Virologia
Lezione 3
03 / 05 /2012
Flavia Usai
Mi sembra che la volta scorsa ci fossimo fermati qui,per quanto riguarda gli aspetti relativi
all’ingresso e alla diffusione dei virus attraverso le vie dell’organismo…
Abbiamo solo accennato e ora riprendiamo questo discorso per i virus ma non solo,per le
infezioni attraverso la modalità di trasmissioni materno fetale ,materno neonatale ,materno
perinatale rappresentano un ulteriore modalità con cui le madri infette possono trasmettere
le infezioni o durante la gravidanza,o al momento del parto o in maniera inferiore post
natale; relativamente con maggiore frequenza di infezioni che vengono acquisite
preferenzialmente durante il periodo gestazionale ed altre che invece vengono
preferibilmente trasmesse o in occasione del parto o immediatamente dopo; questo
anche in relazione alla capacità dei virus che vengono trasmessi nel periodo prenatale ,
come il virus della rosolia, come il Citomegalovirus,come il Parvovirus B19,che sono
tutti virus che danno un’importante viremia e che quindi come tale hanno una possibilità
d’essere non solo trasmessi attraverso il sangue,ma in virtù del fatto che il tessuto
placentare rappresenta un substrato idoneo per la replica di questi virus ,ecco che in
periodo prenatale il substrato placentare rappresenta una modalità prevalente di
trasmissione delle infezioni con una serie di conseguenze.
Per quei virus che invece pur dando viremia,e quindi pur presenti nel sangue anche in
grosse quantità come l‘Hiv,il virus dell’epatite B e il virus dell’epatite C, non trovano nelle
cellule della placenta e nel tessuto placentare un substrato idoneo per sostenere la loro
replica,e pur non escludendo la possibilità che anche questi virus possano essere
trasmessi nel periodo prenatale,prevalentemente questi virus danno infezioni di tipo
collaterale o perinatale,quindi nel momento del parto,nel momento in cui avviene il
contatto evidentemente ancora più forte di quello stabilito dalla madre durante il periodo
gestazionale e nella concomitanza di alcuni eventi post natali come l’allattamento al seno
,questi virus possono tutti essere trasmessi efficacemente (l’HIV,l’HBV anche con
l’allattamento al seno e l’HCV è ancora “forse” un po’ in discussione ) .
Sicuramente danno tutti infezioni che possono avvenire in occasione del parto e che
impongono delle misure di profilassi , durante la gravidanza per quanto riguarda l’ HIV e al
momento della nascita per quanto riguarda il virus dell’epatite B,così da impedire che i
neonati diventino infetti.
Altri virus che non danno né viremia significativa né altre localizzazioni se non quelle
distrettuali,in questo caso a livello del distretto genitale durante il parto,nella fattispecie l’
HERPES SIMPLEX VIRUS (di tipo 2 più frequentemente ,ma anche di tipo 1 ) o
PAPILLOMAVIRUS ,questi virus possono essere trasmessi al momento del parto,durante
la discesa lungo il canale del parto da parte del neonato , il quale può entrare in contatto
con le secrezioni infette o ingerire le secrezioni infette e quindi risultare infettati tramite
questa modalità.
MALATTIA DA VIRUS
Vediamo a questo punto come un virus è in grado di determinare malattia,malattia
risultante da un diretto coinvolgimento del virus che altera la cellula bersaglio fino a lederla
nella sua struttura,cellula bersaglio di un tessuto ,un organo dell’organismo,oppure come
conseguenza di una risposta da parte dell’ospite nei confronti dell’infezione.
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Spesso questo secondo evento,cioè il danno indiretto causato dalla risposta infiammatoria
dell’ospite,è il principale determinante dell’esito di malattia e dell’infezione da virus; quindi
il danno prodotto dal virus è una sommatoria di una serie di eventi che portano a
un’alterazione anatomo/funzionale che è conseguenza o dell’azione citopatogenetica e
citopatogena del virus o dell’attivazione delle difese dell’ospite.
Intanto però il virus per poter dare malattia deve incontrare delle cellule che siano non solo
sensibili,cioè non solo in grado di essere riconosciute da recettori virali e quindi lì
consentire poi la fase successiva del ciclo virale,ma devono essere anche permissive,cioè
devono consentire la replica completa del virus , l’espressione completa del virus e la
produzione di progenie virale;
Questo appartiene alle infezioni cosiddette PRODUTTIVE ,in cui il virus penetra in una
cellula sensibile e permissiva e produce progenie virale,tuttavia possiamo assistere ad
eventi che non si concludo ,che non si completano con la generazione di una progenie
virale ,ma il ciclo virale si arresta in fasi precoci ,quindi ci riferiamo a infezioni di tipo
ABORTIVO, .Tuttavia questa interazione tra virus e cellula nell’ambito dell’infezione
abortiva non può essere indifferente alla cellula ,perché l’espressione precoce di alcuni
geni virali può interferire con i meccanismi fisiologici della cellula e con l’omeostasi
cellulare ,geni virali che possono in qualche caso innescare anche processi di
trasformazione cellulare e quindi è evidente che anche in assenza di condizioni di
progenie virale efficace il danno cellulare può essere ugualmente evidente.
Poi ci riferiamo a delle situazioni di infezioni cosiddette a restrittiva dove il virus necessita
come condizione particolare di una cellula che infetta,ovvero ci riferiamo a INFEZIONI
RESTRITTIVE quando le cellule ,in particolare le cellule che risultano in sito di latenza per i
virus erpetici,non producono se non pochissimi virioni o non producono affatto progenie
virale , tuttavia queste cellule rappresentano un sito di latenza,e anche in questo caso il
sito di latenza può rappresentare un sito di riattivazione dell’infezione,infezione primaria
sensibile e permissiva o può essere un’anticamera dell’inizio di un processo di
trasformazione della cellula .
Questo perché nell’infezione latente il genoma può persistere sia in forma integrata ,così
come in forma extracromosomica o episomale , mantenendosi dopo il ciclo cellulare
(questo è un meccanismo con cui i virus sono in grado di persistere nell’ospite infettato ),e
non dando origine a lisi cellulare; tuttavia in alcune situazioni il virus è messo nelle
condizioni di riprendere la propria capacità litica ,di entrare nel ciclo litico e completare il
proprio ciclo replicativo.
(Mi scuso se talvolta la frase può sembrare di difficile comprensione e poco
scorrevole,ma sto cercando d’essere il più possibile attinente alle parole del
professore,che spesso si esprime con frasi interminabili e un po’ contorte )
Abbiamo già fatto cenno a Infezione virale e trasformazione : i virus hanno capacità di
poter determinare con diversi meccanismi,che spero riusciremo a scoprire insieme,ma
anche in quelle infezioni che non si completano con la produzione di particelle virali pur
tuttavia l’espressione di alcuni antigeni associati al controllo dell’omeostasi cellulare che
quindi portano le cellule in uno stato iperproliferativo di trasformazione possono essere
associati al rischio di insorgenza di tumore.
Qui potete immaginare una rappresentazione che è quella classica che viene proposta
secondo un certo Iceberg dell’infezione ,che va non solo dall’infezione virale ,ma da una
serie di infezioni la cui espressione se vogliamo nei termini di manifestazioni cliniche, e
quindi di apparenza della malattia sostenuta dal virus in termini di espressione clinica ,è
solo una minima parte di quello che osserviamo in termini di espressione tra virus e ospite.
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È ovvio che quello che noi vediamo in termini di segni e sintomi di malattia è l’espressione
di un danno tessutale d’organo consistente ,con la capacità del virus di provocare sia un
danno consistente che di determinare in conseguenza del danno tessutale d’organo la
manifestazione clinica di questo tipo di rapporto.
Al di sotto di questa soglia che si può definire di “visibilità clinica“ ,tuttavia il virus ha la
possibilità di entrare in contatto con il nostro organismo. Noi entriamo spessissimo in
contatto con i virus senza accorgercene ,e nella stragrande maggioranza dei casi siamo in
grado di eliminare il virus o il virus per conto suo decide di cercarsi un altro ospite ,oppure
in un tipo di interazione più stretta il virus porta l’infezione della cellula,però la sua attività
di moltiplicazione e i suoi effetti sulla cellula non sono tali da determinare un’apparente
manifestazione clinica. Evidentemente l’effetto di questo rapporto si rende poi visibile nel
momento in cui il tipo di alterazione della funzione della cellula , il tipo di danno provocato
alla cellula e il tipo di meccanismo che conduce la cellula a entrare in uno stato effettivo di
trasformazione ,evidentemente hanno come espressioni la pratica più o meno evidente,più
o meno grave fino alle estreme conseguenze del danno d’organo consistente con morte
dell’organismo ,con morte dell’ospite.
Ciò che si può osservare a livello cellulare è che l’interazione tra virus e ospite comporta la
generazione di un’entità cellulare con caratteristiche diverse dalla cellula normale. La
cellula infetta risulta una cellula che può essere danneggiata nella sua funzione e/o
danneggiata nella sua morfologia,nella sua struttura e nella regolazione dell’informazione
genetica .
Sostanzialmente 2 sono gli eventi che si riconoscono nel danno provocato dall’infezione,e
sono :
• la morte della cellula nella stragrande maggioranza delle infezioni cosiddette litiche ,che
però possono condurre a morte della cellula anche per importanti alterazioni funzionali.
• la trasformazione endoblastica ,che implica un fenotipo di trasformazione (?) (non si
capisce bene )
EFFETTI DELLA REPLICAZIONE VIRALE SULLA CELLULA OSPITE
Possiamo ritenere la controparte di quello che succede in vivo e possiamo anche ricavare
ciò che succede in vivo da situazioni in vitro, quando testiamo colture di cellule permissive
per la replicazione e le infettiamo con dei virus; ciò che viene osservato è il cosiddetto
effetto citopatico ,cioè quelle alterazioni morfofunzionali che sono conseguenza della
presenza del virus e che sono espressione di ciò che accade,ovviamente limitatamente a
quello che avviene in assenza di un qualche cosa che fa da contrasto all’ infezione in
vivo,cioè alle nostre risposte immunitarie. Possiamo perciò traslare l’osservazione in vitro
a ciò che succede in vivo e quindi possiamo osservare una serie di alterazioni della
morfologia cellulare,che complessivamente vengono definite come effetto citopatico di
diversa natura :modificazione della morfologia delle cellule,arrotondamento delle cellule,
presenza di corpi inclusi,alterazioni e disaggregazione del citoscheletro ,formazione di
sincizi, etc .
Ciò che possiamo inoltre osservare e l’effetto che possiamo verificare, in presenza di
un’infezione da virus a livello cellulare, è una serie di alterazioni della sintesi
macromolecolare cellulare che si riconducono ,quando sono importanti ,a un effetto di
spegnimento,a un effetto di shut off di queste alterazioni,che portano alla morte della
cellula medesima evidentemente per blocco dei processi cellulari,ovvero alterazioni che
riguardano la composizione antigenica (ne abbiamo già parlato illustrando il meccanismo
con cui i virus acquisiscono l’envelope) e una serie di meccanismi che il virus mette in atto
per togliere la risposta immunitaria o per alterare ,nel vero senso del termine,il controllo
della proliferazione cellulare(quindi interagire con i meccanismi dell’apoptosi e del controllo
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della proliferazione cellulare e di immortalizzazione,che è uno degli elementi che
sottendono alla capacità dei virus di innescare un fenotipo di trasformazione .)
Evidentemente quando parliamo di effetto citopatico ci riferiamo alle alterazioni
morfologiche indotte,compresa la presentazione di aspetti di inclusi cellulari,di immagini di
inclusi cellulari che fino a qualche tempo fa (fino a qualche decennio fa) consentiva come
unico approccio di fare una diagnosi di infezione virale ,diagnosi fatta dai patologi che nel
corso di autopsia spesso rilevavano questi aspetti,aspetti diventati patognomonici di
alcune infezioni caratteristiche da virus (ovviamente rilevati non nel tavolo settorio ,ma a
seguito di allestimento di preparati istologici ove si evidenziava la presenza di inclusi
cellulari che sono diventati patognomonici di alcune infezioni virali,come i corpi del Negri
per il virus della Rabbia,i corpi di Guarnieri per il virus del Vaiolo e i corpi di Torres
per il virus della Febbre gialla
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La formazione di sincizi per tutti quei virus cosiddetti sinciziogeni ,cioè che hanno la
capacità di creare degli aggregati di cellule ,spesso multinucleate e multigiganti,così come
fanno l’HIV ,il virus della parotite, il virus respiratorio sinciziale. Questi sono aspetti
osservabili ancora oggi che servono anche per un inquadramento diagnostico più preciso
.
Ecco alcuni esempi dell’effetto della replica di alcuni virus prototipi su colture cellulari in cui
il virus è in grado di replicare ,che si tratti di colture di rene di scimmia infettate dal virus
Herpes simplex, o di fibroblasti embrionali umani che rappresentano un ottimo substrato
cellulare per far replicare il Citomegalovirus ,o di cellule tumorali provenienti da un
carcinoma laringeo umano che sono state infettate dal virus respiratorio sinciziale ;in
particolare in questo ultimo caso si possono osservare formazioni di aggregati
multinucleari e cellule giganti ,nonché tutta una serie di alterazioni sia a livello del
compartimento citoplasmatico che del nucleo, che sono :
A livello citoplasmatico :
• La degenerazione balloniforme
• Il rigonfiamento cellulare
• La vacuolizzazione
• La coilocitosi,che è un aspetto citologico abbastanza caratteristico, se pure non
patognomonico
al 100% ,da infezione da Papillomavirus .
• La degenerazione spongiforme
Le alterazioni a livello nucleare sono :
• La picnosi
• Le aggregazioni della cromatina
• Le marginazioni periferiche della cromatina
• Cellule giganti
Etc..
Abbiamo detto alterazioni della morfologia ,ma anche alterazioni dei processi ,blocco dei
processi cellulari di sintesi macromolecolari che sono per altro quelle indotte dai virus
proprio nelle fasi precoci del suo ciclo vitale . Si è detto che il virus si replica all’interno
della cellula sfruttando i meccanismi di replicazione,di traduzione,di trascrizione cellulari e
per far ciò deve precocemente appropriarsi di questi meccanismi,sfruttandoli a proprio
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vantaggio ,sacrificando le funzioni cellulari .Questo succede anche per quei virus che poi
non sono in grado di completare il ciclo replicativo e quindi si fa riferimento anche a
infezioni virali di tipo abortivo .
Vediamo alcuni esempi :
– Il Virus dell’influenza è l’unico virus a RNA che deve replicare nel nucleo. Perchè
deve replicare nel nucleo? Perchè il virus si appropria di strutture particolari nel
campo dei terminali dei messaggeri cellulari per poter utilizzare con un innesto della
… ( ?? ) e potersene poi appropriare per la traduzione dei proprio messaggeri.
Questo ovviamente a scapito dell’espressione dei messaggeri cellulari che vengono
sottratti dal virus.
– Il Virus della polmonite è in grado di inattivare proteine CAP dipendenti che sono
quelle che provvedono alla formazione al 5’ del Cap di guanina metilata,e in questo
caso evidentemente inibendo le trascrizioni cellulari vanno a favorire quelle virali.
I virus sono in grado anche di determinare l’alterazione e la modificazione delle membrane
cellulari e citoplasmatiche ,determinandone una modificazione del grado di
fluidità,provocando transitorie depolarizzazioni ,alterando meccanismi di trasporto ,e
perciò modificando quelli che sono gli equilibri idroelettrolitici e osmotici della cellula .
Ad esempio si è osservato che sempre in occasione di infezione da Poliovirus,l’infezione
provocherebbe un accumulo intracellulare di ioni sodio che favorirebbe in qualche modo la
traduzione virale a scapito di quella cellulare.
Un altro meccanismo importante di interazione tra virus e meccanismi che regolano
l’omeostasi cellulare, è quello relativo all’apoptosi ,apoptosi che alla fine rappresenta
anche un meccanismo di difesa nei confronti delle infezioni virali e non solo,nel senso che
il nostro organismo può decidere di mandare in apoptosi cellule infettate da un virus e
perciò è un mezzo che può condurre all’eliminazione del virus e all’arresto dell’infezione.
Da questo punto di vista il virus ha un comportamento ambivalente,cioè il virus ha la
capacità sia di favorire i processi apoptotici sia di inibirli,con il duplice scopo
principalmente di mantenersi e quindi di fare in modo che l’organismo non elimini le cellule
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infettate, allungando le speranze di sopravvivenza per il virus;d’altro canto il virus può
anche decidere di innescare i meccanismi della morte cellulare programmata nel momento
in cui ha la necessità di propagarsi ad altre cellule e questo è uno dei meccanismi che
favoriscono la trasmissione intercellulare del virus .
Perché ha un comportamento ambivalente ?
Perché ad esempio il virus dell’epatite B ha la capacità di promuovere così come di
sopprimere i meccanismi dell’apoptosi ,agendo sulle fasi cellulari ,consentono la seconda
delle strategie più utili ai virus di innescare o soffocare questo tipo di meccanismo.
Questa rapida rassegna ci conduce a considerare quelli che sono i danni indiretti
provocati dai virus. Si è detto che spesso l’espressione di una malattia associata a
infezione virale non è conseguenza dell’attività citocilica o di alterazione della funzione
cellulare da parte del virus ,ma è conseguenza della risposta infiammatoria ,e immunitaria
dell’ospite. Gli esempi che vengono in mente in maniera rapidissima comprendono
l’influenza. Cos’è l’influenza ?E’ si una malattia respiratoria che coinvolge principalmente
le alte vie respiratorie,ma poi abbiamo febbre ,male ai muscoli,ossa,un malessere
generale che è conseguenza di nient’altro che dello stimolo alla liberazione di citochine,di
proteine pro infiammatorie che sottendono a questo quadro di malessere e malattia
sistemica generalizzata.
Certamente ,e lo si vedrà in alcuni casi,a volte i virus esagerano e quindi si avrà una
risposta esagerata che provoca una vera e propria tempesta citochimica che fa si che si
inneschi una risposta infiammatoria esagerata; è un po’ quello che succede con i super
antigeni batterici , e il risultato è che le risposte infiammatorie in caso di infezioni batteriche
possono portare a uno shock tossico e endotossico,ma anche gli antigeni virali sono in
grado di fare questo . Per esempio rimanendo nell’ambito dell’influenza ,nel caso
dell’influenza aviaria , sostenuta da ceppi patogeni che hanno determinato anche nel
passato infezioni e morti anche con una frequenza piuttosto alta rispetto a ciò che avviene
normalmente nel corso di influenza ,le morti erano dovute a un danno sistemico provocato
(anche se non solo ) da una tempesta citochimica dovuta alla presenza del virus. Altri
esempi che fanno riferimento al danno dato da risposta cellulo-mediata , quindi ad opera
della risposta citotossica dei linfociti T CD8 citotossici e altri fattori che danno questo tipo
di risposta che come vedremo in presenza di un virus che infetta una cellula,come una
cellula ematica,perciò parliamo del virus dell’epatite B e dell’epatite C,inducono il danno e
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quindi la malattia come conseguenza della citonecrosi indotta per tentare di eliminare il
virus:
Perciò il virus dell’epatite B e C non sono di per se in vivo altamente citotossici e
direttamente citotossici,piuttosto la risposta dell’ospite di tipo cellulo-mediata riconoscendo
antigeni virali espressi dalla cellula,attacca quella cellula conducendola alla morte.
Noi quindi ci ammaliamo (?) (non si capisce bene ) e stiamo male perché abbiamo una
buona risposta immunitaria,una buona risposta citotossica. Se non ce l’avessimo il rischio
sarebbe una persistenza dei virus ,con una conseguente persistenza e una
cronicizzazione dell’infezione.
Altri esempi : risposte infiammatorie locali e danni cellulari indotti dalla lisi di ipersensibilità
ritardata o di attivazione della cascata del complemento. Un altro importante meccanismo
è la formazione di immunocomplessi nel sangue,nel microcircolo che di norma è un
bersaglio importante ,perché gli immunocomplessi possono determinare un danno
vascolare ,un’ ostruzione con ipossia d’organo,come avviene per esempio per
acquisizione di immunocomplessi a livello del rene con conseguente glomerulonefrite.
Ma molti esantemi virali hanno come base patogenetica questo meccanismo :il virus può
si dare direttamente danno vascolare perché può già attaccare le cellule endoteliali,ma
spesso un esantema è proprio l’espressione del danno da immunocomplessi con danno
vascolare chiaro ove c’è l’infiammazione.
Non si può parlare di danno indotto da virus e non citare dei meccanismi con cui il virus
cerca di eludere le difese dell’organismo ,e considerare questi meccanismi come dei fattori
di virulenza a tutti gli effetti ,dei fattori di danno importanti nel determinismo della malattia
da virus.
Quali sono questi fattori ?
Si è già fatto cenno alla capacità del virus di entrare in una sorta di quiescenza ,di
latenza o di persistenza ; questo è un meccanismo, soprattutto per quei virus in grado di
integrare il genoma della cellula infettata,che consente ai virus di sottrarsi a quei
meccanismi di controllo del nostro sistema immunitario,
Si è visto come alcuni virus siano in grado di entrare nelle nostre cellule attraverso dei
meccanismi di trasmissione diretta “cell-to-cell” ,e allora se è vero che le nostre difese
,come ad esempio gli anticorpi neutralizzanti programmati e selezionati per andare a
interferire con i meccanismi di adesione del virus alla cellula ospite (importante difesa ),è
ovvio che sono del tutto inefficaci per i meccanismi che ci permettono una trasmissione
diretta “cell-to-cell “,bypassando i processi di adesione che avvengono sul versante
apicale della cellula.
Però alcuni virus sono in grado, interagendo con recettori che riconoscono il frammento
cristallizzabile (Fc) delle immunoglobuline,oppure con recettori solubili sul
complemento,oppure con fattori che inibiscono una certa cascata complementare. Sono
anche in grado di inibire i meccanismi di
immunità adattativa specializzata e
umorale,ovvero di intervenire nella risposta immunitaria che alterano e
ostacolo,interferendo nei meccanismi di presentazione dell’antigene sulle molecole
presentanti l’antigene ,e interagendo e mascherando nonché modificando gli antigeni sul
complesso maggiore di istocompatibilità, o producendo citochine solubili che fungono da
competitore con i ligandi naturali e questo avviene per l’ L’EBV nei confronti di alcuni tipi
di interleuchine,avviene nei confronti dell’interferone.
Sull’apoptosi si è già accennato qualcosa;la regolazione dello stress ossidativo concerne
altri meccanismi così come la produzione di microRNA differenti,che rappresentano
un’arma a doppio taglio ,sia come meccanismo di offesa da parte dei virus e sia,come si
sa oggi,come meccanismo di difesa da parte del nostro organismo nei confronti elle
infezioni virali e non solo.
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Spendiamo due parole sulla capacità del virus di poter mutare nel tentativo di penetrare in
una sorta di equilibrio con il nostro organismo che consenta al virus di poter stabilire
questa persistenza a livello dello stesso organismo. Abbiamo detto che uno dei
meccanismi messi in atto dal virus è quello di modificare in continuazione la propria
presentazione di antigeni o di altri effettori che sono sotto il controllo ,per ciò che concerne
la loro mutazione,di pressioni selettive dell’ospite,che siano esse di natura
immunitaria,siano esse di natura farmacologia,siano solo il tentativo da parte del virus di
acquisire la miglior “vitalis“ possibile,cioè la maggior capacità replicativa possibile in
funzione del compartimento cellulare o del sito di infezione.
In questo gioco il virus ha possibilità di scegliere una strada intermedia ,cioè un tasso
ottimale di mutazione che gli consente di sopravvivere e di stabile questo rapporto di
convivenza a sua vantaggio con l’ospite infettato,ovvero di accelerare o decelerare questo
meccanismo che gli consente la sua plasticità dal punto di vista genetico. In questo ultimo
caso (la decelerazione ) è chiaro che se uno dei moventi principali del virus è quello
dell’elusione della risposta immunitaria ,se vengono meno questi meccanismi attraverso
un tasso mutazionale ridotto ,ciò va a vantaggio dell’ospite che in tal modo è ancora in
grado di tenere sotto controllo l’infezione. Il virus deve però stare attento ,perché non può
scegliere di mutare troppo ,perciò non può neanche decidere di elevare i propri livelli di
variabilità di mutazione ,perché ciò andrebbe a scapito della propria fitness. Un virus che
cambia tanto rischia di veder ridotta la propria fitness ,soprattutto se si modificano quelle
informazioni che sostengono i meccanismi di mutazione del virus,e nel tentativo ad
esempio di eludere una risposta immunitaria il virus può andare incontro al rischio di veder
ridotta la propria capacità infettiva .
Voglio sostenere un’ipotesi oggi favorevolmente provata concernente meccanismi che
consentono al virus di persistere nell’organismo; dovete anche immaginare ,così come è
stato sperimentato in vitro,delle strategie che controllano le infezioni virali,strategie basate
proprio sull’induzione di ipermutazione sul genoma virale. Questo è stato fatto ad esempio
per quello che riguarda la Ribavirina, uno dei farmaci attualmente a disposizione insieme
all’interferone per la terapia dell’Epatite C (l’epatite cronica da virus C ),e si è visto
effettivamente che unito con dosaggi alti,insostenibili da un punto di vista clinico,cioè
dosaggi notevolmente superiori a quelli impiegati nella pratica clinica,il farmaco
somministrato induce un fenomeno di ipermutazione del genoma virale che porta alla
riduzione e all’arresto della capacità replicativa del virus. Questa potrebbe essere una
nuova frontiera nel tentare di sviluppare dei farmaci antivirali efficaci laddove i farmaci
antivirali sono attualmente ridotti.
Quali sono gli esiti clinici delle infezioni virali ?
Abbiamo detto che l’espressione in vivo della malattia è in funzione del tipo di
coinvolgimento su dato organo in presenza del virus .
Gli esiti per quanto riguarda l’infezione acuta :
- l’estremo punto è quello della morte del soggetto;
- Quando si è ottimisti si può sperare nella guarigione dell’individuo con l’eliminazione
del virus,e fortunatamente la guarigione avviene frequentemente e spesso non ci
accorgiamo d’essere affetti .
Gli esiti per quanto riguarda l’infezione persistente :
- In questo caso si stabiliscono infezioni croniche ;Vi ho abituati a pensare
diversamente in quanto infezione non significa necessariamente malattia ,e infezione
persistente e infezione cronica non significano necessariamente malattia cronica.
L’infezione persistente da virus B non sempre significa epatite cronica,pertanto un
conto è l’infezione e un conto è l’espressione dell’infezione.
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Abbiamo poi infezioni latenti ,come quelle erpetiche ;
Abbiamo inoltre infezioni virali lente ,che sono quelle infezioni da virus come il
Poliomavirus e lo stesso virus del morbillo che a volte da esito a un tipo di infezione
progressivamente invalidante perchè coinvolge il Sistema nervoso centrale ,dando
una progressione più lenta da un punto di vista tempistico;
Abbiamo poi infezioni croniche con neoplasia , ovvero infezioni persistenti
associate a rischio di trasformazione neoplasica ; Alcuni esempi sono :il
Papillomavirus,il virus dell’epatite B,i virus erpetici,l’HIV e altri retrovirus.
Cosa può fare l’ospite ??
Mettere in atto dei meccanismi che gli consentano di RESISTERE,RESISTERE E
RESISTERE ! e che gli consentano di contrastare l’infezione.
Quali sono le difese dell’ospite ?
-Sono meccanismi di difesa aspecifica (immunità innata):
• Barriere fisico-chimiche
• Complemento
• Cellule NK
-Sono meccanismi di difesa specifica (immunità adattativa ):
•Immunità cellulo-mediata
•Immunità umorale
I virus sono in grado, attraverso la presentazione di forme di Dna o Rna che fanno parte o
di Dna e Rna …(?) del genoma virale o si presentano come forme intermedie durante la
replicazione,di presentare questi vettori a cellule deputate al riconoscimento di queste
molecole,alcune delle quali ,ma non solo,sono presentate dai Toll- like receptor (TLR) ,e
classi specifiche di TLR ,e sono espresse o a livello di membrana o a livello delle vescicole
endosomali intracitoplasmatiche. Classi di virus specifiche sono in grado di essere
riconosciute da recettori Toll-like specifici,siano essi TLR4 quando localizzati nella
superficie,o TLR7,8, 9 o 3 quando la localizzazione è intracitoplasmatica.
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Questi rettori di riconoscimento,tra cui troviamo anche l’RIG-1 e la PKR ,sono indotti dalla
presenza di Dna batterico o virale o Rna virale di varia conformazione a determinare e
intervenire in quel processo di immunità innata,processo che coinvolge le cellule
dendritiche che sono poi richiamate allo stimolo proliferativo per la produzione e la
secrezione di citochine proinfiammatorie e interferoni il cui compito è quello di aggregare
un certo numero di cellule e di indurre uno stato di cooperazione ematica (?? Sembra dica
di coopera ematico,ma si mangia le parole) di tipo antivirale,e vedremo per esempio come gli
interferoni agiscono in questo senso.
Per l’appunto il sistema anti interferonico ;
Sapete cosa cono gli interferoni ?
Gli interferoni sono una famiglia di proteine di diverso tipo,alfa,beta e gamma ,ma non solo
poiché ci sono anche famiglie di interferoni diversamente prodotti da cellule leucocitarie
,fibroblastiche e linfocitarie che rappresentano un tipo di risposta per ciò che concerne la
loro attività antivirale di tipo aspecifico, attività che si accompagna alle altre funzioni degli
interferoni che agiscono sia come modulatori della risposta immunitaria ,e che detengono
inoltre una certa capacità antiproliferativa, tant’è che vengono impiegati anche in certe
forme di tumori. Per quello che riguarda la loro attività antivirale,essa si basa
principalmente sulla capacità di indurre (una volta stimolati i geni che regolano
l’espressione degli interferoni e stimolati i segnali citoplasmatici che riconoscono lo stimolo
indotto dalla presenza di effettori per l’espressione dell’interferone) uno “stato antivirale “
principalmente,ma non esclusivamente,tramite 3 vie :
- il blocco della sintesi proteica virale attraverso la degradazione degli acidi nucleici
virali ,in particolare degli Rna virali,mediante l’induzione dello stimolo della via
biosintetica che conduce alla produzione di quella serie di sequenze di duplici OLIGO
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A ;Queste sequenze di 2’-5’ OLOGO 2 A sono degli induttori dell’attività di enzimi in
grado di degradare gli Rna virali,ma anche cellulari,perciò induzione dell’attività delle
Rnasi di tipo L .
-L’altra modalità è quella di induzione di un blocco della sintesi proteica tramite uno
stimolo delle chinasi di tipo PKR che portano alla fosforilazione di fattori di elongazione
della sintesi proteica ,con cui si legano causandone l’inattivazione e portando allo stop
della sintesi proteica virale. Ovviamente questa induzione dello stato antivirale non è
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specifico per un virus piuttosto che un altro ,però le applicazioni dell’interferone nel “manto
biologico “ sono tante(basti pensare alla combinazione di quest ultimo con la Ribavirina )
,perciò ha effetti di rilievo per ciò che riguarda il controllo di alcune infezioni,per altre un po’
meno.
Nell’ambito dell’immunità adattativa ciò che è importante sapere è che il virus gioca un
ruolo di effettore per il riconoscimento e quindi lo stimolo per la produzione di citochine di
tipo 1 e 2 le prime volte con quei meccanismi prima ricordati ,cioè l’attivazione di cloni
linfocitari di tipo citotossico CD8 che hanno lo scopo di eliminare selettivamente
,attraverso il riconoscimento degli antigeni espressi superficialmente legati a molecole e
fattori del complesso maggiore istocompatibilità, le cellule infettate . I giochi sono fatti :il
virus è entrato ,ha replicato e la risposta immunitaria ha attaccato le cellule infettate
eliminandole provocando qualche volta anche un danno consistente .
-
L’altro approccio a questo tipo di risposta è quello che conduce invece alla
produzione di citochine di tipo 2 che portano alla aggregazione e all’attivazione di
cloni linfocitari di tipo B e alla produzione di immunoglobuline. In questo caso l’attività
antivirale si estrinseca attraverso la capacità delle immunoglobuline di tipo G di
interagire con i meccanismi di adesione del virus alla cellula,perciò si parla di un
meccanismo di difesa che avviene nel compartimento extracellulare prima che il virus
penetri nella cellula,ed è questo lo scopo per cui ci vacciniamo e per cui produciamo
anticorpi che bloccano l’infezione.
Alla fine dei giochi di cosa abbiamo parlato ??
Di una partita che sia gioca tra due campioni:il virus e l’organismo . Questo equilibrio che
intercorre per ovvi motivi e che permette ai due se non di mantenersi in una fase di
mutualismo ,perlomeno di commensalismo ,difatti lo scopo del virus non è quello di
sterminare il proprio avversario,il proprio ospite,perché ciò comprometterebbe le sue
speranze e capacità di sopravvivenza (questo purtroppo è ciò che accade quando il virus
fa il salto di specie e cioè passa da un ospite animale a un altro ospite come ad esempio
l’uomo,e questo tentativo riuscito di passaggio fa si che il virus perda un pochino le
coordinate ,e probabilmente all’ospite animale non provocava malattia e invece al nuovo
ospite umano provoca danni e malattia,insomma ciò succede in continuazione con i virus
influenzali e che è successo con l’Hiv ; i virus influenzali vivono benissimo in un
ecosistema animale rappresentato in primis dagli uccelli acquatici,virus che hanno la
capacità di trasformarsi ,di aggregarsi e associarsi con altri virus che circolano in altri
serbatoi animali e poi arrivano da noi umani come ultima fase del processo di
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trasformazione e di adattamento al nuovo ospite. Quando succede una pandemia è
perché siamo aggrediti da un virus che non si è mai presentato alle soglie del nostro
sistema immunitario e non abbiamo acquisito neanche una parziale immunità,per cui i
virus influenzali si diffondono. Il gioco tra virus e ospite vede lo svilupparsi concomitante
attraverso un’evoluzione combinata che spinge il virus verso l’attenuazione.
Vediamo cosa succede per l’HIV :la speranza è che si comporti nell’uomo com’è riuscito
poi a comportarsi negli animali ..aspettiamo ,aspettiamo,ma quanto dobbiamo
aspettare??Oggi le previsioni dicono che dobbiamo aspettare anche 5 miliardi (o 5
mila,non si capisce )di anni,vista la storia evolutiva del virus le cui origini ci fanno pensare
che si sia trattato di ceppi animali vissuti non ieri e l’altro ieri ma di ben 5 miliardi di anni fa
(non sono certa del dato numerico ).Speriamo su questo evento quanto mai e poi abbiamo
che questo tipo di equilibrio si può alterare con la vittoria dell’uno o dell’altro .
Siamo così riusciti a completare questa parte generale ,e possiamo iniziare a parlare di
virus che oggi sono tornati in auge,non perché siano mai stati messi nel dimenticatoio ,ma
oggi l’infezione di questi virus ha la possibilità di essere controllata mediante strategie di
prevenzione basate sull’uso di vaccini ,che fino a poco tempo fa non esistevano :Ciò
perché questi virus ,le cui caratteristiche generali sono quelle qui elencate partendo dal
basso,sono virus oncogeni che possono provocare tumori ,e in particolare i tumori della
cervice uterina delle donne è uno dei tumori più importanti nel mondo intero e in Italia ,la
cui associazione all’ infezione da Papilloma virus ad alto rischio è al 100 %.
E’ perciò chiaro che la strategia vaccinale è indirizzata verso una riduzione e abbattimento
dell’incidenza dei tumori della cervice uterina,che non sono gli unici tumori associati
all’infezione da Papillomavirus ,ma da un punto di vista epidemiologico sono i più
importanti.
PAPILLOMAVIRUS
Il
Papilloma
virus
appartiene
alla
famiglia
delle
Papillomaviridae,genere
Papillomavirus,con un capside ad asimmetria icosaedrica il cui genoma è costituito da
una molecola di Dna double strand a doppia elica circolare ,con circa 8000 paia di basi
che replicano nel nucleo .Questi virus sono specie specifici,ovvero esistono
Papillomavirus nell’uomo ,Papillomavirus nel bue ,nella volpe ,nell’alce etc che sono da un
punto di vista biologico omogenei,ovvero molto simili tra di loro,ma sono specie specifici (e
qui rientra il concetto di permissività e infezioni restrittive,in questo caso riguardanti in
concetto di specie specifici ).Sono specie specifici anche per quello che riguarda il
tropismo cellulare :sono in grado di infettare esclusivamente(qualcuno dice
prevalentemente) epiteli sia cutanei che mucosali di tipo pluristratificato corneificato o no.
Perciò tutti gli epiteli cutanei e le mucose tappezzate da questi tipi di epiteli,quindi le
mucose genitali,buccali ,esofagee,della laringe ecc sono tutte sedi in cui può verificarsi un
insediamento di infezione da parte del Papillomavirus .
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Quest ultimo spaccato mostra come il Dna sia inserito
in una struttura icosaedrica formata da due tipi di proteine :
-la L1 ,è la maggior proteina espressa;
-la L2
Il tutto a formare circa 72 capsomeri
costituenti l’icosaedro.
ORGANIZZAZIONE DEL GENOMA
Un Dna a doppia elica circolare la cui capacità di espressione è limitata a una delle due
elica,che presenta regioni codificanti che comprendono l’origine della Replicazione,alcune
regioni di controllo,regione di controllo che interviene nei meccanismi di riconoscimento di
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proteine cellulari e estensione del genoma virale,e andando in senso orario osserviamo
una serie di proteine cosiddette Early perché espresse precocemente e le proteine
precoci sono proteine funzionali con cui il virus si programma per poter replicare e
interagire con sistemi cellulari ,e poi abbiamo proteine tardive che sono appunto la L1 e la
L2 che vanno a costituire le proteine capsidiche, proteine strutturali e come tali espresse
nelle fasi tardive del ciclo vitale .
Vedete queste proteine identificate con la lettera E,acronimo di Early ,affiancate da
numeri:1,2,4,5,6,7 (nel Papillomavirus c’è anche la 8) hanno una funzione che ricorderemo
sia per quello che riguarda l’interazione con i meccanismi di replicazione del genoma,sia
per quello che riguarda l’interazione con effettori cellulari e proteine cellulari che regolano
l’omeostasi cellulare come l’oncosopressore p53 e l’ oncosopressore Rb (del
retinoblastoma) la cui interazione con il genoma può spiegare il meccanismi di induzione
del quantitativo di trasformazione correlato al virus.
Il virus replica attraverso 2 fasi,una fase cosiddetta precoce e una fase tardiva ;
HPV : fasi di replicazione : -PRECOCE ;
-TARDIVA ;
Che cosa vuol dire ?
Vuol dire che a livello dell’epitelio pluristratificato il virus penetra attraverso delle
discontinuità,delle lesioni del rivestimento o cutaneo o mucosale,anche minime e
apparenti,e va a localizzarsi prevalentemente a livello dello strato costituito dalla cellule
staminali dell’epitelio. Difatti lo strato delle cellule staminali è quello che consente e
condiziona la capacità del virus di potersi mantenere,in assenza di produzione di progenie
virale, in un numero di copie consistente per attenersi alla sua ambizione di persistere
nell’organismo ad ogni divisione cellulare. E’ ovvio che gli strati basali e soprabasali sono
quelli in cui il virus,che qui esprime principalmente alcuni dei geni detti precoci,ha capacità
di mantenersi in uno stato di persistenza in virtù del fatto che mantiene il proprio Dna in
forma episomale e lo trasferisce ad ogni generazione cellulare. Perciò le cellule staminali
dotate di una rete replicativa rappresentano un substrato ideale per questo tipo di scopo.
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Quando il virus giunge negli strati più superficiali e più specializzati esprime geni che sono
associati alla maturazione e all’assemblaggio delle nuove particelle virali,quindi a questo
punto prende la via della replica produttiva,per cui produce progenie che verrà liberata
attraverso un’esfoliazione degli strati più superficiali e una trasformazione degli strati di
cheratina.
In sostanza lo schema sovrastante ripropone quanto detto : l’infezione iniziale degli strati
di cellule staminali,basali e soprabasali consente al virus di mantenere il suo Dna in forma
episomale,quindi extracromosomica,in un numero consistente di copie che permette di
garantire a ogni generazione il mantenimento e la persistenza del virus. A livello dello
strato basale vengono espressi i geni precoci E1,E2 ,che hanno un ruolo sia come enzimi
coinvolti nella replica virale e nell’interazione con le proteasi cellulari (ricordiamo che
questo virus per replicare il proprio Dna usa una Dna polimerasi cellulare),inoltre E2 ha un
ruolo di transattivazione,quindi di regolazione dei geni promotori sia virali che cellulari e ha
un altro importante scopo,ovvero oltre cooperare con E1 per il riconoscimento del legame
dell’origine di replicazione (Ori) del virus,ha anche capacità di mantenere l’espressione di
altri geni virali,in particolare E6 e E7 a un basso livello. Questo è importante perché
l’espressione di E6 e E7,in virtù della loro capacità di legare e reagire con oncosopressori
o comunque con effettori e regolatori del ciclo cellulare,è importante a questo livello per il
mantenimento degli strati basali e soprabasali in processi replicativi un po’ al di sopra
rispetto al ritmo fisiologico,e ciò è necessario al virus. Il virus da origine a lesioni
proliferative che sono l’espressione macroscopica di quello che avviene a livello
cellulare:la cellula è stimolata ad andare incontro a proliferazione. Questo consente al
virus di aumentare la sua possibilità di mantenersi a livello del “serbatoio “.
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Siamo perciò a bassi livelli di espressione fisiologica di E6 e E7,e quindi a basso livello di
proteine E6,E7.
Successivamente,quando il virus si porta negli strati più superficiali,avviene comunque
una coespressione e coregolazione dei geni precoci,in particolare di quel gene E4,che è
stato codificato nella proteina,gene associato ai meccanismi di maturazione e
assemblaggio delle particelle virali,e che mantiene insieme a E6 e E7 la cellula in un
continuo stato cosiddetto di pseudo-S ,quindi di stimolazione alla proliferazione e
divisione cellulare che consente al virus,una volta espressi i geni tardivi L1,L2 ,di
completare le fasi di assemblaggio e maturazione e liberarsi negli strati superficiali per
poter andare a infettare altre cellule.
Lo stimolo continuo alla proliferazione porta all’espressione di lesioni cutanee e esofitiche
che sono quelle associate alle infezioni benigne da Papillomavirus ,condilomi o verruche.
Questa è l’espressione istologica di una proliferazione dei diversi strati dell’epitelio indotta
da virus,e culmina nella manifestazione di elementi come l’ispessimento dello strato di
cheratina (ipercheratosi,paracheratosi,coleocitosi che si riscontrano anche nelle lesioni
non tanto benigne).
Il virus ha necessità di stimolare la replica cellulare perché deve trovare un apparato
enzimatico a sua disposizione per replicarsi a sua volta.
Cosa può succedere in un qualsiasi momento della replica del virus ?
Anziché continuare a mantenersi in uno stato extracromosomico episomale il genoma del
virus può integrarsi nel genoma della cellula infettata.
Questo è un evento sine qua non perché il genoma acquisisca la capacità di innescare un
evento piuttosto che un’azione. Normalmente quando il genoma si presenta in forma
episomale è da ritenere sotto controllo dell’espressione delle proteine E6 E7,che sono
proteine che interagiscono con gli oncosopressori. Quando il genoma si integra ,e in
genere questo perché è sotto il controllo attraverso il prodotto di E2,lo fa proprio in
corrispondenza del sito E1/E2,quindi l’espressione di E2 si perde,si perde il controllo della
produzione delle proteine E6 e E7,e perciò E6 e E7 vengono prodotte in grosse quantità.
La conseguenza di questa produzione,di questa iperespressione di E6 e E7 è quella di
determinare un disequilibrio,un disturbo dell’omeostasi replicativa cellulare tenuta sotto
controllo da una serie di meccanismi che riguardano sia la proliferazione,sia l’apoptosi.
Cosa fa E6??
E6 lega principalmente e poi distrugge tramite un meccanismo di degradazione ubiquitino
dipendente la proteina P53
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La proteina P53 è un oncosopressore perché è un regolatore della velocità di passaggio
del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S,rallentando questo passaggio e consentendo ai
meccanismi di riparo della cellula di intervenire nel caso in cui la cellula e il suo genoma
abbiamo accumulato delle mutazioni o danni per altri motivi. Se il ciclo cellulare viene
accelerato i meccanismi di riparo non fanno in tempo a svolgere il loro lavoro,allora ecco
che il danno cellulare viene mantenuto;il ruolo del Papillomavirus non è quello di
determinare lui una mutazione e un danno al Dna,ma quello di favorire questo
meccanismo e impedire che altri …(?),per questo dobbiamo considerare il Papillomavirus
come un cofattore nella genesi di certe forme di tumore,altrimenti dovremmo considerare
tutti i papillomavirus in grado di dare infezioni ad esito tumorale. Il ruolo del
virus,attraverso questo meccanismo,è quello di accelerare il processo di divisione
cellulare,così come fa l’altra proteina (E7) che interagisce con un altro
oncosopressore,pRB,proteina che ha lo stesso effetto di P53,
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In questo caso pRB interviene legando dei fattori trascrizionali che regolano l’espressione
di tutti quegli enzimi coinvolti nella regolazione dell’espressione del genoma cellulare
(polimerasi,rnasi etc..).
In parole povere cosa fa la proteina E7?
La proteina E7 blocca la proteina pRB e poi impedisce che quest’ultima tenga sotto
controllo i fattori trascrizionali cellulari,poi alla fine la degrada ,in quanto l’interazione tra E7
e pRB porta all’attivazione della degradazione proteasomica del complesso. A questo
punto i fattori di trascrizione sono liberi di agire e quindi di incrementare l’espressione degli
enzimi coinvolti nella replicazione cellulare. L’effetto è di nuovo un’accelerazione del ciclo
cellulare dalla fase G1 alla fase S.
Una cosa un po’ più complessa,senza entrare nel dettaglio,sono quei processi che
avvengono in assenza e in presenza del virus ,laddove i geni necessari per la
progressione del ciclo cellulare vengono tenuti sotto controllo da dei sistemi che agiscono
in risposta a fattori diversi di crescita e che portano a una regolazione dell’espressione di
P53 a quei livelli che tengono sotto controllo la velocità di progressione del ciclo cellulare e
tengono sotto controllo l’apoptosi. Questo meccanismo può essere turbato dalla presenza
di proteine quali E7 e E6,ed E7 in particolare che cosa fa ?Determina una iperespressione
dei geni che regolano la progressione del ciclo cellulare in fase S ,in particolare è molto
importante il ruolo di P14 ARF ,un effettore che svolge la sua regolazione aumentando
paradossalmente l’espressione di P53 che a questo punto diventa un facile bersaglio per
E6. P53 viene degradato e perciò si innescano i meccanismi di accelerazione del ciclo.
L’HPV E LA RISPOSTA IMMUNE
L’HPV rappresenta un modello di virus che in qualche modo di sottrae al controllo delle
difese immunitarie attraverso varie modalità. Intanto è un virus non citolitico che ha
localizzazione distrettuale,non evoca una risposta immunitaria generalizzata,non provoca
infiammazione evidente quindi non è un trip (?) di attivazione della risposta immunitaria;ha
la capacità di intervenire con quei meccanismi che abbiamo prima illustrato:alterazione del
processo di presentazione dell’antigene delle cellule Apc,alterazione dei processi di
attivazione dei linfociti T,induzione di una risposta cellulo-mediata difettosa,inibizione
dell’espressione e della liberazione di alcuni tipi di interferone. In sostanza si tratta di
un’infezione che non produce viremia ,che resta localizzata,che stimola dei fattori cellulari
che inibiscono la risposta immune locale, e ciò ci traduce nel fatto che anche quando si
stabilisce un’immunità umorale nei confronti dell’infezione,quest’immunità non impedisce
che ci possano essere delle infezioni anche da parte di stessi tipi viari o tipi viari diversi.
Il paradosso qual è ?Lo vedremo anche dopo:la maggior parte delle incidenze da infezione
da papillomavirus si riscontrano spontaneamente,proprio grazie a una comunque efficace
risposta immunitaria che non viene completamente soppressa.
Questa è una rappresentazione della costruzione filogenetica degli almeno 200 genotipi
virali oggi conosciuti ,che sono classificati in genere e specie e genotipi. La componente
più importante è data dagli Alpha papillomavirus e i Beta papillomavirus perché qui si
collocano i principali genotipi associati a infezione di tipo mucosale nell’uomo,che rendono
il papillomavirus il principale genotipo associato a infezioni cutanee nell’uomo.
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Questi sono i genotipi che possono essere riscontrati,quindi genere Alpha 1,2 ,3 4…fino a
15,perciò una serie abbastanza numerosa di genotipi di cui alcuni considerati ad alto
rischio e atri a basso rischio. La distinzione in questo caso di genotipi alpha solo mucosali
e cutanei è un po’ stretta perché alcuni di questi sono a localizzazione anche cutanea.(ho
riportato le esatte parole,anche se non ho ben capito il senso della frase.)
Perché è importante la distinzione,perché è importante il genotipo piuttosto che un
sottotipo o variante?
Il genotipo è importante perché esiste una forte correlazione tra il genotipo,la
localizzazione della lesione e la patologia associata. Cosa vuol dire ?Abbiamo detto che i
Papillomavirus possono sostenere un’infezione a livello cutaneo e a livello mucosale,e
alcuni tipi danno lesioni prevalentemente o esclusivamente di tipo benigno,come verruche
comuni,piane,plantari e palmari,nonché verruche associate a una particolare patologia
cutanea che è la Epidermodisplasia verruciforme,ma ci sono anche genotipi che sono
invece frequentemente soggetti a lesioni cutanee di tipo neoplastico(tra queste:16 e 18).
Ecco quello che si osserva nelle lesioni mucosali:
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Lesioni mucosali sia a livello genitale che nella cavità orale,nella congiuntiva,vie
respiratorie;in sostanza in distretto testa-collo .
Il 16 e il 18 li ritroviamo in associazione anche con lesioni benigne,ma in assenza di
genotipi riscontrati nelle lesioni benigne,lo ritroviamo con una frequenza importante nelle
lesioni maligne genitali,sia nell’uomo che nella donna (carcinomi vulvari,vaginali,della
cervice uterina e carcinomi del pene,anali etc). Il 16 e il 18 complessivamente sostiene il
70% e più dei carcinomi del collo dell’utero.
Come viene trasmesso il virus?Il virus viene trasmesso per stretti contatti di tipo :
-CUTE-CUTE;
-CUTE-MUCOSA ;
-MUCO-MUCOSALI;
La trasmissione cute-cute avviene :- per contatto diretto di tipo cutaneo;
- per contatto con superfici contaminate;
- per autoinoculazione;
Consiglio:fate male a camminare a piedi nudi in palestra,in piscina,nelle saune,perché
sono superfici umide che favoriscono la desquamazione degli epiteli e quindi
favorire,anche in presenza di lesioni,l’ingresso del virus.
Abbiamo anche l’autoinoculazione :una volta che si è sviluppata una verruca in un distretto
cutaneo grattandosi la si può trasferire in altra sede.
HPV mucosali : - nella regione anogenitale si trasmette per via sessuale;
- nell’apparato respiratorio si trasmette per via oro-genitale e perinatale ;
- nel distretto testa-collo per via oro-genitale e autoinoculazione;
- nella congiuntiva per via perinatale,difatti il papillomavirus
può infettare distretti del canale del parto attraverso cui il neonato
passa,neonato che entrando in contatto con le secrezioni può infettarsi
a livello congiuntivele o nel distretto testa collo.
Una papillomatosi giovanile infatti può essere conseguenza di un’infezione
verosimilmente acquisita alla nascita.
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