MUTAZIONI
CROMOSOMICHE
«Nulla ha senso
in biologia se non
alla luce
dell'evoluzione»
T Dobzhansky
CLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATA DELLE MUTAZIONI
Missense
Sostituzioni
PUNTIFORMI
Transizioni
Nonsense
Trasversioni
Missense (Neutra)
Inserzioni
Delezioni
CROMOSOMICHE
Varizioni
quantitative
Riordinamento
di struttura
Mossense (Silente)
Frameshift
Delezioni
Duplicazioni
Inversioni
Traslocazioni
Interstiziali
Terminali
Pericentriche
Paracentriche
Reciproche
Non reciproche
GENOMICHE
Euploidia
Aneuploidia
Monoploidia
Poliploidia
Monosomia
Polisomia
Nullisomia
MUTAZIONI CROMOSOMICHE
Di numero
(Aneuploidie – Monosomie – Trisomie
Trisomie))
Di struttura
(Delezioni
Delezioni,, inserzioni, traslocazioni
traslocazioni,,
inversioni)
Aberrazioni di Struttura
POICHè UNA VARIAZIONE DI
STRUTTURA DI UN CROMOSOMA SIA
TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL
MICROSCOPIO: PERTANTO
QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6
x 106 COPPIE DI BASI
Duplicazioni
GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE
RILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRA
SPECIE 9p+)
Delezioni
GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE DELEZIONI
SONO SOLITAMENTE + GRAVI RISPETTO
ALLE DUPLICAZIONI.
POSSONO ESSERE TERMINALI OD
INTERSTIZIALI..
INTERSTIZIALI
Retinoblastoma
Delezione 13q14
Sindrome di Cri
Cri-dudu-chat
Delezioni del braccio corto del
cromosoma 5 (in particolare nei punti
5p15.3 e 5p15.2)
Delezione Sindrome
Freq
Fenotipo
1/10000
0
Pianto simile al miagolio di
un gatto, diverse anomalie
del viso, severo ritardo
mentale
5p-15.3
5p-15.2
Cri du
chat
11q
Tumore di
Wilms -
Tumore renale a livello
embrionale
13q14
Retinobla
stoma
Tumore dell’occhio
15q
Sindrome
di PraderWilli
Astenia ed accrescimento
lento nei neonati
Obesità ed attacchi
compulsivi di fame nei
bambini e negli adulti
IN GENERALE NELLE REGIONI
DELETE DEI CROMOSOMI
OTTENUTI DA CELLULE
TUMORALI , MAPPANO GENI
ONCOSOPPRESSORI!!
ONCOSOPPRESSORI
Inversioni
ALL’INTERNO DI UNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTURE
ED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNA
ROTAZIONE DI 180
180°
°
¼ Normali
¼ con contenuto genico
normale
ma portatori di
Inversione
½ Non vitali poiché
portatori
di delezioni
delezioni/Duplicazioni
/Duplicazioni
Traslocazioni
SPOSTAMENTO DI TRATTI DI DNA SECONDO ALMENO 3 POSSIBILITà:
POSSIBILITà:
1) TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;
2) TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;
3) TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA
Traslocazioni
Effetti durante
la gametogenesi
Traslocazioni:: il caso del cromosoma Philadelphia
Traslocazioni
Traslocazione reciproca
tra i cromosomi 9 e 22.
In seguito allo spostamento
del gene abl (chr 9) in pros=
simità del gene bcr (chr 22)
si viene a formare una proteina
TirosinTirosin
-chinasi di fusione che
determina la crescita incontrollata
dei mieloblasti (cellule staminali
dei leucociti del sangue) con conse=
guente insorgenza della Leucemia
Mieloide Cronica (CML).
Gleevec:: un approccio terapeutico alla CML
Gleevec
Traslocazioni:: il linfoma di Burkitt
Traslocazioni
Traslocazione reciproca
tra i cromosomi 8 e 14.
14.
Il linfoma di Burkitt è un
tumore di origine virale
che interessa le cellule B
del sistema immunitario. In
particolare il protoproto-oncogene
c-Myc si sposta dal chr 8 al
14, a valle del promotore
delle immunoglobuline!
Traslocazioni::
Traslocazioni
la traslocazione Robertsoniana o
fusione centrica
Trasferimento di un’estremità di un cromosoma
sul centromero di un cromosoma acrocentico
CROMOSOMA SUBMETACENTRICO,
COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI
BRACCI q DEI CHR. 14 E 21
Aberrazioni di Numero
IL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA
SPECIE è
RAPPRESENTATO DAL SET APLOIDE DEI CROMOSOMI,
DESIGNATO CON n,
n, PRESENTE NEI GAMETI.
GLI INDIVIDUI DI UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE
PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO
DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO
DEFINITI ETEROPLOIDI ED ETEROPLOIDIA è LA
VARIAZIONE NUMERICA.
Euploidia: il num.
Euploidia:
num. di Chr.
Chr. È
variato rispetto al normale
per interi set cromosomici
Aneuploidia: variazione del num.
Aneuploidia:
num.
di Chr
Chr.. in riferimento alla singola
coppia o unità cromosomica
CAUSE + FREQUENTI DELLA POLIPLOIDIA
POLIPLOIDIA::
ENDOMITOSI ED
ENDOREDUPLICAZIONE
CAUSE + FREQUENTI DELL’ ANEUPLOIDIA
ANEUPLOIDIA::
DURANTE LA I° O LA II°
II° DIVISIONE MEIOTICA,
PER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEI
CROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSO
NON DISGIUNZIONE ALLA
MEIOSI I°
NON DISGIUNZIONE ALLA
MEIOSI II°
II°
Aneuploidie
Autosomiche
Aneuploidie
Sessuali
IN GENERALE QUESTI ASSETTI
CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO
FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO DI
UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE
NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA
CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO
MUTATO.
TALI CONDIZIONI DI ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE
DIPENDONO DA ERRORI DI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A
CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O
DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI
SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.
Aneuploidie autosomiche
Sindrome di Down
CARIOTIPO DELLA SINDROME
PRIMARIA:: 47, XX o XY, +21
PRIMARIA
IL CARIOTIPO DELLA SINDROME
SECONDARIA (DOVUTA A
TRASLOCAZIONE
ROBERTSONIANA) SARà
46, XX o XY, +21
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Brachicefalia, viso tondeggiante, obliquità
della rima palpebrale, epicanto (plica
(plica
cutanea dell’occhio che determina
la caratteristica facies orientaleggiante),
sella nasale piatta, lingua larga, palato
stretto, padiglioni auricolari ripiegati,
ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi,
frequenti cardiopatie, palmo della mano
peculiare, modesta difesa immunitaria,
di norma statura bassa, ridotto numero di
neuroni corticali, insufficiente mielinizzazione
dei nervi periferici con conseguenti degene=
razione neuronale e ritardo mentale + o –
grave!
Sindrome di Edwards
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI EDWARDS
EDWARDS:: 47, XX o XY, +18
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Complesso di malformazioni rilevanti e diffuse
nell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentale
e motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschi
e 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravi
cardiopatie ed encefalopatie.
Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate
ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità
orale + piccole della norma ed altre malformazioni
Somatiche.
Sindrome di Patau
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI EDWARDS
EDWARDS:: 47, XX o XY, +13
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.
Prognosi infausta (3(3-4 mesi), nonostante lo sviluppo
iniziale del neonato sembri “normale”.
Microcefalia, orecchie malformate, labiolabio-palato
palato-schisi
(labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e
polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta
od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.
Aneuploidie sessuali
SONO IN GENERALE MEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANO
TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO DRAMMA=
TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE
AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED INFERTILITà.
INFERTILITà.
QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA DI ALMENO
UN CROMOSOMA X – LA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILE
CON LA VITA).
LA DIFFERENZA NELLA GRAVITà DEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRA
ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:
1) MODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. Y
Y;;
2) EFFETTO DI COMPENSAZIONE DI DOSE GENICA (LYONIZZAZIONE),
TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE DI UNO DEI DUE CHR. X
Sindrome di Klinefelter
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI KLINEFELTER
KLINEFELTER:: 47, XXY
Oppure 48, XXYY; 48, XXXY;
49, XXXXY
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
La facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successiva
alla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentano
gonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.
Tipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe di
rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),
carenza di ormoni maschili.QI spesso ridotto.
Anche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essere
L’età avanzata della madre (La maggiorparte dei Klinefelter
sarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocita
24, XX
XX!)
!)
Sindrome di Turner
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Sono fenotipicamente femmina, presentano gonadi femminili anche
se ipoplastiche e spesso costituite solo da striscie di stroma
connettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero ipo=
Plastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa statura
(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (due
pieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’
di mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolarità
scheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente,
tono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratteri
sessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardo
mentale. La maggiorparte dei casi deriverebbe da spermatozzo
privo di chr
chr.. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione
meiotica I° o II°
II°)
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI TURNER
TURNER:: 45, X0
CGH ARRAY
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Wada, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4595-4601
Copyright ©2002 The Endocrine Society
