Maternal Age and Trisomy 21
Parental origin of aneuploidy
Trisomy 13
Trisomy 18
Trisomy 21
45,X
47,XXX
47,XXY
47,XYY
Paternal %
15
10
5
80
5
45
100
Maternal %
85
90
95
20
95
55
0
Età materna e anomalie cromosomiche
(1000 amniocentesi)
Età
Tr 21 Tr 18 Tr 13
XXY
Tutte
Rischio Tr 21
20
1:1528
25
1:1351
30
1:909
35
3.9
0.5
0.2
0.5
8.7
1:384
37
6.4
1.0
0.4
0.8
12.2
1:242
39
10.4
2.0
0.8
1.4
18.4
1:146
41
16.9
3.9
1.5
2.4
29.0
1:85
43
27.4
7.6
----
4.1
45.0
1:49
45
44.2
----
----
7.0
62.0
1:28
Ereditarietà non Mendeliana
Ereditarietà Mitocondriale
Malattie da triplette
Imprinting
Disomia Uniparentale
Ereditarietà Digenica
Mitochondrial Genome
Maternal Transmission
• Diseases due to defects in the
mitochondrial genome are transmitted as
the mitochondria themselves - from the
mother to all of her children, regardless of
sex.
• Males inherit mtDNA from their mothers
but cannot transmit it to their offspring
Ripetizioni di Trinucleotidi (triplette)
• I più comuni nel genoma umano sono:
CAG, CGG, CAA, TAA, GAG
• il numero di ripetizioni, e perciò la loro lunghezza, è variabile
nel genoma umano (VNTR: variable number of tandem repeats)
Anticipazione
• la severità aumenta con le generazioni
• sintomi lievi nelle prime generazioni, gravi nelle successive
• aumento graduale (espansione) del numero delle triplette
• nella populazione normale, il numero delle ripetizioni è variabile, ma stabile
• il primo momento è la formazione della “premutazione” che è associata a
un fenotipo normale ma è instabile
• la premutazione poi si espande in una successiva generazione assumendo
una lunghezza maggiore e un’instabilità elevata
• l’anticipazione è una caratteristica dell’espansione delle triplette
Anticipazione
Conclusioni (malattie da triplette)
• l’espansione delle triplette è una mutazione “dinamica”
• l’espansione delle triplette causa forme inusuali di
ereditarietà “anticipazione”
• numerose malattie neuropsichiatriche, compresi I
disordini affettivi bipolari e schizofrenia mostrano
anticipazione
• le “malattie da triplette” possono essere classificate in
due tipi a seconda che le triplette siano translate (tipo I)
o no (tipo II)
• numerosi nuovi geni contenenti triplette relativamente
lunghe e di numero variabile sono espressi nel cervello
e possono essere la causa di malattie neuropsichiatriche
Genomic Imprinting:
Inherit 2 copies of all genes except on sex chromosomes.
•Subset of genes exists in which only the maternally or
paternally derived copy is functional.
•Imprinting results in monoallelic, parent-of-origin
expression of genes – functionally haploid/ hemizygous
•Epigenetic events such as DNA methylation of CpG sites
control the imprinting of genes.
Genomic Imprinting:
• An imprint is erasable in the germ line - may be
maternally inherited in one generation and paternally
inherited in the next
• Known imprinted genes are normally involved in
embryonic growth and development
Uniparental Disomy
• UPD - disomic cell line containing 2 chromosomes of a
given kind, inherited from one parent
!Isodisomy - same chromosome (homolog) present in
duplicate
!Heterodisomy - both homologs from one parent are
present
• Possible cause of disease when:
!AR disorder with only one parent a documented carrier
!X-linked disorder with transmission from father to son
(paternal heterodisomy) or expression in homozygous
form in a female
(paternal isodisomy)
“Malattie Oligogeniche”, Malattie
Digeniche, Bialleliche, Trialleliche
Definizione: “Presenza di mutazioni in due (o più) geni nello
stesso individuo. La presenza combinata di due “insulti”
genetici determina un fenotipo “malato” che non si manifesta
se un soggetto è portatore di una soltanto di queste alterazioni
genetiche” *
Malattie per le quali si può avere questa forma di ereditarietà:*
Retinite Pigmentosa
Bardet- Biedel
Sordità non sindromica
Hirschprung
Grave resistenza Insulinica
* Ming JE & Muenke M AJHG 2002
Un esempio di ereditarietà digenica: la retinite
pigmentosa si manifesta soltanto in quegli
individui che hanno ereditato una mutazione
sia in ROM1 che in RDS. Gli eterozigote per
uno dei due alleli mutati sono asintomatici.
Tratti complessi
Molti dei caratteri importanti nell’evoluzione e
nella fisiologia dell’uomo sono esempi di tratti
complessi, o tratti multifattoriali, nei quali entrano
in gioco numerosi fattori sia genetici che ambientali.
Classificazione delle malattie genetiche
• Malattie da singolo gene
• Malattie cromosomiche
• Malattie multifattoriali
(tratti complessi)
Patogenesi
100%
ambientale
100%
Genetica
Fibrosi
Cistica
Diabete
mellito
Frattura
di arto
Spettro delle malattie Genetiche
Mendeliane
(singolo gene)
Multifattoriali
Chorea di
Emocromatosi
Malattia di
Sclerosi
Huntington
ereditaria
Alzheimer
multipla
Frequenza delle malattie genetiche
Tipo
Cromosomiche
Monogeniche
Multifattoriali
(Emory & Rimoin, 1997)
Frequenza
3.8/1000
20/1000
646/1000
Malattie multifattoriali
•
•
•
•
•
•
Difetti del tubo neurale
Asma
Diabete
Ipertensione
Malattie cardiovascolari
Tumori
Malattie multifattoriali
• Sono il risultato di più fattori sia ambientali che
genetici.
• L’importanza relativa dei fattori genetici è
variabile.
• Esiste un’aggregazione familiare ma non segue
il caratteristico pattern di segregazione delle
malattie da singolo gene.
TRATTI POLIGENICI
Caratteri determinati dalla
interazione di MOLTI GENI
Es: colore della pelle, degli occhi, altezza
Variazioni in altezza
Valori
Frequenza
Tratti continui o quantitativi
Differenze fenotipiche che non si
manifestano in pochi fenotipi ben
distinti l’uno dall’altro.
Sono caratterizzati da una variabilità
continua.
Es.: altezza, peso, colore della cute,
pressione arteriosa.
Tratti discontinui o qualitativi
Tratti che presentano solo 2 o pochi
fenotipi, di solito affetti vs non affetti.
Ciascun soggetto ha una propria
predisposizione o suscettibilità (rischio) a
esprimere il carattere.
Se la sottostante predisposizione è alta
abbastanza (al di sopra della soglia), il
tratto sarà espresso.
Soglia
Malati
Suscettibilità/predisposizione
Soglia
Gruppo 0
AA + A0
00
Labio- e palatoschisi
Rischio di malformazione
Malformazione
Labio/palatoschisi
Displ. congenital dell’anca
Stenosi pilorica
Piede equino
Anencefalia/spina bifida
Rischio (rispetto al grado di parentela)
Popolazione
1° gr
2° gr
3° gr
1/1000
1/1000
1/1000
1/1000
1/500
35x
40x
20x
20x
8x
7x
4x
5x
5x
3x
1.5x
2x
2x
2x
I maggiori successi, finora, sono stati ottenuti
con l’identificazione di alleli con una ridotta
frequenza ma alta penetranza
• HNPCC (adenocarcinoma del colon)
• BRCA1 e 2 (adenocarcinoma della
mammella e dell’ovaio)
• MODY 1,2,3 (diabete)
• Alfa-sinucleina (Morbo di Parkinson)
Da un punto di vista epidemiologico,
il maggior contributo è dato da alleli
alta frequenza ma bassa penetranza
• APC I1307K e adenocarcinoma del colon
• ApoE (ε4) e malattia di Alzheimer
• Factor V Leiden (R506Q) e trombosi
venosa
• CCR5 e resistenza al HIV
Malattie multifattoriali
Le malattie multifattoriali sono dovute anche a
varianti geniche frequenti, ciascuna delle quali
non è nè necessaria nè sufficiente per produrre
effetti significativi sul fenotipo.
Effetto Soglia: l’espressione di un fenotipo dipende
dall’effetto additivo sulla “suscettibilità” dato da
ciascun specifico fattore e dall’interazione di
fattori sia genetici che ambientali. Solo nel caso
che si sorpassi la soglia di suscettibilità si ottiene
l’espressione del fenotipo.
