Demenze con parkinsonismo dalla clinica
alla neuropatologia.
Giorgio Giaccone
Divisione di Neurologia 5 e Neuropatologia
Neuropatologia: indaga le malattie neurologiche
attraverso lo studio della morfologia delle
lesioni del tessuto nervoso.
- diagnosi di certezza
- definizione delle lesioni (caratteristiche
morfologiche, antigeniche, ultrastrutturali,
topografia, entità)
- correlazioni (clinico-patologiche, genotipofenotipo)
- individuazione delle lesioni verso cui dirigere
interventi terapeutici
- conservazione del tessuto nervoso per diversi
tipi di analisi (biochimica, immunoistochimica,
genetica molecolare, altro)
Irina Alafuzoff, Kuopio, Finland
Staging della malattia di Alzheimer
estensione della patologia tau
Stadio IV
Stadio V
Braak
Braak
Stadio VI
Braak
Protein
misfolding
and disease
b sheet
a helix
random coil
insolubility, resistance to degradation, tendency to form
structured or amorphous aggregates
extracellular
Ab
intracellular
tau
intracellular
α-synuclein
extracellular
PrP
Malattia di Alzheimer
Anziano non demente
Aβ
Nelle malattie neurodegenerative, le alterazioni tissutali
precedono i sintomi clinici di molti anni, questo implica
che una sottopopolazione di individui anziani non
compromessi dal punto di vista cognitivo possano
presentare abbondanti depositi di Aβ
Glioblastoma
Alzheimer ?????
Neurodegenerative diseases due to
protein misfolding and aggregation
ALZHEIMER
Ab
tau
amyloid
NFT (PHF)
HCHWA Dutch/Italian
Ab
amyloid
FTD, PSP, CBD
tau
tau inclusions
(neurons, glia)
PD, LBD, MSA
a-synuclein
Lewy bodies
PRION DISEASES
PrPSc
diffuse deposits
and amyloid
Tauopathies
Primary
A. Sporadic
Frontotemporal dementia (FTD), Pick’s disease
Corticobasal degeneration (CBD)
Progressive supranuclear palsy (PSP)
Dementia with argyrophilic grains (AGD)
B. Familial
FTDP-17
Secondary
Alzheimer disease
Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease
Subacute sclerosing panencephalitis
Postencephalitic parkinsonism
Dementia pugilistica
Parkinsonism-Dementia complex of Guam
Diseases with neurofibrillary tangles
(silver impregnation methods)
Tauopathies
(immunoreactivity for
hyperphosphorylated tau)
Disease-associated tau
•Misfolded
•Hyperphosphorylated
•Insoluble
•Protease-resistant
•Assembles into abnormal
filaments
Tau isoforms
6
3
5
2
4
1
Tau isoforms in Alzheimer disease
and primary tauopathies
AD
PSP-CBD
Pick
Alzheimer disease
Tau, R4
Tau, R3
CBD - PSP
Tau, R3
Tau, R4
TAU mutations
K257T
I260V
L266V
G272V
R5H
R5L
Exon
1
2
3
4
5
7
9
N279K
K280
L284L
N296N
N296H
N296
P301L
P301S
P301T
G303V
S305S
S305N
+3
+11
+12
+13
+14
+16
+19
(+29)
10
G335V
G335S
Q336R
V337M
L315R E342V G389R
K317M V363I R406W
S320F K369I T427M
11 12
13
corpi di Pick
FTDP-17: mutazione TAU P301L
FTDP-17: mutazione TAU P301L
FTDP-17: mutazione TAU P301L, tau iperfosforilata
FTDP-17: mutazione TAU P301L, tau iperfosforilata
Effects of missense and deletion
mutations
decreased ability of tau to interact with
microtubule
Van Deerling et al, 2003
The microtubule binding repeat within exon 10 is highlighted in the hatched box. Tau
mutations can alter tau splicing, disrupt tau protein function, or both. The mutations
in the 5' end of intron 10 occur in a region involved in splice regulation; they exert
their effect either by disrupting a putative stem-loop structure or by altering the
binding site of a regulatory protein. This generally leads to the overproduction of
four-repeat tau.
Effects of mutations in intron 10
Disrupt the alternative splicing of exon 10
and alters the proportion of 3- and 4-repeat
tau isoforms
FTDP-17 (exon 10)
4R tau
Pick
3R tau
Progressive supranuclar palsy
neurofibrillary degeneration
HE
Bodian
Progressive supranuclar palsy
ultrastructure of NFT
Progressive supranuclar palsy
Antibodies to phosphorylated
epitopes of tau
AT8
Progressive supranuclar palsy
tau pathology affects both neurons
and glial cells
coiled bodies
“tufted” astrocyte
PSP
Tau-associated lesions
distribution of
abnormally
phosphorylated
tau in PSP
Richardson’s
syndrome
PSP-P
Esordio precoce con perdita
di equilibrio, cadute frequenti
paralisi dello sguardo
verticale e decadimento
cognitivo. Non responsivo a
L-Dopa
Esordio asimmetrico di
tremore inizialmente
responsivo a L-Dopa
Breve durata di malattia (5.9
anni) e decesso precoce
(72.1)
Maggior durata di malattia
(9.1 anni) e decesso più
tardivo (75.5)
Corticobasal
degeneration
• Asymmetrical atrophy
of posterior frontal,
peri-Rolandic and
parietal cortex
• Degeneration of
substantia nigra and
locus coeruleus
• Variable involvement
of globus pallidus,
striatum, thalamus,
subthalamic nucleus,
red nucleus, brain
stem nuclei
CBD: distribution of abnormal tau
AT8
HE
CBD
swollen “achromasic” neurons
in affected areas
Bodian
AT8
Corticobasal degeneration
accumulation of abnormal tau involves
cell bodies and processes of both
neurons and glia
Corticobasal degeneration
abnormal tau in cell bodies and
processes of both neurons and glia
Corticobasal degeneration
“astrocytic plaque”
AT8
CASO ATIPICO
Paziente MN
anni 52: esordio con deterioramento cognitivo (apatia,
impoverimento del linguaggio), rallentamento motorio,
ipertono assiale, alterazione della motilità oculare di tipo
sopranucleare
anni 54: quadro extrapiramidale acinetico/rigido
asimmetrico (dx>sx), ROT vivaci, segni di liberazione
frontale, mutismo, scosse miocloniche diffuse, disfagia;
RM: atrofia cortico-sottocorticale diffusa
anni 56: decesso
paziente MN, corteccia cerebrale
paziente MN: AT8 corteccia cerebrale
paziente MN: AT8 sostanza reticolare ponte
paziente MN: AT8 sostanza bianca sottocorticale
Tau, R3
Tau, R4
Paziente MN.
Diagnosi neuropatologica: encefalopatia degenerativa
con deposizione di tau patologica con 4 repeats, con
caratteristiche neuropatologiche atipiche (inclusioni globulari di
tau patologica nelle cellule gliali, marcato coinvolgimento
della sostanza bianca)
G. Giaccone et al
Parkinsonian syndromes
Lacunar
state
MSA
Drugs
NBIA-1
FTDP
rigid
LBD
form of
GSS
HD
Wilson’s
disease
Parkinson’s
disease
PSP
CBD
a-synucleinopathy
Tauopathy
Other
α-Synuclein
hydrophobic
stretch
KTKEGV
I
1
II
III
A30P
IV
V
61
A53T
acidic region
82
71
VI
-
VII
NAC
-
95
Localization: presynaptic terminals
Function: unknown (Modulation of
synaptic vesicles turnover and synaptic
plasticity?)
A30P and A53T mutations are linked
to typical familial PD, with early
onset and fast progression
-
140
Parkinson’s disease
Lewy bodies
Pale body
Lewy bodies
and
pale bodies
LEWY BODIES
a-synuclein
Nucleo n vago, α-syn, punctate α-syn IR
LEWY NEURITES
a-synuclein
Dementia with Lewy Bodies
HE
Ubiquitin
DLB
a-Synuclein
neocortex
white matter
DLB
a-synuclein
hippocampus
Dementia with Lewy Bodies
distribution of a-synuclein pathology
Three Subgroups:
1. Neocortical predominant type
Levy Bodies in deep cortical layers, often associated with
spongiform changes in layers 1-3.
2. Limbic predominant type
amigdala, enthorhinal and anterior cingulate cortex, bnM
3. Brainstem predominant type
pigmented nuclei and dorsal nucleus of the vagus
Criteri diagnostici DLB
Mc Keith, 1996: iperinclusivi, demenza con LB nel SNC (in
qualsiasi area)
Conseguenza: fino al 60% dei casi di AD soddisfacevano i
criteri patologici della DLB
DLB: concetto fumoso
Clinica del paziente
Esordio 72 anni
Tremore a riposo a livello degli arti di destra
Lenta evoluzione della malattia trattata prima
con dopaminoagonisti poi con L-Dopa
Lenta diffusione agli arti controlaterali
Tardivamente perdita della risposta alla LDopa e iniziale declino cognitivo
Perdita dell’autonomia solo legata ad
instabilità posturale
Genetica
Mutazione LRRK2-G2019S in
eterozigosi
Familiarità: il nonno paterno era affetto
da tremore esordito in tarda età
PARK8: LRRK2 (dardarin)
2527 amino acid polypeptide chain encoded by 51 exons
Several functional domains
Ras/GTPase domains involved in reorganization of the
actin cytoskeleton in response to external stimuli, and
protein-protein interaction
protein kinase domain of the MAPKKK class
leucine-rich repeat (LRR), associated with diverse
functions including substrate binding for ubiquitination
WD40 domain implicated in cytoskeleton assembly
SN
LC
SN, tau, regione repeats
Grigio periacqueduttale,
AT8, phospho-tau
Tufted astrocytes
Coiled bodies
Mutazioni LRRK2
Quadri neuropatologici diversi:
Perdita neuronale, gliosi con pigmento
extracellulare nella sostanza nera e/o
nel locus coeruleus
Lewy bodies e Lewy neurities nel tronco
Inclusioni formate da proteina tau in
cellule neuronali e gliali soprattutto nei
nuclei della base e nel tronco
Storia clinica
•
Uomo di 66 anni (ottobre 04)
•
Nulla di rilevante all’anamnesi patologica remota. Non familiarità per malattie
neuropsichiatriche.
•
•
Sintomatologia: comparsa di alterazioni del comportamento, quali irascibilità,
calo degli interessi e iniziativa, ritiro sociale, riduzione del rendimento
lavorativo (macellaio-salumiere: aveva sempre lavorato con passione) e deficit
cognitivi quali difficoltà di concentrazione, calcolo, memoria procedurale (non
riusciva più a usare i tasti della bilancia della salumeria), memoria a breve
termine. Anomie, parafasie. Inoltre: globale rallentamento motorio, calo
ponderale.
Valutazione neurologica e strumentale (dic 04, altra sede):
MMSE 23,9/30
RM encefalo: alterazioni di segnale focali, di tipo vascolare, dilatazione corni
temporali dei ventricoli, lieve atrofia del mesencefalo
Studio sistema vegetativo: ipotensione ortostatica asintomatica
•
•
Ipotesi diagnostiche: PSP, Shy-Drager
Trattamento farmacologico (Levodopa) senza beneficio.
•
•
•
Globale peggioramento → Valutazione neurologica e strumentale (ott
05, altra sede):
Da vari mesi il paziente tende ad assopirsi durante il giorno.
MMSE: 16,2/30
Lieve tremore posturale alle mani, lieve troclea al polso sinistro,
dubbio ipertono plastico a destra, sporadiche mioclonie multifocali
SPECT cerebrale/flusso: normale,
SPECT cerebrale con Ioflupano (DaTSCAN): normale contenuto
dopaminico bilateralmente
EEG: attività rallentata, numerose mioclonie senza correlato elettrico
RM encefalo: alterazioni di segnale focali, di tipo vascolare, nella
sostanza bianca, lieve ipointensità dei putamina (ancora nei limiti di
norma per età).
Diagnosi: decadimento cognitivo a rapida progressione, con mioclono
multifocale e disturbi del sonno.
Valutazione neurologica e strumentale (dic 05, Besta):
Disorientato nel tempo e nello spazio.
Anomie, parafasie, comprensione relativamente conservata.
Deambulazione cautelata, ipodiadococinesia, ipostenia diffusa
simmetrica ai quattro arti, mioclonie bilaterali asimmetriche a riposo e
dopo stimolo.
Esame neuropsicologico: diffusa compromissione delle funzioni
cognitive.
RM encefalo: modeste aspecifiche alterazioni di segnale nella sostanza
bianca periventricolare posteriore sinistra
EEG: discreta organizzazione dell’attività di fondo, anche se un po’
rallentata e instabile, spesso sostituita da attività più lenta con onde
anche di morfologia ripida.
Esame liquor: nella norma parametri chimici e isoelettrofocusing.
14.3.3 negativa, tau 457 pg/ml.
Studio genetico: assenza di mutazioni del gene PRNP,
polimorfismo Metionina/Valina al codone 129
FLAIR
RM Diffusione
Valutazione neurologica e strumentale (gen – febb 06, Besta):
Ulteriore peggioramento della memoria a breve termine, delle
difficoltà di espressione, e dell’attenzione.
Comparsa di allucinazioni visive complesse.
Dorme quasi tutto il giorno, svegliandosi quasi esclusivamente all’ora
dei pasti.
EEG: grave destrutturazione. Attività di fondo rallentata dominata da
componenti posteriori in banda theta. Anomalie lente di morfologia
bi-trifasica ad andamento periodico a periodismo rapido, diffuse
prevalenti in sede posteriore bilateralmente.
Studio polisonnografico notturno con video-registrazione: severissima
disorganizzazione della struttura sonno, associata alla presenza di un
irregolare pattern respiratorio ed alla presenza di movimenti
(mioclonici e più complessi) ad andamento subcontinuo.
L’organizzazione macro-strutturale del sonno appare gravemente
compromessa in quanto manca totalmente la fisiologica alternanza
delle fasi NREM-REM.
Da un punto di vista microstrutturale: assenza delle fisiologiche figure
di sonno come fusi e complessi K.
Nel corso della registrazione: una unica fase attribuibile a sonno NREM
ad onde lente, di 40 min.
Oltre alle mioclonie, sequenze motorie più complesse, talora
semifinalistiche, riconducibile a fenomeni comportamentali, e episodi
di verbalizzazione incomprensibile.
Decesso improvviso durante la notte successiva alla polisonnografia.
Corteccia frontale
Oliva inferiore
Nucleo dorso mediale del talamo
Negatività per la PrPres esclude malattie da prioni
Cervelletto
Corteccia frontale
Aβ proteina
corteccia temporale
putamen
Tioflavina S corteccia cerebrale
occipitale
frontale
Tau fosforilata (AT8)
Corteccia frontale
Corteccia entorinale
Locus coeruleus
Alfa-sinucleina
Locus coeruleus
Sostanza nera
Alfa sinucleina
Alfa-sinucleina
Nucleo basale di Meynert
Alfa-sinucleina
Amigdala
Alfa-sinucleina, corteccia cerebrale
frontale
temporale
Alfa-sinucleina
Colonne intermedio laterali, midollo toracico
Braak staging della patologia neurofibrillare: stadio I
Braak staging dei Lewy bodies: stadio VI
Alta probabilità che la demenza sia
conseguenza della patologia di tipo corpi di Lewy
McKeith, 2005
La probabilità che la presenza di LB sia causa della demenza è
direttamente proporzionale alla loro entità e inversamente
proporzionale alla severità della concomitante patologia ADcorrelata
Stadiazione secondo Braak per i corpi di Lewy nella malattia
di Parkinson:
fasi successive o diversi fenotipi?
- nel 6 - 43% dei casi la patologia da alfa-sinucleina non
segue la progressione rostro-caudale proposta nello schema
di Braak
- non vi è relazione tra stadio di Braak e severità clinica dei
sintomi della malattia di Parkinson
- nel 30 – 55% dei casi con inclusioni alfa-sinucleina
diffuse (stadio V – VI di Braak), non mostravano sintomi
neuropsichiatrici
Amygdala-predominant DLB
La questione di fondo che rimane aperta in
considerazione della modesta quantità di LB
corticali in certi casi come questo: la demenza è
determinata dalla deposizione di Aβ proteina o
dalla sinucleinopatia o da qualche cos’altro?
Caso clinico-patologico A1176
Paziente ♀, nata 1956 e deceduta 2002
Familiarità:
•Nonna materna deceduta in età avanzata, con tremori e disturbi
motori ingravescenti.
•Fratello della nonna materna con crisi convulsive, deceduto dopo
prolungato ricovero in ospedale psichiatrico
•Madre deceduta a 60 anni con demenza a rapida evoluzione ed ictus
recidivanti
•Una sorella, maggiore di due anni, affetta da una patologia molto simile
a quella della paziente.
età/
ricovero/
diagnosi
sintomatologia
17
Disturbi comportamentali (aggressività e
perdita di capacità critica)
20
Tremore e disturbo della fonazione
25/Roma/
Sindrome
atassica di ndd
Atassia, tremori, dismetria, parola
scandita
27
Episodi di tipo critico con perdita di
coscienza e mioclonie bilaterali agli arti.
28/ Napoli/
“Dissinergia
cerebellare
mioclonica”
Mioclonie d’azione. Nistagmo.
Peggioramento della sindrome cerebellare
e del deterioramento cognitivo. Disartria.
esami eseguiti
TAC, PEV: normali
TAC: atrofia cerebrale
diffusa
EEG: rallentamento
diffuso
30/Siena/ DCM Numerose crisi miocloniche
EMG, Biopsia muscolare,
lattato e piruvato, enzimi
lisosomiali: normali
31/MilanoBesta/DCM
Peggioramento dei sintomi
cerebellari e delle alterazioni
comportamentali (agitazione
psicomotoria, stereotipie,
labilità emotiva, distraibilità e
aprassia)
RMN: Importante atrofia
corticale e del corpo calloso,
modesta atrofia cerebellare.
Dosaggio acidi organici
urinari, esosaminidasi e
galattosidasi: nella norma.
34/ MilanoBesta/DCM
Peggioramento della sindrome
cerebellare, delle mioclonie e
del deterioramento cognitivo e
comportamentale.
Test Neuropsicologci:
deterioramento cognitivo di
tipo frontale
34-46/RSA
Progressiva perdita del
linguaggio fino al mutismo e
della capacità di deambulare.
Rigidità ai 4 arti e concomitante
scomparsa delle mioclonie.
46
Polmonite “ab ingestis”. Exitus.
GENETICA MOLECOLARE
Escluse
Malattia di Huntington, DPRLA, SCA17
Malattia di Alzheimer (mutazioni PS1, PS2, APP)
FTDP-17
Malattie da prioni
Woelcke
GFAP
corteccia cerebrale, GFAP
Corteccia cerebrale, PAS positività del materiale di citoplasmatico
in particolare nei neuroni degli strati III e V
corteccia cerebrale (V strato)
autofluorescenza nel pericario e nei prolungamenti assonali; ubiquitina
250mm
S
Microscopia elettronica.
Neurone contenente depositi granulari osmiofili e finger prints
25mm
Paziente con deterioramento cognitivo
associato a sindrome extrapiramidale - 2
Abeta proteina
tau fosforilata
alfa-sin, bulbo
alfa-sin, corteccia temporale
bulbo
ponte
phospho-tau
caudato
Diagnosi neuropatologica
Coesistenza di:
- malattia di Alzheimer (degenerazioni neurofibrillari:
stadio IV secondo Braak)
- demenza con corpi di Lewy (stadio V secondo Braak)
- paralisi sopranucleare progressiva
