FRANCESCO ROSSI, VINCENZO CUOMO, CARLO RICCARDI
FARMACOLOGIA
Principi di base e applicazioni terapeutiche
III edizione
L. Berrino
C. Blandizzi
F. Caciagli
P.L. Canonico
M. Carruba
G. Cirino
E. Clementi
S. Cuzzocrea
R. Danesi
G.B. De Sarro
F. Drago
R. Fantozzi
W. Fratta
P. Hrelia
S. Maione
T. Mazzei
A. Mugelli
G. Racagni
L. Steardo
L. Trabace
EDIZIONI MINERVA MEDICA
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2005 I edizione
2007 ristampa
2011 II edizione
2017 III edizione
L’uso ben regolato dei medicamenti
è l’anima della pratica
Ippocrate
Si ringrazia la Dott.ssa Concita Rafaniello per la preziosa collaborazione alla revisione del testo nella sua interezza.
ISBN: 978-88-7711-881-3
© 2017 – EDIZIONI MINERVA MEDICA S.p.A. – Corso Bramante 83/85 – 10126 Torino
www.minervamedica.it / e-mail: [email protected]
I diritti di traduzione, memorizzazione elettronica, riproduzione e adattamento totale o parziale, con qualsiasi mezzo (compresi
microfilm e copie fotostatiche), sono riservati per tutti i Paesi.
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PREFAZIONE
La realizzazione di un nuovo farmaco è, negli ultimi decenni, evoluta da studi con metodiche convenzionali di molecole o gruppi di molecole motivatamente supposte attive,
alla scelta automatizzata anche tra milioni di composti con decisivo ruolo informatico
delle caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche essenziali.
Nuove tecnologie evolute in altri settori hanno poi portato, dalla fine del secolo
scorso ad oggi, ad una serie di composti cosiddetti biologici, con caratteristiche di valutazione del tutto differenti per gli aspetti di interesse farmacologico, in primo luogo
efficacia terapeutica ed effetti sfavorevoli.
La possibilità, infine, di utilizzare cellule staminali o vettori di virus ingegnerizzati
per la possibile cura di varie malattie è settore di ampio e promettente sviluppo.
In farmacologia clinica, modalità di conduzione e validità di dimostrazione della
reale efficacia terapeutica nelle sperimentazioni randomizzate sono in fase di considerazione per l’indubbia incontestata significatività di punti di valutazione ineccepibili
rispetto all’opportunità di ricorrere ad indici meno consistenti (surrogati) sembrando
peraltro questi ultimi indispensabili per venir incontro con una rapida approvazione
alla richiesta della popolazione di nuovi farmaci importanti. Ne conseguono interessanti
considerazioni socio-economiche.
Il volume che viene qui presentato riesce a esplicitare in maniera ben apprezzabile
non solo le classiche tematiche, ma anche argomenti originali di piena attualità quali
prodotti biologici e biotecnologici, farmacogenetica e farmaco-genomica, principi di terapia genica, farmaci per ipertensione polmonare e per la fibrosi polmonare idiopatica,
cellule staminali per patologie vascolari e microbiota intestinale.
È interessante altresì che siano state svolte trattazioni specifiche dei farmaci per terapie non convenzionali e sia data cognizione dei processi per i quali si viene a disporre
di un nuovo farmaco.
Quanto sopra conferisce all’opera una completezza ed un’armonicità degne di molto
rilievo.
È pertanto con grande apprezzamento che presento la III edizione della “Farmacologia” di F. Rossi, V. Cuomo e C. Riccardi, tre Past President della Società Italiana di
Farmacologia, a me sempre vicini nello sviluppo scientifico che li ha portati a meritati
successi.
Prof. Paolo Preziosi
Professore emerito di Farmacologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
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PRESENTAZIONE
La richiesta e la necessità di questa terza edizione nascono dall’enorme successo delle
prime edizioni tra gli studenti, gli specializzandi e i medici, e dal naturale avanzamento
delle conoscenze in campo farmacologico.
Infatti, la Farmacologia e lo sviluppo di nuovi farmaci, come quelli biotecnologici,
hanno completamente rinnovato le conoscenze nei loro ambiti, con importanti ricadute
nel modo di fare didattica e di insegnare, accostando sempre più le conoscenze della
patogenesi delle malattie alla capacità di avere a disposizione e utilizzare farmaci sempre
più appropriati.
Il presente volume, aggiornato alle più recenti conoscenze, infatti, tratta i vari argomenti di Farmacologia in maniera completa, moderna e chiara, spaziando da una rigorosa conoscenza dei meccanismi fondamentali, molecolari e cellulari, fino a un corretto
uso dei farmaci nelle svariate condizioni cliniche, fornendo gli elementi necessari per
l’apprendimento di un razionale metodo di studio, strumento indispensabile per una
costante revisione critica e un continuo aggiornamento delle conoscenze.
A tale opera hanno collaborato, partecipando alla stesura dei singoli capitoli, numerosi colleghi, tra cui molti giovani e brillanti ricercatori. Essi sono stati scelti sulla scorta
non solo delle loro specifiche competenze scientifiche, ma anche sulla base della loro
esperienza nella didattica.
Ci auguriamo di avere offerto ai colleghi e agli studenti dei vari corsi di laurea nelle
Scienze Biomediche (Medicina e Chirurgia, Farmacia, Chimica e Tecnologie Farmaceutiche, Biotecnologie, Scienze Biologiche) e nei numerosi corsi di specializzazione
in cui lo studio della Farmacologia è accreditato, nonché ai medici, un testo di studio
agevole, chiaro, completo. Molto ricca e aggiornata è la iconografia che accompagna
ogni capitolo.
Auspichiamo che questo testo aggiornato e moderno, come quelli delle precedenti
edizioni, possa favorire il miglioramento delle conoscenze di studenti e colleghi che lo
sceglieranno come strumento didattico e come consultazione.
Ci farà piacere ricevere da tutti suggerimenti e critiche per migliorare ulteriormente
il testo, se si rendesse necessario nel futuro programmare nuove edizioni.
Francesco Rossi, Vincenzo Cuomo, Carlo Riccardi
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ELENCO AUTORI
EDITORS
CUOMO VINCENZO
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia “Vittorio
Erspamer”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
RICCARDI CARLO
Scuola di Medicina, Dipartimento di Medicina, Sezione di
Farmacologia, Università degli Studi, Perugia
ROSSI FRANCESCO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
CO-EDITORS
BERRINO LIBERATO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
BLANDIZZI CORRADO
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di
Farmacologia e Farmacovigilanza, Università di Pisa, Pisa
CACIAGLI FRANCESCO
Dipartimento di Scienze Mediche, Orali e Biotecnologiche, Laboratorio di Farmacologia e Tossicologia, Università degli Studi
“G. d’Annunzio” Chieti-Pescara, Chieti
CANONICO PIER LUIGI
Dipartimento di Scienze del Farmaco, Università degli Studi
del Piemonte Orientale “A. Avogadro”, Novara
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CARRUBA MICHELE
Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Centro di Studi e Ricerca sull’Obesità, Università degli
Studi, Milano
CIRINO GIUSEPPE
Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Napoli
“Federico II”, Napoli
CLEMENTI EMILIO
Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche “L. Sacco”,
Unità di Farmacologia Clinica, Università degli Studi, Milano
CUZZOCREA SALVATORE
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze Chimiche, Biologiche, Farmaceutiche e Ambientali, Università degli Studi,
Messina
DANESI ROMANO
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di
Farmacologia Clinica e Farmacogenetica, Università di Pisa,
Pisa
DE SARRO GIOVAMBATTISTA
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze della Salute,
Università degli Studi “Magna Graecia”, Catanzaro
DRAGO FILIPPO
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche (BIOMETEC), Università degli Studi, Catania
FANTOZZI ROBERTO
Dipartimento di Scienza e Tecnologia del Farmaco, Università
degli Studi, Torino
FRATTA WALTER
Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Neuroscienze
e Farmacologia Clinica, Università di Cagliari, Cagliari
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FARMACOLOGIA
HRELIA PATRIZIA
Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie, Alma Mater Studiorum, Università di Bologna, Bologna
BAGETTA GIACINTO
Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione, Sezione di Farmacologia Preclinica e Traslazionale,
Università degli Studi, Cosenza
MAIONE SABATINO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
BARAGETTI ANDREA
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Centro Aterosclerosi Ospedale Bassini, Milano
BENEMEI SILVIA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Scienze della Salute (DSS), Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia, Università degli Studi, Firenze
MAZZEI TERESITA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Scienze della Salute (DSS), Università degli Studi, Firenze
MUGELLI ALESSANDRO
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
BENETTI ELISA
Dipartimento di Scienza e Tecnologia del Farmaco, Università
degli Studi, Torino
BERRINO LIBERATO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
RACAGNI GIORGIO
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano
BERTAZZONI MINELLI ELISA
Dipartimento di Medicina, Sezione di Farmacologia, Università degli Studi, Verona
STEARDO LUCA
Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia “Vittorio Erspamer”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
TRABACE LUIGIA
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università
degli Studi, Foggia
BERTOLOTTI PAOLA
Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Centro di Studi e Ricerca sull’Obesità, Università degli
Studi, Milano
AUTORI
BIGGIO GIOVANNI
Dipartimento di Biologia e Farmacia, Classe di Scienze Biologiche, Università degli Studi, Cagliari
BITTO ALESSANDRA
Scuola di Medicina, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi, Messina
ANGELINI SABRINA
Scuola di Farmacia, Biotecnologie e Scienze Motorie, Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie, Alma Mater Studiorum,
Università di Bologna, Bologna
BLANDIZZI CORRADO
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di
Farmacologia e Farmacovigilanza, Università di Pisa, Pisa
ANTONELLI TIZIANA
Dipartimento di Scienze Mediche, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Ferrara
BOCCI GUIDO
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di
Farmacologia Clinica e Farmacogenetica, Università di Pisa,
Pisa
ANTONIOLI LUCA
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di
Farmacologia e Farmacovigilanza, Università di Pisa, Pisa
BONORA STEFANO
Dipartimento di Discipline Medico-Chirurgiche, Sezione di
Malattie Infettive, Università degli Studi, Torino
AURICCHIO ALBERTO
Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), Genetica Medica, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università degli Studi di Napoli“Federico II”, Napoli
BOREA PIER ANDREA
Dipartimento di Scienze Mediche, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Ferrara
AYROLDI EMIRA
Dipartimento di Medicina Clinica, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Perugia
BRESCHI MARIA CRISTINA
Dipartimento di Farmacia, Università, Pisa
VIII
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ELENCO AUTORI
BRUNELLESCHI SANDRA
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi del Piemonte Orientale “A. Avogadro”, Novara
CARACI FILIPPO
Dipartimento di Scienze del Farmaco, Università degli Studi
di Catania, Catania
BRUNELLO NICOLETTA
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi
di Modena e Reggio Emilia, Modena
CARRATÙ MARIA ROSARIA
Dipartimento di Scienze Biomediche e Oncologia Umana, Sezione di Farmacologia, Università degli Studi, Bari
BRUSCOLI STEFANO
Dipartimento di Medicina Clinica, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Perugia
CARRUBA MICHELE
Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Centro di Studi e Ricerca sull’Obesità, Università degli
Studi di Milani, Milano
BUCOLO CLAUDIO
Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche (BIOMETEC), Università degli Studi di Catania, Catania
CASSETTA MARIA IRIS
Dipartimento di Scienze della Salute (DSS), Università degli
Studi, Firenze
BUCCI MARIAROSARIA
Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Napoli
“Federico II”, Napoli
CATAPANO ALBERICO LUIGI
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari e
IRCCS MULTIMEDICA, Università degli Studi, Milano
CACIAGLI FRANCESCO
Dipartimento di Scienze Mediche, Orali e Biotecnologiche, Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università degli Studi “G.
d’Annunzio” Chieti-Pescara, Chieti
CECCHI ENRICA
Azienda Sanitaria Locale, Prato e Servizio di Farmacovigilanza, Regione Toscana, Sezione di Farmacologia e Tossicologia,
Università degli Studi, Firenze
CADERNI GIOVANNA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Università degli Studi, Firenze
CERBAI ELISABETTA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
CAMERA MARINA
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano e Centro Cardiologico Monzino,
IRCCS, Milano
CERMISONI GRETA CHIARA
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano
CANONICO PIER LUIGI
Dipartimento di Scienze del Farmaco, Università degli Studi
del Piemonte Orientale “A. Avogadro”, Novara
CIANA PAOLO
Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi, Milano
CANTELLI FORTI GIORGIO
Dipartimento di Scienze per Qualità della Vita, Alma Mater
Studiorum, Università di Bologna, Bologna
CICCOCIOPPO ROBERTO
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Sanità Pubblica,
Università degli Studi, Camerino (MC)
CAPPETTA DONATO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
CIMMARUTA DANIELA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
CAPUANO ANNALISA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
CIRINO GIUSEPPE
Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Napoli
“Federico II”, Napoli
CAPUTI ACHILLE PATRIZIO
Scuola di Medicina, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Farmacologia, Università degli Studi,
Messina
CLEMENTI EMILIO
Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche “L. Sacco”,
Unità di Farmacologia Clinica, Università degli Studi di Milano, Milano
IX
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FARMACOLOGIA
COLANGELO DONATO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi del Piemonte Orientale “A. Avogadro”, Novara
D’AMICO MICHELE
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
COLLI SUSANNA
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano e Centro Cardiologico Monzino,
IRCCS, Milano
D’EMMANUELE DI VILLA BIANCA ROBERTA
Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Napoli
“Federico II”, Napoli
DANESI ROMANO
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di
Farmacologia Clinica e Farmacogenetica, Università di Pisa,
Pisa
COLUCCI ROCCHINA
Dipartimento di Scienze del Farmaco, Università degli Studi,
Padova
DAZZI LAURA
Dipartimento di Biologia Sperimentale, Sezione di Neuroscienze, Università degli Studi, Cagliari
CONCAS ALESSANDRA
Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Neuroscienze
e Farmacologia Clinica, Università di Cagliari, Cagliari
DE ANGELIS ANTONELLA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
CONTE CAMERINO DIANA
Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco, Università
degli Studi “Aldo Moro”, Bari
COPPINI RAFFAELE
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
DE LUCA ANNAMARIA
Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco, Università
degli Studi “Aldo Moro”, Bari
CORRADETTI RENATO
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
DE NOVELLIS VITO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
DE MASI SALVATORE
Comitato Etico Pediatrico (CEP) – Comitato Etico Toscano
DE PONTI FABRIZIO
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Sezione di
Farmacologia, Alma Mater Studiorum, Università di Bologna,
Bologna
COSTA LUCIO GUIDO
Dipartimento di Neuroscienze, Sezione di Farmacologia, Università degli Studi, Parma
DE ROSA FRANCESCO GIUSEPPE
Dipartimento di Discipline Medico-Chirurgiche, Sezione di
Malattie Infettive, Università degli Studi, Torino
CREMA FRANCESCA
Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Università degli Studi, Pavia
DE SARRO GIOVAMBATTISTA
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze della Salute,
Università degli Studi “Magna Graecia”, Catanzaro
CUZZOCREA SALVATORE
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze Chimiche, Biologiche, Farmaceutiche e Ambientali, Università degli Studi, Messina
DEIDDA ARIANNA
Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Neuroscienze
e Farmacologia Clinica, Università di Cagliari, Cagliari
D’AGOSTINO BRUNO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
DEL TACCA MARIO
Centro di Farmacologia Clinica per la Sperimentazione dei
Farmaci, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, Pisa
D’ALESSANDRO NATALE ✝
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Scienze per
la Promozione della Salute e Materno Infantile, Area di Farmacologia, Università degli Studi, Palermo
DEL ZOMPO MARIA
Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Neuroscienze
e Farmacologia Clinica, Università di Cagliari, Cagliari
X
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ELENCO AUTORI
DELFINO DOMENICO VITTORIO
Dipartimento di Medicina Clinica, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Perugia
FADDA PAOLA
Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Neuroscienze
e Farmacologia Clinica, Università di Cagliari, Cagliari
DESAPHY JEAN-FRANCOIS
Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco, Università
degli Studi “Aldo Moro”, Bari
FALLANI STEFANIA
Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi,
Firenze
DI FILIPPO CLARA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
FALVELLA STEFANIA
Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche “L. Sacco”,
Unità di Farmacologia Clinica, Università degli Studi di Milano, Milano
DI IORIO PATRIZIA
Dipartimento di Scienze Mediche, Orali e Biotecnologiche, Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università degli Studi “G.
d’Annunzio” Chieti-Pescara, Chieti
FANTOZZI ROBERTO
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienza e Tecnologia del
Farmaco, Università degli Studi, Torino
FATTORE LIANA
Istituto di Neuroscienze, Consiglio Nazionale delle Ricerche
CNR, Cagliari
DI LUCA MONICA
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano
DI MARZO VINCENZO
Istituto di Chimica Biomolecolare, Dipartimento di Progettazione Molecolare, Pozzuoli (NA)
FERRAJOLO CARMEN
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
DI NISIO CHIARA
Dipartimento di Scienze del Farmaco, Università degli Studi
“G. d’Annunzio” Chieti-Pescara, Chieti
FERRARO LUCA NICOLA
Dipartimento di Scienze della Vita e Biotecnologiche, Sezione del
Farmaco e Prodotti del Benessere, Università degli Studi, Ferrara
DI PAOLO ANTONELLO
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di
Farmacologia Clinica e Farmacogenetica, Università di Pisa,
Pisa
FILIPPI SANDRA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
DI PERRI GIOVANNI
Dipartimento di Discipline Medico-Chirurgiche, Sezione di
Malattie Infettive, Università degli Studi, Torino
FLORIO TULLIO
Scuola di Scienze Mediche e Farmaceutiche, Dipartimento di
Medicina Interna e Specialità Mediche, Sezione di Farmacologia, Università degli Studi, Genova
DONNIACUO MARIA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
FOLLESA PAOLO
Dipartimento di Biologia Sperimentale, Sezione di Neuroscienze, Università degli Studi, Cagliari
DRAGO FILIPPO
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche (BIOMETEC), Università degli Studi, Catania
FORNAI MATTEO
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di
Farmacologia e Farmacovigilanza, Università di Pisa, Pisa
EANDI MARIO
Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Legale,
Università degli Studi, Torino
FRANCONI FLAVIA
Dipartimento di Scienze del Farmaco, Università degli Studi,
Sassari
ESPOSITO EMANUELA
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze Chimiche, Biologiche, Farmaceutiche e Ambientali, Università degli Studi,
Messina
FRATTA WALTER
Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Neuroscienze
e Farmacologia Clinica, Università di Cagliari, Cagliari
FUMAGALLI FABIO
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano
ESPOSITO GIUSEPPE
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia “Vittorio
Erspamer”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
XI
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FARMACOLOGIA
LOMBARDI NICCOLÒ
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
GALLI CORRADO LODOVICO
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari (DiSFeB), Università degli Studi, Milano
GASPARINI PAOLO
Dipartimento di Scienze della Riproduzione e dello Sviluppo,
Genetica Medica, Università degli Studi, Trieste
LONGO LAURA
Centro Regionale di Farmacovigilanza/Programma Interdipartimentale Farmacologia Clinica, A.O.U. Policlinico-Vittorio
Emanuele, Catania
GEPPETTI PIERANGELO
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Scienze della Salute (DSS), Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia, Università degli Studi di Firenze, Firenze
LUISI STEFANO
Dipartimento di Pediatria, Ostetricia e Medicina della Riproduzione, Clinica Ostetrica e Ginecologica, Università degli
Studi, Siena
GESSI STEFANIA
Dipartimento di Scienze Mediche, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Ferrara
LUONGO LIVIO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
GIAVINI ERMINIO
Dipartimento di Bioscienze, Università degli Studi, Milano
GIULIANI PATRICIA
Dipartimento di Scienze Mediche, Orali e Biotecnologiche, Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università degli Studi “G.
d’Annunzio”, Chieti-Pescara, Chieti
MAFFEI FRANCESCA
Dipartimento di Scienze per Qualità della Vita, Alma Mater
Studiorum, Università di Bologna, Bologna
GOZZO LUCIA
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche (BIOMETEC), Università degli Studi, Catania
MAIONE SABATINO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
GRASSI ROBERTO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Internistica
Clinica e Sperimentale “F. Magrassi e A. Lanzara”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
MALGARINI BERTINI RENATO
Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, Roma
MANNAIONI GUIDO
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
GROPPA FRANCESCA
Istituto Oncologico Veneto IOV, IRCCS, Padova
HRELIA PATRIZIA
Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie, Alma Mater Studiorum, Università di Bologna, Bologna
MARABESE IDA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
IANNOTTI FABIO ARTURO
Istituto di Chimica Biomolecolare, Dipartimento di Progettazione Molecolare, Pozzuoli (NA)
MARANO MARIA ROSA
Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica, Università degli Studi, Catania
IMBRICI PAOLA
Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco, Università
degli Studi “Aldo Moro”, Bari
MARINOVICH MARINA
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano
LEONE ROBERTO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Diagnostica
e Sanità Pubblica, Università degli Studi, Verona
MASCOLO ANNAMARIA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
LIANTONIO ANTONELLA
Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco, Università
degli Studi “Aldo Moro”, Bari
XII
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ELENCO AUTORI
NISOLI ENZO
Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Centro di Studi e Ricerca sull’Obesità, Università degli
Studi, Milano
MASINI EMANUELA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
NISTICÒ GIUSEPPE
Dipartimento di Biologia, Sezione di Farmacologia, Università
degli Studi “Tor Vergata” di Roma, Roma
MASSI MAURIZIO
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Medicina Sperimentale, Università di Camerino, Camerino (CH)
NOBILI STEFANIA
Dipartimento di Scienze della Salute (DSS), Università degli
Studi, Firenze
MATERA MARIA GABRIELLA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
NOCENTINI GIUSEPPE
Dipartimento di Medicina Clinica, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Perugia
MATERAZZI SERENA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Scienze della Salute (DSS), Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia, Università degli Studi, Firenze
NORATA GIUSEPPE DANILO
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano
NOVELLI ANDREA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
MAZZEI TERESITA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Scienze della Salute (DSS), Università degli Studi, Firenze
MELI MARIA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Scienze per
la Promozione della Salute e Materno Infantile, Area di Farmacologia, Università degli Studi, Palermo
PADRINI ROBERTO
Dipartimento di Farmacologia e Anestesiologia, Università degli Studi, Padova
MERIGHI STEFANIA
Dipartimento di Scienze Mediche, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Ferrara
PALAZZO ENZA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
MIGLIORATI GRAZIELLA
Dipartimento di Medicina Clinica, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Perugia
PARENTI ASTRID
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Scienze della Salute (DSS), Università degli Studi, Firenze
MINI ENRICO
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica (DMSC),
Università degli Studi, Firenze
PATRIGNANI PAOLA
Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Sezione di Farmacologia, Università degli Studi “G. d’Annunzio”
Chieti-Pescara, Chieti
MORETTI UGO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Diagnostica
e Sanità Pubblica, Università degli Studi, Verona
PEA FEDERICO
Dipartimento di Patologia e Medicina Sperimentale e Clinica,
Farmacologia Clinica e Tossicologia, Università degli Studi, Udine
MUGELLI ALESSANDRO
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università degli
Studi, Firenze
PELOSINI IVA
Unità di Farmacologia Clinica & Fisiopatologia Digestiva, Dipartimento di Medicina Clinica & Sperimentale, Università di
Parma, Parma
PEPEU GIANCARLO
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
NASSINI ROMINA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Scienze della Salute (DSS), Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia, Università degli Studi, Firenze
XIII
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FARMACOLOGIA
PERUCCA EMILIO
Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Unità di
Farmacologia Clinica e Sperimentale, Università degli Studi,
Pavia
REGINELLI ALFONSO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento Medico-Chirurgico di Internistica Clinica e Sperimentale “F. Magrassi – A.
Lanzara”, Seconda Università degli Studi, Napoli
PETRAGLIA FELICE
Dipartimento di Pediatria, Ostetricia e Medicina della Riproduzione, Clinica Ostetrica e Ginecologica, Università degli
Studi, Siena
RINALDI BARBARA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
PIEGARI ELENA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
RIVA ELISABETTA
U˜ cio Ricerche Cliniche, IRCCS, Ospedale San Ra° aele, Milano
RIVA MARCO
Dipartimento di Farmacologia e Scienze Biomolecolari, Università degli Studi, Milano
PIERNO SABATA
Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco, Università
degli Studi “Aldo Moro”, Bari
PIMPINELLA GIUSEPPE
Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, Roma
RONCHETTI SIMONA
Dipartimento di Medicina Clinica, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Perugia
PINTO ALDO
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi, Salerno
ROSANO GIUSEPPE
Cardiology Clinical Academic Group, St. George’s University
of London, UK
POLIMENI GIOVANNI
Scuola di Medicina, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Farmacologia, Università degli Studi,
Messina
ROSI ELIA
Dipartimento di Scienze della Salute (DSS), Università degli
Studi, Firenze
ROSSI CLAUDIA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Internistica
Clinica e Sperimentale “F. Magrassi e A. Lanzara”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
POLUZZI ELISABETTA
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Sezione di
Farmacologia, Alma Mater Studiorum, Università di Bologna,
Bologna
ROSSI FRANCESCA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Pediatria “F.
Fede”, Seconda Università degli Studi, Napoli
RAFANIELLO CONCETTA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
ROSSI SETTIMIO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento Multidisciplinare di Specialità Medico-Chirurgiche ed Odontoiatriche, Clinica Oculistica, Seconda Università degli Studi, Napoli
RACAGNI GIORGIO
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano
ROTONDO ANTONIO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Internistica
Clinica e Sperimentale “F. Magrassi e A. Lanzara”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
RACAGNI MILENA
Dipartimento di Anestesiologia e Rianimazione, Ospedale San
Carlo, Milano
ROVIEZZO FIORENTINA
Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Napoli
“Federico II”, Napoli
RAIMONDI LAURA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
RUSSO EMILIO
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze della Salute,
Università degli Studi “Magna Graecia”, Catanzaro
RASCHI EMANUEL
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Sezione di
Farmacologia, Alma Mater Studiorum, Università di Bologna,
Bologna
SACERDOTE PAOLA
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Sezione di Farmacologia, Università degli Studi, Milano
XIV
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ELENCO AUTORI
SALOMONE SALVATORE
Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica, Università degli Studi, Catania
SORRENTINO MARIO
Dipartimento di Economia, Seconda Università degli Studi,
Napoli
SANCHINI VIRGINIA
IFOM Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare,
Milano, Italia; Dipartimento di Oncologia e Emato – Oncologia, Università degli Studi, Milano
SORRENTINO RAFFAELLA
Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Napoli
“Federico II”, Napoli
SORTINO MARIA ANGELA
Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche, Università degli Studi di Catania, Catania
SANNA ENRICO
Dipartimento di Scienze della Vita e dell’Ambiente, Sezione
Neuroscienze, Università degli Studi, Cagliari
SPAZIANO GIUSEPPE
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
SARTIANI LAURA
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Centro Interuniversitario di Medicina Molecolare e
Bioÿ sica Applicata, Università degli Studi, Firenze
SPORTIELLO LIBERATA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
SCAFURO MARIANTONIETTA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Anestesiologia, Seconda Università degli Studi, Napoli
SQUADRITO FRANCESCO
Scuola di Medicina, Dipartimento Clinico-Sperimentale di
Medicina e Farmacologia, Università degli Studi, Messina
SCAGLIONE FRANCESCO
Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia, e Tossicologia
Medica, Università degli Studi, Milano
STEARDO LUCA
Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia “Vittorio Erspamer”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
SCARPIGNATO CARMELO
Unità di Farmacologia Clinica & Fisiopatologia Digestiva, Dipartimento di Medicina Clinica & Sperimentale, Università di
Parma, Parma
STEARDO LUCA JR
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Psichiatria,
Seconda Università degli Studi, Napoli
SCAVONE CRISTINA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
STOCHINO MARIA ERMINIA
Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Neuroscienze
e Farmacologia Clinica, Università di Cagliari, Cagliari
SCUDERI CATERINA
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia “Vittorio
Erspamer”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
SULLO MARIA GIUSEPPA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
SERRA MARIANGELA
Dipartimento di Scienze della Vita e dell’Ambiente, Sezione di
Neuroscienze, Università degli Studi, Cagliari
TANGANELLI SERGIO
Dipartimento di Scienze Mediche, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Ferrara
SESSA MAURIZIO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
TAROZZI ANDREA
Dipartimento di Scienze per la Qualità della Vita, Alma Mater
Studiorum, Università di Bologna
SEVERINO GIOVANNI
Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Neuroscienze
e Farmacologia Clinica, Università di Cagliari, Cagliari
TASCEDDA FABIO
Dipartimento di Scienze della Vita, Università degli Studi di
Modena e Reggio Emilia, Modena
SIMONELLI FRANCESCA
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento Multidisciplinare di Specialità Medico-Chirurgiche ed Odontoiatriche, Clinica Oculistica, Seconda Università degli Studi, Napoli
TASSI RENATO
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica (DMSC),
Università degli Studi, Firenze
XV
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FARMACOLOGIA
TESTA FRANCESCO
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento Multidisciplinare di Specialità Medico-Chirurgiche e Odontoiatriche, Seconda Università degli Studi, Napoli
URBANEK KONRAD
Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”, Seconda
Università degli Studi, Napoli
TRABACE LUIGIA
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università
degli Studi, Foggia
VACCA MICHELE
Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi “G. d’Annunzio” Chieti-Pescara, Chieti
TRAVAGLIATO LIBORIA
Dipartimento di Discipline Chirurgiche e Oncologiche, Università degli Studi, Palermo
VANNACCI ALFREDO
Scuola di Scienze della Salute Umana, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università
degli Studi, Firenze
TREMOLI ELENA
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano e Centro Cardiologico Monzino,
IRCCS, Milano
VARANI KATIA
Dipartimento di Scienze Mediche, Sezione di Farmacologia,
Università degli Studi, Ferrara
TRICARICO DOMENICO
Dipartimento di Farmacia - Scienze del Farmaco, Università
degli Studi di Bari Aldo Moro, Bari
VIANO ILARIO
Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi, Torino
TRIFIRÒ GIANLUCA
Scuola di Medicina, Dipartimento di Scienze Biomediche,
Odontoiatriche e delle Immagini Morfologiche e Funzionali,
Università degli Studi, Messina
VITALE CRISTIANA
Dipartimento di Medicina Sperimentale, Unità di Ricerca
Cardiovascolare, IRCCS San Ra° aele, Roma
TUCCORI MARCO
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di
Farmacologia e Farmacovigilanza, Università di Pisa, Pisa
XVI
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INDICE
1
FARMACOLOGIA GENERALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
GENERALITÀ SUI FARMACI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Riccardi
FARMACODINAMICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Rafaniello
FARMACOCINETICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Di Paolo, G. Bocci, R. Danesi, M. Del Tacca
FARMACOGENETICA E FARMACOGENOMICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Falvella, S. Angelini, E. Clementi
PREPARAZIONI FARMACEUTICHE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M.A. Scafuro, L. Sportiello
FARMACI DIAGNOSTICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Rossi, C. Rafaniello, A. Reginelli, R. Grassi, A. Rotondo
FATTORI DI VARIABILITÀ DELLA RISPOSTA AI FARMACI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
FATTORI INERENTI AL FARMACO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Formulazione farmaceutica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Riccardi
Schema terapeutico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Riccardi
Tolleranza e accumulo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, G. Spaziano
FATTORI INERENTI AL PAZIENTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fattori genetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Colucci, C. Blandizzi
Fattori dietetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Tuccori, M. Del Tacca
Peso corporeo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Tuccori, M. Del Tacca
Età, sesso, gravidanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Fornai, M. Del Tacca
Stati patologici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Antonioli, M. Del Tacca
Compliance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Antonioli, C. Blandizzi
INTERAZIONI TRA FARMACI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M.C. Breschi
1
C. Blandizzi, C. Riccardi, F. Rossi
Capitolo_00_Romane.indd 17
2
6
22
25
29
35
35
35
36
38
41
41
44
46
46
49
51
52
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FARMACOLOGIA
2
3
RISPOSTE ABNORMI ALLA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Reazioni idiosincrasiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, A. De Angelis
Reazioni allergiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, E. Piegari
PRODUZIONE DEI FARMACI BIOTECNOLOGICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Merighi, P.A. Borea
59
59
FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
77
RECETTORI E TRASDUZIONE DEL SEGNALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
K. Varani, P.A. Borea
CLASSI DI RECETTORI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
T. Florio
IL TRASPORTO IONICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
T. Florio
SISTEMI DI TRASMISSIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Trasmissione catecolaminergica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Tanganelli, T. Antonelli, L. Ferraro
Trasmissione colinergica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Pepeu, R. Corradetti
Trasmissione serotoninergica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Tascedda, N. Brunello
Neurotrasmissione mediata da aminoacidi inibitori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Sanna, P. Follesa, F. Franconi, G. Biggio
Neurotrasmissione mediata da aminoacidi eccitatori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G.B. De Sarro, E. Russo
Sistema oppioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Fadda, W. Fratta
Neuropeptidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
T. Florio
Trasmissione purinergica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S.Gessi, P.A. Borea
Trasmissione istaminergica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M.A. Sortino
Farmacologia dell’ossido nitrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Nisticò, G. Bagetta, S. Salomone
Sistema cannabinoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Maione, V. Di Marzo, L. Luongo
Sistema vanilloide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
V. Di Marzo, F.A. Iannotti, E. Palazzo, S. Maione
77
L. Berrino, E. Clementi, S. Cuzzocrea
62
67
82
97
107
107
115
127
133
146
158
164
169
181
186
201
202
FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
205
FARMACI ANTIPSICOTICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Riva, L. Steardo, L. Steardo JR
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ANSIA E DELL’INSONNIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Concas, M. Serra, L. Dazzi, G. Biggio
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI AFFETTIVI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Fumagalli, G. Racagni, N. Brunello
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE EPILESSIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. De Sarro, E. Perucca
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE: MORBO DI PARKINSON . . . . . . . . . . . . . .
S. Tanganelli, T. Antonelli, L. Steardo, L. Ferraro
205
G.B. De Sarro, G. Racagni, L. Steardo
226
241
256
275
XVIII
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INDICE
4
FARMACI NELLA TERAPIA DELLA DEMENZA DI ALZHEIMER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Maione, V. De Novellis, I. Marabese, M. Di Luca
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE MUSCOLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
D. Conte Camerino, D. Tricarico, A. De Luca, J.F. Desaphy, S. Pierno, A. Liantonio, P. Imbrici
FARMACI PER LA TERAPIA DEL DOLORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Maione, V. De Novellis, L. Luongo, P. Sacerdote
FARMACI DELL’ANESTESIA GENERALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Scavone, M.A. Scafuro, F. Rossi
ANESTETICI LOCALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Scuderi, M.R. Carratù, M. Racagni, V. Cuomo
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE CEFALEE PRIMARIE E PER IL CONTROLLO DEL VOMITO . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Geppetti, S. Benemei, A. Deidda, M.E. Stochino, M. Del Zompo
PSICOSTIMOLANTI E NOOTROPI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Caraci, F. Drago
FARMACI BIOLOGICI/BIOTECNOLOGICI PER IL TRATTAMENTO DELLE PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO . . . . . . . . .
P. Ciana, G.C. Cermisoni
281
FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE . . . . . . . . .
355
FARMACI ANTIPERTENSIVI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Regolazione della pressione arteriosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Capuano, D. Cimmaruta, F. Rossi
Scopi della terapia e scelta dei farmaci antipertensivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Capuano, D. Cimmaruta, F. Rossi
Bersagli dei farmaci antipertensivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Capuano, D. Cimmaruta, F. Rossi
DIURETICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Di Filippo, M. D’Amico, C. Di Nisio, M. Vacca
FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Capuano, A. Mascolo, M. Sessa, F. Rossi
FARMACI BLOCCANTI IL NEURONE ADRENERGICO E RESERPINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Padrini, F. Groppa
AGONISTI DEI RECETTORI α2-ADRENERGICI (AGONISTI α CENTRALI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Capuano, M.G. Sullo, D. Cimmaruta
ANTAGONISTI DEI RECETTORI α1-ADRENERGICI (α-BLOCCANTI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Pinto
ANTAGONISTI DEI RECETTORI β-ADRENERGICI (β-BLOCCANTI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Parenti, R. Coppini
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO (CALCIOANTAGONISTI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Cerbai, A. Mugelli
VASODILATATORI DIRETTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Masini, N. Lombardi, A. Vannacci, M. Bucci
FARMACI PER L’IPERTENSIONE POLMONARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Masini, N. Lombardi, A. Vannacci, M. Bucci
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Squadrito, R. Coppini, A. Mugelli
FARMACI DELLO SCOMPENSO CARDIACO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Capuano, A. Mascolo, A. Mugelli, F. Rossi
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE ARITMIE CARDIACHE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Cerbai, L. Sartiani, A. Mugelli
FARMACI PER LA RIDUZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Cecchi, N. Lombardi, A. Mugelli, A. Vannacci
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE VASCULOPATIE PERIFERICHE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Pinto
FARMACI DELLO SHOCK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. Rinaldi, M. Donniacuo
355
L. Berrino, A. Mugelli, F. Rossi
285
293
302
322
331
345
347
356
358
360
360
373
389
390
395
397
407
415
421
426
439
456
472
480
482
XIX
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FARMACOLOGIA
5
SOSTITUTI ARTIFICIALI DEL SANGUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Squadrito, A. Bitto
FARMACI ANTIANEMICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F.sca Rossi, L. Berrino
FARMACI DELL’EMOSTASI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Farmaci antiaggreganti piastrinici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Colli, M. Camera, E. Tremoli
Coagulanti e anticoagulanti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Berrino, F.sca Rossi, A. Mugelli
Farmaci fibrinolitici e antifibrinolitici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Padrini
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE ALTERAZIONI DEL RICAMBIO IDROELETTROLITICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Di Filippo, M. D’Amico
LA RICERCA CLINICA NELLE PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Rosano, A. Capuano, C. Vitale, C. Scavone
LE CELLULE STAMINALI NELLA TERAPIA CELLULARE CARDIACA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. De Angelis, K. Urbanek, E. Piegari, D. Cappetta, L. Sartiani
486
FARMACI DELL’APPARATO RESPIRATORIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
533
REGOLAZIONE DEL TONO BRONCOMOTORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ASPETTI GENERALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, F. Rossi
SISTEMA COLINERGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, F. Rossi
SISTEMA ADRENERGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, F. Rossi
SISTEMA NON-ADRENERGICO NON-COLINERGICO (NANC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, F. Rossi
ALTRI SISTEMI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, M.G. Matera
MEDIATORI E FATTORI DELLA FLOGOSI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Cirino, F. Roviezzo
CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CITOCHINE ANTINFIAMMATORIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CHEMOCHINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ASMA BRONCHIALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ASPETTI GENERALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, F. Rossi
GLUCOCORTICOIDI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Cirino, F. Roviezzo
BRONCODILATATORI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, F. Rossi
ANTICOLINERGICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CROMONI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Brunelleschi
ANTILEUCOTRIENI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, G. Spaziano
ANTIALLERGICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ALTRI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. D’Agostino, M.G. Matera, F. Rossi
FARMACI DELLA SECREZIONE E DELL’ESSUDAZIONE TRACHEOBRONCHIALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Fantozzi, S. Brunelleschi
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA TOSSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Geppetti, R. Nassini
533
533
G. Cirino, R. Fantozzi, F. Rossi
491
497
497
507
520
521
525
527
534
535
536
539
540
542
544
544
545
545
547
551
557
558
560
562
563
566
570
XX
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INDICE
6
7
8
STIMOLANTI RESPIRATORI E SURFATTANTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Fantozzi, S. Brunelleschi
FARMACI DELLA FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Fantozzi, S. Brunelleschi, E. Benetti
FARMACI BIOTECNOLOGICI NELLE PATOLOGIE RESPIRATORIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Cirino, F. Roviezzo, B. D’Agostino
572
FARMACI DELL’APPARATO DIGERENTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
581
FARMACI INIBITORI DELLA SECREZIONE ACIDA, PROTETTIVI DELLA MUCOSA GASTRICA E ANTI-ULCERA . . . . . . . . .
C. Scarpignato, C. Blandizzi
FARMACI EMETICI E ANTI-EMETICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Fornai, M. Del Tacca, C. Blandizzi
FARMACI PROCINETICI GASTROINTESTINALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Colucci, C. Scarpignato
FARMACI LASSATIVI E PURGANTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Raschi, E. Poluzzi, F. De Ponti
FARMACI ANTIDIARROICI E ANTISPASTICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Scarpignato, I. Pelosini
FARMACI PER LE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Antonioli, C. Scarpignato, G. Esposito, C. Blandizzi
FARMACI PER LE MALATTIE DEL SISTEMA EPATOBILIARE E DEL PANCREAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Blandizzi, M. Del Tacca
MODULATORI DEL MICROBIOTA INTESTINALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Blandizzi, C. Scarpignato
581
FARMACI DELLA INFIAMMAZIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
651
INTRODUZIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Riccardi
FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Patrignani
FARMACI ANTI-INFIAMMATORI STEROIDEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Cuzzocrea, E. Esposito, S. Bruscoli
NUOVI FARMACI ANTI-INFIAMMATORI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Bruscoli, S. Ronchetti
651
CHEMIOTERAPICI ANTIMICROBICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
687
DEFINIZIONE, GENERALITÀ E CRITERI DI SCELTA DEGLI ANTIBIOTICI E CHEMIOTERAPICI ANTIMICROBICI . . . . . . . .
T. Mazzei, F. Scaglione
PENICILLINE, CEFALOSPORINE E ALTRE β-LATTAMINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Scaglione
MACROLIDI, KETOLIDI E LINCOSAMIDI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Scaglione
AMINOGLUCOSIDI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Novelli, S. Fallani, E. Mini, T. Mazzei
FLUOROCHINOLONI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Novelli, M.I. Cassetta, E. Mini, T. Mazzei
GLICOPEPTIDI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Mini, S. Nobili, A. Novelli, T. Mazzei
LIPOPEPTIDI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Pea
687
C. Scarpignato, C. Blandizzi
C. Riccardi, S. Cuzzocrea
T. Mazzei, F. Scaglione, I. Viano
575
577
599
605
612
619
629
639
644
654
666
685
690
704
715
725
737
745
XXI
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FARMACOLOGIA
9
AMFENICOLI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Scaglione
TETRACICLINE E TIGECICLINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
D. Colangelo, I. Viano
RIFAMICINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Bertazzoni Minelli
SULFAMIDICI E DIAMINOPIRIMIDINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Bertazzoni Minelli
OXAZOLIDINONI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Pea
CHEMIOTERAPICI ANTITUBERCOLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Bertazzoni Minelli
FARMACI ANTIFUNGINI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Pea, T. Mazzei
ANTIPROTOZOARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
D. Colangelo, I. Viano
ANTIVIRALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Di Perri, S. Bonora, F.G. De Rosa, I. Viano
FARMACI ANTIELMINTICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Bertazzoni Minelli
ECTOPARASSITICIDI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Novelli, E. Rosi
AGENTI ANTIBATTERICI DI PIÙ RECENTE IMPIEGO E DI DIVERSO MECCANISMO DI AZIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Pea
747
FARMACI ANTITUMORALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
847
PRINCIPI GENERALI DI CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Danesi, T. Mazzei, E. Mini
FARMACI ALCHILANTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Danesi, G. Bocci, M. Del Tacca
ANTIMETABOLITI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Mini, S. Nobili, T. Mazzei
FARMACI INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Meli, L. Travagliato, N. D’Alessandro
FARMACI ANTIMICROTUBULARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Meli, L. Travagliato, N. D’Alessandro
FARMACI ANTIORMONALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Mini, S. Nobili, T. Mazzei
FARMACI INIBITORI DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
GENERALITÀ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Mini, S. Nobili, T. Mazzei
FARMACI INIBITORI DI PROTEIN-CHINASI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Mini, S. Nobili, T. Mazzei
ANTICORPI MONOCLONALI CITOTOSSICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Danesi, M. Tuccori, M. Del Tacca
FARMACI IMMUNOTERAPICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
INTERLEUCHINA 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Danesi
INTERFERONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Danesi
ANTICORPI MONOCLONALI INIBITORI DEI CHECKPOINTS IMMUNITARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Mini, S. Nobili, R. Tassi, T. Mazzei
MECCANISMI DI RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
N. D’Alessandro, M. Meli
847
R. Danesi, T. Mazzei, E. Mini
750
753
759
767
770
785
798
807
831
839
842
849
854
869
874
878
887
887
889
902
906
906
907
908
911
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INDICE
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11
12
13
FARMACI DEL SISTEMA IMMUNITARIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
915
ASPETTI GENERALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Migliorati, D.V. Delfino, C. Riccardi
IMMUNOSTIMOLANTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Migliorati, E. Ayroldi, C. Riccardi
IMMUNOSOPPRESSORI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Migliorati, G. Nocentini, C. Riccardi
915
FARMACI DEL METABOLISMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
943
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’OBESITÀ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Nisoli, M. Carruba, P. Bertolotti
FARMACI ATTIVI SULLA OMEOSTASI GLUCIDICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Raimondi, E. Nisoli, F. Rossi, L. Sportiello
NUOVI FARMACI NEL TRATTAMENTO DEL DIABETE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Capuano, L. Sportiello, L. Raimondi, F. Rossi
FARMACI DEL METABOLISMO LIPOPROTEICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G.D. Norata, A. Baragetti, A.L. Catapano
ANTI-IPERURICEMICI ANTIGOTTOSI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Parenti
943
ORMONI E FARMACI DEL SISTEMA ENDOCRINO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1003
ORMONI IPOTALAMO-IPOFISARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
T. Florio
FARMACI DELLA TIROIDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
T. Florio
ORMONI E FARMACI DELLA CORTICALE E DELLA MIDOLLARE DEL SURRENE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
T. Florio
ORMONI E FARMACI GONADICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M.A. Sortino
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Luisi, F. Petraglia
ORMONI PANCREATICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
T. Florio
ORMONI E FARMACI DEL METABOLISMO DEL CALCIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Crema
1003
A cura di C. Riccardi
M. Carruba, A. Mugelli, F. Rossi
P.L. Canonico, T. Florio, M.A. Sortino
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE PATOLOGIE DEL TRATTO GENITO-URINARIO
P. Geppetti, G. Cirino
SISTEMI NEUROGENI DI REGOLAZIONE DELLA MINZIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Geppetti, R. Sorrentino, S. Materazzi
IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Cirino, R. d’Emmanuele di Villa Bianca, S. Benemei
VESCICA IPERATTIVA E IPERATTIVITÀ DEL DETRUSORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Cirino, R. d’Emmanuele di Villa Bianca, S. Benemei
INCONTINENZA URINARIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Geppetti, R. Sorrentino, S. Materazzi
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA DISFUNZIONE ERETTILE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Filippi
917
922
954
966
985
997
1021
1031
1035
1048
1052
1054
1059
1059
1061
1063
1064
1065
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FARMACOLOGIA
14
15
16
FARMACI DEGLI ORGANI DI SENSO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1071
FARMACI DELL’APPARATO VISIVO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Drago, C. Bucolo, S. Rossi, M. D’Amico
FARMACI OTORINOLARINGOIATRICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Drago, C. Bucolo, S. Rossi
FARMACI DERMATOLOGICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Drago, M.R. Marano, S. Rossi, C. Bucolo
FARMACOGENETICA OCULARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Simonelli, S. Rossi, F. Testa
1071
TOSSICOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1085
PRINCIPI DI TOSSICOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Cantelli Forti, F. Maffei, P. Hrelia
MECCANISMI DI TOSSICITÀ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Marinovich
ANTIDOTISMO E TERAPIA FARMACOLOGICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M.R. Carratù, V. Cuomo, L. Trabace
CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO TOSSICOLOGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C.L. Galli
TOSSICITÀ DELLA RIPRODUZIONE E DELLO SVILUPPO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Giavini
TERATOGENESI NEUROFUNZIONALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L.G. Costa, V. Cuomo, L. Trabace
CANCEROGENESI E MUTAGENESI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Hrelia, G. Caderni
1085
TOSSICODIPENDENZA E SOSTANZE D’ABUSO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1125
DEFINIZIONI E CRITERI DIAGNOSTICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
W. Fratta
EZIOPATOGENESI DELLA TOSSICODIPENDENZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Ciccocioppo
SISTEMATICA DELLE TOSSICODIPENDENZE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
OPPIACEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Maione, V. De Novellis
ALCOL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Massi
BENZODIAZEPINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Massi
GHB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Massi
BARBITURICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Massi
SOSTANZE VOLATILI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Massi
PSICOSTIMOLANTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Ciccocioppo
ALLUCINOGENI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Fadda, L. Fattore
CANNABIS E DERIVATI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Fattore, W. Fratta
TABACCO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Fadda, W. Fratta
1125
A cura di F. Drago
V. Cuomo, P. Hrelia, L. Trabace
W. Fratta, S. Maione
1078
1080
1082
1090
1094
1101
1108
1114
1117
1128
1133
1133
1137
1141
1142
1143
1144
1145
1150
1153
1156
XXIV
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INDICE
17
18
NUOVE SOSTANZE PSICOATTIVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Fattore, W. Fratta
PROSPETTIVE TERAPEUTICHE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Mannaioni, W. Fratta
1159
FARMACI DEL DOPING . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1169
DOPING . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Di Iorio
SOSTANZE E METODI PROIBITI SEMPRE (IN E FUORI COMPETIZIONE). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
AGENTI ANABOLIZZANTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Rafaniello
ORMONI PEPTIDICI, FATTORI DI CRESCITA, SOSTANZE CORRELATE E MIMETICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Giuliani
β2-AGONISTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Giuliani
MODULATORI ORMONALI E METABOLICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Di Iorio
DIURETICI E AGENTI MASCHERANTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Di Iorio
DOPING GENETICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Giuliani
SOSTANZE PROIBITE IN COMPETIZIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
STIMOLANTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Di Iorio
NARCOTICI - ANALGESICI OPPIOIDI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Di Iorio
SOSTANZE PROIBITE IN PARTICOLARI DISCIPLINE SPORTIVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ALCOL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Di Iorio
β2-BLOCCANTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Giuliani
SOSTANZE NON SOGGETTE A RESTRIZIONI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
INTEGRATORI ALIMENTARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Maffei
CENNI SUI TEST BIOCHIMICO-CLINICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Giuliani
DOPING E TOSSICODIPENDENZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. Rinaldi
1169
P. Di Iorio, F. Caciagli
SVILUPPO ED USO DEI FARMACI: DAL LABORATORIO ALLA CLINICA . . . . . . . . . . .
A. Capuano, E. Clementi, R. Leone
FARMACI INNOVATIVI, FARMACI “ME TOO”, FARMACI ORFANI, FARMACI GENERICI,
FARMACI NON SOGGETTI A PRESCRIZIONE MEDICA, DISPOSITIVI MEDICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Drago, L. Longo, L. Gozzo
FARMACI BIOLOGICI E BIOTECNOLOGICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Scavone, A. Capuano, F. Rossi
FARMACI BIOSIMILARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Scavone, A. Capuano, F. Rossi
SPERIMENTAZIONE PRECLINICA E CLINICA DEI FARMACI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Clementi, A. Capuano, A. Tarozzi
SPECIFICITÀ DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA IN AMBITO PEDIATRICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Mugelli, S. De Masi
I COMITATI ETICI: ASPETTI NORMATIVI ED ETICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Riva, V. Sanchini
1165
1174
1174
1177
1180
1181
1184
1185
1187
1187
1190
1191
1191
1192
1193
1193
1197
1199
1201
1201
1206
1214
1218
1223
1224
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FARMACOLOGIA
LA RICETTA MEDICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M.A. Scafuro, L. Sportiello, C. Rafaniello
PRINCIPI DI FARMACOEPIDEMIOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Capuano, G. Trifirò, C. Ferrajolo
FARMACOVIGILANZA E REAZIONI AVVERSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A.P. Caputi, G. Polimeni
METODI IN FARMACOVIGILANZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A.P. Caputi, G. Polimeni
RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA E NUOVO REGOLAMENTO EUROPEO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Capuano, C. Ferrajolo, R. Malgarini Bertini, G. Pimpinella
ANALISI DEL SEGNALE E RUOLO DEI CENTRI REGIONALI DI FARMACOVIGILANZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Leone, U. Moretti
ELEMENTI DI FARMACOECONOMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Eandi
ASPETTI ECONOMICI DELLA RICERCA E SVILUPPO DI NUOVI FARMACI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Sorrentino
PRINCIPI DI TERAPIA GENICA: VETTORI E LORO APPLICAZIONI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Auricchio, P. Gasparini
TERAPIE NON CONVENZIONALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Trabace, P. Hrelia, A. Vannacci
METODOLOGIA DI ACCESSO AI FARMACI A LIVELLO NAZIONALE E INTERNAZIONALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Drago, L. Longo, L. Gozzo
1230
1236
1240
1248
1251
1254
1256
1261
1265
1268
1269
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1
FARMACOLOGIA
GENERALE
A cura di C. Blandizzi, C. Riccardi, F. Rossi
GENERALITÀ SUI FARMACI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
2
GENERALITÀ SUI FARMACI
6
C. Riccardi
C. Riccardi
FARMACODINAMICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Rafaniello
FARMACOCINETICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Di Paolo, G. Bocci, R. Danesi, M. Del Tacca
FARMACOGENETICA E FARMACOGENOMICA . . . . . . . . . . .
22
S. Falvella, S. Angelini, E. Clementi
PREPARAZIONI FARMACEUTICHE . . . . . . . . . . . . . . . . . .
25
M.A. Scafuro, L. Sportiello
FARMACI DIAGNOSTICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29
C. Rossi, C. Rafaniello, A. Reginelli, R. Grassi, A. Rotondo
FATTORI DI VARIABILITÀ DELLA RISPOSTA AI FARMACI . . .
FATTORI INERENTI AL FARMACO . . . . . . . . . . . . . . . .
Formulazione farmaceutica . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35
35
35
C. Riccardi
Schema terapeutico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
C. Riccardi
Tolleranza e accumulo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
38
B. D’Agostino, G. Spaziano
FATTORI INERENTI AL PAZIENTE . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fattori genetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
41
41
R. Colucci, C. Blandizzi
Fattori dietetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
44
M. Tuccori, M. Del Tacca
Peso corporeo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46
M. Tuccori, M. Del Tacca
Età, sesso, gravidanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46
M. Fornai, M. Del Tacca
Stati patologici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
49
L. Antonioli, M. Del Tacca
Compliance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
51
L. Antonioli, C. Blandizzi
INTERAZIONI TRA FARMACI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
52
M.C. Breschi
RISPOSTE ABNORMI ALLA SOMMINISTRAZIONE
DEI FARMACI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Reazioni idiosincrasiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
59
59
B. D’Agostino, A. De Angelis
Reazioni allergiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
62
B. D’Agostino, E. Piegari
PRODUZIONE DEI FARMACI BIOTECNOLOGICI . . . . . . . . . .
67
La farmacologia è una disciplina che racchiude in sé conoscenze
basate su molte altre discipline scientifiche, quali ad esempio la
chimica, la biologia, la biochimica, la fisiologia e la patologia.
Per farmacologia si intende la conoscenza delle interazioni tra farmaco e organismo in grado di determinare effetti
terapeutici. Essa comprende quindi tutte le conoscenze sul
farmaco, dal livello molecolare a quello clinico; tali conoscenze si basano esse stesse su approfondite cognizioni di
biochimica, fisiologia, biologia molecolare e chimica.
I meccanismi molecolari responsabili degli effetti dei
farmaci, lo sviluppo di nuovi farmaci, la definizione delle
linee guida cliniche e terapeutiche per valutare l’efficacia e
la sicurezza dei farmaci in campo terapeutico o la capacità
di prevenire le malattie e modificarne i sintomi devono essere considerati aspetti peculiari della farmacologia. Infatti,
l’obiettivo principale della farmacologia è quello di acquisire
conoscenze sull’origine, la farmacocinetica, la farmacodinamica, gli usi terapeutici, le possibili interazioni con altri farmaci e le reazioni avverse per ogni singolo farmaco.
Per farmaco si intende qualsiasi sostanza che, introdotta
nell’organismo, sia capace di indurre, attraverso le sue azioni
chimiche, cambiamenti dei processi biologici tali da modificare le funzioni di cellule e organi. In generale, l’azione di
un farmaco può essere curativa o sintomatica, profilattica
o diagnostica. In particolare, se la modificazione funzionale
indotta dal farmaco è favorevole per la salute si parla di medicamento, se è dannosa si parla di tossico o veleno.
Se i farmaci sono intesi come sostanze chimiche in grado di indurre modificazioni funzionali dei sistemi viventi, essi
possono essere considerati medicamenti (medicine o rimedi) a
determinate dosi, in grado di garantire concentrazioni negli organi bersaglio e nel sito d’azione tali da causare modificazioni
funzionali utili ai fini terapeutici. Un farmaco può agire come
S. Merighi, P.A. Borea
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FARMACOLOGIA GENERALE
un tossico a dosi, e quindi concentrazioni attive, più elevate,
in grado di causare variazioni funzionali inutili e/o dannose.
Generalmente, per ogni farmaco, è possibile definire sia
l’effetto medicamentoso che gli effetti tossici, in modo da
poter distinguere tra le indicazioni terapeutiche e le reazioni
avverse. Infatti, la tossicologia, originariamente definita come
scienza dei veleni, è parte integrante dello studio dei farmaci
che, in quanto sostanze estranee all’organismo, possono anche
comportarsi come veleni perché in grado, se somministrati a
dosi sufficientemente elevate, di produrre effetti indesiderati
e/o tossici (reazioni avverse). In pratica, la maggior parte dei
farmaci, a determinate dosi e concentrazioni attive, si comportano come medicamenti, mentre, a dosi più elevate, si comportano come agenti tossici.
La definizione di veleno si applica alle sostanze chimiche che non presentano alcuna dose o concentrazione per la
quale si possa ottenere un effetto positivo medicamentoso,
in assenza di effetti avversi.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
deve essere inteso come farmaco «[...] qualsiasi sostanza o prodotto usato o che si intenda usare per modiÿ care o esplorare sistemi ÿ siologici o patologici con beneÿ cio di chi lo riceve».
Secondo l’Unione Europea, così come per la nostra Farmacopea ufficiale, è da considerarsi farmaco in senso medicinale, «[...] ogni sostanza o composizione: caratterizzata come
avente proprietà curative o proÿ lattiche delle malattie umane
e animali; che possa essere somministrata all’uomo o all’animale
allo scopo di deÿ nire una diagnosi o di ripristinare, correggere o
modiÿ care funzioni organiche dell’uomo o dell’animale».
I farmaci possono essere di diversa natura e di diversa origine. Essi infatti possono essere di origine naturale, cioè prodotti da microrganismi, vegetali o animali, e quindi di natura
estrattiva, oppure non naturale, ovvero possono essere prodotti
per sintesi chimica o tramite tecnologie di ingegneria genetica
(farmaci biotecnologici). Tutti i farmaci esplicano i loro effetti
in relazione alle loro proprietà chimico-fisiche e alla capacità
di interagire con specifici substrati e, in base alla loro specificità e alla capacità di modificare meccanismi molecolari responsabili delle funzioni cellulari, esercitano i loro peculiari effetti
su processi fisiologici e/o patologici.
La conoscenza dei meccanismi molecolari, responsabili
degli effetti dei farmaci, costituisce la base per una loro utilizzazione razionale nel campo della terapia medica e anche
per lo sviluppo di nuovi farmaci più efficaci e gravati da un
numero sempre minore di reazioni avverse.
Nella maggior parte dei casi, i farmaci interagiscono con
una specifica molecola biologica, cioè con un recettore che ha
un suo ruolo fisiologico di regolazione delle attività di specifiche cellule e tessuti e, conseguentemente, di funzioni d’organo.
In un numero più modesto di casi, alcuni farmaci agiscono tramite antagonismi chimici e interagiscono quasi esclusivamente, come ad esempio nel caso dei diuretici osmotici,
con molecole di acqua senza coinvolgere specifiche interazioni con recettori o altri substrati dell’organismo.
Nel caso dei chemioterapici antibatterici e antivirali, i
farmaci agiscono in modo specifico su bersagli molecolari
dei microrganismi responsabili delle infezioni, senza coinvolgere strutture molecolari del paziente trattato.
Per poter interagire con i propri recettori (o con strutture
molecolari specifiche dei microrganismi, nel caso degli agenti antinfettivi) i farmaci devono avere dimensione, forma,
composizione atomica e carica elettrica appropriate.
Sulla base delle proprie caratteristiche chimico-fisiche un
farmaco deve poter essere trasportato a livello dell’organo
bersaglio, e quindi nello specifico sito d’azione, dove il farmaco agisce per evocare il proprio effetto terapeutico.
Il farmaco deve essere inoltre una sostanza eliminabile e
l’equilibrio tra la velocità di assorbimento, distribuzione ed
eliminazione deve essere tale da poter ottenere un’appropriata durata d’azione compatibile con le finalità terapeutiche.
L’azione dei farmaci non è solo correlata alle loro caratteristiche chimico-fisiche e al meccanismo molecolare alla base
della loro azione. Infatti, le caratteristiche peculiari dell’individuo trattato, la sua età, l’ambiente in cui vive e lavora,
e le sue caratteristiche genetiche e fisiopatologiche possono
rendere più o meno efficace un farmaco, e possono rendere
tossiche anche dosi del farmaco normalmente considerate
terapeutiche e a basso rischio di reazioni avverse.
Gli effetti avversi possono dipendere da fattori di variabilità individuali, in grado di modificare le concentrazioni di farmaco nell’organismo o di alterare le proprietà
biologiche dei bersagli molecolari responsabili dell’azione
del farmaco.
In questo contesto, la valutazione del rapporto rischio/
beneficio diviene un processo fondamentale per la scelta appropriata del farmaco e/o dello schema di trattamento.
FARMACODINAMICA
C. Rafaniello
i farmaci, quindi, non inducono nuove funzioni, ma modulano quantitativamente quelle preesistenti. È proprio in tale
contesto che si sviluppa la farmacodinamica, ovvero lo studio
degli effetti biochimici, fisiologici e del meccanismo d’azione
dei farmaci. La comprensione di tale branca della farmaco-
AZIONE FARMACOLOGICA
Un farmaco è una sostanza esogena che introdotta nell’organismo è in grado di modificare una o più attività funzionali;
2
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FARMACODINAMICA
Caratteristiche dell’azione farmacologica
logia è fondamentale per un uso razionale dei farmaci e per
lo sviluppo di terapie innovative. Gli obiettivi principali della
farmacodinamica sono: identificare i siti d’azione dei farmaci;
delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellula; caratterizzare la sequenza che dall’interazione del farmaco
con il proprio bersaglio molecolare conduce all’insorgenza
dell’effetto rilevabile a livello clinico.
La modulazione funzionale all’interno dell’organismo vivente è mediata dall’interazione, chimica, fisica o, più spesso,
chimico-fisica del farmaco con la materia vivente. In particolare, nella maggior parte dei casi, gli effetti mediati dai farmaci
sono la conseguenza della diretta interazione molecolare di
questi con macromolecole specifiche dette recettori. I recettori
possono essere definiti come componenti molecolari di una
cellula che, interagendo con un ligando (farmaco), danno inizio a una sequenza di eventi biochimici che portano agli effetti
farmacologici osservati. L’effetto di un farmaco, tuttavia, può
realizzarsi anche attraverso meccanismi più semplici, talora di
natura fisica o chimica, che non prevedono l’interazione con
i recettori; un esempio è rappresentato da alcuni farmaci lassativi e purganti, quali lattulosio, sorbitolo e mannitolo che,
essendo sostanze osmoticamente attive scarsamente assorbite a
livello intestinale, agiscono in maniera non-recettoriale trattenendo acqua nel lume intestinale con conseguente attivazione
del riflesso peristaltico e stimolazione della motilità propulsiva
intestinale. Il mannitolo, inoltre, quando è somministrato per
via endovenosa, stimola la diuresi con meccanismo osmotico e trova impiego nella riduzione dell’edema cerebrale. Un
altro esempio di farmaci che svolgono il loro effetto tramite
un meccanismo chimico-fisico non dipendente da recettori
è quello di composti che si combinano chimicamente con
piccole molecole o con ioni; è questo il caso del bicarbonato
che, grazie alle sue proprietà acido-base, è in grado di tamponare l’acidità gastrica. Anche la colestiramina, una resina a
scambio ionico utilizzata per il trattamento dell’ipercolesterolemia, rappresenta un esempio di farmaco che svolge il proprio effetto senza interagire con un recettore, bensì legando
direttamente gli acidi biliari nel lume intestinale e riducendo,
di conseguenza, la concentrazione plasmatica di colesterolo.
Alcuni farmaci, pur legandosi a specifici componenti di organi e/o tessuti o a proteine plasmatiche, non inducono effetti
biologici. Tale tipo di interazione può tuttavia modificare la
cinetica dell’azione farmacologica. Queste interazioni infatti
sono alla base di processi di accumulo/deposito o di trasporto
dei farmaci nei compartimenti dell’organismo.
Nella maggior parte dei casi, gli effetti indotti dai farmaci su un sistema biologico sono la conseguenza di interazioni dirette con complessi macromolecolari, generalmente di natura proteica, definiti recettori, che possono essere
presenti a livello della membrana cellulare, nelle formazioni
endocellulari, nel nucleo o nei fluidi extracellulari. Talora,
anche gli acidi nucleici, DNA e RNA, fungono da bersaglio
molecolare per l’azione dei farmaci ed è questo il caso, ad
esempio, di alcuni antitumorali citotossici, che si legano al
DNA, intercalandosi tra i due filamenti della doppia elica e
bloccando la sintesi di DNA o RNA (o di entrambi).
Quale che sia il bersaglio molecolare, in termini qualitativi
la modificazione funzionale indotta dal farmaco può essere
di due tipi: stimolante, quando determina l’aumento dell’attività funzionale preesistente o inibente nel caso in cui, al
contrario, si osserva una riduzione della funzione, talora fino
alla sua completa soppressione. Questa caratteristica è definita qualità o natura o tipo d’azione. L’intensità o quantità
dell’azione è correlata al grado dell’effetto esplicato.
L’azione farmacologica può essere monofasica quando prevede
un solo tipo di effetto, stimolante o inibente, o bifasica, quando
l’effetto è prima di un tipo e poi dell’altro. Generalmente l’azione
bifasica prevede prima l’effetto stimolante e poi quello inibente che, quindi, dipende dall’aumento della dose. Un esempio di
azione bifasica è rappresentato dall’alcool che in un primo momento svolge un’azione eccitante e successivamente provoca un
effetto deprimente a livello del sistema nervoso centrale. Inoltre,
in base alla frequenza di comparsa (incidenza) in una popolazione
di individui, l’azione farmacologica può essere definita costante
quando si manifesta nel 100% dei soggetti oppure incostante se
si manifesta solo in una percentuale dei soggetti al quale il farmaco è stato somministrato. Raramente, tuttavia, un farmaco
esplica il suo effetto nel 100% degli individui trattati e le cause
di tale fenomeno, peraltro molteplici, sono illustrate più avanti
in questo testo. In base alla sede in cui si realizza, l’azione farmacologica si definisce: locale o topica, se interessa solo la sede di
applicazione del farmaco (un esempio è rappresentato dai preparati dermatologici ad attività anti-infiammatoria); regionale se
interessa un’intera regione dell’organismo, perché collegata, per
via nervosa o vascolare, con la sede di applicazione del farmaco
(un esempio è rappresentato da farmaci ad azione loco-regionale,
quali gli anestetici locali); generale o sistemica, se si manifesta in
tutto o quasi l’organismo in seguito al passaggio dei farmaci nella
circolazione sistemica (un esempio è rappresentato dai farmaci
antiipertensivi). Infine, se il farmaco è l’ultimo responsabile della
modificazione dell’attività funzionale, si parla di azione farmacologica diretta. Al contrario l’azione è indiretta quando l’effetto si
realizza tramite interazione con altri fattori. Ad esempio, farmaci
in grado di inibire il catabolismo dei neurotrasmettitori endogeni, aumentandone la concentrazione tissutale, rappresentano un
esempio di azione farmacologica indiretta.
Rapporti tra azione farmacologica e tempo
Dopo la somministrazione, l’effetto di un farmaco si osserva dopo un determinato periodo di tempo, definito “tempo
di latenza”. L’effetto farmacologico tende poi ad aumentare
progressivamente (incremento) fino a raggiungere un massimo (acme), per poi ridursi progressivamente (decremento)
fino alla scomparsa. Tuttavia, non si osserva una completa
scomparsa dell’effetto se l’azione mediata dal farmaco è di
tipo irreversibile. In tal caso si potrà realizzare un danno funzionale, durevole o permanente, fino alla degradazione metabolica del complesso tra bersaglio molecolare e farmaco.
3
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FARMACOLOGIA GENERALE
Rapporti tra dose e azione farmacologica
100
100
Tra i fattori in grado di influenzare e di condizionare la natura, il segno, l’intensità, la durata, la latenza, la frequenza
e la reversibilità dell’azione di un farmaco, la dose è quello
più importante.
La relazione tra concentrazione di un farmaco e l’entità
50 viene definita curva dose-risposta; tale
dell’effetto ottenuto
relazione può risultare spesso di difficile determinazione,
dipendendo da molteplici variabili, quali la cinetica del farmaco, il sito di azione, la presenza concomitante nell’organismo di più farmaci o di più patologie. Nonostante tale
25
complessità, si può affermare che, nella maggior parte dei
casi, la risposta ad un dato farmaco può essere di tipo graduale, aumenta cioè in maniera proporzionale all’aumento
10 20 30 40 di
50 una
60 70
80 90
100 al
della dose fino al0 raggiungimento
dose
“soglia”
Dose
di sopra della quale non si osserva un ulteriore incremento dell’effetto. La relazione, quindi, tra la concentrazione
del farmaco e l’effetto osservato può essere rappresentata
graficamente per mezzo di una curva iperbolica in un sistema di assi cartesiani dove la dose è riportata sulle ascisse
in scala lineare (Fig. 1.1). Riportando, invece, l’effetto in
funzione della dose del farmaco in scala semilogaritimica
si ottiene una tipica curva sigmoide (Fig. 1.2, curva X)
dove la relazione dose-risposta può essere divisa in tre fasi:
la parte iniziale della curva sigmoide è piatta in quanto le
dosi sono troppo basse per provocare una risposta farmacologica quantificabile; la seconda parte della curva descrive
l’aumento progressivo della risposta in maniera proporzionale alla dose; è durante questa fase che la relazione doserisposta è graduale. La curva, successivamente, si appiattisce nell’ultima fase (plateau) dove ulteriori incrementi della
dose non determinano l’aumento significativo dell’effetto.
Infine, più raramente, la curva dose-risposta può assumere
un andamento rettilineo, a partenza dall’origine degli assi
X
Risposta
Risposta
Y
25
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Dose (log)
Fig. 1.2. – Relazione dose-risposta: andamento sigmoide (curva X) e
rettilineo (retta Y).
cartesiani, nel quale a un dato aumento della dose corrisponde sempre un pari aumento dell’effetto (retta bisettrice) o un aumento non corrispondente all’incremento della
dose (retta più o meno inclinata rispetto alla bisettrice)
(Fig. 1.2, retta Y). La relazione dose-effetto può essere studiata secondo una logica quantale o graduale. Nel primo
caso si tiene conto delle risposte del tipo “tutto o nulla”; in
questo caso si misura la frequenza di comparsa dell’effetto
in una data popolazione alle diverse dosi utilizzate. Nel secondo caso, invece, vengono studiate le risposte graduali,
che nel loro svilupparsi seguono un andamento simile a
quello di una reazione enzimatica.
Le curve dose-risposta evidenziano due caratteristiche
importanti dei farmaci: l’efficacia e la potenza. L’efficacia di
un farmaco è definita come il massimo effetto che un farmaco può produrre ed è rappresentata graficamente dall’altezza
della curva dose-risposta. Il termine potenza si riferisce alla
quantità
di farmaco necessaria per ottenere un effetto ed è
100
indicata dalla posizione
X relativa della curva dose-risposta
lungo l’asse delle X (dose).
Y
Come illustrato nella Figura 1.3 il numero delle dosi
(D) è infinito e quelle teoricamente utilizzabili (Du) sono
comprese tra quella minima, che non può essere inferiore
50
al peso
molecolare del principio attivo, e quella massima,
che non può superare la capacità recettiva della via di assorbimento o della superficie di applicazione della sostanza attiva; tuttavia, le dosi utilizzabili nella pratica clinica
a scopo
diagnostico e/o terapeutico sono numericamente
25
limitate. Esse, infatti, definiscono la “finestra terapeutica” o
“zona di maneggevolezza” di un farmaco, ovvero la serie di
dosi comprese tra la dose minima efficace e quella massima
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
tollerata, che può essere impiegata a scopo terapeutico o di
Dose (log)
altra natura (per esempio, diagnostico), senza arrecare alcun danno all’organismo vivente. La determinazione esatta
delle dosi estreme, e così pure la definizione rigorosa di fe-
Risposta
Risposta
100
50
25
0
50
10
20 30 40 50 60 70 80 90 100
Dose
Fig. 1.1. – Relazione dose-risposta: andamento iperbolico.
4
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FARMACODINAMICA
Fig. 1.3. – Dosi farmacologiche e possibili siti d’azione nell’organismo.
nomeno tossico, sono operazioni molto complesse perché
devono tener conto della variabilità farmacodinamica di
una popolazione. Per tale motivo nella pratica sperimentale si ricorre alla determinazione dell’indice terapeutico (IT),
definito dal rapporto fra la dose letale 50% (DL50: dose
che somministrata in un gruppo di animali statisticamente significativo induce la morte del 50% della popolazione
esaminata) e la dose efficace 50% (ED50: dose in grado
di evocare l’effetto desiderato nel 50% della popolazione
trattata). Si può quindi facilmente dedurre che quanto più
l’indice terapeutico di un farmaco tende all’unità, tanto più
ristretto è il margine di sicurezza del farmaco. L’indice terapeutico non rappresenta la valutazione dell’efficacia e/o
della tollerabilità di un dato farmaco, ma indica soltanto
quanto la dose tossica sia vicina a quella terapeutica. Infine,
l’unità di misura della dose dipende principalmente dallo
stato fisico del farmaco da somministrare, ovvero se esso si
trovi in forma gassosa, liquida o solida. Pertanto, in base
allo stato fisico del farmaco, le dosi si possono esprimere in
grammi, litri, ecc. Tuttavia, in alcuni casi, come ad esempio
per le eparine e l’insulina, per le quali non è possibile separare il principio attivo dalle sostanze in cui è disciolto, le
dosi sono espresse in unità biologiche per millilitro (U/ml).
Fattori che possono influenzare
l’azione farmacologica
Numerosi fattori possono influenzare l’efficacia, ma anche la
sicurezza, di un farmaco somministrato a un paziente e proprio tali fattori danno luogo a ciò che viene definita variabilità
interindividuale, in una data popolazione, della dose necessaria per ottenere l’effetto terapeutico ottimale con minimi
effetti avversi. I fattori alla base della variabilità tra pazienti
possono essere dipendenti dal farmaco (dose, proprietà chimico-fisiche), dalla sua interazione con altre sostanze o con altri
farmaci (fenomeni di interazione e altri tipi di interferenza) o
dalla preparazione farmaceutica (che condiziona la biodisponibilità del principio attivo). Altri fattori in grado di influenzare l’azione farmacologica dipendono dall’individuo al quale
il farmaco viene somministrato e possono essere distinti in
fisiologici, patologici e genetici (per una più esaustiva trattazione di questi aspetti si raccomanda la consultazione della sezione “Fattori di variabilità di risposta ai farmaci” nel presente
Capitolo). Anche i fattori ambientali possono influenzare la
risposta a un farmaco. È noto, infatti, che le reazioni metaboliche messe in atto da un organismo con lo scopo di eliminare
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FARMACOLOGIA GENERALE
una sostanza sono temperatura-dipendenti; esse infatti rallentano quando la temperatura si riduce. Tuttavia, il fattore che
maggiormente condiziona l’azione farmacologica è l’individuo al quale il farmaco viene somministrato. Infine, proprio la
variabilità della risposta ai farmaci ha rappresentato il motore
della ricerca negli ultimi cinquant’anni, protesa verso la realizzazione della “medicina personalizzata”, soprattutto in ambito
oncologico, ma in tempi più recenti, anche per patologie ad
elevato impatto socio-economico sulla popolazione mondiale.
neralizzata e non facilmente prevedibile. Al contrario, l’azione farmacologica può essere più specifica quando il bersaglio
molecolare è rappresentato da recettori localizzati in maniera
pressochè esclusiva in specifici distretti dell’organismo; questa
circostanza non esclude tuttavia una potenziale tossicità del
farmaco perchè tale caratteristica dipende comunque dalla
funzione mediata dal bersaglio molecolare.
Come già accennato, il concetto di potenza definisce
quanto farmaco sia necessario somministrare per indurre
una risposta. È possibile quindi affermare che più elevata è
la potenza più è bassa la dose che deve essere somministrata per ottenere l’effetto. Nel caso di farmaci molto potenti,
il rischio di effetti avversi aspecifici sarà ridotto al minimo.
La specificità dell’azione farmacologica ha rappresentato (e
rappresenta ancora oggi) uno degli obiettivi principali in
diverse aree terapeutiche. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) rappresentano un esempio di
evoluzione in tal senso. Essi infatti, rispetto ai congeneri di
classe della generazione precedente (gli antidepressivi triciclici) agiscono selettivamente inibendo la ricaptazione della
serotonina (e tale meccanismo di azione spiega il loro effetto
antidepressivo) senza interferire con le altre monoammine.
Tale caratteristica rende ragione sia della dose minore da
somministrare per osservare l’effetto terapeutico che, parallelamente, anche della minore frequenza di effetti avversi
associati alla loro utilizzazione clinica.
MECCANISMI D’AZIONE DEI FARMACI
L’effetto farmacologico dipende dall’interazione del farmaco
con fattori macromolecolari presenti nella cellula o nei fluidi
extracellulari, definiti, come già detto, recettori. Le proteine
cellulari costituiscono la più importante classe di recettori
per i farmaci. Esse possono essere enzimi coinvolti in processi metabolici o regolatori fondamentali per il mantenimento
dell’omeostasi cellulare, quali, ad esempio, l’acetilcolinesterasi e la glucosio-6-fosfato deidrogenasi; anche proteine coinvolte in processi di trasporto, quale ad esempio la pompa protonica H+/K+ATPasi, o proteine strutturali, quali la tubulina
possono rappresentare il bersaglio dell’azione farmacologica.
Da ciò consegue che, in base alle funzioni mediate dalla proteina recettoriale, l’azione farmacologica può anche essere ge-
FARMACOCINETICA
A. Di Paolo, G. Bocci, R. Danesi, M. Del Tacca
FARMACOCINETICA
La farmacocinetica è la branca della farmacologia che studia
i processi successivi alla somministrazione di un farmaco,
cioè l’assorbimento, la sua distribuzione ai tessuti, la biotrasformazione o metabolismo e infine l’escrezione attraverso
gli organi emuntori (Fig. 1.4).
L’entità di tali processi è misurata attraverso l’adozione
di determinati parametri (detti appunto parametri farmacocinetici). Gli studi farmacocinetici hanno una importanza
rilevante durante lo sviluppo dei farmaci, e in particolare
nelle esperienze precliniche (valutazione dell’assorbimento,
distribuzione, metabolismo ed escrezione nei modelli animali) e negli studi clinici. Durante questi ultimi, la farmacocinetica è studiata approfonditamente e i risultati sono
messi in relazione all’effetto farmacologico osservato e alla
tollerabilità. Poiché l’effetto farmacologico dipende dalle
concentrazioni che il farmaco raggiunge nel tessuto bersaglio, è necessario valutare l’entità dell’assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell’escrezione del principio
attivo. Queste valutazioni forniscono informazioni utili per
il futuro impiego del farmaco, quali l’intervallo delle concentrazioni terapeutiche, l’indice terapeutico del farmaco (il
rapporto tra dose tossica e dose efficace), e la massima dose
FARMACODINAMICA
Fig. 1.4. – La farmacocinetica e i processi che essa studia in relazione
alla farmacodinamica.
tollerabile, nonché tutti i numerosi fattori fisiologici (l’età,
il sesso, lo stato gravidico), genetici (i polimorfismi dei geni
che codificano per enzimi, trasportatori, bersagli molecolari
dei farmaci), patologici (insufficienze d’organo, malnutrizione, ecc.) e ambientali (terapie farmacologiche concomitanti, dieta, ecc.) che possono influenzare la cinetica di un
6
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FARMACOCINETICA
farmaco. Attraverso il monitoraggio terapeutico dei farmaci,
le conoscenze farmacocinetiche sono impiegate nella pratica
clinica per ottimizzare il trattamento farmacologico, al fine
di ottenere il massimo beneficio terapeutico in assenza di
effetti tossici.
VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI
Per un farmaco sono spesso disponibili varie formulazioni farmaceutiche e la scelta della via di somministrazione
più adeguata deve essere fatta in base alla conoscenza dei
vantaggi e degli svantaggi di ognuna di esse. Ad esempio,
per il trattamento urgente di una malattia grave deve essere
impiegata una via di somministrazione che permetta il rapido passaggio del farmaco nella circolazione sistemica, quale
quella endovenosa.
In generale, le vie di somministrazione possono essere
classificate in naturali (enterali, inalatoria, topica) e artificiali
(parenterali).
Fig. 1.5. – Biodisponibilità dei farmaci. Durante il processo di assorbimento dei farmaci (vie enterali, intramuscolare, sottocutanea, transdermica), una quota più o meno elevata di farmaco è persa e non raggiunge
la circolazione sistemica. Nell’esempio riportato in figura, solo il 40%
del farmaco ha raggiunto la circolazione sistemica.
fegato, dove giunge attraverso la circolazione portale e dove
può subire un’elevata biotrasformazione (effetto o metabolismo di primo passaggio epatico) (Fig. 1.5). È importante
ricordare che la biodisponibilità può essere modificata dalla
variabile espressione o attività di trasportatori transmembranari, appartenenti principalmente alle superfamiglie ABC
ed SLC, che sono presenti sia sulla superficie apicale che basale dell’epitelio della mucosa intestinale.
Un esempio di farmaco a elevata biodisponibilità è l’antibatterico linezolid, mentre una bassa biodisponibilità è caratteristica di acido acetilsalicilico, nitroglicerina, lidocaina,
salbutamolo e clorpromazina, a causa dell’elevata quota di
farmaco che è metabolizzata prima di raggiungere la circolazione sistemica. Per superare questo problema è possibile
somministrare dosi maggiori per raggiungere concentrazioni
terapeutiche nei tessuti bersaglio; in tal caso, però, il farmaco
deve avere un elevato indice terapeutico (ad esempio, molti
antibatterici), in modo che le ampie oscillazioni delle concentrazioni plasmatiche del farmaco non aumentino il rischio di
reazioni avverse gravi. È interessante sottolineare che alcune
preparazioni farmaceutiche permettono il lento rilascio del
principio attivo nel lume intestinale, così da assicurare un
assorbimento più graduale e duraturo nel tempo, come nel
caso delle formulazioni a rilascio prolungato (extended release)
delle diidropirimidine di seconda generazione.
Un secondo svantaggio della via orale è rappresentato
dalla latenza con la quale compare l’effetto farmacologico,
legato essenzialmente al tempo che il farmaco impiega per
raggiungere la superficie assorbente intestinale, il successivo
passaggio nella circolazione portale, per poi raggiungere il
torrente circolatorio sistemico. Tale caratteristica limita l’uso
della via orale nelle situazioni di urgenza ed emergenza.
La concentrazione plasmatica di un farmaco, assunto per
via orale, non è quindi facilmente prevedibile e può essere
influenzata da numerosi fattori fisiologici e patologici. Inoltre, la somministrazione orale richiede la collaborazione del
paziente e non può essere utilizzata nel soggetto in stato di
incoscienza, in presenza di nausea o vomito.
Vie enterali
Le vie enterali comprendono la via orale, rettale e sublinguale. In generale, tali vie sono sicure, economiche e pratiche,
dato che possono essere impiegate a domicilio dal paziente.
Esse, però, sono caratterizzate da una maggiore variabilità
interindividuale nella fase di assorbimento, e questo ne limita l’impiego in alcuni casi che saranno discussi.
Via orale
È la via di somministrazione più utilizzata a causa della sua
semplicità, sicurezza e basso costo per il trattamento di malattie sistemiche o quando è necessario che il farmaco raggiunga
tutti i tessuti. Per questi motivi, la via orale rappresenta la via
di somministrazione di scelta nelle terapie croniche, anche in
campo oncologico. Ad esempio, capecitabina, il profarmaco
del 5-fluorouracile, è impiegata nel trattamento di carcinomi
mammari e colorettali; gli inibitori tirosinchinasici sunitinib,
axitinib e sorafenib sono prescritti per il trattamento di neoplasie renali ed epatocarcinomi. Analogamente, imatinib,
nilotinib e ponatinib sono efficaci nella terapia della leucemia
mieloide cronica, lenalidomide e pomalidomide nel mieloma
multiplo e in alcuni linfomi. In seguito alla somministrazione orale, l’assorbimento del farmaco avviene principalmente attraverso l’ampia superficie rappresentata dalla mucosa
dell’intestino tenue e i suoi effetti compaiono dopo un certo
intervallo di tempo dipendente dai processi di assorbimento.
Uno degli svantaggi di questa via di somministrazione
è che la biodisponibilità del farmaco, cioè la frazione della
dose somministrata che raggiunge la circolazione sistemica,
può essere molto variabile, a causa dell’inattivazione nel tratto gastroenterico (acidità gastrica, enzimi intestinali) o nel
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FARMACOLOGIA GENERALE
Via rettale
Via endovenosa e intrarteriosa
In maniera analoga a quanto descritto per la via orale, quella rettale (o suppositoria) è impiegata allo scopo di ottenere
effetti sistemici o solo locali (come ad esempio per i purganti da contatto). Come per la precedente, la via rettale è caratterizzata da un incompleto assorbimento e da una latenza
nell’insorgenza dell’effetto farmacologico. Essa però è molto
utile in presenza di vomito o nel paziente non collaborativo
(ad esempio nei bambini).
Il metabolismo di primo passaggio epatico è minore rispetto alla via orale, poiché la quota di sangue venoso refluo
che passa attraverso il fegato è inferiore a quella che giunge al
tessuto epatico dal tratto gastroenterico prossimale. Infatti,
il sangue venoso della mucosa rettale è raccolto dai tre plessi
emorroidari, e solo quello superiore e in parte il medio sono
tributari della vena porta.
Esempi di farmaci somministrati per questa via nei bambini sono il diazepam, per il trattamento dello status epilecticus, e l’antipiretico paracetamolo.
La somministrazione del farmaco direttamente nella circolazione sistemica permette il quasi istantaneo raggiungimento
di concentrazioni plasmatiche (e quindi tissutali) in grado
di promuovere l’insorgenza dell’effetto terapeutico. Generalmente la via endovenosa è quella maggiormente impiegata, ma in casi più rari può essere utilizzata anche l’iniezione
intrarteriosa quando, ad esempio, sia necessario esporre il
tessuto che riceve il sangue da quell’arteria a elevate concentrazioni del farmaco, risparmiando invece tutto il resto del
circolo sistemico. Questa modalità è impiegata per il trattamento di neoplasie primitive (epatocarcinoma) o di lesioni
metastatiche (da carcinomi colorettali) del fegato.
La durata della somministrazione del farmaco per via endovenosa varia da pochi secondi (push) a 1-2 minuti (bolo) a
qualche ora, giorno o settimana (infusioni), in base all’intervallo e all’indice terapeutico. Ad esempio, nel caso di farmaci
caratterizzati da un intervallo terapeutico ristretto e un basso
indice terapeutico, come gli antineoplastici, i glicosidi cardioattivi e alcuni vasodilatatori, una somministrazione troppo rapida (push o bolo) sarebbe seguita da elevate concentrazioni
plasmatiche e di conseguenza da fenomeni di tossicità. Pertanto, tali modalità sono state abbandonate in favore di infusioni
continue, che assicurano concentrazioni costanti nel tempo.
Altri farmaci che possono essere somministrati per infusione
continua sono gli analgesici oppioidi nel periodo post-operatorio o per il trattamento del dolore cronico. In campo oncologico, e soprattutto nel trattamento delle neoplasie colorettali, le
infusioni continue o cronomodulate hanno progressivamente
sostituito quelle rapide perché meglio tollerate e più efficaci.
Dal momento che il farmaco viene direttamente immesso
in circolo, per queste vie di somministrazione non esiste una
fase di assorbimento, per cui sia le concentrazioni plasmatiche
che gli effetti farmacologici sono più facilmente prevedibili, a
causa dell’assenza del metabolismo di primo passaggio.
Per quanto l’iniezione endovenosa rappresenti la via di
scelta nelle emergenze o per i farmaci scarsamente assorbiti
per via enterale, gli svantaggi di questa via di somministrazione sono rappresentati da effetti tossici locali (ad esempio
flebiti per irritazione locale dopo somministrazione dell’antifungino amfotericina-B) o sistemici (per il rapido raggiungimento di concentrazioni plasmatiche elevate di farmaci
antineoplastici, antiaritmici, digitalici, ecc.). Per questo motivo, come descritto sopra, il rispetto dei tempi di infusione
è di fondamentale importanza ai fini terapeutici.
Via sublinguale
Questa via si discosta dalle altre due vie enterali, poiché
è minore o del tutto trascurabile il metabolismo di primo passaggio epatico. Infatti, l’assorbimento del farmaco dalla cavità orale, attraverso i vasi sublinguali, evita
la sua esposizione al tratto gastrointestinale e al fegato
ed è utile per farmaci (ad esempio, nitrovasodilatatori,
ormoni peptidici: ossitocina) instabili al pH gastrico o
rapidamente metabolizzati a livello epatico. Inoltre, la
via sublinguale, a differenza della via orale, è caratterizzata da una rapida comparsa degli effetti farmacologici,
e pertanto può essere impiegata in particolari situazioni di emergenza (ad esempio, nitroglicerina sublinguale
nell’attacco acuto di angina), o quando si desidera raggiungere in brevissimo tempo concentrazioni plasmatiche (e tissutali) terapeutiche (vedi ad esempio alcune
preparazioni orodispersibili di farmaci antinfiammatori
non steroidei).
Vie parenterali
Alcune caratteristiche chimiche dei farmaci, quali il
peso molecolare, lo stato di ionizzazione e il valore della
costante di dissociazione non permettono la somministrazione per via enterale. Per tale motivo in molti casi è
necessario adottare una via parenterale che, a differenza
di quelle enterali, prevede l’impiego di un dispositivo
di somministrazione con soluzione di continuità della
cute. Per alcune di tali vie parenterali, come più sotto
specificato, l’impiego è ristretto solo agli ambienti ospedalieri o almeno agli operatori sanitari (medici, infermieri, odontoiatri).
Via intramuscolare
L’iniezione nel tessuto muscolare, insieme a quella sottocutanea, rappresenta una via alternativa alla somministrazione
endovenosa, che riduce l’eliminazione presistemica del farmaco nel tratto gastroenterico o nel fegato.
A differenza però della via endovenosa, dopo somministrazione intramuscolare esiste una fase di assorbimento dal
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FARMACOCINETICA
sito di iniezione che è generalmente rapida, a causa dell’elevata perfusione del tessuto muscolare. L’assorbimento può essere rallentato se il farmaco viene iniettato in soluzione oleosa o
in altri veicoli di deposito. Per esempio, penicillina procaina
è un sale della penicillina moderatamente solubile in acqua,
mentre gli esteri di ormoni steroidei (ad esempio, medrossiprogesterone acetato e testosterone propionato) e di antipsicotici (ad esempio, flufenazina decanoato) sono liposolubili,
di conseguenza la loro somministrazione in soluzioni acquose
o oleose rispettivamente ne rallenta l’assorbimento.
Alcuni farmaci non possono tuttavia essere somministrati per via intramuscolare, quali ad esempio l’eparina e i suoi
derivati, che provocherebbero la formazione di ematomi a
causa dell’azione anticoagulante.
Altre vie
Via sottocutanea
Via inalatoria
Questa via è utilizzata per l’iniezione di soluzioni o sospensioni di farmaci, purché non irritanti, per evitare dolore e
necrosi locale. L’assorbimento è generalmente lento, a causa della ridotta perfusione ematica del tessuto, e costante;
talvolta esso viene ulteriormente prolungato con la preparazione di sospensioni insolubili, per ottenere un effetto
farmacologico più duraturo. Ad esempio, le preparazioni di
zinco-insulina sono costituite sia da una sospensione amorfa
che permette un rapido assorbimento dell’ormone, che di
insulina complessata con zinco in forma di cristalli che invece rallentano l’assorbimento dell’insulina. Più recentemente,
l’impiego di insuline ricombinanti umane ha permesso di
modulare la velocità di assorbimento in base alla maggiore o minore capacità delle molecole di insulina di formare
esameri (lentamente assorbibili, come nel caso dell’insulina
glargina) o di rimanere in forma monomerica (di più rapido
assorbimento, come per le insuline lispro e aspart). Infine,
alcune preparazioni di anticorpi monoclonali sono iniettate
per via sottocutanea insieme a ialuronidasi umana ricombinante. Questo enzima degrada lo ialuronano, un polisaccaride ad elevato peso molecolare che costituisce la matrice
extracellulare, favorendo così l’assorbimento dell’anticorpo
monoclonale. Poiché il ricambio dello ialuronano è molto
rapido, non rimangono reliquati dopo la somministrazione.
Vapori e gas (ad esempio, gli anestetici generali) sono ben
assorbiti per inalazione. Inoltre, se il polmone è il bersaglio
del trattamento farmacologico, l’inalazione spesso rappresenta un metodo appropriato per la somministrazione del
farmaco. Gli effetti indesiderati sistemici di un farmaco, impiegato per trattare una broncocostrizione reversibile, possono essere considerevolmente ridotti se il farmaco è assunto
per via inalatoria, perché la dose totale può essere ridotta
e una quantità minore della dose somministrata raggiunge
la circolazione sistemica. Esempi di farmaci assunti per via
inalatoria comprendono i glucocorticoidi (ad esempio, beclometasone, fluticasone e budesonide) e i β2-agonisti (ad
esempio, salbutamolo, salmeterolo e formoterolo) utilizzati
per il trattamento dell’asma. Sono in fase di studio preparazioni inalatorie di insulina, che sfruttano la maggiore superficie di assorbimento delle vie aeree.
Via nasale
La mucosa nasale può rappresentare un utile sito per l’assorbimento di farmaci che subiscono una considerevole eliminazione presistemica quando sono assunti per via orale. Gli
spray nasali possono essere utili per somministrare farmaci
ad azione locale (ad esempio, decongestionanti o vasocostrittori) oppure sistemica (come nafarelina per il trattamento del criptorchidismo nel lattante, o analgesici oppioidi per
il trattamento del dolore cronico grave). L’assorbimento attraverso la mucosa nasale tuttavia è irregolare, e numerosi
fattori possono influenzare l’entità del processo.
Applicazione a cute e mucose
L’applicazione dei farmaci alla cute o alle mucose viene generalmente utilizzata per ottenere un effetto locale, ovvero topico. I prodotti per uso topico sono formulati come
soluzioni per instillazioni nel sacco congiuntivale (colliri),
unguenti per applicazioni sulla cute, schiume, creme, cerotti e ovuli per somministrazioni sulle mucose. Le sedi per
tali applicazioni comprendono l’occhio, l’orecchio, la cavità orale, la cute e le cavità mucose (ad esempio, la vagina).
Tuttavia non è da trascurare la possibilità che una frazione
della dose possa raggiungere la circolazione sistemica, dal
momento che le sostanze altamente liposolubili possono
essere assorbite e indurre effetti sistemici (ad esempio, i
corticosteroidi). La via di somministrazione è detta invece
transdermica, quando la cute rappresenta non il bersaglio
dell’azione terapeutica, ma semplicemente una superficie
assorbente. I farmaci che vengono somministrati per questa
via sono sostanze che hanno una persistenza relativamente
breve nell’organismo, ad esempio la scopolamina per pre-
Via intratecale
L’iniezione del farmaco nello spazio subaracnoideo può essere
utilizzata per l’induzione di anestesia regionale (ad esempio,
analgesia con ropivacaina durante interventi chirurgici agli
arti inferiori), per la somministrazione di analgesici oppioidi
(la morfina è impiegata nel trattamento del dolore nel paziente
oncologico terminale) o di farmaci antibatterici, antifungini
e antineoplastici (trattamento di ascessi cerebrali con aminoglicosidi o infezioni fungine con amfotericina-B, metotrexato
in pazienti affetti da linfoma) che attraversano lentamente la
barriera ematoencefalica, se somministrati per via sistemica.
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FARMACOLOGIA GENERALE
venire la cinetosi. In altri casi la via transdermica permette
un trattamento cronico, come nel caso di fentanil per il
dolore grave, i nitrovasodilatatori per proteggere il paziente
da crisi anginose o la nicotina per alleviare i sintomi da
astinenza da fumo di tabacco.
sostanza rappresenta il pH al quale il 50% delle molecole
in soluzione si trova in forma ionizzata e questa relazione è
descritta dall’equazione di Henderson-Hasselbach:
• per le molecole acide si ha: HA ↔ H+ + A+ e quindi pKa
= pH + log(HA/A-);
• per le molecole basiche si ha: BH+ ↔ B + H+ da cui deriva che pKa = pH + log(BH+/B);
dove A è un acido debole e B è una base debole.
PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO
LE MEMBRANE CELLULARI
Il passaggio attraverso le membrane cellulari rappresenta un
momento fondamentale della cinetica dei farmaci durante i
processi di assorbimento (dal lume intestinale alla circolazione portale; Fig. 1.6), metabolismo (dal sangue al citoplasma
dell’enterocita), distribuzione (dal sangue ai tessuti bersaglio) ed eliminazione (escrezione nella bile o nelle urine).
I processi attraverso i quali i farmaci passano attraverso le
membrane cellulari sono quattro:
– diffusione passiva;
– diffusione facilitata;
– trasporto attivo;
– endocitosi.
Nel caso della di° usione passiva, il passaggio dei farmaci
attraverso la membrana cellulare, costituita da un doppio
strato lipidico, avviene essenzialmente grazie al gradiente
di concentrazione. I farmaci che sfruttano questo processo
sono generalmente di piccole dimensioni (inferiori a 1.000
Dalton), poiché il coefficiente di diffusione è inversamente proporzionale alla radice quadrata del peso molecolare.
Pertanto, i farmaci di dimensioni più piccole diffonderanno più facilmente attraverso le membrane, a condizione
che essi siano elettricamente neutri, cioè non possiedano
una carica elettrica. In generale, la maggior parte dei farmaci sono basi o acidi deboli, pertanto il pH dell’ambiente,
in cui il farmaco si trova disciolto, determinerà la frazione
non ionizzata che può diffondere attraverso le membrane.
Questa frazione dipenderà dalla natura chimica del farmaco e dalla sua costante di dissociazione (pKa). Il pKa della
I valori di pKa, e quindi la frazione di farmaco che si trova in forma ionizzata e non ionizzata a pH fisiologico (7,4),
mostrano notevoli differenze per i diversi farmaci. Quelli
con struttura acida (ad esempio, acido acetilsalicilico) saranno tanto più in forma ionizzata quanto maggiore è il valore
di pH del tessuto (ambiente basico), mentre quelli basici (ad
esempio, amfetamina) saranno maggiormente ionizzati col
ridursi del pH (ambiente acido).
Per la stessa ragione i farmaci acidi saranno indissociati
a pH acido e saranno perciò facilmente assorbibili in quanto capaci di diffondere facilmente attraverso le membrane
cellulari (ad esempio, assorbimento dell’acido acetilsalicilico nello stomaco dove il pH è circa 2), mentre i farmaci
basici attraverseranno facilmente le membrane cellulari se
l’ambiente in cui si trovano ha pH basico (ad esempio, aumentato riassorbimento renale di amfetamina nelle urine
alcalinizzate).
Un’altra caratteristica dei farmaci, che influenza il passaggio attraverso le membrane cellulari, è la solubilità nei
lipidi, che è spesso indicata come coefficiente di ripartizione
olio/acqua. Maggiore è la solubilità nei lipidi (liposolubilità)
del farmaco e più rapido sarà il passaggio attraverso la membrana cellulare. Ad esempio, la maggior parte dei farmaci attivi sul sistema nervoso centrale ha una buona liposolubilità,
che consente loro di attraversare più membrane cellulari e
raggiungere il bersaglio molecolare. Altri farmaci con un elevato coefficiente di ripartizione olio/acqua sono gli ormoni
steroidei, poiché essi devono necessariamente raggiungere i
loro recettori localizzati nel citoplasma. Infine, il passaggio
dei farmaci per diffusione passiva può dipendere dal grado
di aggregazione (per esempio, le insuline) e dalla formazione
di complessi con altre molecole (per esempio le tetracicline
con ioni calcio).
Nel caso in cui il farmaco sia ionizzato, possieda una
distribuzione di cariche sulla molecola o sia di grandi dimensioni, il passaggio attraverso le membrane cellulari può
avvenire grazie alla presenza di proteine trasportatrici, e in
tal caso il processo di diffusione è definito facilitato oppure attivo. Nel caso del trasporto facilitato, le proteine trasportatrici localizzate sulla membrana cellulare sfruttano il
gradiente di concentrazione, mentre nel caso del trasporto
attivo l’energia derivante dall’idrolisi dell’ATP permette il passaggio attraverso la membrana contro il gradiente
di concentrazione e/o elettrochimico. In entrambi i casi,
il trasporto è saturabile e selettivo; questo significa che la
quantità di molecole trasportate può raggiungere un valo-
Fig. 1.6. – Proprietà dei farmaci e dei tessuti che influenzano il processo
di assorbimento.
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