Fattorigeneticiemolecole
cheregolanolagastrulazione
• Mediantestudidiembriologiamolecolare
siècercatodicapirecomel’embrione
organizzalasuaarchitetturamodificando
lepropriestrutturelungotreassi
principali:
• Antero-posteriore
• Dorso- ventrale
(ventralizzazione/dorsalizzazione)
• Destro-sinistro
asseantero-posteriore
• l’asseantero posterioreèindicatodallecelluledel
margineanterioreocranialedeldiscoembrionale
• inquestaarea(EndodermaVisceraleAnteriore
àAVE)vengonoespressifattoriegeniessenzialiper
laformazionedellatestacomeOTX2(Orthodenticle
homeobox 2),LIM1(Lim isl Mec1),HESX1
(Hematopoietically expressed homeobox1),CER1
(cerberus1homolog),Lefty1,HNF-3b (Hepatocyte
NuclearFactor- 3Beta)
• AVEassumeilruolodiorganizzatore(Speeman)
• SulversantecaudaleinveceprevalgonoNodal e
BMP4 (membridellafamigliadelfattoredicrescita
trasformanteb (TGFb),e WNT
• CER1eLefty1sicontrappongonoalladiffusionedi
BMP,Nodal eWNTindirezionecraniale
cennisulruolodeigeniHOXnelledifferenzelungol’asseAnteroposteriore
• Losviluppodelcorpoumanoècaratterizzatodall’organizzazionesegmentariapiù
evidenteinalcunidistretticomelacolonnavertebrale,inervispinali,lamuscolatura
striatalavascolarizzazioneecc.
Esempiodelledifferenzelungol’asselongitudinaledeltronco:
• laformadellevertebrecervicalifacilitalalorofunzionedipiedistallomobileper
latesta.
• Laregionetoracicamenoflessibileècaratterizzatadallecoste,cheservonoper
proteggeregliorganitoracicivitalieperlarespirazione.
• Legrandivertebrelombarieilsacrosostengonoiltroncoelalocomozione).
• Ilmeccanismodisviluppomedianteilqualenasconoquestedifferenzenellamorfologia
richiedel’espressionesegmento-specificadiunafamigliadigenichiamatigeniHOX.
• Nell’uomocisono4gruppidiquestigeni,iqualiderivanodalprogenitoreancestrale
comunealpiùconosciutogruppodigeniomeotici Homc delmoscerinodellafrutta
(Drosophila)
• L’espressionedeigeniHOXnegliembrionideimammiferiiniziaalconfinetraduesomiti
• risultacheall’internodiognisegmento deltroncohannooriginecombinazioniuniche
dell’espressionedigeniHOX
• SipensaquindicheigeniHOX(comeèstatoipotizzatodaEdwardLewisperigeni
Homc)possanospecificareperunadiversitàsegmentariaattraversouncodice
combinatoriodiversodellaloroespressione.
Fattoridellaventralizzazione
• dopochesièformatalalineaprimitivaesta
progredendolagastrulazione,ildiscoembrionale
vieneattraversatodallaproteinamorfogenetica
dell’osso (BMP-4)
• BMP4agisceassiemeaFGF (fattoredicrescita
fibroblastico)
• laloroazionecombinataprovocaventralizzazione
delmesodermanellestrutturedelmesoderma
intermedio(peduncolodelsomite)elaterale
(fogliettimesodermici)
dorsalizzazione
• l’attivitàventralizzante diBMP-4 vienebloccatadadiversifattorimolecolari
(fattoridi trascrizione,proteinedisegnale ecc.)comeadesempio:
• chordin
• Noggin
• follistatin
• questifattorivengonoprodottiinizialmentealivellodelnodocefalicoche
assumeilruolodiorganizzatore(Speeman)esuccessivamentediffondonolungo
lanotocorda
• Ifattoridorsalizzanti diffondononeitessutichesitrovanointornoallanotocorda
• l’azionediquestifattorisiestrinsecari-dorsalizzando ilmesodermanella
notocordaenelmesodermaparassiale (somiti)
asimmetria sinistra-destra (lateralizzazione)
• Ledifferenzetrapartedestraepartesinistradelcorpo
sarebberodovuteaduneventoiniziale(symmetrybreaking-event)
• Unaipotesisuggerisceilruolodellemonociglia (ciglio
primario=9+0)presentisualcunecelluledelnodo
cefalico
• Larotazionedelciglioavverrebbeinsensoorariodando
luogoadungradiente(FLUSSONODALE)versoSXdei
fattori(SHH=Sonic Hedgehog eIHH= IndianHedgehog)
chesonoresponsabilidell’induzionedell’espressionedi
Nodal
• aseguitodiciòNodal prevalesullatosinistro
dell’embrione
• LamaggioreespressionediNodal nelmesodermadi
sinistrasiaccompagnaamaggioreespressionedilefty
• Ciòprovocaacascatal’espressionediPITX2fattoreche
stabiliscelalateralitàsinistra
asimmetria sinistra-destra
ipotesirecenti
• Un’altraipotesi(modellomeccanosensoriale)suggeriscecheil
movimentodelmonociglio dellecelluledelnodosiaresponsabiledi
unadiversaconcentrazionediioniCa++
• GliioniCa++(invececheimorfogeni SHHeIHH)sarebbero
responsabilidiattivazionigenetichedifferentisull’asseDXàSX
• Recentementeèstatadescrittaunadifferenteconcentrazionedi
serotonina nellametàDXdellablastocistirispettoallametàSX
• TaledifferenzadipenderebbedallaCHIRALITA’CITOSCHELETRICA
delleprimecelluledell’embrione
• Laserotoninaavrebbequindiunruolopiùprecocedelmovimento
dellemonociglia dellecelluledelnodo
• Ilflussonodalegeneratodallemonociglia servirebbeadamplificare
ladistribuzionedifferenziatadeifattori
asimmetria sinistra-destra:conseguenze
•Conseguenzadelladiversaespressionedi
geniefattorièl’instaurarsielaregolazione
dell’asimmetriasinistra-destradelcorpo
•Daciòdipendelaposizionedelcuoree
dellamilza nellatosinistrodelcorpoedella
porzioneprincipaledelfegato nellato
destro.
INDUZIONENEURALE
• Ilbloccodell’attivitàdiBMP-4,(membrodellafamigliadeiTGFbeta)
responsabiledellaventralizzazione dell’ectodermaedelmesodermacausa
anchel’induzionedellaplaccaneurale
• inpresenzadelBMP-4 chepermeailmesodermael’ectodermadell’embrione
ingastrulazione,l’ectodermadivental’epidermideeilmesodermaformail
mesodermaintermedioelaterale.
• seBMP-4èassenteoinattivo,l’ectodermavieneneuralizzato
• noggin,chordin efollistatin,presentinell’organizzatore(nodoprimitivo),nella
notocordaenelmesodermaprecordale inattivanoBMP-4.
• diconseguenzadeterminanolatrasformazionedelmesodermainnotocordae
inmesodermaparassiale (mesodermadorsalizzato)eneuralizzano l’ectoderma
sovrastanteaquestestrutture
• laloroazioneinduttivasiesplicasoloperitessutidestinatiadiventare
prosencefaloemesencefalo
• l’induzionedistrutturedellaplaccaneuralecaudale(rombencefaloemidollo
spinale)dipendedallasecrezionediWnt-3a eFGF (fattoredicrescitadei
fibroblasti)
• anchel’acidoretinoicogiocaunruolonellaorganizzazionedell’assecraniocaudale(puòinteragireconladisposizionesegmentariaregolandol’espressione
digeniomeobox)
chiusuradelladocciaeformazionedeltuboneurale
• nelmomentoincuiilembidelladoccianeuralesi
avvicinanotradiloro,alcuneprotrusionicellularisi
espandonodallecelluleapicaliesiinterdigitano per
darepoiorigineacontattipermanenti
• neltoposonostatiimplicatinelprocessodifusione:
• irecettoridelleefrine (eph-a5e epha7)
• n-cam en-caderina prodotteentrambidallecellule
delneuroepitelio deltuboneurale
• e-caderina prodottadall’ectodermasuperficiale
• fattoridellapolaritàcellulare(PCPgenes)
intervengononellaripiegaturaechiusuradeltubo
neurale
molecolechedeterminanolaspecificazionedorsoventralenel
midollospinale
• l’instaurarsidelpatterning dorso-ventraledelmidollospinaleavvienesottoil
controllodistrutturechesitrovanoinprossimitàdeltuboneuralecomela
notocorda,isomiti el’ectodermadeldorsodell’embrione
• talistrutturesonoresponsabilidellaproduzionedellemolecoledisegnale
maggiormenteimplicatenell’induzionedelladifferenziazionedeivaritipidi
neuroniall’internodelfuturomidollospinale
• questemolecolesono:
• fattoridellafamigliafgf ( fgf8)prodottidallaporzionecaudaledel
mesoderma;
• l’acidoretinoico(ra),prodottodalmesodermaparassiale (somiti)dovesi
formagrazieall’azionedellaretinaldeide deidrogenasi2;
• sonic hedgehog (shh), prodottodallanotocordaedallecelluledella
laminadelpavimentoindottedallanotocordastessa;
• bmp prodottodall’ectodermaedallecelluledellalaminadeltetto
• ledifferenzediconcentrazionediquestesostanzegeneranomicroambienti
differenziativilocalizzatichedeterminanoildestinodellediverse
popolazionidineuronidelmidollospinale
segnalicoinvoltineldifferenziamentodelle
celluledellecrestegangliari
• lecelluledellecresteneuralisonoindotteadintraprendere
iloroprocessidifferenziativiquandol’attivitàdiBmp si
trovaalivellidiconcentrazioneintermedi(=ai confinidella
piastraneurale)inpresenzadiWnt eFGF
• Dopochetalicondizionihannocircoscrittol’areadi
neuroectoderma cheformeràlecrestegangliariglistessi
fattoriesercitanoazionichefavorisconoildifferenziamento
dellecelluledellecrestegangliaristesseeinparticolare:
• isegnaliBmp sonocoinvoltinellatransizioneepitelio
mesenchimaledellecelluledellecreste
• ilsegnaleWnt agiscepromuovendoillorodistaccodal
neuroectoderma
• Fgf (fibroblast growth factor)determinala
differenziazioneincelluleconnettivali,cartilaginee,nella
regionedellatestaedelcollo
Considerazionisuldifferenziamentoneuronale
losviluppodelsistemanervosoprocedeindiversefasi
fasi
1) inprimoluogo,comegiàvistolecellulenervosevengono
generatetramitefenomenididivisionecellularecomein
qualsiasiorgano(evoluzionedeltuboneurale,vescicole
ecc.)
2) quandocessanodidividersi,vannoincontroamigrazione
edemettonoassoniedendriti performarenumerose
sinapsi conaltrecellulelontane,inmodochepossa
cominciareunacomunicazione
3) infine,ilsistemadiconnessionisinaptiche viene
perfezionatoerimodellatosullabasedell'organizzazione
dell'attivitàelettricanellaretenervosa
migrazionecellulare
• Primadiemetterel'assoneeidendriti,ilneuroneimmaturooil
suoprecursore,ingenere,migranodalluogodinascitaesi
vannoacollocarealtrove.
• Nelsistemanervosocentralelecelluleglialifornisconounavia
pertalemigrazione.
• Iltuboneuralediunembrionedivertebrato,peresempio,
contieneun'impalcaturadicelluleglialiradiali.
• Ciascunadiquestecellulesiestendedallasuperficieinternaa
quellaesternadeltubo,unadistanzachepuòessereanche2
cmnellacortecciacerebraleinviadisviluppo.
• Lamigrazionecellularecomepurelacrescitadell’assoneè
influenzatadadiversifattori(vedioltre)
formazionedeiprolungamentinervosi
• Ogniassone odendritesiestendepermezzodiunconodi
crescita situatoincorrispondenzadellasuapunta
• l'assone eidendriticomincianoacresceredalcorpodella
cellulanervosanonappenaessoharaggiuntolasua
collocazioneprimaria.
• Lasequenzadieventièstatainizialmenteosservataintessuti
embrionaliintattimedianteilmetododellacolorazionedi
Golgi.
• Siosservauningrandimentoirregolareeappuntitodell'apicedi
ogniprocessodellacellulanervosainviadisviluppo.
• Questastruttura,cheèdettaconodicrescita,sifalargo
attraversoiltessutocircostante.
• Essocontienesiailmotorecheproduceimovimenti sia
l'apparatoguidacheindirizza lapuntadiogniprocessolungola
propriavia.
conodicrescita:struttura
• notiziesulleproprietàdeiconidicrescitasonoderivatedastudicompiutisu
coltureditessutiodicellule.
• Sipuòosservareunneuronechecominciaademettereisuoiprocessi,
all'iniziosonotuttisimili,finchéunodeiconidicrescitacambia
improvvisamentevelocità,fattocheidentificataleprocessocomeun
assone caratterizzatoanchedaunsuogruppodiproteineassone-specifiche.
• Ladifferenzatraassoneedendrite,faràsìcheiduetipidiprocessicrescano
percorrendodistanzedifferenti,seguanoviediverse egiochinopoiruoli
diversinellaformazionedellesinapsi.
• Ilconodicrescitadell'estremitàdiuntipiconeuriteinrapidacrescitasi
muoveinavantiaunavelocitàdicirca1mmalgiorno.
• ècostituitodaunaampiaespansionepiatta,similealpalmodiunamano
conmoltilunghimicroprolungamentidettifilopodichesiestendonocome
dita.
• Essisonocontinuamenteattivi:alcunisiretraggononelconodicrescita
mentrealtrisiallungano,ondeggiano,contattanoilsubstratoeadesso
aderiscono.
• Le“trame”o“veli”situatitraifilopodi formanoicosiddettilamellipodi con
unatipicamembranaincrespata.
conodicrescita:avanzamento
• ilconodicrescitasimuovenellostessomododelbordoche
avanzadeimacrofagi,neutrofiliodeifibroblasti.
• Medianteisuoifilopodi elamellipodi,ilconodicrescitaesplora
leregionisituatedavantiedilato.
• Quandoprendecontattoconunasuperficiesfavorevolesiritira
• Quandocontattaunasuperficiepiùfavorevole,siferma,
guidandol'interoconodicrescitaamuoversiinquella
direzione.
• Inquestomodo,ilconodicrescitapuòessereguidatodafini
cambiamentidellasuperficiedelsubstratoincuisimuove.
• invivo,Ilconodicrescitaguidailneuriteinviadisviluppo
lungounaviadefinitaconprecisione
fattorichepromuovonolamigrazionecellulareelaprogressionedeiconidi
crescita:
molecolediadesione
• frequentemente,iconidicrescitapercorronoviechesonostatetracciatedaaltri
neuriticheessiseguono,facendosiguidaredalcontattoconquestiultimi.
• Comerisultato,lefibrenervosediunanimaleadultositrovanoingenere
raggruppateinspessifasciparalleli(dettifascicoliotratti).
• Sipensachequestomovimentodeiconidicrescitalungogliassonisiamediato
damolecolediadesione chepermettonointerazionitracellulaecellula
• Sitrattadiglicoproteine cheaiutanolecellulecheleesprimonoadaderiread
ognialtracellulachepureleesprima.(omofiliche)
• tralepiùimportanticlassiditalimolecolesonoquellecheappartengonoalla
superfamigliadelIe IG-like,comelaN-CAM,equelledellafamigliadellecaderine
Ca2+-dipendenti,comelaN-caderina.
• Membridientrambelefamigliesonogeneralmentepresentisullesuperficidei
conidicrescita,degliassoniedivaritipidicellulesucuiiconisiattaccano
durantelalorocrescita,incluselecelluleglialidelsistemanervosocentraleele
cellulemuscolarisituateallaperiferiadelcorpo.
fattorichepromuovonolaprogressione
deiconidicrescita:molecoledellamatriceeintegrine
• Iconidicrescitamigranoanchesullecomponentidellamatrice
extracellulare,specialmentelalaminina,allaqualesileganopermezzodi
recettoriperlamatricesituatiallasuperficiecellulare,recettoriche
appartengonoallafamigliadelleintegrine.
• Inalcunicasi,sipuòdimostrarel'importanzadiunadeterminatamolecoladi
adesionetracellulaecellulaetracellulaematrice,bloccandolasua
funzioneconunanticorpoeosservandolealterazionidellacrescita
dell'assone.
•
disolito,unconodicrescitausadiversisistemidiadesionepermigrareeglianticorpidiretticontrounosolodiessi
hannopocoeffetto;soloquandovengonousatianticorpimultipliinmododabloccaretuttiinsiemetalisistemi,ilcono
dicrescitarisultagravementeimpeditonelcompiereilsuoviaggio.
• Inlineadiprincipio,combinazionidiversedimolecolediadesione
consentonounanotevolevarietànelleproprietàdisuperficiedeiconidi
crescita
• Daciòrisultaunafineecomplessaselezionedivieasecondadelle
combinazionidellemolecolesullasuperficiedellecellulelungolaviadi
migrazione.
fattorineurotroficichecontrollanolacrescitadellecellule
nervoseelalorosopravvivenza
• Lamaggiorpartedeitipidineuroni nelsistemanervosocentraleeperifericodei
vertebrativieneprodottaineccesso;
• finoal50%opiùdiessimuorepocotempodopoaverraggiuntoilproprio
bersaglio, anchesetalineuroniappaionoperfettamentenormaliesanifinoal
momentodellaloromorte.
• Circametàdituttiineuronimotoricheinvianoassoniaimuscolischeletrici,per
esempio,muorepochigiornidopoavercreatocontatticonlepropriecellule
bersagliomuscolari.
• Questamortedineuronisuampiascalasembrerebberiflettereilrisultatodiuna
competizione.
• Ognitipodicellulabersagliorilasciaunapiccolaquantitàdiunfattore
neurotroficospecificonecessarioaineuronicheinnervanoquelbersaglioper
sopravvivere:
• ineuronicompetonotradiloropercatturareilfattore,equellichenonriesconoa
procurarseneabbastanzamuoionoinseguitoalfenomenodellamortecellulare
programmata.
• Questoprocessoapparentementemoltodispendiosorappresentaunsistema
sempliceperadeguareilnumerodineuronidiognitipoalnumerodellecellule
bersagliocheessiinnervano.
Fattoridicrescita
• Ilprimofattoreneurotroficoidentificato,etuttoramegliocaratterizzato,è
semplicementenotocomefattoredicrescitanervosa,oNGF.
• E'statoscopertocasualmentenelcorsodiesperimentiincuitessutiestranei
etumorivenivanotrapiantatiinembrionidipollo.
• Itrapiantidiuntumoreapparivanoinnervatiinmodoparticolarmentefitto
ecausavanounimpressionanteallargamentodicertigruppidineuroni
periferici situativicinoallasededeltrapianto.
• Solodueclassidineuroniapparivanomodificate:ineuronisensorialiei
neuronisimpatici
• Lacausadiquestofenomenofuattribuitaaunaproteinaspecifica,l'NGF,e
fudimostratochesevengonosomministratiaitopianticorpianti-NGF
mentreilsistemanervososistaancorasviluppando,lamaggiorpartedei
neuronisimpaticiealcunineuronisensorialimuoiono.
• InassenzadiNGF,ineuronisimpaticiealcunideineuronisensoriali
muoiono ancheincoltura;sel'NGFèpresente,essisopravvivonoed
emettononeuriti.
• Alcuneclassidineuronidelsistemanervosocentraledipendonodall'NGFin
modoanalogorispettoaineuronisimpaticiesensoriali
• L'NGFèprodottodaitessutichesonoinnervatidaineuroniNGF-dipendenti.
• Manipolazionisperimentaliconfermanochequantopiùampiaè
l'estensionedeitessutibersagliotantomaggioreèilnumerodeineuroniche
sopravvivono;
• sipuòdimostrarechequestoeffettoèmediatodall'NGFinquantopuò
essereriprodottodaunamanipolazionedirettadelleconcentrazionidiNGF
neitessuti.
• Instadidivitapiùtardivi,quandolafasedellamortecellulareèfinita,l'NGF
continuaadavereunruolonellaregolazionedelladensitàdell'innervazione
medianteilcontrollodelprocessodiestensionelocaledelleramificazioni
degliassoni.
• Questomeccanismoèimportantenelcontrollodelrecupero
dell'innervazioneditessuticomelapelleeilmuscololisciodopouna
lesione.
• L'NGFfunzionanell'animalepropriocomefunzionaincolturacioè
sostenendolasopravvivenzadellecelluleestimolandolocalmentel'attività
delconodicrescita,equindimodulandol'innervazioneasecondadelle
necessitàdelbersaglio.
• L'NGFèsolounodeimembridiunafamigliadifattori
neurotrofici omologhi(dettineurotrofine)chesono
responsabilidiquestotipodiregolazioneindiverse
partidelsistemanervosodeivertebrati.
• Essisileganoaunafamigliadiproteinerecettoriali
transmembrana chehannopresoilnomedal
capostipitedellafamiglia,ilproto-oncogenetrk che
codificaperunadiesse.
• appartengonoquindiallaclassedeirecettoridotatidi
attivitàtirosinachinasi.
Leefrineeirecettoriperefrine nellosvilupponeurale
• IrecettoriEph sonolapiùgrandefamigliadirecettori
tirosinchinasici.
• Inizialmentetuttiquantivenneroidentificaticomerecettori
orfanisenzaunligando conosciutoelelorofunzioni
specifichenoneranobencomprese.
• èstatapoiidentificatalacorrispondentefamigliadiligandi,
leefrine (Ephrins)elaloroazionespecificaèstata
identificatanellosvilupponeurale.
• LeEfrine eirecettoriEph sonoimplicatinellosviluppo
cometracciantiposizionalichepossonoguidarelosviluppo
dellemappetopograficheneuronali.
§ Lesemaforine sonomolecole
repulsiveperalcunitipidineuroni
§ Sicostituisconoanchegradientidi
sostanze(netrine)cheguidanoi
neuroniversolalorosededefinitiva
(lenetrine hannoomologieconla
proteinaUNC-6 diCaernobiditis E)
§ ProteineSlit inDrosofilaesercitano
azionerepulsivasullacrescita
assonalepurchè trovinoun
recettorespecifico(ROBO)
sull’assone
fattorimolecolaridellosviluppo
dell’apparatofaringeo
• BMP eWNT promuovonolamigrazionedellecellule
dellecrestegangliarielalorotrasformazioneincellule
mesenchimali
• FGFinducelamigrazionelateraledellecellule
dell’endodermaperdarluogoallaformazionedelle
taschebranchiali
• FGF8,PAX1,SHHeigeniHOXcontrollanol’ulteriore
differenziazionedegliarchiedelletaschebranchiali
• ciascunarcoeciascunatascaesprimonocombinazioni
diverseditaligeni,fattoriditrascrizioneemolecoledi
segnale
fattorimolecolaridellosviluppodelcuore
• losviluppodelcuoreedelsistemavascolareècontrollato
inizialmentedallainterazionedivarifattori:
• nell’areacardiogena ildifferenziamentodellecellulecardiache
avvieneladdovecoincidono l’espressionediBMP eantagonisti
diWNT
• BMP,inassenzadiWNT,induceNkx2.5cheistruisceil
mesodermaadiventaretessutocardiaco
• L’attivazionedellecelluledestinateadiventarecardiomiociti è
dovutaaGATA eMEF2
• ilripiegamentodell’ansabulboventricolareècontrollatodai
fattoridipianificazionedestrasinistra(lefty ecc.vedifattori
molecolaridellagastrulazione)
• Ifattoridell’asimmetriadx-sx,alorovolta,inducono
l’espressionediversificatadialtrifattori:Hand1ePTX2asinistra,
Hand2adestra
fattorimolecolaricheintervengononellosviluppodel
polmone
• nellafasepseudoghiandolare entranoingiocoEGF,PDGF,
FGF eTTF1 (fattoreditrascrizionetiroideo1)
• lemolecoledellamatricepermettonolaramificazione
dellegemmeinteragendoconleintegrine dellecellule
epiteliali
• VEGFagisceattivandoiprocessidiformazionedeivasi
dell’interstiziopolmonare
• altrifattoricomeGATA6,SHH,FGF,PDGF,Gli2,Gli3 eTbx2
entranoingiocoperpromuoverelamaturazioneistologica
delpolmone
fattorimolecolaridellosviluppodelfegatoedel
pancreas
• ilfegatosioriginaladdovevieneafarsisentirel’azionediFGF
cheèprodottodalmesodermadell’areacardiogena
• infattiFGFbloccagliinibitoriprodottidall’endodermaedalla
notocordaiqualiimpedisconoall’endodermastessodi
esprimereildestinoepatico
• l’azionediFGFsiesplicapoifavorendoladifferenziazionedegli
epatociti cheavvienemediantel’espressionedialtrifattori tra
iqualiHNF3 e4 (fattoriditrascrizionenuclearedegliepatociti)
• laformazionedellegemmepancreaticheavvienenelleregioni
endodermichenellequali FGFeactivina reprimonoSHH
• neconseguel’induzionedell’espressionediPDX;
• PAX4 ePAX6 insiemefannodifferenziarecellulebeta
(insulina)
• PAX6dasolofadifferenziarecellulealfa(glucagone)
fattorimolecolaridellosviluppodeltubodigerente
• ildestinodellevariepartideltubo
digerenteèdeterminatodallainterazione
didiversifattorimolecolari
• all’inizioSHH eigeniHOXvengonoespressi
inmanieradifferenziataneivarisegmenti
• aseguitodiciòognisegmentoesprime
fattoriregionalispecifici:
•
•
•
•
esofago estomacoSOX2
duodeno PDX1
intestinotenueCDXC
intestinocrassoerettoCSX4
fattorimolecolaridellosviluppodell’apparatourinario
• laregolazionemolecolaredellosvilupporenalesi
attuagrazieallainterazionetraepitelioderivato
dallagemmaureteraleetessutomesodermico
(mesenchima)derivatodalblastema
• ilblastemaproduceWTI cheregolal’espressionedi
GNDF,HGFelecelluleepitelialiposseggonoi
rispettivirecettori
• alorovoltalecelluleepitelialiagisconosul
mesenchimaproducendoFGF2,BMP7,PAX2,WNT4
• unruoloimportantenelledivisionidicotomiche
dellagemmaureteraleèanchequellodelle
proteinedellamatricecomelaminina,fibronectina,
collageneIIIe IV emolecolediadesione
fattorimolecolaridellosviluppodellegonadie
deidottigenitali
• losviluppotesticolareèdirettodaunfattoredi
trascrizionedenominatoSRY cheagiscein
combinazioneconSOX9
• laloroazionesiesplica,tral’altro,stimolando
l’espressionedelgeneperl’ormoneantimulleriano
(AMH)edeterminandolasintesiditestosterone che
perfezionaulteriorifasimaturative dell’apparato
genitale
• Losviluppodell’ovaiosiverificasottol’azionedi
WNT4 cheinibisceindirettamenteSOX9 estimolala
differenziazioneovarica
• gliestrogeniinfluenzanoidottidiMuller perdare
luogoallaformazionedelletube,utero,cervice,parte
superioredellavagina ematurazionedeigenitali
esterni
