Nocività delle polveri di legno nell'ambiente di lavoro Sn:FA.'W BELLI (fl). C.t.ru,o BRACCI (b), PIETRO C0:\18.\ (r) • e LH"RA SETTDfi (u) *• (11) Lubomtorio di [gien~ Jel Lr1wro, /stilato S!IIJfriore Ji .SuniltÌ (b) Consorzio Prm·inciale Amimbercolare, Roma (r) Lubomlario di Tossicolo{li<l, lstitato Superiore Ji Sunità l. - 1:'-iTROOtiZIO~E Fin ,lalla pn·istoria l'uomo ha impiegato il legno per innum•·revnli us1 ··d è quindi abituato a considerarlo un materiale innocuo, Tuttavia già nel 1700 il Ramazzini [l J mette in rilievo l'irritazione del naso e degli occhi a cui \anno incontro i lavoratori esposti alle polveri di legno. Ai primi del nostro ~t'colo nd Lancashirf", fra gli upcrai impegnati nella fabbricazione di spolt"tte per tessitura. si manifestarono sintomi allarmanti (non solo di irritazione lo· •·aie agli occhi e al naso, ma anche di intossicazione sistemica con cefalea, sonnolenza, vertigini e nausea) quando fu introdotto come materiale un le· gno che veniva denominato« bos11o africano», tanto che ••ssi si rifiutarono •li impiegarlo [2]. Successive segnalazioni tli disturbi anche gravi fra gli esposti a polveri tli lt'gni «esotici» ve-nn("ro ancora dall'Inghilterra e dalla Germania. ma fu difficile Rtabilire un loro rapporto con •leterminate specie arhorf'e finché, fra gli anni '20 e '30 i botanici non vennero a capo del pazil'"nte lavoro ne· !'t'SSario alla loro esatta classificazione [3]. Le pubLiicar.ioni che riportavano c·asi clinici connt'ssi con l'esposir.ione a polveri •li !Pgno ben identificate tlal punto di \·ista botanico sono state da allora numerosi8sime. Trascurando lt' ras~e~1W di \ alore oggi soltanto storico. ovvero limitate a cleterminat{' ar("e geografiche, vanno qui citate quelle di Santlò'rmann (" Rarghoorn [-t. .; J. ,Jj Hausen [6J e di '\Vuods e Calnan [2]. l"na grossa mole di lav01ro è 8tata svolta anche per identificare •la! puutu ,]i Yista chimico le ~o~tanze estraihili con vari solvt•nti dai legni incriminati. (•) Hor~iht<l Jd Laboratorio di To,~i«olo!!,'ia. (u) Borsista d~l L;.~boratorio di lg;Ì<"JI!\ di'l Lan>ro. Purtrop1w lHIII sempre questo la, oru è stato ac•:ompagnato da tf'st Liolugi•·i. da poter stabilin~ un rap}10rto fra k sostanzt• trtn-al!' prt'~~nti ndle pol\eri di legno c gli eff1:tti di questi' sull'organisuw umano. Irnpurtauti eseirtpi di quest'ultimo tipo di approccio ~OliO iun':CC i la\ori rli Schulz [7j, di Saudnrmann e Coli. [8, 9J e di Chan-Yeung [IO]. La })atologia riportata nellt: immmerl'voli preM:ntallùmi di ca~i cliui1:i. dw qui o\ viament•· \engotw menzionate solo se di particolare iutcn>!-~""'· vieuc fatta ricadert· sotto trt• ti1Ji di dfetto hiologicu di'Ili: polveri di leguo: azione irritanti' c tossica, azione all!!rg-izzantl• 1: aziont· oncogena. ()nanto ad una eziologia chimica precisa di qiH:sti tre tipi di azione, ad alcunt' sostam·w t:stratte dai legni si è potuta imputar•• ncttamt'ntt' J'aziom• allergizzante o l'aziow: irritanti· u tossica; quantn all'a7jone- oncog••na nou ,-j souo indicazwni m merito. \-a fallo notarf': che la present1: ras~egua riguarda solo 1'1:sposiziom· alk polveri di legno dei lavoratori dd settore legno e mobili, e nou di altri ,..,,_ tori cho pure possono impit'gart' legno, t'.ome quelli ddla earta C) t' d•·IIH fon•stazione ("), né riguarda on iamente le proprietà tossiclw o alkq!.izzanti di specie arbor11e all'infuori della (•sposizion1• a polveri d1•l loro legno. proprietà ch1• iu alcuni paesi hanno nott'\ o lt• importanza professionalt• ( 1). lìr1 altro aSJlCttn che non vieue trattato in qu_t'sta ra~;:;egna riguard;J i l'ossihili effetti tossici di una seri~. di sostanze chi' Yeugmw impiegatt' JHT diversi trattamenti dd legno, ad 1:snnpio pn prf'~crvarlo dallt• muff',., ,. du' possnnll c~sl'rf'- presenti anche nell•• loro JWh••ri. A questo ~eopo Sllllll fra gli altri imJriegati il cromato di potassio !J6J ~~ rli\et-"i ,.JorofNwli: 'Jlll'sti ultimi possono Ctll!teuerl~ come imJIUrezz•• dibemwfuraui l' diheuzodiossÌill' clonira!(•, Autori svede~i. in campioni di polvNe di ll'gllo prdnati in dive-r~t' ~r­ gherie del pa1•se, hanno rilevato ]a pn·st'nza di questi' ÌlliJ'UrCZZf' molto pericoloSI' f'I"T la loro capacit;Ì di accumulo ndl'organisnw ~~ con~t·gutmti eff,,fti tossici a lunga scadenza [I iJ. t:o~ì (')Gli "rurtt•t•ciatori e j:l:li altri adddti alla lavorazione d dia polt"l dt·l lt'!!o'llO I"'""'Hl >Urdarc incontro ad aln·ulile all~rgica c"trins<'Ca (' . -1.1.!.2 .) rwr o~nsihilizz<tziuut· a bH~lauzt' ptt'~~uti in mu. muffa (CrypW.dromu wrtù·"l''· drtto a1whr .Aiterrwriu) cln· ~i HiluJ>JH< ,,ull.i rortt·e~ia f llj. (') hu tla!l'inizio dd ,rr<>lu;. ~lata t!esnitta du autori fraJu•<•oi j12f uua gra,-,, for1w1 di dt•tnl<lto,j dt'i tal!,"lial<:[:IiU, di rui ;, ~tata ricmwHiuta la natura <tll!•rj:l:ica, t'di cui i· ~tata riu· trac('iata l"oril'int• iu mu,dri d t'l g<'llt'rt' Fmllaniti cl w ert·-•rono~ulla <'Ort .. criu de,ll."]Ì all><'ri f l J.~ sostanza "<'n~ihilizzaut<", dw provota audi<" rinitt· t'd a•mu. i· "tuta ritonosdutH in U!l St" SIJIIÌit'rpt•ne lattoue J!4). ~imile a IJIWIIÌ di eni ~i parlt•rà più avauti, ("') '\rgli t,S_\ tutti i lavornturi eh~ oprrano all'aperto \'~IIj:l:OIIO pro/oahilmt•rrf~ ÌIJ con· tutto eon il« poiooJJ oal», uuu Anacurdinern del ~'"'"'ff' RIJits. pianta della qual t• ancht' ltfog]j,. coutcugono so~tanz~ forte•u~nte s~mihilizzau1i J15j. :n J\U.I.J. DIUCCI. r:O:\IBA, H21 -~ETTL\11 -\ questo proposito va infine notato che i lavoratori tlel settore legno r•.:-posti ad una serie di altri fattori di nocività nel loro ambiente di Ja, urn (vernici, solventi, mastici, colle, abrasivi, ecc .. \ rldasi a •tum;tn pro~ po~ito Cirla e Zedda [18]) che, insiemfl ad altri rischi extralavHrativi come il fumo di sigarette, possono contribuire all'insorgt•nza e ·11 a ll'aggra\ amento ,Jr·l r1uadro patologico. .~uno 2.- 1..\\-"0RATORI ESPOSTI \LLE POL\-ERI DI LEG"\0 1\. IT.\I.L\. Secnmlo il ceusimrmto tlcl 1971 [19] i la\ oratori (dipendenti e inrlipen,j,•nti) occupati nel settore« legno e mobili» l'rano :J9S.Ol8, di eui 218.987 nel ~dtore legno e 176.U:H nel settore uwbili . . \luglio rh•! 1977 risultavano iscritti nelle liste di colln;·amento rlei disor:•·upati nel settore<< legno ;- mobile)) circa 28.000 unità: seeondo stime .~in­ ,Jacali (F.L.C., Fedr:razioue Lavoratori ,Jdle tostru7.ioni) gli l'X la,·uratori d,.] legno attualmente disoccupati snno eirra 50.1l00: inoltre il 58'';, 1lt•gli adrll'ttÌ al settore legno e il :H o,;, drgli arldetti al settore mobili lavora in ,,;o:ieru:le con IO o ntl'no di IO dipendenti. Il Sl'ttore legno si articula nelle Sf'guenti lavnra7.ioni; l) leg:no, s••ghero e affini; ~) ,~tagionatura :li ~) e conservazioni~ 1kl lt"gno; pmolu,òone oli eompen>ato e "ancòatò' enstrm:iune di rer:ipit•nti l' imhallaggi; .)) falt•gnameria indmtriale l'd r•dile: l1) laboratori di falegnameria; ;l l'""lu<òune dò uten,òli POI att<e'<Ò; 8) prnrluzin~w artigianale in sughNo l' paglia; 9) prorluzione 1li scop1~, spazzole ~~ JH'Illwlli. Il ~dtnrc mnhili ~i articola in: l) lòO~tru:;:i.,rw ~) hwidatura. laf•f•.Jtura, t!nratnra. ripawziuue di uwbili rli lr·gno: l' ro·staurn. La« hrunt'UJIIII'Hfllll(lalia l'rnnira da pulu•ri di 1•'!-(IW p,.;otieo» i:- mdusa. W, Jll'lla talwlla .lr•lle malattir~ prnff's~iouali anm'Hsa al D.P.H. 9 g:iugnn J 117'i. n. 18:!. !.t' m;tlattir· r•utanr'f', I'I>HiprtòSP !1• ni'''Piasit~. st>no inelusl' in taL1•lla al Il, Il, l'he r·ìta •·spressamt•ute i lr·gni; lt'<:k, kambala e n•H:" man,-:onia. l)uantu ulle nurmative sui limiti rlì r:spusiziune IH'II\unbi1•.nte rli la\' oro. I'ACI;IH [:W] propone un TLV-TWA (Thrt:.•hnlrllirnit \'alue- lime \l't'ightt•d al 11. ' 822 average) di 5 mg.m·' pt'r lf· polveri di legno non allcrgogene e un TL\"-STEL (Short timf' exposurt' leve!) di Hl mglm:'. L'URSS [21] adotta un MAC d. 2 mglm 0 per il" polvt>ri di legno con contenuto in silice libera superiorf' al 10 °,w e di 4 mgrm:' per lt> poh·eri con meno dPI 10 r/ 0 di silict' lihera. Sia la Società Italiana di Medicina del Lavorn che il Comitato Tecnicu per i MAC propongono l'adozione del VLP (,·alort' limite ponderato) di ,; mg-m" per le polveri non allergogene [22]. Quanto alle poh-eri allergogf'nt' è chiaramentl:' molto più difficilt• stabilir,. una normativa. 3. - AZIQì\.E IRRITA:\'TE E TOSSIC\ 3.1. - Azione irritante a carico della pellr Secondo Woods e Calnan [2] le dermatiti irritative sono dovute p1u frequentemente a sostanze contenute nel lattice che non alle sostanze estralti,-e del legno, perciò vi sono più esposti gli addetti al taglio degli alberi cht· non gli addetti alla lavorazione del legno, di cui tratta questa rassegna: questi ultimi im·ecf' sono più e!!posti al!t"" polveri fini e quindi al111 sostamw estrattive in esse contenute. Tuttavia sono descritte le proprietà irritanti per la pelle della polvere di legno di tasso (Taxus barcata) [5J, di teak (Tectona grandis) [23] e di mansonia (Mansonia altissima) [24]. oltrt' alle loru proprietà sensibilizzanti anche per la 1•elle di cui parleremo in 4. Varie polveri di legno 1)rovocano inoltre colorazione della pellf• e alcuu•· anche cambiamento di color(> dei capelli [2J. 3.2. - Azioni! irritante a cuneo delle mucose Esposizione alle poln1ri di certi legni provoca irritazione nasalt• con crisi di starnuti, epistassi fino ad emorragia a nappu, congiuntivite e inoltre secchezza ed irritazione ddla gola, che può estendersi alla laringe e alla trachea. talvolta con emottisi. Si tratta in particolare (con maggior o minore accentuazione di alcuni o di altri dt'i sintomi suddetti) dei legni e delle currispoudenti specie arhorf'e chi', m•lla Tab. l, sono contrassegnati con una o più indicazioni bibliografiche nella corrispondente colonna (l'deneo non fl!13UTI· scr i casi descritti). L'impiego di alcuni dei legni più attivi nel determinare qul."sti tipi di sintomi è stato abbandonato, come ad esempio quello dello umtati (Pteroxylon obliqwtm), che provoca crisi irrefrenabili di starnuti; altri legni molto irritanti non vengono commerciati affatto [2]. Molte di queste poh·cri di legno sono anche semibilizzanti e sono quindi trattate di nuovo nel capitolo 4. l j =-. . !< '' " • -· l Feno Tagayasan, noce giapponese A pulei4 molaris Cauia Legu.uUnosae Caesa.l oinioideae Leguminosae Caesa .iuioideae -- .Miuanda Eryllm>phkum gidiN!en.te LeguruÌnOS<!C Caes11. oinioide>ie { { Cedro roS8II del (occidentale) Thj«~ Cupressaceae < - - __,.,_,_,-..,_ ··--- ~ -··-·----~~- Sequoia sempervirens ..__- Mansonia Sequoia Malll!lnia altissi- Taxodiaceae ...US (Mi-ps) } Makortl {32] [30, 31, 24] {29, 9j (5] Varie, del genere Thieghe· l2] Opepe ,,uu,.u Varie, del genere A•&NH;UI'io } Palnut e BattrU Na11c~ Sterculiaeeae Sapolaceae Paln1ac Naudeaceae (32] (30, 31, 24) (5] (2] [27, 28] Mogomo mh·a Dysoxylllm muelleri Meliaceae {27, 2Hj (2] w..,., pllpill •noideae Milklli4 laurenlii. Le~minos11e (2] Vinhaticu Laburno o pioggia d'oro [2] [2] [2] [5] [25] Vuie l SiDI<>IQi tos.òci Wurnum onaJJYroidu [25] (2] {26] an.ooo.i Leguminosa mi01osu. deae . l SÌQOOIQÒ iuioa<i"i T4BELLA l Legumirwsae papiJiu; toideae 11iamt!a plicaltl Bouo africano lktbeuy GilnioiM kamaui C~tnadll ~omiQr<ci•lo Peruhll rosa l /li"IQ< Aspidosperma perol>a l Spe<ie per le mucose BeTberis valg4t"i.f G L l A e/o irritanti A}l<Jcynaceae 1-' A ltt Legno con polveri tuaiehe Bezberidaceae Apocyn11.ceae ~~ ~ ~z;;;;z;;-·=• ~ > ~ ~ ••· ~ 'i,• • ~ ~ ~ l j il ~ .~ ,. '" RASSEGNE 3.3. - Sintom1' UJ!1.~1:ci sistemiri Alcunt' delle stesse polveri di legno di cui al paragrafo precedente pr"vocano anche sintomi generali come cefalea. febbre, nausea, vomito, anHressia, quest'ultima perdurante anche parecchi giorni. Altre provocano sintomi generali ma non. o solo in misura minima, irritativi locali; ai sintomi sopra accennati si possono aggiungere scialorrea, senso di sete, vertigm1. sonnolenza. disturbi visivi, coliche addominali, crampi muscolari e aritmi~· cardiache (vedi ancora la Tab. l). Sostanze farmacologicamente attive sono state dimostrate in molti legni le cui polveri provocano questi effetti sui lavoratori esposti: si tratta spl'sSu di alcaloidi o di glucosidi; è assai probabile che esse siano fra i responsabili della patologia di cui qui si tratta. Ad esempio il legno di laburno (così come i semi, notoriamente tossici) già nel 1887 [33] era riconosciuto contenere l'alcaloide citisina, mentre un alcaloide simile, il fellantrene è contenuto nel legno di ferro [34) e illegnn del berberry contiene berberina e altri alcaloidi [6]. In altri casi di legni tossici, sostanze farmacologicamente attive sono state trovate nella corteccia, come nel caso degli alcaloidi indolpiridinici ,. altre basi trovati da McLean e Murray nell'opepe [35], degli alcaloidi ad aziont· digitalisimile trovati da Hausen nel missanda {6), e della serie di alcaloidi trovati da Freise [36] e da Hausen [6] nella peroba rosa. Quanto alla mansonia, già nel 1939 Mascré c Paris [37] segnalarono la presenza in estratti di corteccia di un glucoside cardiattivo (non identificato) che chiamarono « mansonina». Non identica sembra essere la sostanza cht· Frèrejacque [38], ha potuto purifican· da estratti di corteccia ed identifican· in un glucuronide avente come aglicone la strofantidina (esso ha la proprietà di provocare starnuti come la polvere di legno di mansonia), mentre ben sei composti cardiattivi, diversi da quelli ottenuti dagli autori precedenti, sono stati separati da Uffer [39] in forma cristallina da estratti etanolcloroformici di corteccia. Anche da estratti cloroformici del legno Sandermann e Dietrichs [8), per mezzo di cromatografia su carta e su colonna associatf' a reazioni colorate e a test tossicologici e fisiologici (su cuore di rana). hanno separato diversi glucosidi cardiattivi e tossici, forse in parte sovrappu· nibili con quelli messi in evidenza dai precedenti autori. Sandermann e Dit·trichs attribuiscono a queste sostanze parte degli effetti tossici dovuti alla polvere di legno di mansonia, c accennano alla possibilità che anch(' gli estratti acquosi ne contengano. Più recentemente Allgeier c Coli. [40] hanno purificato cd idt•ntificato numerosi cardenolidi presenti in estratti di semi della stessa specie arbon·a. Esperienze non pubblicate condotte presso questo Istituto f4l J su estratti acquosi di legno di 1\Jansonia affissi ma hanno messo in eYideuza una modesta ,.- ' BELLI, BRACCI, COMBA, SETTIMI 825 azione edemigena nella zampa di ratto per somministrazione sottocutanea. Gli stessi estratti, somministrati per via endovenosa nel cane anestetizzato, hanno mostrato di possedere una tipica azione digitalica (aumento del tempo di conduzione atrio-.-.-vflntricolare, extrasistoli ventricolari plurifocali e tibrillazione ventricolare terminale). Con l'impiego di una classica tecnica di dosaggio biologico dei glucosidi cardiaci nella cavia [42], è stato accertato 1·he i componenti ad attività digitalica presenti nel legno di mansonia pote· vano v('nire estratti con soluzioni acquose o alcooliche, mentre gli estratti cloroformici e benzenici erano privi di attività digitalica. La natura simil•ligitalica dei principi attivi presenti negli estratti acquosi e in quelli metanolici è stata confermata in studi in ritro (orecchietta isolata di coniglio), ehe hanno documentato un'azione inotropa positiva; alle dosi più elevate .si otteneva l'arresto in sistole del preparato. Sul preparato cuore-polmone tli cavia, reso insufficiente con pentoharhital [43], gli estratti di mansonia f'sercitavano gli effetti« terapeutici», aritmici e tossici, tipici dei glucosidi cardiattivi. Oltre che agli alcaloidi e ai glucosidi, parte dei sintomi tossici dovuti alla inalazione delle polveri di certi legni (specialmente i sintomi emorragici) potrebbero essere dovuti alla presenza di saponine, che sono state spesso trovate, e talvolta identificate, come nel caso del makorè (l'aglicone di questa sostanza è rappresentato dall'acido hassico) [9]. Le saponine, quando introdotte per via parenterale, hanno effetto emolitico e sono per questo anche usate da alcuni popoH primitivi come veleno per le frecce; irritano le membrane mucose, ma non penetrano attraverso la pelle intatta. Di nuovo si prescinde qui dalla eventuale presenza nelle stesse polveri •li legno anche di sostanze sensibilizzanti: questo tipo di effetto verrà trattato in 4. 4.. - AZIONE ALLERGIZZA:'iTE DELLE POLVERI DI LEGNO Le polveri di molti legni, non solo f'Sotici, hanno azione allergizzante (vedr.si Tab. 2). Nel compilare la tabella, fra i numerosissimi legni per le cui polveri è stata dimostrata la capacità allergizzante, sono stati indicati solo quelli dei finali si è avuta notizia di una maggiore diffusione, specialmt'nte in Italia, ~umerose sono le sostanze, presenti nei lf'gni usati ndl'indu~tria, delle quali è stata accertata l'attività allergizzante. Tali so;;tanze sono ascrivibili ad alcuni prindpali t'aggruppamenti chimici. Un primo gruppo chimico da considerare è qut>llo dei chinoni, importanti sia p('r il loro potere allf'rgenico, ~ia per la loro frequente presenza in piante anche tassonomicamentc alquanto distanti. Chinoni ad azione alll'rgizzante .~ono il lapacolfl e il •lesossilapacolo, presenti in varie specie •Iella •~ "• • ~ ~- •• • ~ '~ ." { Quernts Fa~acl'a(' l I"('~uminMo"' parilionoirlo>a(' Pel!"'t)'ru' d!'nsiflnra Lrf!:umino~a(' l l Dt~/b~r~ia ni/{ra D•d~rgiu relustl Bowdichia nitida Diplotropis purpurea Andirll int>rmis A. ruriuretl Brya ebenus Flinrlcrsiaco>a(' r rob1or Chloroxylon stvieiPnin sy/r•ll!irtJ cra~$if/ora Fa!(US D. { } j 1 Ebano maeagsar Ebano di Ceylon Ebano africano Di!J8pyros rdrbira D. pfn.num Ehi'IlllCClll' o O t'l'i- iraniano. J Coeobolo Ll'j!:llO di ro~a bra~iliano. pali••nn· dro di'l Brasile 5ul.'upira [6f>] [fi5] [M] [fi.3] Coeu~wood. ~ha.no w·rdo> [23] [621 160] [(•IJ (6U] -------·- [2._~.1._ 2(>._~L_IO. ,, '· _,(,_ ·"· Alj [~2] JS l J [49] (!;Oj [.%] f-1,7, -tfl] fU. ·1:;. U>J l!ilolioo(Tofi• --------, 11 f.~Q] l l ~ Anp::elin. kurarn marrouo>. rhano Purpl .. hrart, amarantc QnHria, rovnr Legno di ~atino Faj!;gio Limbo, akom, frakì· Ce-dro rosso di'l Cannrla dPntale Th1oja plicat11 lm•~o k ny•ma. ho"- Terminalia alala Rosso l.'nrorro. bosso tur<'o Pl'roba bianca lpè, lapal"ho Kamassi. ho••o. so africano Oleandro Molongò '-""m< <o>nom•ro•iole Cupre~~areat• sPmperl'irPrM Tabebuia (varie spl"ci<•) pProba Pnralt'rmnq l Comllr!'tar<'ar { ol..ander Ramfo{fin penraphilln N~rium Gonioma kamaui ~p.ei~ R11:t11s ca('•alrinioidl'ar l l J l ·---------- - - - - - , Buxacrnf' . , Bil!:llOilÌll('l'llP Aporyna<'l'lll' 1:---··· F A M l r; L l A Legni eon polveri allergizzanti TUlFI.T~ 2 • •> ' ""o' ~ ~ ~ -•'" '• - • i;:~ '~ : ;: ~ ~ L l A Taxaceae Thymel•u.·ace Y ..rheuaceue Stert:uliaceac Dalbergia eoehinchinelllii• Dolbugio sraveana Swi!llenia JWJ!Uigoni r i r Populus albus Mimusops (varie ~l'cdc) Quassia omara Man.sonia aùinitnll Tripioehiwn sclemryion T ariU baccala Gonyso/lu~ bancanus 'l'Mtona grun•lis Toono sureni (Cedrdn Jooni) Chloroplwra I':Xcelsa Pynu$ $ylvestris l P. pi.muler P. paiuslris Abiu alba L PseudOI5uga menzi~~ii F ogoro flava r iL (varie specie) Khaya antho1heca Machaerium sdcrc>xylan r Pteroearpus i Salicaceae Sa polacca•· Simllroubacca, Dalbergia latijo!ia ~v~< i~ ,L Dalbergia melanoxyWn j Piuaceac Rutace;u: l l J ~i l[ l !>.ome cumiUCH·i~lc Dougla~ Legno di ,;atìuo delle Indie Ocddentali Pioppo Makorè. muahi Quassia Mamouia Oheche, uhachi, ~au,J.a Tasso Ram in o Teuk l l Caviuna, t>UO ferro Sandalo, muninga Mogano africano Mogano americano, cubano, ~pagnolo Cedro di Burma lroko, kambala, teak africauu Scotts pine Pino marittimo J Pitch-pine Abete Ehano l'alissundro dell'Asia Legni con polveri allergizzanti Dalbergia sissoo r Dalbergia oiit•eri . i ' ~apiliouoideae t; ~loraceae Meliaccae Leguminu~ae l'A M l -~~- oa] [81] [60] [9] [64] [7. 77, 711] [2] [79] (52, 80] [76] [6UJ [60] [l:l} l7J, 75, 7, H] [73] [69. 6] [70] [11] [69, 72] {2] [67, Bibllo~r•ki~ ~cgut·: TAlll::LLA ~ ~ "" ! 3 ~ ' ~ l ~ • famiglia delle Bignoniaceffl! l82] l" in Tectona {(randis (fam. Verbenacf'ae) [83]. Altro chinone, estraibile dal legno dt·l cedro rosso dtll Canada (Thuja plicata), è il timochinone [53], mentre da Quassi(t amara si estrae il 2,6- dimt"tossibt•nzochinonc [84]. Particolarmenw sensibilizzantt• è il dalhergiune (e i suoi molti derh•ati). un chinmw presente in tutte le specie del genere Ualhcrgia e in Machaeritm1 scleroxylon [6]. Simile al dalbergione è la dimetil-pterocarpina, un isoflavanoide estraibilt• dall'angelin (Andira inermis) [85]. Nel legno di ebano (g<'· nere Diospyros) è stato ritrovato il macassar, un antrochinone facilmentt· os~idah1le a chinon<'", la cui proprietà allergizzantc tuttavia non è stata ancora dimostrata [59]. Sono state inoltre riconosciute come chinoni una serie di sostanze, chimicamente non meglio identificate, ma sicuramente allergeniche, presenti nd legno di mansonia. sucupira c ebano marrone [6, 86--90]. In alcuni legni con caratteristiche allergizzanti sono presenti composti appartenenti al gruppo degli stilheni; tra questi la cloroforina, estraibili' dal legno di iroko [91, 92], e la pinosilvina (da Pinus sylvestris, P. pinaster. e P. palustris) [93]. A proposito del pino, tuttavia. non si è ancora ben certi se l'azione allergogena sia da attribuire alla pinosilvina descritta da King o ad un terpene (il delta-3-carene) a cui fa riferimento Pirila [94]. Pur non esistendo prove sicure sulla loro capacità a sensihilizzare gli individui esposti, sono ancora da menzionare le furocumarine presenti nt•l legno di satino (Chloroxylon swietf'nia e Fagara flava) [95]. Secondo alcuni autori il composto responsabili;'" delle allergopatie legatf' alla lavorazione del cedro rosso è l'acido plicatico (derivato fenolico) ivi ritrovato [55, 56]; a giudizio di altri autori, invece, l'attenzione va rivolta al 7idrossi-4-isopropil-tropolone e alla gamma-thujaplicina (entrambi appartenenti al gruppo dei tropoloni) [53]. Va infine ricordato l'antecolo che Morgan [69] ha individuato qual1• responsabile delle forme allergiche riscontrate in lavoratori esposti allt· polveri di Khaya anthotheca (mogano africano). Un commento a parte meritano l'acero (Acer saccharum) e la sequoia, o legno rosso della California (Sequoia semperl'iums), lt• cui polveri probabihnent(' non contengono sostanze sensibilizzanti sintetizzate dalla spt~cit· arborea, ma da microrganismi cht> vivono come saprofiti dd legno, comft il C0ptostroma corticale nel caso dell'acero e l'Aureobasidium pullulans (pullularia) ed alcune specie del genere Graphium nel caso della sequoia. Sequoiosi è stata chiamata la grave forma di alveolite allergica estrinst'ca (vedi 4.1.1.) descritta i11 alcuni lavoratori esposti a queste polveri [96]. È stata descritta anche la forma asmatica [97]. Un'ipotesi simile è stata ayanzata anche per le polveri di sugheru (Quercus suber), anch'esse capaci di pro.-ocarc le due forme allergiche estrin- BELLI, BRAC(.;I, COMBA, SETTIMI 829 ~t·che descritte in 4.1. (asma e alveolite), che in questo caso prendono nel loro complesso il nome di« suberosi» [98, 99]. Probabilmente sono presenti ambeduE" i meccanismi, e il microrganismo in questione è il Penicillum fre~ quentans f100]. Da notare che la polvere di sughero contiene anche notevoli 'iuantità di silice [101]. -\.l. - Azione allergizzante ;;ull'apparato respiratorio Nei lavoratori esposti a polvere di legno possono svilupparsi malattie respiratorio su base immunologica. Vedansi a questo propo~ìto le rassegne di Nava [60) e di Carapella e Mazzella (102], e, anche se nnn specificamente dedicati a questo tema, gli articoli di Gialdroni-Grassi ,. Grassi {103], Cirla e Zedda [104] e Lucchesi e Baiocco [105]. In accordo con Cirla e Zedda [104], è possibile affermare che all'insorg:t·nza di questa patologia respiratoria concorrono diverse condizioni. Le pokeri di legno rappresentano certamente la condizione scatenanti'!, ma ad ··~sa si aggiungono le condizioni predisponenti individuali e ambientali. Fra le condizioni predisponenti individuali devono essere considerati i fatturi ereditari e costituzionali, la ipereattività immunologica (atopia), la man~ione, il posto di lavoro e la mancanza di idonee protezioni individuali. Condizione predisponente ambientale è la presenza di inquinanti chimici gassosi (solventi, acidi, ecc.), di polveri irritanti (CaO, BaS, ecc.), di polveri inerti (cemento, ossidi di ferro, ecc.) o di condizioni microclimatiche sfavorevoli. tl~ll'apparato -U.l. - Patologia e quadri clinici. In seguito all'azione allergizzante delle polveri di legno, si possono distinguere fra i Tàvoratori due quadri patologici: il primo, di tipo reaginico (reazione di tipo I nella classificazione di Geli e Coombs (106]), si sviluppa nei soggetti atopici (asma allergico estrinseco), il secondo, di tipo precipiM tinico (reazione di tipo III nella suddetta classificazione), è proprio dei soggetti non atopici (alveolite allergica estrinseca). Per ognuno dei due quadri accenneremo prima alla patologia, poi ai •tnadri clinici, premettendo che un'anamnesi accurata è necessaria, e spesso sufficiente, per porre la ,Hagnosi. -t. L L l. - Asma allergico estrinseco. - ~eì soggetti atopici l'incontro tra antigene ~: anticorpo avviene a livello della mucosa bronchiale (e della cute nel corso della t":secuzione dei test aller~ologici cutanei) con liberazione di istamina, bradichinina. sostanze a reazione lenta. ecc. Ne consegue, nel giro di pochi minuti, ipersecrezione delle ghiandole bronchiali, edema della mul'n8a. spasmo della muscolatura liscia bronchiale: un quadro cioè di asma bron~ <'hialc allergico ehf', cessata l'~'sposizione, tE•gredisce rapidamente. 830 In alcuni sug~etti, inYl'Ce. la rea:r.iont" è ritardata. con inizio dopo 6-8 1m· dall"esposizione e risoluzioue lenta della sintomatologia. In molti cat.i. lu· fine, sono presenti sia la reazione immediata cht• quella ritardata (71. l07J. Dopo pochi minuti dall'esposizioni' alla polwrc allergizzante il lan1ra· tore accusa oculo-rinite cou abbondante rinorrca. tosse st'cca. dispnea si· bilante prevalentemente espiratoria. Obiettivamente si riscontra iyu•remia delle congìuntiye e delle mucose nasali e, sul toraci", il tipico reperto di sihili e fischi preYalentemt'nte espiratori. La sintomatologia regredise<' rapidanu·nto· con la fine dell'esposizione e al massimo dopo un'ora si ha la normalir.zazion1" del quadro clinico. l broncodilatatori sono capaci di far rcgredir1• rapidam<'nt~· la sintomatologia. In altri soggetti la crisi dispnoica, in genere non accompagnata da oculorinite, compare gradualmente dopo 4--6 ore di esposizione; scppur m~no viu· lenta, persiste pt'r alcune ore dopo l'allontanamento dal lavoro. In qualcb.. caso. all'ascoltazione del torace, si evidenziano. oltre al reperto di fischi ~· sibili, anch"' fini rantoli alle basi. In numerosi soggetti si ha una reaziom~ difasica, per la presenza siu della crisi immediata che di quella ritardata. L'incidenza della malattia è molto elevata: asma bronchiale con sensihilizzazione alle poh:eri di cedro rosso è stata riscontrata da Mue e Coli. [26, 54], in un campione di 154 lavoratori, nel 24,7% degli esposti. dopo esposizioni variabili tra 4 mesi e 3 anni per gli addetti a mobilifici e tra gli 11 f' i 20 anni }Jer i lavoratori delle segherit·. ("') 4.1.1.2. Alt·eolite allergica estrinseca. - Nei soggetti non atopici la r~·a­ zione antigene-anticorpo coinvolge immunoglobuline precipitanti (IgG t• IgM) con intervento del complemento. l complessi che così si formano sono fagocitati dai granulociti che, distruggendosi, liberano enzimi lisosomiali lesivi per i tt'ssuti. Nt:' consegue infiltrazione cellulare, e poi fibrosi. a liYello dei tessuti respiratori periferici; le cellule, per lo più istiociti, linfociti e plasmacellule, infiltrano dapprima le pareti dei bronchioli e poi i setti interalveolari. Possono essere presenti lesioni granulomatose con cellule epitelioidi e qualche cellula gigante. Il quadro clinico è determinato dalle modalità di esposizione [108}: se l'esposizione è intensa e breve, dopo 5-6 ore si manifestano sintomi gent"rali {febbre, malessere, anoressia), accompagnati da dispnea e tosse secca; se invece la esposizione è di lieve entità, ma prolungata nel tempo, si ha l'in· (*) M. Chan Yenng e Coli. stimano l'incidenza dell'a~ma da cedro rosso, in la" oratori con esposizione media di lO anni, intorno al 4-5 %· La maggior parte dei la"oratori svilupperebbe la malattia dopo 2 anni di eftpo~i~o-ne. [M. CaAN YotTNG 1!1 al., }. Occ. Mfd. 20: 323-327, 1918:. l BELLI, BR,!.CCI, CO'IIB"'-, SE'fTI'III staurarsi progressivo di un quadro caratterizzato da dispnea, tosse. perdita di peso. I rialzi termici mancano o sono lievi e non in stretto rapporto con l'esposizione. All'esame obiettivo in ambedue i casi sono presenti rantoli crepitanti relativamente scarsi. Manca il rt>perto di fischi e sibili espiratori caratteristico dei casi con broncospasmo. Mentre nei casi di asma bronchiale allergico l'esame radiologico 1lel torace non evidenzia alterazioni patologiche, nelle alveoliti allergiche il 11uadro è caratteristico. Le prime alterazioni sono rappresf'ntate da opacità puntiformi e micronodulari, via ,.-ja più grandi con il progredire della malattia. Le prime localizzazioni sono nei campi polmonari medi ed inferiori, ma ogni zona del polmone può essere colpita. Il quadro è irreversibile. È importante l'utilizzazione di una tecnica radiologica adf'guata, come nelle pneumoconiosi; in particolare, di scarsa utilità risulta l'esame schermografico. L'alveolite allergica è più rara della forma asmatica: la sua incidenza e il tempo di esposizione necessario per la sua insorgenza non risultano da studi epidemiologici. In analogia con quanto è riferito per il più noto« farmer's lung» [109], il cui quadro è analogo per patogenesi e clinica, potrebbe essere necessario un periodo di almeno 2-4 anni. -1-.1.2. ~ Prove fun:rioTUJli re.~piratorie . .:'l'elle forme asmatiche gli esami eseguiti al di fuori della criSI possono 1lare risultati negativi. Durante l'accesso asmatico sono presenti i segni dell'ostruzione bronchiale, che regrediscono dopo broucodilatazione. Nei casi di alveolite allergica si ba insufficienza ventilatoria restrittiva, raramente associata ad ostruzione; diminuita può essere la diffusione alveolo~ capillare e la elasticità polmonare. -U .3. ~ Esami di laboratorio. Metodi immunologici di diagnosi: 4.1.3.1. - Identificazione delle immunoglobuline. - Nei soggetti atopici è possibile mettere in evidenza un tasso elevato di IgE con metodica radioimmunologica (radio-allergo-sorbent~test o RAST). È uu test alla portata di pochi laboratori, costoso e di delicata esecuzione. Più semplice risulta la determinazione elettroforetica delle IgG e IgM, che non permette però la identificazione degli anticorpi specifici. 4.1.3.2. - Test di Prausnitz-Kustner. - Evidenzia il trasporto passivo anticorpi. Nelle forme di asma bronchiale allergico conferma la diagnosi di sensibilizzazione, ma richiede l'iniezione del siero del soggetto in esame m uno di controllo. ~li 83~ RAS!IEG!IIT Sia nell'asma allergico che nell'alveolite allergica estrinseca può essere presente eosinofilia ematica e delle secrezioni bronchiali e nasali. Altre prove sono scarsamente usate. Per una completa ed aggiornata trattazione si rimanda a Nava e Bri.atico-Vangosa [77]. 4.1.4. - Test di provocazione. 4.1.4.1.- Test cu•anei. -La metodica più corretta è quella che utilizza l'introduzione per via intraderm.ica degli allergeni, dopo aver saggiato la reat• tività cutanea aspecifica con istamina e soluzione salina. La lettura va est'· guita dopo 10 minuti, 6 ore e 24 ore, per cogliere sia le reazioni immediate chf" quelle ritardate, particolarmente importanti nelle alveoliti allergicht>. In questi casi la reazione ritardata consiste in una infiltrazione perivascolart>, dapprima di granulociti, poi di linfociti e monociti. Tuttavia è stata segnalata la negatività delle prove cutanee anche nt>i casi in cui l'anamnesi e le prove di provocazione per via inalatoria hanno di~ mostrato la avvenuta sensibilizzazione. 4.1.4.~. - Test inalatori. - La provocazione del broncospasmo dopo inalazione dell'allergene so11pettato ha grande valore diagnostico nei casi di asma allergico estrinseco. La sua dimostrazione può farsi: l) eseguendo l'esame spirometrico in condizioni di base, alla fint' dell'orario di lavoro e dopo altre 6 ore. Viene considerata positiva la prova in cui si verifichi una diminuzione del VEMS (volume espiratorio massimo al secondo) pari o superiore al 10 %: 2) facendo inalare la polvere con apparecchio di aerosol, secondo la tecnica di Hargreave e Pepys [110]. Tale metodica va eseguita in ambiente ospedaliero, perché può scatenare un attacco asmatico grave; 3) facendo ripetere, in laboratorio, l'attività lavorativa, a somiglianza di quanto realizzato da Zedda per lo studio .degli effetti del TDI (toluendiiso· cianato) [lll]. Nei casi di alveolite allergica estrinseca l'inalazione dell'allergene può determinare la comparsa della sintomatologia generale (febbre, malessere, leucocitosi neutrofila), una diminuzione della diffusione alveolocapillare e della capacità vitale. La dose di allergene deve essere, in quep.ti casi, piuttosto elevata. B~LLl. llft,!.CCI, COMll"'-, SETTIMI 4.1.5. - Visite preventive. DeYono essere individuati i soggetti con storia di allergia. Si può anche ipotizzare il saggio della reattività bronchiale con acetilcolina, ma va tenuto presente che, per i legni che si sono dimostrati altamente allergizzanti, la prevenzione secondaria sembra avere scarso valore. 4.2. - Dermatosi allergica eczematosa Gli allergeni p:resenti nelle polveri di legno possono provocare una dermatosi eczematosa con un meccanismo allergico di tipo ritardato (tubercolinico), senza anticorpi circolanti e con anticorpi legati ai linfociti [7, 81}. Le lesioni sono quelle tipiche dell'eczema. Istologicamente sono caratterizzate da edema deUo strato malpigbiano dell'epidermide, con stiramento e successiva rottura dei ponti intercellulari. Da qui la formazione di vescicole microscopiche che, confluendo, danno origine a quelle macroscopiche, Nel derma è presente iperemia, edema, intiltrazione linfomonocital'ia. Le vesci.cole evolvono o verso la rottura o verso l'essiccamento, con formazione di una piccola crosta lenticolare. Può aversi infezione secondaria. ~elle fasi di riacutizzazione si ha disepitelizzazione; quando invece la malattia regredisce si ha la paracheratosi: presenza di cellule cornee nucleate con scarsa quantità di cheratoialina, intimamente legate tra loro, che si distaccano in lembi estesi. Nella cronicizzazione della malattia si ha ispessimento in fOto dell'epidermide, con allungamento delle papille, approfondimento degli zaffi interpapillari e limite dermo-epidermico molto sinuoso. -t2.1. - Quadro clinico. I1 soggetto presenta, nelle parti esposte, prurito, eritema, edema con successiva formazione di vescicole che si rompono e si ricoprono poi di croste. Quando la malattia si cronicizza la pelle diventa scura, ispessita e pruriginosa. L'eczema insorge dopo almeno 10-15 giorni di esposizione e scompare lentamente eon l'allontanamento dal lavoro, riapparendo immediatamente ad ogni ripresa del lavoro. In alcuni casi tende a cronicizzarsi. e a diffondersi.. 4.2.2. - Esami dì laboratorio. La diagnosi, sospetta in base all'anamnesi e al quadro clinico, viene conf'"rmata con i t~st cutanei (patch-test): l'allergene, opportunamente diluito, .,.iene posto a contatto con la cute ricoperta poi da una strisciolina di plastica. La risposta va letta dopo 24 e ·1.8 ore ed è positiva quando si manifesti edema, eritema o vescicolazione. Può anche essere utilizzato il test di linfo· blastizzazione. H:ll La misure di protrzion(· indiYiduale risultano di searsissima utililit. Ya im-ect> controllato l" ambiente dì lavoro, diminuendo la poherosità r la concentrazìont' di sostanz1• irritanti cht• favoriscono l"allergizzazioJw. L'llni<'a misura valida resta l'allontanamrnto {hl! laYoru 1h•l sogp:dtu. ~- (.·\_\CHO E l'UL'STlll-\ IJEI. U:t;\() Lo studio dell'incidenza dei tumori fra i lavoratori dd legno è !>lato affrontato da numerosi autori. Milham [ll2J ha studiato le c.aul:'e di mnrh• di circa 300.000 soggetti, di sesso maschile ed età supt>riore ai 20 anni. th:et·duti nello stato del Washington fra ill95() e ill97L ponendolt> in rapporto con la professione, Standardizzando i dati in base all'età e all'anno di mort1·. sono stati ricavati i numeri di morti attesi per gruppo prof(\SSionale e Jl!\r causa di morti·. Per quanto riguarda l1· lavorazioni connesse al legno. si ttro' ato: l) eccessi di cancro dello stomaco c dt•lla prostata fatica fra i taglialegna; 1wo t' di leucemia !in- 2) ecce.o.si di cancro dell'apparato digerente (YarÌt' sedi) fra i forestali; 3) eccessi di cancro dell'intestino tenue e dei poietici fra i lavoratori della carta; 4) ecces~i di cancrn dello stomaco e dei fra i la,-oratori del legno eomJH'nsato; te~suti te~suti t> del perito· linfatici ed cmn- linfatìci ed t•nwpuidiei 5) eccf's~>i di cancro del pancreru< e del testicolo fra i lavoratori delle segheri() (e altri tipi dì lavorazione meccanica dd legno); 6) eccessi di cancro dello stomaco e morbo di Hodgkin fra i carJICntieri. Gli eccessi di morte per cancro descritti sono di solito dell'ordine di 1,5-2 -volte; fanno eccezione, per i lavoratori della carta, il cancro dell'intestiuo tenue (circa 5 volte) e il mieloma multiplo (circa 2,5 volte), e, per i lavoratori del compensato, Ja leucemia acuta (circa 3 volte) e la hmcemia mieloid(• (circa 3 volte). Queste differenze sono risultate statisticamentt> significath-1' (p :s; 0,05). Milham e Hesser [II3] hanno documentato, con uno studio di tipn «case-contro!», l'eccedenza di )ayoratori del legno fra i decessi dovuti a morbo di Hodgkin in 1549 casi registrati nel corso dì 20 anni nello stato del Nt'w York, e relativi a soggetti di sesso maschile di età superiore ai 25 anni. j llEI.LI. BBAC(.I. C;U'tiRA. SETTIMI In base a quebti dati gli autori suggeriscono l'esistenza di un fattore car· i·inogeno ambientale legato all'esposizione al legno, e che esercita la sua azione ~oprattutto a carico dell'apparato digerente e dei sistemi linfatico cd emopoietico . .-\cheson [114, 115] ha condotto un'indagine sull'incidenza de.Jl'adeno· l'ilrcinoma della cavità nasale e dl"i seni paranasali nel Buckinghamshire e rwll'Oxfordshire. Ha utilizzato il registro dei tumori di Oxford per il periodo 1956-1965; la popolazione complessiva era di circa 1.000.000 di persone. I lavoratori del legno costituivano il 3,3% della popolazionf' attiva e il 37,2% d t" i casi di tumore in membri della popolazione attiva. I casi in questione erano ~oprattutto adenocarcinomi originati nell'area dei turbinati e del seno etmoi· dale, a carico di fabbricanti di mobili concentrati nella zona di High Wyeumbe. Essi avevano lavorato nel settore del legno per la durata di almeno .J o lO anni, e il tempo medio di latenza dei tumori era di circa 39 anni. L'incidenza annuale tli questi adenocarcinomi t"ra circa 0,6 x !IO-~ nella pupolazione generale e 0,7 x 10..3 fra i fabbricanti di mobili di High Wycombe. Negli anni fra ill920 e ill939 (periodo in cui ant~nne presumibilmente l"t·~posizione al fattore cancerogeno nella maggior parte dei casi considerati in questo lavoro) le industrie di questa zona erano caratterizzate da elevata polverosità, in •tnanto la lavorazione del legno era già ampiamente mecca· nizzata, ma i sistemi di aspirazione delle poh·eri non erano ancora stati introdotti. Le polveri cui erano stati esposti questi lavoratori erano soprattutto •1uercia, faggio e mogano. Ricerche analoghe, condotte nuovamente in Inghilterra [116], in Fran· eia [ll7, ll8], in Danimarca (119, 120], in USA (121] e in Australia [122], confermarono l'associazione fra esposizione a polveri di legno t" cancro delle ,·avità nasali e paranasali. Andersen ad esempio mostrò che in Danimarca negli anni 1965-1974 la frequenza annuale dell'adenocarcinoma del naso era o•irca 0,9 x 10-" nella popolazione generale e 0.5 x 10-3 m·gli addetti alla fabbricazione di mobili; osservò inoltre che anche i tumori •~ctodermici diu·rsi dall'adenocarcinoma erano in eccesso fra i lavoratori del legno [119]. /\.Ila lavorazione tld legno risultano dunque indiscutihilmente associati i tumori del naso e dei seni paranasali (in particolare l'adenocarcinoma). [n [nghiltcrra i tumori dell'etmoide ~ono ennsiderati malattia profes· ~innale per i lavoratori del legno dal 1969 e in Fr:1ncia una mi~nra analoga ;.. "lata proposta [117]. .\lentre è imlispt"usabile un'opera tempestiva tli prevenzione primaria. intf"~a cume rimozione delle pniYf'ri di legno mt"diante impianti di aspira· t.wne nei luoghi di lavoro [123 J. va anche considerata !"utilità della preven· zinne secondaria. inteAa comt" 1liagnosi precoce di 11uesti tumori. IL% A questo fint• ..-a ricordato clw: - il tumore si origina in una r-avità o8sf'a chiusa e si esteriorizza più n meno lentamente: 'è a quel momento clw si manifPstano di solito i sintomi iniziali; ostruzione nasal1• unilaterak. rinorrea sierosa e poi purulenta unilaH·ralc, epistassi. Possono anchf' esserci segni oculorbitari: lacrimaziono·. esoftaln1ia, diplupia, abbassamento dt>ll'arutf"7.Za YÌ!<ÌHt 1\if'lla fa~•· ini?.iHI•· il dolore è raro; - il tumore tende succf"ssiYamente a sorpas;;an• i limiti delretmnide. causando una dt>formazione facciale ch1·=è ·segno di uno stadio ormai molto avanzato; - qul"l!ti tumori tf'mlono a svilupparsi in soggetti con infezioni prt·· gresse dd naso (',:secondo Curtf'(e Coll. [ll8]. sono fattori di rischio: il tranmatismo facciale, il fumo di tabacco e l'etilismo. Tra i fattori di rischio professionale. oltre alle lavorazioni dd legno, si considerano rilevanti certi' lavorazioni del cuoio e de11a industria calzaturiera [1241 c alcune lavorazioni del settore tessile; - per la diagnosi, oltre all'ispezioni: e alla palpazione. occorronn la rinoscopia anteriore e posteriore, l'esame radiografico e la biopsia. In conclusione si può considerart• proYata l"associazionc fra certe la .. orazioni del legno e il cancro del naso e dei seni parana~ali, t' si hanno st>ri•· indicazioni di eccessi di tumori degli apparati digerenti, linfatico ed emopoi•·tico fra i lavoratori del legno. Sono auspicabili studi sperimentali su animali per individuare gli a~cnti causali di questi" neoplasie, e, contemporaneamentt', vanno praticate Il' misure di prrvenzione primaria e s;condaria citate prima ( •). 6. -- CU."iCU1SlO:'\I h1 Italia. considerando l"importanza dell'occupazione nei settori « kgno>> e« mohili», si rendono m•ces~ari studi che pernwttano di valutart• la incidenza di questa patologia nella popolazion•~ esposta: infatti i la ..-ori finora pubblicati sono spesso limitati alla descrizioni' di casi clinici. ("') Rerent~_>mcnt~ Gero~a ha rffettuato l'~oamr t·itolo!!ico dPl sl'crHo naoak in l.nn· ratori {>Spo~ti 11 polveri di legno, dimo•trando ahHazioni irritati,-r cronidw. T alt• metudint appart• importante ~ia cotnc 11\I'UO J<rrcocP di diagnosi di 1'\-Pntuali neoplru;ip. oia sopntt• tutto eom~ indire di esposiziolle. [A. GERO'>A. Te.•i <li spuia/i;;u;:io11r in .Uedicina dt'l Lol"oro. Un;Htoità di Bologna, Anno Arcad<·micu 1907-ìBI. l l l BELLI, BRACCI, COMBA.. SETTHIU "' Si impone inoltre la pronta adozione di alcune misure prevf"ntive, che deYono comprendere: l) più estesi e puntuali interventi di bonifica ambientale per ridurre livelli di polverosità e per evitare lo sviluppo di miceti; 2) « screening» immunologico degli esposti per individuare precoce- l .!1 '~ 'l "l, ' '; mente i soggetti sensibilizzati e quindi per allontanarli dalla fonte sensibilizzante: 3) identificazione prec<Jce di altre forme patologiche. Appare poi opportuno estendere il riconoscimento di malattia professionale ai tumori del naso e delle fosse paranasali. Inoltre sembra logico ··liminare dalla tabella delle malattie professionali la dizione« legno esotico», essendo dimostrato il ruolo eziopatogenetico anche di legni di produzione nazionale. RiceruJO il 20 nowmhre 1978. Acceuato il 19 dicembre 1978. BILBIOGRAFIA l. RAMAZZlNI, B., 1700. De 11WrbU artificum diatriba, tr. it. E. Zerboni, Milano, 1908. 2. Woons, B. & CALNAN, C. D. 1976. Toxic wood8. Br.]. Dermawl. 94: suppl. n. 13: 1-97. 3. RECORD, S.J. & HE!!S, R. W. 1943. Timben ()fthe New W()rld, Ya1e, New Haven. -~. SANDERMANN, W. & BARGHOttRS, A. W. 1956. <118 Roh und W~rk31. U: 37-.J.O. Gesundheits~chiidigende NutzhOb:er, Hul: 5. SANDERMANN, W. & BARGROORN, A. W. 1956. Gesundheitssch!ldigende HOizer. }4.; 87-9-1. f>. HAUSEN, B. M. 1973. Holzarten mit Gesundheitnchii.digenden Inha1tutolfen, DRWVerlag Gmb H, Stuttgart. 7. ScHULZ, K. H. 1962. Untel"!!uchungen iiber die sen~ibilisi .. r .. nde Wirkung von fnhalts· ~toffen Hiilzer. Beruf3deriJUJUJ3en. 10: 17-27. 8. 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SCI!i:VE 11·11 TO~~IC!Jl,O(;J(:III TABELLA " Temperatura di eholliziom· dell'acrilonitrile a diverstpressioni atmosferichr Tensiour di vaporr delr acrilonitrilr a diverse temperaturr ., Tron]"''"'"'•' l --------1 1 ........... di '"l"''' mm Ile l'r~'"'""' ,.,m,.,f.,., .• mno l!~ l'o'"'l"''~'"'" d; o·lmllf·,jo,.,."1 1 i :li " 0,1 '" H:l lO~ 311 l:w '" '" 20(! 298 ----·-·· ·---- ' l ~Il H.: IOO :2:\.lo 2.)11 4~ so o 61.7 7611 77 .:l .h ~--·· L'acrilonitrilt•, inoltre, virm• usato nella fahbricaziom~ di alcum· m~­ terie plasticht": SAT'\ (stirenr-acrilonitrilc), ABS (aailonitrilt•-butadirm•stirenr). nella fabhricazionr del caucciù nitrill" e nella produzione dd nitron: infine vienr impiegato anchr comr insetticida, come fumigantf" t· nellt• siutt•si organiche. Inoltrt•, il 15 <>~1 della produziont' europea delle plasticllt· contenenti acrilonitrile, cht• è rli 350.000 t/anno (dati CEE). è drstinatu all'uso alimt"ntart• (contenitori. macchinari, utf'nsili da cucina) (•) ASSORBIME:\TU, METABOLISMO. ESCREZIO:\E L'a~sorhimento ddl'acrilonitrile può avvenire per inalazione, per contatt11 rutaneo e. accidl"ntalmt:'ntt•, per ingestionf'; la via inalatoria è la più importantt· nrl campo industriale. sehhenl' aneht• l"assorhimento cutant'u sia pericolo~n. ancht' pt"rché più insidiosn. Il tost~ico. una volta penetrato nt'll"organismo, vieni:' in }l&rtt:' sci11so producendo acido cianidrico t' ioni cianuro, in parte passa attraverso rorf!,'anismo senza subin~ modificazioni t' quindi Yiene eliminato con le urinr. Nt•l primo caso l'acido cianidricn r i cianuri prodotti si ritrovano poi nel pla~ma e nrlle cellulr del sangue. L'azione tossica è quindi dovuta sia alla presemo;a dt'i suddetti metaholiti nel sangur, sia alla molecola intera dell'acrilonitrile. Quanto a quet;t'ultimn la presenza di un radicale CN - rendt> molto atti"u chimicament(' il doppio legaml' dd gruppo etilenico. Ciò comporta cht' l"acri(*) Dal settembre del 1977 negli USA ~ proibita la 11roduzion" di bottigli(' in r"sitH' contenenti acrilonitrJI" per bt'vande ga8sate e birra. llELLINO, GIUG~OLI, PASSEiliNI lonitrile può reagire, mediante reazione di alchilazionf'. <'OD gruppi sulfi.\rilici 1L2l Come è noto, questi ultimi sono prest"nti in din•rsf' molecole organiche che esercitano una funzione det1•rminante per lo s..-olgimento Ji multi processi biologici: si ritrovano, infatti, in alcuni 1•nzimi, in proteine tissutali e del siero, peptidi, cnenzimi P singoli aminoacidi. Din~rsi autori hanno inoltri'- ipoti7,zato un ulteriore meccanismo d'aLione tos~ica ddl'acrilonitrile, mediante la formazione di un qJOssido. Questo, infatti, è un composto che si forma, di frequente. da composti insaturi [:l. t]. (vedi più avanti per la mutagenicità th•ll'epossido). Questi vari meccanismi possono spiegare la diversa forma in cui si manife,.,ta l'intossicazione 1la acrilonitrile rispetto a quella tipica dei cianuri [l, 5]. Gli ioni cianuro vengono trasformati in tiocianato, eliminato poi cnn lt• urine. in presenza di solfuri riducenti e dell'enzima rodanasi; questo en?.ima, detto anche tiosolfato solfurtransferasi (2. 8. l. l.) si trova prevalent~·mente nei mitocondri delle cellule epatiche P, per mezzo di un gruppo disolfuro nella sua molecola, trasporta un atomo di zolfo dal solfuro al cianuro. EFI'F.TTI SULLTo:\10 La si!ltomatologia dell'intossicazione 1la acrilonitrile è stata rlescritta principalmente in forma acuta. Una t'Sposizione a basse concentrazione è seguita da arrossaml"nto del ""iso e da un aumento della salivazione [6]; irritazione delle mucosP congiuntivali e oculari (sternuti, lacrimazione, fotofobia) con possibilità di danno alla cornea [7]; irritazione del naso: la respirazione si fa più profonda. Se la tsposizione continua compaiono: cefalea, astenia, nausea, vomito, dispnea .. senso di oppressione al torace, cianosi, collasso, respiro irregolare, convul~ioni [6]: questi disturbi, in caso di assorbimento di quantità notevoli, evol,·uno fino a perdita di conoscl:'nza, blocco respiratorio e morte. Negli intos~icati per via orale sono molto più accentuati i disturbi a carico dell'apparato gastro-enterico con crampi addominali, mentre nPgli intossicati per assorbimento percutaneo, oltre ai suddetti sintomi, ~ono prPst"nti, nt•lle zone eutanee venute a contatto del tossico, l'rÌtPma più o meno intenso 1'. più raramPnte. formazioni ve~cicolari [7]. Suno stati riportati diversi casi 1li itt1•ro accompagnati da anemia moderata e leueoeitosi [6]. Due suno i ea~i mortali riportati dalla letteratura: <ruesti riguardano nn hamhino di tre anni che dormi\-a in un lu~)gn insufficientemente at'reato. ,lnpo una disinfestazione con Ventox (a base di acrilonitrile) [8], ed una ral!azza alla quale ('ra ;;tato cosparso sul capo, a scopo parassiticida. un liquido <'nntemmte forti quantità di acrilonitrile [9]. L'esame anatomo-patologico ha rivt>lato iperemia e congestione a carico di tutti gli organi, prt>St'nza di !lELLI:'<O. C.RIG!'lOLI, PA~~ERI:-11 Tab. 3 T088icità acuta deU'acrilonitrile -----, ' 01. 00 topo orale 27 llljl:/k!l," DL,., cavia orale 90 mg/kg OL, 0 01._, 0 <'avia ~.c. 130 lnfl;:tkg tOfW s.o. 35 mg/kg DL_, 0 topo i.p. H m!!,"/kg [}L_-,,. coni!!,"lio i.v. 1'19 lll!l;.'kg UL, 0 ratto orale 78 mgjkg CL_,,, ratto digiuno DL,., ratto ~.c. HO mgtkg DL,;u ratto i.p. 100 m!{/kg CL,~ l~() JIJ'Dl ratto aliment. -~2.) Jlpm CL 10 ,, ntto digiuno 27.~ ppm .\ livt•llo dei liquidi biologici, s1 sono riscontrate un'alta <~oncf'ntra­ zione di cianuro nel sangue, legato per la maggior parte alla frazione cf'l· lulare, con presenza di cianometemoglobina e una cf'rta (fUantità di tioeianato, in concentrazione invt'rsamente proporzionale a quella del cianurn. Sempre a livello del sangue, si è osservato che un'atmosfera contenente 0,007 mg/1 di acrilonitrile provQca rwl tQpo alterazioni della formula leucoùtaria [17]. Dal punto di vista anatomo---patol()gico, le più frequenti alterazioni sono rappresentate da notevole congestione del fegato, dei polmoni e del rene {7] f'" da lesioni cellulari gravi (picnosi, dt'generazione cPllulare) a livt'llo delle cellule piramidali della corteccia cerebrale e, in modo meno intenso, a Ji\..-f'IIo dei nuclei grigi c!"ntrali e dei centri hulbo-protuheranziali (5]. Altri effetti i~tologici sono stati osservati in ratti a livello delle ghiandole surrenali: l't'same ~li ratti uccisi da una singola iniezione di acrilonitrile ha rinlato. infatti, una estesa emorragia nella corteccia f'. oecasionalmente, anche nl-'lla midollarc. con segni di necrosi nelle zone t'llrticali più internP. Pur non t-scludendo altri meccanismi d'azione. si presume ehe il ~lanno vascolare localt~ sia di primaria importanza [I8J. Riguardo alla tossicità cronica è statu osst'rvato che ripetutf'" f'.~pusi­ ..:ioni a 153 ppm di acrilonitrile in gatti, scimmie, cavif', ratti. ~;onigli, pro\-ocano: irritazioni degli occhi e dt'l na~o. p1•rdita df'J!'appetito, ~listurhi gastro---~·nterici e una tramitoria (liminur.ion1· d~·lla motilità d,•gli arti posteriori [19]. Efft>tti eronici più graYi sono stati rlimostrati nel ~istema nrrvnso ef'utrale di ratti in s1•guito a trattamf'nto pf'r 6 mt'si ~·on 0.2.'> mg l di acrilo- l'Hl: uitrilt· i11 aria pn 3h p;innw. !'Oll altt·razioni tlt•lla capaeitit d1 appri'Iulimento t' 1h·i rjflp~~~ eondiziunati Ìll rappnrtu al eiho J.20J. A t'ÌÙ ~~ aggiunp;unu ahPrazumi !Wl quadro !>anguigno t' 1la!lliÌ funzionali !H·Ì ,.ÌHII'IHÌ PanlHJYa"''olar.• PII e~en•turiu. o~~~·rYo~~ti 111 ratti t' rnnip;li l~lj. Con ~t!Hli di EPH i· ~lato prnyatH chi' una f'~po~izÌHilt' t·runÌnl di r;~tti alrat·rihlllitrik fn annH'II· tan· il I'H11tt'lllllH iu radiea]i lilwri. ~oprattullo n•·l ft·uato. ma anrhl' udJ., milza t'. in mmnr quantitil. nf'l saup;uP ,. nd et·rn•llo. l'Oli una punta ma.-~imn dopo 1-:.' ~l'ltintatll' di !'S)IH~izimw (~:1]. lnlilw. Szahù t· CHI!. F~J haTlllu m•~•·r\'ato I'OllH' lH somlllini!>tl'a:r.iuw· cronica di acrilnnitril•· nf'll' aCIJUH 1la ben· ulla eonct·ntrazioiw di IJ.03 '\, per :!I giorni dl'trrmiua. w·i ratti. un aumentn ddla t:nnrl·ntraziont· di p;lutatimh' ridotto (GSH) rpatico. nu•ntrt' la sonuniuù;tra:r.ÌOIW di una dn.~t· acuta w· prn\'uea la dill!inuzionl'. Ciù perc;ht'. probabilmPnlt•. il trattamentu cr()nico. dewrminando una cuntinua richiesta di GSH epatico l"'r la detos><icazimw. provnca un aumt'ntu ddla !-tUa conc('nlrazÌIJ!ll', Gli autori. tra l'al· tn1. intcrpretanu l'aunwntn d(•lla quantità di t;SH epatico com•• una altt·razinnt• precanet•rnsa da parte dell'acrilnnitrih:. poicht~ la sl.(•;;sa alterazimu· è stata dl."~critta p••r alruni can('l'fop;rni chimici conw il :r -mf'til-4-dimt·til aminuazobenzf'nt· [2:{ ]. B) F:f(mi mnrerogeni Finklt·a {15] riferi~t't' t'irt·a ah·uni ~tudi compiuti dalla Dnw Clu·mit·al Cnmpany su ratti. sommini~trantlh in aequa da ilf•rt· a1:rilonitril•· allt• COli· rentrazinni di 0.35. 100 l' 300 ppm (corri~;ponrlt·nti allt· dol<i U. 4. IO t'30m~-~ di JWSn ('orptm•n di): gli animali cht· a-..-t'\'ann ing-f'rito !t· varit• dn~i del to~­ sien lH'f 1:1 IJH'Si hanno mostratu papillnmi dt•llo stnmacn (1 !'li 20 ratti a 100 ppm. 12 su 20 a 300 ppm). tunwri dt•l Sl'iC (2 su 2() a 35 ppm. 6 su 20 a 100 ppm. 3 Hl 20 a 300 pplll) t· carcinnmi della ghiandola di Zilllba\ (2. !<U 20 a 100 ppm. 2 su 20 a 3()() ppn1): negli animali di controlli, tali tumori nnn cotn}•arivano affatto. l:g:ualnwnt•· ,·if'lll' riJt~rit() di t'S}H'rÌmf'nti di imt· laziont· di O. 20. 80 ppm di acrilonitrih· pt•r h on•,-tli t· pt•r 5 giorni Sf'ttimalla ~t'mprt• su ratti: dupo un anno di t>~posiziont· a 80 ppm 26 ratti sono !itati sat·riticati l' di r;.~i :3 banno mn..trato tumori 1kl SNC simili a quelli ri~con­ trati ni'Jl,. prnn• di iup;f',.tium·; l'esanw di altri animali con la .'itl'.'iSa espo~i­ zitJIIt' ha riln-atiJ un'aumt'ntata ineidt·nza di tumori dt·l canale uditivo t' tli ma~~~· lll'lia regimw mammaria_ 1\;f'i ratti e~pnsti a 20 ppm si è ossn'ato un appan~ntt• aunwnto di massi' sottncutaure nella regiont• mammaria. Moltu rf'cf'ntenH•nte. Maltoui [2·1]. Ctm (lo~i ancht· più hasst·. somministra!(· pt'r iualazinnt· (40. 2U. IO, 5 ppm) (' pt'r ingl'stinnt· (5 mg.'kg) a ratti p••r un aunn. ha o8sPrYatu lUI aunwnt() moderato dt•i tumori mammari e dt·i papillomi ddlo stomach t' qualclu• carcinoma dt•lla J~~'lk. IIELI.I:SO, t;KJC.;<;OLI. P,\.,;~ERI~I C) Effmi mutageni, embriotossici e Jetotossìci La mutagenicità tlell'acrilonitrile è stata dimostrata nella Sa/monella typhimurium (o·ppi TA 1535, TA 1538, TA 19i8) in presenza di omogenato di ft'"gato di topo, con diversi metodi: con quello basato sulla esposizione dell'omogenato e del batterio ad atmosfera contt'nente acrilonitrile, t'ffetti 1nutageni si sono osservati con una concentrazione di 57 ppm [25]. L 'effetto umtageno potrebbe t'ssere mes~o in relazione con la possibile formazione o /', tlt•ll'epossido nd metabolismo dell'acrilonitrill'". Tale epos~ido H~C-C-CN o /'C-C-CHO è 8trutturalmente ~imile alla glicidaldeide H 2 che è stato dimn.~trato essere mutagena nel test Salmonella (26]. Inoltre, un effetto <'"mbriotossico dell'acrilonitrile è stato descritto da Scheufter [27], dopo somministrazione del tossico nei topi. Successivamt'tnte, :\furray e Coli. (28] hanno mostrato come do~i di 25 e 65 mg/kgfgiomo somministratt"" in ratte nei giorni 6-15 di gestazione, provocano t'"ffetti teratogeni. \SPETTI BIOCHIMICI L 'acrilonitrile Psercita una azione sulla rt""~pirazione dei tessuti, medianti' l'inibizione della citocromossida~i [29]. Il meccanismo di inibizione è quello tipico dei cianuri, per cui gli ioni cianuro si combinano cnn il ferro presente nella molecola dell'emdma, formando un complt'sso stabile che impedisci' il trasporto degli elettroni all'ossigeno. Data la ben nota st'"nsibilità dei neuroni e, in particolare, di quelli di determinati centri nervosi a carenze di ossigeno anche minime, questi effetti inibitori possono spiegare i sintomi rwurologici di cui sopra. A livello ct'rebrale ~ono ~tati riscontrati una inibizione della ossidasi tlel piruvato, con accumulo dd piruvato e lattato, una diminuzione del contf'"nuto di alcuni aminoacidi e un aumento tldl'attività della acetilcoline,.tt·rasi [30-32]. '\OR)f\TlY..\ l:-il'F.RX\ZION.\I.E RF,L-\Tl\"A .\LI.'A"'IIBIE:\TE Dli.AVURO .\"IAC ERSS TLV-TWA USA TLV-STEL USA 0,5 mg/m 3 -~5 mg,"m'1 08 mgim:1 \fAC -«Limiti assoluti» che non dovn'hbern essere superati in nessun JUflmento della giornata lavorativa. Qut~sti limiti vengono fissati ad !Gli SCIIEDE TO!'SICOI,OGICHI_ un valon• tak da non produrrf' in nf'ssuna pt•rsona l'sposta alcuna J, .. viaziom~ dal normali' o alcun danno eh•· po;;.«a t'S~f're rivf'latu con i pn1 moderni metodi di rieerca. TLV-TW-A - Concentrazioni' media ponderata nd ll~mpn. rift~rita ad un turno lavorativo di 8 on· jo!."iomalie-n• e- di 40 ort> se-ttimanali. alia quale si ritiene che quasi tutti i lavoratori possano r-ssen· esposti ripHuWmente, f!ÌOrtlO dopu jo!."iorno. senza r-tfetti nocivi. TLV-STEL - Y.lw limite di "P"''''""' p•·< lm·Yi puiocli (fino a ]; minuti), t• Accanto alla normativa internazionale. Knobloeh l' Coli. [2lj e Oru,;l'\ Coli .. (33] raccomandano rispettivamentt' MAC di 5 mg ·m1 f' di 45 mg m'. DOSAGGIO DELL'ACRlLO:.IITRlLL A) MetotÙ.Ilogie di anali.~ì l,t> tecniche- d'analisi più comunementt> usate- ptr la dcterminaziom· dell'acrilonitrile nell'ambiente sono gas-cromatografiche l' .colorimetrieht>. Tra i metodi gas-cromatografici, quelli per adsorbimento hanno avutn un maggior sviluppo. Paf!Son e Coli. (341 utilizzano tubi campionatori in pirex. riempiti con Tenax G.C.; segui' poi il desorbimento termico della so· stanza direttamente, tramite una valvola per gas, in una colonna di Chrumosorb 101. La rivelaziont•, infine, è effettuata con detector a fiamma. Un altro metodo usa tubi campionatori in acciaio, impaccati con Parapak N (polimero poroso), eh•· vengono inseriti direttament•: n-el gas-croma· tografo, fungendo essi stessi da colonnf" ga~-crumatograficht:. Questo sistl•nw assicura un n~cupt'ro quantitativo (100 -· 3 %), una maggiore stabilità dci campione e- comodità di caml'ionamento. L'analisi viene condotta a 200 °C, usando detector a fiamma o tr-rmoionico. La sensibilità è deironlin•· dei ppb [35]. Korzhova e Coll. [36] descrivono un metodo cht' utilizza la cromatngrafia gas-liquido: esso consiste in un campionamt•nto automatico. cou adsorbimento dt'l gas in trappola riempita con Silochrom - 2 e- raffreddata a 50 °C con azoto liquido, desorbimento del ga~ a 200 °C in una colonna ri.-nl· pita col 10 % di neoprntilglicol succinato su supporto K-2 Òt·l tipo Ct·lite 545. Sono stati descritti dut· metodi colorime-triei. nei quali il campionamentu avviene p1•r adsorbimento in acqua. In uno dei dm· [3il, si aggiungt· alla soluzione- un r1·attivo acido conte-nente bromo. Il composte' formatosi ~i fa r•'al,!:irt' con una soluzione- di henzidina-piridina r quindi si misura l'intrn:-;ità dt•l ~~olor;• formutn. a ,;35 11111, La ~•·nsihìlità di queiò\to ml'tndo è tli 0.2.; mg ,.oluziune. :'>l"clraltro ml't•ulo. tlopu !"adsorbimento su ac•1ua. si idrolizza la ~ostanza eon ~oda. formando così sali ttì ammonio cht- si di'terminano colorimetricaIHCHte pt>r reazioni' con Na()CI ;• salicilato di sotlio in pres;;onza di nitrofcrricianuro di sodio. La St'nsibilità Ji qUI·~to :-wcondo mf'todo è di 0,5 mg.tn' aria [38]. Dato il tipo di m••tabnlismo a cui l'a,~rilonitrilc "a incontro ndl'organismo, un mt"todo prnpo~to pt'r il cnntrollo dt"l!'intossicazione m·ll'uomo è la ;lett'rminaziont' dt•ll'anil•mitrill' stl'sso, del eiamuo e tlel ti11eianato 1wl ~angue t' nelle urine. rispettivamt'nte pt'r gas-cromatografia. con il mt"todo ,jj Epstein, e il mdodo di Aldridg-e (citati da Sato e Coli. [39]). li recupero <if'll'acrilonitrile e del tiocianato nelle urinl" è, rispettivanwnte, ;lell'89,4'18.4% e del 96,9-116,.1, 0 ·~ e •tudlo dd cianuro nel sangue è del 9.J.,5-l08 '\,. [l monitoraggio dei livdli di tiocianato urinario è stato proposto ancht' pt'r la dia11:nosi prt'Coce dell'intossicazione da acrilonitrile. dato che, in eon•lizioni sperimt>ntah, anche un avvt'lt>namento subacuto ('nn la ~~~~tanza fa aumf'ntare pl"r un giorno la conct'ntrazinne 1li tiocianato ndle urinl" [.J.OJ. BIBLIOGRAFIA l. f;HlRJl'H;HELLI, 1.. 1954. 'iitrill' acrilico: tos,icità ~ meccani~mo d'aziont'. Utd. La!'. 45. :105-:\12. _, GHtRINf.IIEI.u, L. 1956. Studio com(>arativo •n ila tos~icilà di .\'(.,d. 1-ar. •&7: l9Z-l99. alcuni nitrili " di alcune amidi: -1. SZABO'. S .• Bo~.ILEY, K •.\., BooR, P ••1. & Ji~o.EI;F.R. H. .1. 197i. _\crylonitrile and ti~~~~" ,!!;lutathion<>: difft'rential •·ffN:t of acut" aud •·hronic invraetion.'\. Hi<>ri<Pm. Rioph_vs. Rts. Commun. 19: 32-:n. l. YAI"iiO. 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