in parte nelle femmine) provoca la crescita di peli ed agisce sulle ossa ed i muscoli rendendoli più potenti, oltre a variare il tono di voce. Gli ESTROGENI favoriscono le trasformazioni fisiche della donna, sono indispensabili per la fertilità, ma anche per la salute delle ossa e dell’apparato cardio-circolatorio. Cervello ed apparato endocrino ORMONE DELLA CRESCITA GH • Il GH (Growth hormone) è l’ ormone della crescita. • Viene sintetizzato dall’ipofisi • E’ un ormone essenziale per la salute globale dell’organismo e, come farmaco, cura il nanismo e altre patologie come la denutrizione in seguito ad interventi chirurgici o gravi ustioni o la S. di Prader Willy • Ha acceso anche delle speranze come ormone antinvecchiamento Cervello ed apparato endocrino ORMONI DELLA FAME Sono la LEPTINA e la GRELINA, scoperti recentemente. La LEPTINA è prodotta dalle cellule del tessuto adiposo, che segnalano al cervello il loro stato di sazietà per cui se tale ormone risulta presente in alta concentrazione nel sangue diminuisce lo stimolo della fame. La GRELINA, invece, è prodotta dallo stomaco quando è vuoto e, quindi, agisce stimolando l’appetito. Cervello ed apparato endocrino Attualmente , si definisce ormone qualsiasi messaggero chimico in grado di provocare una specifica reazione. Come accade per i neurotrasmettitori del sistema nervoso, ogni cellula possiede per un determinato ormone solo un tipo di recettore ma ad ogni ormone corrispondono più recettori specifici , che determinano l’attività in base al recettore che lo lega. Ad esempio l’adrenalina aumenta l'irrorazione della muscolatura scheletrica e la riduce a livello cutaneo e del tratto gastrointestinale. Gli ormoni non hanno esclusivamente effetti di stimolo, ma rappresentano sofisticati informatori fra le cellule. Vengono prodotti dalle ghiandole endocrine e da numerosi altri organi oppure da cellule specializzate. Lo stesso cervello è un organo endocrino ed anche le cellule immunitarie producono ormoni in grande varietà. Di primaria importanza sono gli ormoni ipotalamici, piccoli peptidi chiamati “fattori di rilascio” (releasing factors, RF, o releasing hormones, RH) che stimolano la parte anteriore dell’ipofisi (adenoipofisi) a produrre vari ormoni. L’ipotalamo presenta un fondamentale doppio legame con l’ipofisi: di tipo strutturale, costituendo la neuroipofisi, e di tipo “umorale”, ovvero tramite ormoni, con l’adenoipofisi. Ciò fa dell'ipotalamo una struttura appartenente sia al sistema nervoso che a quello endocrino con caratteristiche e funzioni tali da farla ritenere la più efficace struttura organica in grado di funzionare da trasduttore psiche-soma. BRAIN-ENDOCRINE STRESS THE HPA AXIS Prof. Francesco Peverini IRPPI 21 marzo 2015 Cervello ed apparato endocrino HPA axis IPOTALAMO PVN -ve CRF CORTISOLO Anterior Pituitary IPOFISI -ve ACTH Adrenal Gland Cervello ed apparato endocrino CRF Regulates basal and stress-induced release of pituitary ACTH Detected in cerebral cortex, hypothalamus, anterior pituitary, adrenal glands, testis, ovary, gut, heart, and lungs Three homologus neuropeptides Urcortin I, Urcortin II, and Urcortin III CRF gene expression can be altered (catecholamines, serotonin, cytokines, glucocorticoids) Cervello ed apparato endocrino CRF-continued CRF R1 Corticotrophs of the anterior pituitary Mediates actions of the HPA axis and anxiety-related behavior CRF R2 Brain and periphery Regulation of feeding behavior and cardiovascular function Cervello ed apparato endocrino POMC Proopiomelanocortin (POMC) Binding of CRF with CRF R1 on corticotrophs Simulation of POMC mRNA synthesis ACTH release Cervello ed apparato endocrino ACTIONS OF GLUCOCORTICOIDS (CORTISOLO) Two receptors Mineralocorticoid receptors Hippocampus and sensory and motor nuclei outside the hypothalamus Regulation of basal expression of ACTH, CRF and AVP Glucocorticoid receptors Hypothamic PVN, brainstem catecholaminergic cell groups, amygdala, hippocampus, pituitary Termination of the HPA axis response to stress Cervello ed apparato endocrino ACTIONS OF GLUCOCORTICOIDS CORTISOLO Fetal organ maturation (esp. lungs) Metabolism (stimulates gluconeogenesis) Immune system (anti-inflammatory, immunosuppression) Maintain vascular tone Cervello ed apparato endocrino REGULATORS OF THE HPA AXIS Cytokines (leukemia-inhibitory factor (LIF), interleukin-6 (IL-6) Stimulatory on POMC gene expression and ACTH expression Vasopressin (AVP) Potentates the effects of CRF on ACTH release Chronic stress Noradrenaline Cervello ed apparato endocrino NEGATIVE FEED-BACK Mediated by glucocorticoids at the level of the pituitary and hypothalamus TWO PHASES Rapid feedback (inhibition of CRF and ACTH release) Delayed (down regulation of CRF and POMC gene expression) Cervello ed apparato endocrino CIRCADIAN RHYTHMICITY Supraoptic nucleus (SCN) Peak glucocorticoids just before active period CRF required Cervello ed apparato endocrino HPA AXIS AND STRESS RESPONSE ACUTE STRESS Systemic and neurogenic Short term, enhanced secretion of ACTH and glucocorticoids IMMUNOLOGICAL STRESS Stimulation by inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNF- Cervello ed apparato endocrino HPA AXIS AND STRESS RESPONSE Repeated stress Habituation Chronic stress SINDROME DI CUSHING Prof. Francesco Peverini IRPPI 21 marzo 2015 Cervello ed apparato endocrino Sindrome di Cushing malattia endocrina dovuta a eccesso di cortisolo (tumori del surrene o dell’ipofisi) Harvey Cushing descrisse la sindrome …. … i sintomi psichiatrici sono parte integrante della sindrome…. Disfunzione affettiva, mania, disturbi di ansia, disfunzione cognitiva, idea suicidaria sono presenti in molti pazienti con questa sindrome. La depressione è un sintomo comune nella sindrome di Cushing. Cervello ed apparato endocrino FENOTIPO DELLA SINDROME DI CUSHING Obesità, ipotrofia muscolare Cervello ed apparato endocrino Sindrome di Cushing Cervello ed apparato endocrino Obesità viscerale ipertensione arteriosa IGT, diabete mellito dislipidemia aterosclerosi ↑ incidenza patologie CV Disturbi ciclo/desiderio sessuale irsutismo acne Insonnia, agitazione labilità emotiva depressione, euforia, psicosi disturbi cognitivi Cervello ed apparato endocrino SINDROME DI CUSHING: CLASSIFICAZIONE Sindrome di Cushing ACTH-dipendente • Malattia di Cushing (adenoma ipofisario) • Sindrome di Cushing da secrezione ectopica (microcitoma polmonare, carcinoide bronchiale) Sindrome di Cushing ACTH-indipendente Lesione surrenalica (adenoma, carcinoma) Sindrome di Cushing iatrogena Trattamento cronico con steroidi sintetici Pseudo Cushing’s Syndrome: • Depressione • Alcoolismo • Obesità Cervello ed apparato endocrino Condizioni di iperattivazione “funzionale” dell’asse HPA (o pseudo Cushing) Invecchiamento Obesità Alcoolismo Depressione Eating disorders Cervello ed apparato endocrino INSUFFICIENZA SURRENALICA: SINTOMI PSICHIATRICI Sindrome da sofferenza cerebrale nel 5- 20% (disordine elettrolitico e disidratazione) Alterazione memoria, Confusione delirio stupore coma Depressione nel 20- 40% Apatia Povertà di pensiero e iniziativa Astenia Social withdrawal Psicosi nel 20- 40% Irritabilità Negativismo Agitazione Allucinazioni - Pensieri paranoidi Postura bizzarra o catatonica Disturbi percettivi: uditivi, tattili, gustativi e olfattivi Il Disturbo psichico può manifestarsi precocemente e precedere i segni clinici classici della malattia;solitamente regredisce dopo trattamento sostitutivo surrenalico ma può persistere anche per mesi dopo il trattamento (sia di tipo chirurgico che medico). Cervello ed apparato endocrino Sindrome di Cushing Depressione Cervello ed apparato endocrino EVIDENZE La depressione è caratterizzata da una iperattività dell’ asse HPA che rispecchia la risposta neuroendocrina allo stress. Da oltre 40 anni innumerevoli studi riportano una condizione di ipercortisolismo nella depressione I farmaci antidepressivi riducono l’attività dell’asse HPA e lo loro efficacia si associa a tale effetto endocrino. Cervello ed apparato endocrino STRESS Risposta dell’individuo ad una modificazione ambientale intesa come minaccia all’integrità psicologica o fisiologica dell’individuo ATTIVAZIONE CATECOLAMINE e ASSE HPA Cervello ed apparato endocrino STRESS = REAZIONE DI ADATTAMENTO LIMITATA NEL TEMPO CON EFFETTI FINALI POSITIVI E VANTAGGIOSI DISTRESS = STRESS PROLUNGATO CHE CONDUCE A EFFETTI FINALI DANNOSI E SVANTAGGIOSI Cervello ed apparato endocrino L’iperattività dell’asse HPA nella depressione è epifenomeno del disturbo psichiatrico oppure è causa della depressione ? Cervello ed apparato endocrino Disfunzioni del Circuito dell’Umore (depressione): Cause Un dato rilevante, osservato nei soggetti affetti da episodio depressivo maggiore, riguarda gli alti livelli ematici di cortisolo, l’ormone implicato nella risposta allo stress. (Maletic et al., 2007) Lo stress genera un rilascio di glucocorticoidi (cortisolo) e ormoni per il rilascio di corticotropine, e di citochine proinfiammatorie. Nella depressione, l’interruzione della trasmissione serotoninergica, noradrenergica e dopaminergica compromette il circuito di feedback regolatorio che permette di interrompere la risposta allo stress. Da un punto di vista sintomatologico, ciò si rifletterebbe nella percezione di fatica, nell’inappetenza e nella perdita della libido, così come nell’ipersensibilità al dolore. Cervello ed apparato endocrino TEORIA DELLA RESISTENZA GLICOCORTICOIDE … una delle caratteristiche primarie dell‘iperattività dell’asse HPA è la ridotta sensibilità agli effetti inibitori del test di soppressione con desametasone e al DEXA-CRH test. Poiché gli effetti dei glucocorticoidi sono mediati da recettori intracellular incluso il recettore GR, numerosi studi hanno considerato la possibilità che il numero e / o la funzione dei GRS siano ridotti nei pazienti depressi. Biol Psychiatry 2001, 49:391-404 ORMONI TIROIDEI Prof. Francesco Peverini IRPPI 21 marzo 2015 Cervello ed apparato endocrino ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC Gli ormoni tiroidei giocano un ruolo vitale nello sviluppo fetale e influenzano i processi metabolici di tutti i tessuti per tutto il corso della vita. I principali ormoni tiroidei sono la tetraiodotironina (T4) e la triiodotironina (T3). La tiroide è la sola fonte di produzione di T4. Produce anche T3, ma la maggior parte di T3 è prodotta esternamente alla tiroide per trasformazione di T4 in T3. Cervello ed apparato endocrino ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC Modulano l’attività noradrenergica (aumento della sintesi di noradrenalina, soprattutto nel locus coeruleus, aumento dell’espressione dei recettori alfa e beta adrenergici) Modulano l’attività del sistema serotoninergico (aumento livelli serotonina influenza sul comportamento affettivo/cognitivo Cervello ed apparato endocrino ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC Ruolo fondamentale nello sviluppo cerebrale: regolano i processi associati alla differenziazione cerebrale crescita assonale e dendritica, sinaptogenesi, migrazione neuronale e mielinizzazione. In assenza di ormoni tiroidei alterazioni qualitative e quantitative di neuroni (corteccia cerebrale, corteccia visiva e uditiva, ippocampo e cervelletto). Cervello ed apparato endocrino ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC I. Prevalenza disturbi dell’umore nell’ipotiroidismo: 50% II. Prevalenza disturbi dell’umore nell’ipertiroidismo: 28% III. La depressione clinica si manifesta nel 40% dei soggetti con ipotiroidismo conclamato IV. Nella popolazione psichiatrica la percentuale di ipotiroidismo è del 3 – 8 % V. Nella depressione refrattaria si osserva disfunzione tiroidea nel 50% dei pazienti. Cervello ed apparato endocrino DEPRESSIONE ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE Tiroxina (T4) normale o T4 si riduce con miglioramento depressione … mentre una elevata T4 è anche un indicatore favorevole di risposta ad antidepressivi Cervello ed apparato endocrino DEPRESSIONE ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE T3 normale o possibile effetto iponutrizione sindrome da bassa T3 più spesso livelli circolanti di T3 normali accanto a T4 elevati : ipotesi di ridotta conversione T4 in T3 per ridotta attività di enzimi “desiodasi” presenti anche nel cervello. Cervello ed apparato endocrino DEPRESSIONE ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE Il TSH è il parametro più sensibile della funzione ipofisaria Livelli esprimono ipotiroidismo o attivazione centrale dell’asse Livelli esprimono ipertiroidismo o ipofunzione centrale dell’asse Nella depressione il TSH è normale o ridotto secondo alcuni autori, mentre altri rilevano TSH appena elevato (comunque inappropriatamente rispetto ai livelli T4) Cervello ed apparato endocrino DEPRESSIONE ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE Un gruppo italiano (Bartalena) ha dimostrato che, mentre nei soggetti sani il TSH ha un picco notturno, nei depressi questo picco è ridotto o assente secondo questi autori, nella depressione c’è una ipoattività centrale dell’asse Cervello ed apparato endocrino DEPRESSIONE ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE Esiste una proteina che facilita il trasposto degli ormoni tiroidei dal sangue al cervello. È stato documentato che nella depressione questa proteina è in quantità ridotta e può determinare disponibilità ridotta di T4 nel cervello. Ripercussione su 5HT (riduzione) Cervello ed apparato endocrino DEPRESSIONE ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE Terapia combinata antidepressivi + T3 o T4 risulta efficace in: 1° episodio depressione studi randomizzati, doppio cieco depressione refrattaria Cervello ed apparato endocrino CONCLUSIONI La maggior parte dei pz depressi ha livelli normali di T4, T3 e TSH, ma evidenza di alterata funzione tiroidea che include: a. b. c. d. T4 elevata rispetto a controlli anche se nel range di norma risposta ridotta di TSH al TRH nel 25% , risposta esagerata nel 10% livelli aumentati di anticorpi antitiroide nel 15% casi concentrazione TRH aumentata nel liquido CR Le alterazioni tiroidee anche se minime possono essere indotte da alterazioni neuro-trasmettitoriali centrali (serotonina, NA) e, a loro volta, la somministrazione di ormoni tiroidei può compensare tali alterazioni (aumento sintesi serotonina e aumento recettori per NA) Cervello ed apparato endocrino Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 8, No. 6, 2012 Cervello ed apparato endocrino CASO CLINICO Uomo 32 anni, caucasico Portato in reparto d’urgenza con una storia di diversi giorni di intensa cefalea, stanchezza ed allucinazioni (attaccato da pipistrelli). Non aveva dormito da 6 giorni ed i familiari riferiscono una anamnesi positiva per insonnia, frequenti risvegli, russamento negli ultimi mesi. TSH 92,5 mIU/mL (v.n. 0,42-4,82 mIU/mL) alcuni giorni prima senza aver iniziato la terapia sostitutiva. Ha avuto una storia di non-Hodgkin, trattato con chemioterapia nei precedenti 4 anni e RT, in remissione. I farmaci assunti al momento del ricovero erano: CETIRIZINA, FEXOFENADINA, ALPRAZOLAM. L'esame fisico ha rivelato un maschio caucasico obeso (BMI 35,0 kg/m2 ). Frequenza cardiaca 106, ampia circonferenza del collo (19 pollici) agitato, comportamento belligerante. Non segni di assunzione di alcool o sostanze illecite. Cervello ed apparato endocrino CASO CLINICO Data la sua obesità , la scarsa qualità del sonno ed il russamento, è stata eseguita una polisonnografia. Questa ha consentito di rilevare un indice di apnea / ipopnea (AHI) di 61,5 (normale < 5) con indice di disagio respiratorio (RDI) di 96,5 (normale < 5), indicando una grave apnea ostruttiva in sonno . Una terapia con CPAP è stata avviata con successo. È stato dimesso in buone condizioni dopo soli due giorni di degenza. Ha iniziato la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei e non ha avuto eventi neuropsichiatrici ricorrenti. Cervello ed apparato endocrino CASO CLINICO - CONCLUSIONI La presentazione clinica di questo paziente è coerente con l’ipotesi di una “mixedema madness” esacerbata da una coesistente grave OSAS. I disturbi psicologici associati ad ipotiroidismo sono da tempo riconosciuti dalla letteratura internazionale. Che l’ipotiroidismo fosse associato a psicosi è infatti un dato ampiamente riconosciuto in medicina; già nel 1888 il Committee on Myxedema of the Clinical Society of London aveva postulato un legame tra i due aspetti della salute. Il termine “mixedema madness” è stato successivamente coniato da Asher nel 1949. Il 15 % dei pazienti con ipotiroidismo può essere esposto a psicosi. Cervello ed apparato endocrino Cervello ed apparato endocrino ALTERAZIONI NEUROENDOCRINE MINORI NELLA DEPRESSIONE ASSE GH/IGF-I secrezione spontanea diurna ma assente il fisiologico aumento secretorio notturno. La riduzione della secrezione notturna di GH persiste durante recupero da depressione marker endocrino di mancata guarigione ? ridotta responsività agli stimoli classici (compreso GHRH) e risposte paradosse a GnRH e TRH normali livelli circolanti di IGF-I PROLATTINA Normale secrezione spontanea responsività a stimoli ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI Secrezione spontanea FSH, LH normale Normale risposta a GnRH ORMONI E IMMUNITÀ Prof. Francesco Peverini IRPPI 21 marzo 2015 Cervello ed apparato IMMUNITÀ Cortisolo e catecolamine E’ ormai accertato che il cortisolo e le catecolamine - i prodotti della reazione da stress – disregolano la bilancia immunitaria in dipendenza dalla durata della risposta allo stress Stress acuto effetto stimolante sul SI incremento della produzione di anticorpi e proliferazione dei LT (cortisolo) e stimolazione dei LB e delle cellule NK (catecolammine) Stress cronico il cortisolo – o prolungate terapie cortisoniche – e le catecolamine inibizione della risposta Th1 e dislocazione sul profilo Th2 Il cortisolo ottiene questo effetto inducendo il rientro dei LT nella milza, bloccando la produzione di citochine e inibendo l’attività delle cellule NK, fino a sollecitare quella dei LT soppressori Cervello ed apparato endocrino IMMUNITÀ CRH E’ documentato l’effetto inibitorio di una sovrapproduzione di CRH sull’asse gonadico, con alterazione della produzione di testosterone ed estradiolo problemi nella sfera sessuale e riproduttiva e alterazioni a livello del sistema immunitario, a sua volta fortemente influenzato dagli ormoni sessuali Prolattina A concentrazioni fisiologiche, in presenza di IL-2, promuove l’attivazione delle cellule NK e la crescita dei LT, cooperando alla differenziazione dei LT helper in Th1. Ad alte concentrazioni, invece, sopprime l’attività delle cellule NK. Melatonina La quota di melatonina non sottoposta alle variazioni ritmiche nelle 24 ore (tono di base di melatonina) ha una funzione di stimolo sul circuito Th1 Cervello ed apparato endocrino Prof. Francesco Peverini IRPPI 21 marzo 2015 ORMONI E ALIMENTAZIONE Prof. Francesco Peverini IRPPI 21 marzo 2015 GRELINA, LEPTINA, INSULINA SEGNALI DI APPETITO: tra i segnali di appetito troviamo la GRELINA, ormone prodotto dallo stomaco prima dei pasti. La grelina si lega ai recettori presenti sui neuroni AgRP/Npy attivandoli, antagonizzando così l’azione della leptina e dell’insulina. SEGNALI DI SAZIETA’: sono la LEPTINA e l’INSULINA prodotti rispettivamente dal tessuto adiposo e dal pancreas, in quantità proporzionali alle riserve energetiche. Questi si legano ai recettori presenti sui due set di neuroni, inibendo i neuroni AgRP/Npy e stimolando quelli Pomc/Cart. PYY3-36 è, invece, prodotto dalle cellule della mucosa intestinale dopo i pasti. Infine vi sono altri due ormoni CCK, colicistochenina, e GLP-1, glucagone like petpide 1, entrambi prodotti dall’intestino e dal duodeno. Questi stimolano il nervo vago a livello locale; lo stimolo viene inviato al SNC nel nucleo del tratto solitario, che fa sinapsi con i nuclei LHA e PVN, determinando una diminuzione dell’assunzione di cibo. Prof. Francesco Peverini IRPPI 21 marzo 2015 GRELINA, LEPTINA, INSULINA LEPTINA Polipeptide di 167 aminoacidi della famiglia delle citochine. Prodotto dal tessuto adiposo in particolare quello sottocutaneo addominale. I livelli ematici circolanti sono circa proporzionali alla quantità di grasso corporeo: bassi nei malnutriti (digiuno e perdita di peso), alti negli obesi (eccesso di alimenti e sovrappeso). Il gene che l’esprime è detto OB e fu clonato per la prima volta a metà degli anni novanta; il prodotto del gene OB fu detto leptina dal greco”leptos” che significa sottile infatti iniettato nel topo provoca diminuzione del peso corporeo e della massa grassa. Attiva un recettore della famiglia delle citochine, simile al recettore per l’interferone, GH, ed eritropoietina il cui effetto è quello di generare una serie di reazioni a cascata che attraverso la fosforilazione di fattori di trascrizione regola l’espressione del gene. Circola nel sangue e serve come segnale metabolico di “energia sufficiente”. GRELINA, LEPTINA, INSULINA La ragione che spinge l’Uomo verso il cibo è il frutto di un complesso processo influenzato da meccanismi intrinseci correlati allo stato di alternanza fra fame e sazietà (omeostasi metabolica) e meccanismi estrinseci dettati dal richiamo soggettivo che il cibo è in grado di destare in ciascuno di noi. Le strutture nervose coinvolte nei meccanismi intrinseci sono: l’ipotalamo e l’insula; mentre quelle coinvolte nei meccanismi estrinseci sono: l’amigdala che codifica l’aspetto emozionale dello stimolo e la corteccia orbitofrontale che usa questa informazione per guidare il comportamento secondo i bisogni dell’individuo. Via omeostatica L’attivazione della via POMC (propiomelancortina) – CART (fattore che regola la trascrizione per cocaina ed anfetamina) mediante leptina ed insulina inibisce l’appetito e aumenta il metabolismo, quindi aiuta a ridurre le scorte energetiche (anoressia). Questa azione è controbilanciata dagli altri neuroni del nucleo arcuato che producono GABA e neuropeptide Y che esercitano sui neuroni POMC un’azione inibitoria. Via della ricompensa alimentare Include neuroni dopaminergici che proiettano al VTA (area del tegmento ventrale) al nucleo accubens, all’amigdala, all’ippocampo e alla corteccia prefrontale. GRELINA, LEPTINA, INSULINA GRELINA Polipeptide a 28 amino acidi. Sintetizzato nelle cellule epiteliali del fundus dello stomaco, ma anche da rene, placenta, ipotalamo e ipofisi. Le concentrazioni ematiche variano nell’arco della giornata: aumentano a digiuno, calano dopo un pasto. 2 effetti riconosciuti (e forse altri) Legandosi al recettore (scoperto nel 1999) favorisce la secrezione di GH esercitando un’azione modulatoria: integrandosi con l’azione della somatostatina e con il fattore ipotalamico GHRH, regola la secrezione dell’ormone - quando e quanto Recentemente si è pensato che funzioni da regolatore dell’attività neuronale ipotalamica promuovendo l’attività nutrizionale. E’ un regolatore dell’equilibrio energetico. Aumenta la sensazione di fame agendo sui centri della fame ipotalamici: aumentano le concentrazioni durante il digiuno, ed iniettato favorisce la sensazione di fame. GRELINA, LEPTINA, INSULINA I neuroni primari producono due classi di neuropeptidi, che hanno come terget i neuroni secondari : Neuropeptidi anoressigenici: prodotti dai neuroni Pomc/Cart, in seguito a segnali di sazietà, inibiscono l’assunzione di cibo;sono rappresentati da: Cart (cocaina and anphetamine ragulated transcript) chiamato così perché i suoi livelli aumentano in seguito ad assunzione di cocaina e anfetamine e da α-MSH (melanocyte stimulating hormone) deriva dal precursore Pomc in seguito al suo clivaggio post-traduzionale. Neuropeptidi oressigenici: prodotti dai neuroni Npy/AgRP, in seguito a segnali di fame, stimolano l’assunzione di cibo; sono rappresentati da AgRP (agouti related protein)antagonista di α-MSH e da Npy (neuropeptide y). MODELLO “DUAL CENTER” Stellar nel 1954, ipotizzò che nell’ipotalamo vi fossero due centri distinti che regolano la fame e la sazietà e li chiamò: “Feeding center”, costituito dal nucleo dell’ipotalamo laterale LHA, la sua eliminazione causa l’anoressia e “Saziety center”, costituito dal nucleo ventromediale VMN e dal nucleo paraventricolare PVN, la sua eliminazione determina obesità. Il modello è tuttora valido. “Saziety center“ Il centro della sazietà è rappresentato dai nuclei VMN e PVN, i quali esprimono due tipi di recettori, il recettore della melanocortina di tipo 4, MC4R, e il recettore per il neuropeptide Y, Y1R. Al primo si lega il neuropeptide α-MSH con funzione inibitoria e il neuropetide AgRP, antagonista che si lega al recettore occupando il sito di legame per α-MSH, impedendo così l’inibizione di questi neuroni. Questi due neuropeptidi fanno parte del pathway della melanocortina. Il legame di Npy al recettore Y1R disinibisce questi neuroni. ALCUNE CONSIDERAZIONI Nei soggetti obesi la leptina non è diminuita ma perde efficacia Sono i recettori ipotalamici per la leptina che perdono la sensibilità e quindi sviluppano una resistenza alla leptina come segnale I livelli di leptina d’altra parte diminuiscono con la perdita di massa grassa e questa variazione ha dimostrato di essere un segnale più efficace dell’aumento. Quindi mentre livelli elevati di leptina che dovrebbero indurre un comportamento di astinenza dal cibo, questi possono essere vanificati da uno stato di “leptino-resistenza”, cui segue riduzione della disponibilità biologica dell’ormone Livelli diminuiti di leptina segnalano efficacemente che occorre mettere in atto un comportamento di ricerca del cibo. ALCUNE CONSIDERAZIONI - 2 Anche il sonno è capace di far variare il livello delle molecole segnale che controllano la bilancia energetica Soggetti costretti a dormire solo 4 ore per due giorni di seguito hanno avuto una sensibile riduzione di leptina e un aumento del 28% della grelina, che regola la fame in senso positivo Quindi in chi dorme troppo poco aumenta la fame e diminuisce il senso di sazietà Sindrome Metabolica (IDF Consensus WorldWide Definition, Berlino, Aprile 2005) Obesità centrale ( m. > 94 cm ; f. > 80 cm ) + 2 dei seguenti fattori • Glicemia basale > 100 mg% o IGT • P.A. > 130 / 85 mmHg • TG > 160 mg % • HDL-Colesterolo < 45 mg % Ormoni e tessuto adiposo Testosterone: riduce la dimensione degli adipociti promuovendo la lipolisi Estrogeni: azione controversa (lipolitica? Lipogenetica? Ritenzione idrica) Progesterone: determina un aumento sia del numero che del volume degli adipociti nella parte bassa del corpo (fianchi, cosce, gambe) Insulina: promuove la lipogenesi, inibisce la lipolisi ed è in grado di accrescere sia le dimensioni che il numero degli adipociti Ormoni tiroidei: ad alte dosi hanno effetto lipolitico per incremento della spesa energetica Catecolamine e GH: effetto lipolitico Cortisolo: aumenta il volume degli adipociti nella parte centrale del corpo. Funzionalità Tiroidea e Obesità Non esistono differenze significative nei livelli circolanti di TSH, FT4, FT3 tra soggetti obesi e soggetti normopeso Esiste una correlazione positiva tra Spesa Energetica basale (BMR), totale 24h (TEE), e livelli plasmatici di FT3 L’iperalimentazione provoca un incremento dei valori di T3 ma non di T4 La restrizione calorica e il digiuno comportano una riduzione di FT3 Nel soggetto obeso è raccomandabile uno screening iniziale della funzione tiroidea con la sola determinazione del TSH, al fine di identificare le forme subcliniche di iper e ipotiroidismo (AME – 2007) TIPOLOGIA DEL SOGGETTO OBESO IPERFAGIA PRANDIALE ESALTATA SENSAZIONE DI FAME STIMOLI EMOZIONALI DESTABILIZZANTI (emotional eating) ANSIA / DEPRESSIONE ( CHO cravers, B.E.D.) DIETA O TERAPIE INCONGRUE SEDENTARIETA’ / IPOCINESIA ENDOCRINOPATIE E INSULINORESISTENZA TERAPIE PSICHIATRICHE (litio, triciclici, neurolettici, risperidone, etc ENDOCRINOPATIE ASSOCIATE A OBESITA’ IPOTALAMO - IPOFISI - TIROIDE Deficit Di GH Ipotiroidismo Primitivo Nanismo Di Laron S.Prader-willy Ipotiroidismo Centrale Ipogonadismo Ipogonadotropo S. Di Cushing SURRENE Malattia di Cushing PANCREAS Insulinoma Insulinoresistenza Terapia Insulinica OVAIO S. dell’ovaio policistico Ipogonadismo primitivo TESTICOLO Ipogonadismo primitivo
