MALATTIE INFETTIVE
13/11/2006
8.00-10.00 Prof.Federico
…della tubercolosi
TRATTAMENTO
Il primo scoperto è stato la STREPTOMICINA(parliamo del periodo successivo alla guerra):si
tratta di un prodotto dell’aminoglicoside. Poi c’è stato l’ISONIAZIDE che si è scoperto alla fine
degli anni 40,inizio anni 50. C’è quindi una serie di altri farmaci,tra cui il più importante si è
rivelato essere la RIFAMPICINA. Infine altrifarmaci antitubercolari maggiori sono
l’ETANBUTOLO e la PIRAZINAMIDE,mentre di minor rilievo risultano
l’AC.PARAMINOSALICIDICO e la CICLOPTERINA.
La terapia della TBC si attua facendo il trattamento associato,importantissimo perché serve a
prevenire le resistenze del bacillo.Queste resistenze sono diverse da quelle stafilococciche o dei
gram negativi,in quanto sono di tipo genetico. In un determinato gruppo di bacilli di koch,ad
esempio,ve ne possono essere alcuni non sensibili alla rifampicina,allora dare tutti gli altri farmaci
senza dare la rifampicina vuol dire selezionare i ceppi sensibili a quest’ultima. Per evitare
l’insorgenza di ceppi resistenti o poliresistenti di m.Tubercolosis,si deve usare la terapia associata.
Il trattamento schematico della terapia associata consiste di 4 farmaci:
-isoniazide:300mg/die nell’adulto(sono tutti farmaci per os)
-rifampicina:600mg/die
-pirazinamide:1.5-2g/die
-etanbutolo:800-1200mg/die
Questa terapia a quattro farmaci si fa per due mesi. E’ possibile fare la terapia di tre anzicchè
quattro farmaci se già si conosce la sensibilità del ceppo. Però siccome l’antibiogramma arriva entro
60 giorni,molto spesso la terapia deve cominciare prima,e quindi sarà a quattro farmaci. Dopo i due
mesi a quattro farmaci,se tutto va bene,nelle forme polmonari si continua la terapia per altri quattro
mesi a due farmaci,che solitamente sono isoniazide e rifampicina.Nelle altre forme,come la tbc
intestinale,ossea o meningea,si è propensi a fare trattamenti più prolungati di circa un anno:due
mesi a quattro farmaci e 9-10 mesi a due farmaci;si tratta quindi di una terapia molto lunga, che
richiede una notevole compliance del paziente che,molto spesso,soprattutto nei paesi in via di
sviluppo,si rifiuta di continuare i trattamenti,anche perché i miglioramenti soggettivi si hanno
abbastanza presto;risulta quindi molto difficile spiegare perché dovrebbe continuare la
terapia,quando dopo 15-20 giorni,stanno già abbastanza bene.
Attualmente,il problema che ci si sta ponendo,riguarda i ceppi MDR(multi drugs resistant) del
m.tubercolosis,un problema che sta aumentando,soprattutto in Africa,dove sono state individuati dei
ceppi maligni che non rispondono a nessun farmaco.
L’infezione da HIV aumenta di 100 volte il rischio di sviluppare la tubercolosi. Per quanto riguarda
le resistenze:
-isoniazide:7% con maggiore incidenza in Asia,Africa e Nord America
-etanbutolo 1 %
-streptomicina 4.9%
-rifampicina 1.8%
-pirazinamide 1.7%
I fattori che hanno contribuito allo sviluppo della resistenza sono:
-la recente immigrazione dall’America Latina o dall’Asia
-il vivere in aree con una resistenza maggiore al 4 %
-precedenti trattamenti con RIF
-esposizione ad un noto ceppo MDR
Abbiamo una bassa frequenza di TBC primaria MDR,mentre la frequenza di TBC MDR postprimaria o secondaria è più alta,in media 13%,più frequente in Corea e Russia. Perchè?
-inadeguata pratica nel prescrivere;
-erratica compliance(soprattutto nei paesi in via di sviluppo dove le terapie sono monofarmaco o
sono sospese prima del dovuto);ora si raccomanda la DOP, direct observed terapy,trattamento
direttamente osservato,cioè si resta vicini ai soggetti,assicurandosi che il farmaco venga assunto.Si
tratta di una pratica molto redditizia ma anche molto difficile da applicare,proprio perché la terapia
incompleta o parziale è una delle cause primarie di sviluppo dei ceppi resistenti;
-ancora abbiamo la trasmissione nosocomiale e
-il ruolo dell’HIV.
In cosa consiste la DOP?
-appoggio finanziario innanzitutto;
-la priorità di monitorare il paziente;
-utilizzo di trattamenti standardizzati e direttamente osservati:
-monitoraggio e valutazione del sistema.
Allora come si fa il trattamento della MDR?
Incrementando il ventaglio di farmaci impiegati,in genere con INH,RIF e RFB(analogo della
precedente),PZA,ETB e SM,ai quali si aggiungono farmaci detti di seconda linea,come
AMIKACINA e FLUOROCHINOLONICI.
Il confluire degli effetti di numerosi fattori demografici,sociali,economici e sanitari ha fatto
riemergere l’importanza del problema della TBC per la Sanità pubblica nei paesi industrializzati.
Tra questi:
-epidemia da HIV,perché abbiamo detto che aumenta di 100 volte l’insorgenza di TBC;è una
malattia che quasi tutti i soggetti con HIV contraggono,quindi diffondono,rappresentando un
allargamento del bacino della TBC;inoltre essendo degli individui immunodepressi,mancando della
risposta immunitaria cellulo mediata,eliminano all’esterno una maggiore carica bacillifera
infettante,e servirà un trattamento più lungo per eliminare i bacilli;
- l’aumento dei flussi migratori da Paesi ad alta prevalenza di infezione;
-lo scadimento delle condizioni di vita di gruppi di popolazioni nelle grandi aree urbane;
-la comparsa di multiresistenza;
-prima c’erano i dispensari che distribuivano,nei vari centri,i farmaci e facevano sorveglianza su
tutto il territorio;negli anni 70-80,con la consistente riduzione della frequenza della TBC,queste
strutture sono state eliminate,e ciò ha contribuito ad una perdita del controllo sul territorio.
A proposito del rapporto TBC-HIV,nel 2000 l’11%dei nuovi casi di TBC negli adulti erano
soggetti HIV positivi,con grandi variazioni tra regioni:
-38%nell’Africa sub-sahariana
-14%nei paesi più sviluppati
-1% nell’area del Pacifico occidentale
-inferiore all’1% in Bangladesh,Cina e Indonesia.
La frequenza di infezione di HIV tra i malati di TBC supera il 60% in alcuni paesi africani,quindi:
- la TBC nei soggetti HIV positivi ha una prevalenza più elevata che nei soggetti HIV negativi;
-frequentemente precede la diagnosi di aids;
-ha una presentazione clinica diversa rispetto ai soggetti HIV-negativi(ciò significa che nei pazienti
con TBC è consigliato fare il test per l’HIV,perché si hanno buone probabilità che siano affetti
anche da quest’ultima,ovviamente previa consenso informato del paziente).
I soggetti HIV- hanno il 5-10% di possibilità di sviluppare la TBC,mentre nei soggetti HIV+il
rischio annuale di progressione verso la TBC è del 5%.
Nella immagine successiva si può vedere la relazione della TBC con lo stato immunitario
dell’ospite,espresso dal numero dei linfociti CD4. Con uno stato immunitario buono,ossia con
numero di linfociti CD4 da 200/mm3 in su,è più probabile la TBC polmonare,invece con stato più
compromesso,intorno a 100/mm3 CD4 è più frequente la TBC meningea;nella zona intermedia
prevalgono le TBC sierose e TBC linfatica. Le forme di TBC disseminate si manifestano nelle
immunodepressioni più rilevanti,quando i CD4 scendono sotto i 100/mm3.
Correlation Between Extent of HIV-Induced ImmunoSuppression and Clinical Manifestation of Tuberculosis
Median CD4 cell count / mm3
500
400
300
200
Pulmonary tuberculosis
Lymphatic, serous tuberculosis
Tuberculous meningitis
Disseminated tuberculosis
100
0
Duration of HIV infection
De Cock KM, et al. J Am Med Assoc 1992;268:1581-7
Nella TBC associata ad HIV abbiamo maggior frequenza di adenopatia mediastinica,mentre opacità
e caverne sono più frequenti nei soggetti HIV-. La TBC è immunosoppressiva e accelera la
progressione dell’infezione da HIV,quindi non è solo pericolosa per se,ma perché peggiora lo stato
immunitario,inducendo un acceleramento dell’HIV,quindi l’urgenza di curarla ancora maggiore che
nel soggetto normale o HIV-.
-La TBC extrapolmonare è più frequente man mano che la malattia da HIV avanza,come abbiamo
visto nella figura;
-deve essere esclusa sempre la malattia polmonare;
-le linee guida raccomandano il trattamento di 9-12 mesi nei pazienti con la forma meningea;
-per alcune forme di TBC extrapolmonare può essere utile un trattamento corticosteroideo.
Quando c’è una TBC con HIV,il rilievo dell’una fa scoprire l’altra. Nel trattamento,oltre alla TBC
bisogna dare anche i farmaci antiretrovirali,per aumentare i linfociti CD4 e quindi il potere di difesa
del soggetto. In questo modo si manifesta spesso la sindrome da restaurazione immunitaria:
-sindrome di ripresa,grazie al trattamento anti HIV,delle difese immunitarie,che consiste in reazioni
paradosse ,con peggioramenti delle condizioni del soggetto dopo l’inizio del trattamento(perciò
paradosso);tuttavia il peggioramento conferma l’efficacia del trattamento in corso;
-le manifestazioni più frequenti di questa sindrome sono costituite da adenopatie ,infiltrazioni
polmonari,sierosità,lesioni cutanee del SNC,quindi si hanno peggioramenti importanti e il paziente
sta veramente male;
-la frequenza è anche abbastanza alta,6-36%;
-in media inizia 15 giorni dopo l’inizio della terapia retrovirale e la maggiorparte dei pazienti che
vanno incontro a questa sindrome,hanno la conta dei linfociti in media pari a 35/mm3 e un numero
di particelle virali superiore a 500.000/ml.
PROFILASSI
Esiste una profilassi attiva che si fa con il vaccino,il quale in realtà non dà l’immunità ma una certa
premonizione,ed il vaccino si ottiene con il ceppo di Calmette Guerin,di entità storica,dei primi del
900:è un ceppo attenuato di M.bovis,la cui efficacia varia dal 10 all’80% e risulta essere più
efficace se somministrato in età pediatrica(si fa a quelli che sono negativi alla reazione di Mantoux
evidentemente,che non hanno avuto l’infezione primaria).
Esiste poi una chemioprofilassi primaria e una chemioterapia preventiva con ISH,che si fa a persone
in stretto contatto con individui infetti e soggetti tubercolino-positivi a rischio di sviluppare
infezione attiva.
MALATTIE ESANTEMATICHE
Sono malattie in cui l’esantema è il segno patognomonico,e l’esantema è una manifestazione che
interessa la parte esterna del nostro corpo,la cute. Interessano maggiormente i bambini.Le lesioni
elementari che caratterizzano l’esantema sono:
-la macula ,una zona eritematosa più o meno piccola non rilevata rispetto alla cute circostante;
-quando questa zona esantematica è un po’ più rilevata rispetto alla cute circostante viene definita
papula;
-la vescicola è una manifestazione in cui l’epidermide si solleva rispetto al derma e si crea una
piccola bollicina ripiena di liquido(caratteristica della varicella o degli herpes);
-quando la vescicola si infetta,si intorbida,si chiama pustola;
PATOGENESI
Queste manifestazioni cutanee sono dovute a:
-localizzazione diretta e replicazione nella cute dell’agente eziologico(morbillo e rosolia);
-diffusione ematica dell’agente e delle sue tossine(scarlattina);
-reazione immunitaria locale o generale verso antigeni(morbillo soprattutto,perché il virus c’è nella
ferita,ma la manifestazione cutanea è dovuta alla risposta immune contro il virus presente,infatti
l’esantema compare un po’ più tardi);
-esotossine(scarlattina; streptococco beta emolitico:viene fabbricata una tossina eritrogenica a
livello della gola che poi va in circolo e crea la malattia).
Negli esantemi di tipo maculo-papuloso,come il morbillo e la rosolia,abbiamo trasmissione per via
aerea,diffusione a livello delle mucose,il virus invade le mucose e passa nel sangue andandosi a
localizzare in molti apparati,dove si replica;si avrà quindi una seconda viremia con localizzazione
anche a livello cutaneo,e si ha l’esantema,che è in parte dovuto al virus stesso e per maggior parte
alla reazione immunitaria dell’ospite.
Le malattie con esantema maculopapuloso sono:
-morbillo
-rosolia
-megaloeritema o V malattia
-esantema critico o VI malattia
-malattie da Echo virus
-malattie da Coxsakie virus
-malattie da Adenovirus
-mononucleosi infettiva(30%)
-infezione da CMV
-sindrome retrovirale acuta
-scarlattina
-erisipela.
Per quanto riguarda le manifestazioni cutanea sono difficilmente distinguibili tra loro per un occhio
poco esperto.
MORBILLO
Morbillo o piccolo morbo per distinguerlo,nel medioevo,dai grandi morbi:peste,colera,vaiolo,febbre
gialla.
È dovuto ad un Paramixovirus a RNA.
La mortalità è bassa,ma in Africa è del 20%.
La mortalità in Europa prima della vaccinazione è dello 0.2%.
Provoca una depressione del sistema immunitario colpendo i linfociti B e T con riduzione anche
della blastizzazione e della sensibilità ritardata.
Anche in questa malattia si verifica quello che si verifica con l’HIV,c’è una maggiore frequenza
della TBC,e la tubercolosi a sua volta aggrava il morbillo.
La malattia si diffonde con contagio diretto dal 7°giorno di incubazione al 5°giorno dopo la
comparsa dell’esantema. Il periodo di incubazione dura in media 8-12giorni,ma l’agente risulta
contagioso già prima del manifestarsi della malattia,e questo ovviamente favorisce la
diffusione,perché il paziente,non sapendo di essere infetto, non viene isolato(portatori precoci,che
eliminano l’agente eziologico della malattia prima della comparsa clinicamente evidente della
stessa.)
Il soggetto che viene a contatto con il morbilloso e che non è immune,per non aver avuto la malattia
o la vaccinazione contro la stessa,ha il 95% di probabilità di contagiarsi.
Una volta avuta la malattia si ha l’immunità per tutta la vita,perché il virus è abbastanza fisso.
Inoltre gli anticorpi materni conferiscono protezione per buona parte del primo anno di vita. Le IgG
materne passano attraverso la placenta e il bambino nasce con immunità passiva,che in genere
arriva fino a 6 mesi,a volte poco più.Per questo le vaccinazioni si effettuano dopo 15 mesi,perché il
bambino abbia un buon sistema immunitario responsivo.
CLINICA
Prima fase:incubazione:che dura 8-12 giorni ed è asintomatica.
Seconda fase:periodo esantematico e delle mucositi:si comincia ad avere febbre elevata.
L’enantema è costituito dalle macchie di Koplik(unico modo per fare diagnosi prima della
comparsa dell’esantema: all’interno delle guance in corrispondenza del 2°-3°molare puntini bianchi
come spruzzi di calce),che compaiono subito prima dell’esantema. E’ detto anche periodo delle
mucosità:rinite(starnuti e secrezione siero-mucosa),congiuntivite(lacrimazione e
fotofobia),laringite(tosse secca insistente),bronchite.
Terza fase:esantema:alla fine del periodo esantematico si ha caduta febbrile,comparsa dell’esantema
con ripresa di febbre. L’esantema di natura maculo-papulare ha un’estensione cranio-caudale,le
prime macchie compaiono nella zona retro auricolare poi si diffondono al tronco e agli arti. Allo
stesso modo regredisce dopo 4-5 giorni nello stesso ordine. Le macchioline tendono ad essere
confluenti anche se all’inizio compaiono singolarmente. Ha la caratteristica desquamazione
furfuracea:se si grattano le lesioni viene via una specie di forfora,caratteristica della malattia.
Il morbillo abitualmente è una malattia benigna che però può avere delle complicanze:
-per localizzazione tipica del virus,ad esempio nel polmone,porta polmonite interstiziale,che
compare nelle prime fasi della malattia;
-oppure possiamo avere sovra infezione,ad esempio polmonite batterica per la componente
depressiva del virus nei confronti del sistema immunitario;oppure otite media purulenta che
compare nel 5% dei casi. Tutte queste infezioni sono solitamente o pneumococciche o
streptococciche
Più importanti le complicanze a carico del SNC che sono :
- meningoencefalite virale acuta:caratterizzata da convulsioni che possono portare a stato
soporoso,coma e morte 1:1000casi,dovuta ad una reazione immuno-allergica;la mortalità è
elevata(20%)e spesso lascia degli esiti neurologici;nel liquor si può rilevare un aumento delle
cellule e delle proteine e possibile isolamento del virus;si manifesta in genere verso le fasi di
guarigione del morbillo proprio perché ha una patogenesi immuno-allergica;interessa più che altro
la mielina,con formazione di infiltrati linfocitari a manicotto,molto importante,ma grazie alla
vaccinazione è calata la mortalità in maniera molto rilevante;
- la panencefalite sclerosante subacuta:rara e si manifesta alcuni anni dopo il morbillo;è dovuta allo
stesso virus che,probabilmente modificato,resta nel sistema nervoso centrale e provoca questa
malattia. È una encefalopatia diffusa a progressione relativamente lenta che determina un
progressivo decadimento delle funzioni neurologiche ed intellettive fino alla morte.
PROFILASSI
Il vaccino associato nella trivalente con parotite e varicella,si fa al 15°mese,al6° anno e poi
al18°anno. E’un vaccino a virus vivo attenuato. Il soggetto non vaccinato che viene a contatto con
un ammalato di morbillo può essere profilassato con gamma-globuline specifiche,conferendo
un’immunità passiva artificiale.
ROSOLIA
Altra classica malattia infettiva,è dovuta ad un virus a RNA che dà diffusione per contatto diretto da
una settimana prima della comparsa dell’esantema fino a 1-2 settimane dopo la remissione,quindi
un periodo di esposizione molto prolungato.
L’incubazione è di 2-3 settimane.
Periodo prodromico:1-5 giorni,con linfoadenomegalia retronucale e laterocervicale,modica
splenomegalia,febbricola;si distingue dal morbillo proprio perché manca la febbre alta e la fase
delle mucosità;un segno distintivo,oltre all’esantema meno accentuato e roseo,è la presenza di
linfoadenopatie soprattutto retronucali.
Esantema:maculopapuloso,non confluente o modestamente confluente,diffuso a tutto il
corpo,leggero(meno intenso di quello del morbillo),inizia dal viso e procede verso il basso,ma
molto variabile,da forme molto pronunciate ad altre appena accennate;non sempre è presente,per cui
il soggetto può non sapere di aver avuto la malattia per mancanza di diagnosi.
È una malattia lieve,salvo in gravidanza. Ora si fa una vaccinazione di massa,prima invece si
vaccinavano le donne appena raggiunta l’età fertile,ovviamente se non avevano già avuto la rosolia.
Ovviamente questo non era un dato attendibile,perché l’unico modo per verificare effettivamente se
un individuo ha avuto o meno la malattia bisogna dosare le immunoglobuline specifiche.
DIAGNOSI
-quadro clinico;
-indagini di laboratorio:leucopenia,plasmacellule e cellule di Turk(stato irritativi delle
plasmacellule);
-ricerca degli anticorpi specifici(Rub test):IgM specifiche in aumento rilevano malattia recente o in
atto;
-infezione congenita:ricerca di IgM specifiche nel liquido amniotico,sangue cordonale o preso dai
villi coriali;
PROFILASSI
Passiva: gamma globulina specifiche antirosolia;
Attiva:vaccino a virus vivo attenuato in un’unica dose(vaccinazione trivalente al 15°mese: anti
morbillo,parotite,rosolia).
Uno dei problemi della rosolia è la ROSOLIA CONGENITA,acquisita dal feto e trasmessa dalla
donna in gravidanza:
I ° trimestre di gravidanza =70%dei casi
II ° trimestre di gravidanza =15% dei casi
III ° trimestre di gravidanza =%trascurabile
Il quadro clinico è caratterizzato dalla Triade di Gregg:
-cardiopatia congenita(pervietà del dotto di Botallo,ma anche altre cause)
-cataratta
-sordità
Alla nascita può essere presente un quadro settico con ittero,porpora
trombocitopenica,epatosplenomegalia
SCARLATTINA
Negli ultimi anni c’è stato un piccolo rivival di questa malattia.
L’agente eziologico è lo Streptococco beta-emolitico di gruppo A(S.Pyogenes),produttore della
tossina eritrogenica.
L’incubazione è il periodo che va dalla comparsa della tonsillite alla manifestazione esantematica e
dura 2-3 giorni.
Fase prodromica:faringotonsillite(angina prevalentemente pseudomembranosa con placche di
essudato più probabilmente di origine batterica ,da trattare con penicillina,mentre quella rosea è
un’angina per lo più virale e non si cura con farmaci),febbre elevata,cefalea,dolori addominale e
vomito.La febbre (se non si usa adatta terapia antibiotica)dura 3-6 giorni. In caso di adatta terapia
antibiotica scompare entro 12-24 ore.
Esantema:maculo-papuloso(elementi piccoli 0,5-1-2mm,rosso vivo,aspetto vellutato per la tendenza
a confluire senza lasciare zone di tessuto indenne),inizia alla radice degli arti e diffonde a tutta la
cute in modo uniforme. Coesiste l’esantema:lingua inizialmente bianca patinosa con margini
rossi(lingua a lampone),linfoadenomegalia laterocervicale dolente.
-Dopo una settimana segue una desquamazione furfuracea soprattutto alle mani e ai
piedi(attualmente si osserva raramente per la somministrazione della terapia antibiotica).
-L’esantema risparmia la regione periorale(maschera di Filatov).
-Segno della mano gialla:spingendo con la mano sull’addome l’esantema scompare e rimane
l’impronta gialla della mano.
-Strie di Pastia:strie rubre nella regione flessoria degli arti,dovute a fragilità vasale.
-Dermatografismo bianco:strisciando l’unghia sulla pelle rimane un segno bianco.
DIAGNOSI
-quadro clinico
-tampone faringeo
-esame di laboratorio:mostra la VES alta, il titolo antistreptolisinico(TALS) alto,leucocitosi
neutrofila e talora eosinofilia.
Complicanze precoci di tipo settico possono essere:
-otite
-osteomielite
-artrite
-miocardite
-nefrite
Complicanze tardive invece:
-malattia reumatica
-glomerulonefrite.
La diagnosi differenziale:
-morbillo:presenta le mucosità;l’esantema tende a rimanere con elementi staccati senza
confluire(anche se non è sempre vero perché tende a confluire anche questo)
-nella scarlattina l’esantema ha un aspetto più vellutato,prevale nelle pieghe di inguine ed ascelle.
Poi ci sono i dati di laboratorio.
TERAPIA
Si fa con penicilline o penicilline semisintetiche oppure con macrolidi(eritromicina e azitromicina).
V MALATTIA:MEGALOERITEMA
Dovuta ad un Parvoirus,il B19,virus a DNA,individuato nel 75.
Il virus si moltiplica nelle cellule della serie rossa del midollo.
La contagiosità è piuttosto bassa,ed il periodo di incubazione è di 4-17 giorni.
Periodo prodromico:cefalea,febbre o febbricola,mialgia.
Esantema:rosso,abbastanza rilevato,inizialmente a farfalla(aspetto di viso schiaffeggiato),poi si
estende a tutto il corpo con aspetto a festoni;si può confondere con una manifestazione allergica.
L’esantema può durare fino a tre settimane.
La complicanza più grave è l’anemia aplastica,può essere presente anche nei pazienti leucemici,e
può addirittura condurre ad aplasia midollare.
Forme di artrite nel 10%dei bambini,più spesso negli adulti.
La terapia è solo sintomatica con antipiretici.
VI MALATTIA:ASANTEMA CRITICO
Malattia che in genere affligge prevalentemente i bambini piccoli.
È dovuto ad un virus del gruppo erpetico,Herpes Virus umano di tipo 6.
Colpisce prevalentemente i bambini trai 6 ei 12 mesi.
I soggetti sieropositivi sono molto frequenti e la malattia i manifesta con segni attenuati,cioè senza
esantemi.
La malattia è abbastanza semplice da individuare.
È caratterizzata da una febbre che dura tre giorni circa con possibili convulsioni durante il rialzo
febbrile,anche perché si tratta di bambini molto piccoli.
Dopo tre giorni si ha uno sfrebbramento rapido per crisi,e l’esantema compare subito dopo,maculopapuloso soprattutto al tronco.
Forme allergiche,morbillo e rosolia devono entrare nella diagnosi differenziale.
L’esantema Subitum è un esantema critico,perché compare con la guarigione della malattia,cioè si
ha prima la febbre per 3 giorni,e poi si fa diagnosi quando scompare la febbre e compare
l’esantema.
ESANTEMI DI TIPO VESCICOLOSO
Sono dovuti a localizzazione diretta a livello cutaneo(HSV,VZV,Poxvirus).
Importante è il ruolo della risposta immunitaria.
Tipiche malattie con esantema vescicoloso sono:
-varicella
-vaiolo
-Herpes Zoster
-malattie da Coxsackie tipo A
-malattie da ECHO virus
-vaccinosi
-sepsi di varia origine
-listeriosi.
ESANTEMI DI TIPO PETECCHIALE
Dovuti ad invasione diretta dei vasi ematici da parte di un embolo settico.
Viene indotta da un danno immunologico all’endotelio vascolare.
Può anche complicare un esantema maculo-papuloso o vescicolare.
La petecchia è una manifestazione emorragica della cute,si distingue dalla macula,in
quanto,stirando la cute,quest’ultima scompare,mentre la petecchia rimane perché è uno stravaso
emorragico.
Malattie con esantemi di tipo petecchiale sono:
-febbri emorragiche virali
-sepsi di varia origine
-febbre purpurica delle montagne rocciose
-tifo esantematico o murino
Morbillo
Rosolia
Scarlattina
Incubazione
Febbre
9-14giorni
12-23 giorni
Elevata:flette prima
Facoltativa
dell’esantema,ricompare
con l’esantema
Esantema
Maculo-papuloso rosso
scuro
Inizio
dell’esantema
Dalla radice dei capelli
alla nuca
Maculopapuloso,rosso
chiaro,poco
confluente
Dal capo
5-15 giorni
Elevata da 1-2gg
prima a tutta la
durata
dell’esantema
Micro-papule
rosso scarlatto
Dalla radice degli
arti
Durata
dell’esantema
Esantema
I ° g:capo
II ° g:tronco
III ° g:arti
inferiori,persiste alcuni
giorni
Segno di Koplik
Desquamazione Furfuracea
Fenomeni
associati
In24-48 H ricopre 4-5 gg
tutto il corpo e poi
scompare
Segno di
Forchheimer
assente
mucositi
Lingua a lampone
Volto e
tronco:piccole
lamelle;mani e
piedi:grandi
squame
angina
congiuntivite
Questa è la diagnosi differenziale tra morbillo,rosolia e scarlattina,che vi farete per bene per conto
vostro.
Il segno di Forchheimer è il velopendulo emorragico in cui c’è un’ecchimosi.
VACCINO
Per quanto riguarda la vaccinazione si effettua la vaccinazione trivalente per morbillo,parotite e
rosolia. In particolare:
-morbillo:virus vivo attenuato,somministrato al 15°mese di vita;
-rosolia:virus vivo attenuato,somministrato in età infantile o prima dell’età feconda nelle ragazze
siero-negative per anticorpi anti-virus della rosolia;
-parotite:virus vivo attenuato.
Prof.ssa Tamburini
10.00-11.00
CYTOMEGALOVIRUS
Ha un ampio spettro di quadri clinici a seconda dell’età del soggetto e dell’efficienza del suo
sistema immunitario.
È anche vero che nella stragrande maggioranza dei casi si tratta di un’infezione asintomatica.
Per quanto riguarda l’epidemiologia del soggetto immunocompetente,noi sappiamo che dopo il 35°
anno di età,più del 50% della popolazione presenta segni di avvenuta infezione,per lo più decorsa in
maniera asintomatica. Questa % và aumentando con l’età,perchè si ha già il 12% di soggetti con
titoli anticorpali significativi entro il primo anno di vita,e aumenta successivamente.
Ma il problema reale del CMV sono le sue manifestazioni nel paziente immunodepresso.
Nell’immunodepresso l’aspetto che ci interessa di più è il deficit dell’immunità cellulo-mediata,e le
infezioni da HIV:il CMV interessa l’80-100%dei pazienti in fase tardiva o addirittura in fase
terminale,però questo ha già una nota storica;cioè voi tenete presente che con la terapia
antiretrovirale,altamente efficace,le manifestazioni da CMV le vediamo con estrema minor
frequenza,perché non arriva più a quella condizione di estrema depressione che era strettamente
correlata alla manifestazione da CMV,generalmente al di sotto dei 50 CD4/mm3. Tuttavia ci
interessa molto,perché sono tutti soggetti sotto terapia immunodepressiva,soprattutto trapiantati di
organi solidi(polmone,rene,cuore),come anche trapianti di cellule ematopoietiche. Quindi è
sicuramente una complicanza importante in questo tipo di pazienti,ed esiste tutta una problematica
che riguarda lo screening dei donatori nei confronti del ricevente, la profilassi e terapia ed
eventualmente le complicanze.
Come si contrae l’infezione?abbiamo diversi tipi di trasmissione:
-una forma congenita,che si contrae dalla madre durante la vita in utero,generalmente per
un’infezione primaria(della madre);
-una forma acquisita dal neonato o connatale,che viene contratta durante il passaggio attraverso il
canale del parto o può verificarsi con l’allattamento;
-tra le acquisite ne abbiamo una in età un po’ più avanzata,acquisita del bambino o dell’adulto,che
si ha per contatto diretto,ossia tramite saliva,urine o goccioline del fugge;
-nella acquisita dell’adulto,avviene la trasmissione per via sessuale,trasfusioni e trapianti.
Come tutti gli herpes,noi abbiamo l’infezione primaria,l’infezione latente,la riattivazione(per il
deficit immunitario indotto dalla terapia),esiste anche il problema della reinfezione( si può riattivare
la forma conclamata nel soggetto che precedentemente aveva già avuto l’infezione) per il CMV.
Abbiamo detto che le manifestazioni cliniche dipendevano dall’età del soggetto e dalla sua
condizione immunitaria,quindi abbiamo anche una diversa espressività clinica:
-nella forma congenita il feto può presentare splenomegalia,ittero, sindrome emorragica ed
anemia,ma soprattutto può avere difetti del sistema nervoso,tra cui microcefalia e calcificazioni
cerebrali,alterazioni oculari,sordità.
-negli immunocompetenti la stragrande maggioranza delle forme è data dalla sindrome
mononucleosica.
Cominciamo a vederle una per volta.
Forma acquisita
È di solito asintomatica sia nel bambino che nell’adulto immunocompetente,o se sintomatica,si
manifesta con la sindrome mononucleosica. Più raramente abbiamo compromissione
epatica,miocardite,pericardite,cardiomiopatie,meningiti,meningoencefaliti,anemia emolitica,porpora
trombocitopenica.
Quindi la sindrome mononucleosica è caratterizzata da febbre e malessere generale. Dal punto di
vista del laboratorio:linfomonocitosi atipica,ed elevazione degli enzimi epatici,tanto che se andiamo
a volere differenziare una sindrome di mononucleosi da CMV da una di Epstein-Barr,da un punto di
vista clinico è piuttosto difficile. Per quanto il CMV da una minore compromissione delle prime vie
aeree respiratorie. L’angina invece è più caratteristica della mononucleosi e meno del CMV. Invece
la splenomegalia è più caratteristica dell’Epstein Barr. Come nell’Epstein Barr,l’uso di betalattamici dà l’esantema che abbiamo detto caratteristico,di tipo morbilliforme.
Ma cosa c’è di diverso nell’adulto che acquisisce l’infezione da CMV attraverso trasfusioni?in
realtà proprio niente,perché l’infezione si verifica dopo circa 1-2mesi dalla trasfusione incriminata.
Attenzione però perché le nostre trasfusioni non sono testate per il CMV. Nella profilassi del
soggetto ad alto rischio,come può essere il neonato oppure il soggetto immunocompromesso,si
dovrebbe cercare di ridurre questo rischio della trasfusione e quindi utilizzare il sangue di donatori
sieronegativi per il CMV,perchè il ricevente è un soggetto suscettibile.
Nell’immunocompromesso possiamo avere varie possibilità,soprattutto la riattivazione
dell’infezione latente ,importante complicanza nei trapianti d’organo e in malati di HIV, è frequente
se la conta dei CD4 è inferiore a 50/mm3. Ma come si manifesta questa riattivazione
nell’immunocompromesso?Si presenta con una varietà di quadri clinici,soprattutto con la possibilità
di una infezione disseminata,cioè di un coinvolgimento multiorgano,che era spesso gravato da un
elevato tasso di mortalità e che era spesso la causa di morte di pazienti con AIDS.
Andiamo a vedere alcune complicanze:
-Polmonite da CMV:è la maggiore causa di polmonite interstiziale nei bambini e negli adulti
immunodepressi;si vede nei malati di HIV,nei soggetti con immunodeficienze congenite,nei
tumori,nei trapianti di organi solidi e di midollo. Il tasso di mortalità è strettamente connesso col
grado di immunosoppressione,con un tasso che è quasi del 90% nel trapiantato di midollo. La
polmonite da CMV è meno frequente nei trapiantati di organi solidi. La malattia inizia tre mesi
dopo il trapianto e naturalmente è caratterizzata dalla tosse non produttiva, e dalla febbre. Il deficit
diventa preminente e quindi c’è una grave insufficienza respiratoria. Da un punto di vista
radiologico si vede questa polmonite interstiziale con diffusi infiltrati bilaterali. Attenzione perché
ora si pone il problema della diagnosi della polmonite da CMV:la diagnosi si effettua con sicurezza
mediante lavaggio broncoalveolare o meglio ancora l’uso della biopsia per evidenziare gli inclusi
citomegalici. La polmonite potrebbe essere dovuta a tante altre cause,ma nel caso di conferma di
infezione da CMV,il trattamento è richiesto e necessario.
-Affezione del gastrointestinale:può essere interessato ogni tratto,con
esofagiti,gastroenteriti,epatiti,pancreatici,coliti,gastriti e colecistiti. Ovviamente a seconda del tratto
interessato avremo diversi sintomi,dalla nausea,al vomito,al dolore epigastrico,all’ittero,alla diarrea
acquosa. La diagnosi sarà endoscopica ovviamente,perché a livello macroscopico si possono
evidenziare delle lesioni di superficie con delle piccole ulcere,mentre dal punto di vista
istologico,dobbiamo evidenziare le cellule con gli inclusi citomegalici. Anche la localizzazione a
livello gastroenterico,pur non avendo una prognosi cosi severa come quella della
polmonite(quest’ultima generalmente porta a morte il paziente),richiede la terapia antiretrovirale.
-Retinite da CMV:prima dell’avvento della terapia antiretrovirale,la retinite da CMV era la causa
più comune di cecità nei pazienti adulti affetti da HIV in stato più avanzato(nel 90% dei casi). E’
una manifestazione poco frequente nei trapiantati. La retinite ha un decorso suo particolare:inizia
con delle lesioni periferiche che possono essere asintomatiche;questo è il problema se si dovesse
fare una prevenzione,ovvero bisognerebbe sottoporre il paziente con infezione da HIV a controlli
periodici dall’oculista,per andare a vedere effettivamente a livello periferico la presenza di queste
lesioni asintomatiche. Tuttavia,anche ravvicinando i controlli periodici ad una volta al mese,era
impossibile riuscire a diagnosticare in anticipo numerosi studi antivirali,ed un paziente che aveva
avuto un controllo anche 15 giorni prima poteva comunque avere un esordio asintomatico della
retinite. Dopo la fase asintomatica avremo poi la retinite vera e propria,caratterizzata da un infiltrato
perivascolare ed emorragia,e quando si vede questo,l’oculista è in grado di dirvi quasi con certezza
che è una manifestazione da CMV. La malattia prosegue abbastanza rapidamente e si può avere un
distacco della retina, e la cecità totale. Nella corioretinite congenita difficilmente si arriva alla totale
perdita della vista. Un’altra cosa importante è che quando è interessato l’occhio è interessato anche
il SNC,e quando un neonato presenta la corioretinite non avrà un buono sviluppo neurocognitivo.
Per quanto riguarda l’infezione congenita da CMV,il contagio si verifica prevalentemente in corso i
infezione primaria della madre,ed è più grave se l’infezione materna avviene nei primi mesi di
gestazione. L’infezione del CMV va a verificarsi anche nell’1%delle donne gravide sieronegative.
Quindi la trasmissione al feto è di circa il 40%nei casi di donne con infezione primaria,mentre si
abbassa allo 0.5-1.5%nelle donne che hanno una riacutizzazione,ovvero una ricorrenza del
virus,ossia una donna che noi sapevamo avere già anticorpi anti CMV in passato,o che ha un’avidità
elevata degli stessi,quindi delle IgG vecchie. E’raro che vi sia l’aborto o che il feto nasca morto. Tra
i neonati infetti invece,come anche negli adulti,l’infezione può essere sintomatica(5-10%)o
asintomatica(90%) alla nascita;tuttavia nell’asintomatica congenita sono possibili sequele
tardive,prevalentemente neurologiche. Visto in generale:in tutte le gravidanze,il 99% dei feti non è
infetto,l’1% si;la stragrande maggioranza è asintomatica alla nascita e il 10% è
sintomatica,generalmente manifestazioni di tipo neurologico;ma delle forme asintomatiche alla
nascita,l’85%resterà tale,mentre il 15%svilupperà disturbi soprattutto di tipo neurocognitivo. Anche
qui abbiamo diverse localizzazioni,in particolare avremo calcificazioni cerebrali,alterazioni
oculari,anomalie congenite cardiovascolari,gastrointestinali,polmonari,genito-urinarie,ritardo
psicomotorio…
Vi è una prognosi grave,con una letalità nelle infezioni gravi del 20-30%,però può guarire
,ovviamente sviluppando deficit mentali,di crescita,uditivi o visivi.
L’infezione connatale invece deriva dal fatto che il bambino si infetta,non durante la gravidanza,ma
al momento del parto. Può essere una malattia di severità varia,ma non dà danno neurologico;il
bambino eliminerà il virus per parecchi mesi attraverso secrezioni faringee,urinarie ed altro. Questo
è un problema dal punto di vista diagnostico,perché si deve stabilire quanta importanza ha mettere
in evidenza un virus eliminato,e se questo vuol dire che il soggetto ha una malattia da CMV o ha
solo un’infezione.
Teoricamente per la diagnosi abbiamo:
-isolamento del virus,che abbiamo detto essere eliminato dappertutto,quindi ce l’avremo dalle
urine,dal sangue,dal lavaggio broncoalveolare,da prelievi bioptici,dalla saliva e dalle secrezioni
cervicali;
-ricerca degli antigeni virali e ce ne sono alcuni che sono precoci;
-ricerca del genoma del virus;
-diagnosi sierologia;
-identificazione diretta degli inclusi virali nelle lesioni indotte ai tessuti.
La diagnosi sierologia ci sarà di utilità nel soggetto immunocompetente,se era negativo in
precedenza avrà gli anticorpi,ma se il titolo sale il maniera significativa in controlli successivi,il
soggetto ha il CMV. Però l’utilità e il significato degli isolamenti nei diversi siti è diversa,e tenete
conto che gli isolamenti dal sangue hanno molto più significato di quelli fatti negli altri materiali.
Inoltre l’isolamento del virus non è sufficiente da solo a testimoniare un’infezione acuta del virus
stesso.
E questi sono gli anticorpi:dopo il periodo di incubazione compaiono prima le IgM e poi le IgG. La
persistenza è molto lunga e anche le IgG potrebbero durare molto più a lungo di questi 5-6mesi.
Non dimentichiamo che fa parte del gruppo TORCH.
L’escrezione virale nei liquidi biologici può persistere per mesi,mentre la viremi è più indicativa
dell’isolamento in altri tessuti. Inoltre sempre nel sangue posso utilizzare un’altra tecnica che mi
riveli il virus,senza bisogno di fare la coltura che richiede 6 settimane,in modo più rapido:antigeni
sulle cellule del sangue,in particolare leucociti,o ricerca del genoma del virus tramite PCR su
sangue periferico.
SHELL VIAL
Questa congiura dura settimane,ed esiste una metodica in cui il materiale usato viene centrifugato a
forza contro una popolazione di fibroblasti in cui si va ad evidenziare l’effetto citopatico e
l’espressione di antigeni precoci con anticorpi monoclonali fluorescenti,che mi danno una risposta
rapida e spesso documentante un’infezione sistemica.
Quindi,a differenza delle colture dalle urine o analisi sulla saliva,qualunque sia il test che io utilizzo
sul sangue(coltura con shell vial,pcr,o l’uso di antigeni)è più importante dal punto di vista
diagnostico e predittivo della malattia.
Quanto alla terapia,un soggetto immunocompetente non necessita di terapia,prima o poi guarirà da
solo,però il soggetto con deficit immunitario,il trattamento si effettua con vari
farmaci:Ganciclovir,Foscarnet,Cidofovir,con somministrazione endovenosa per quelli della fase
acuta,e poi profilassi.
Esiste poi un altro modo per prevenire l’infezione,che ovviamente riguarda il soggetto con grosso
rischio:
-utilizzo di sangue di donatori sieronegativi per CMV nel caso di emotrasfusioni;
-nel caso di trapianti d’organo,utilizzo di organi da donatore sieronegativo per riceventi
sieronegativi;
-profilassi con immunoglobuline,per prevenire o controllare una malattia nell’immunodepresso.
Vi ricordo che l’incidenza dell’infezione nei trapianti varia a seconda dell’organotrapiantato:
-polmoni38%
-fegato28%
-rene8%
-cuore 25%
-intestino tenue 22%.
Ovviamente darà i soliti quadri:febbre,mialgie,altragie,oltre alla malattia d’organo,perché è
un’infezione disseminata,ed inoltre nei trapiantati c’è il problema dell’oncogenicità dei virus
erpetici;e poi un’interferenza importante,è che nel soggetto immunodepresso,a rischio di
trapianto,c’è il CMV che ha una sua azione sulla reazione di rigetto.
Nei trapiantati di midollo il CMV continua ad essere una delle principali complicazioni più temute.
I pazienti CMV sieropositivi,sono ad alto rischio,il 70% approssimativamente dimostra una
riattivazione del virus latente;invece in un soggetto sieronegativo che riceve una donazione da un
soggetto sieropositivo sviluppa nel 20%dei casi un’infezione primaria è nel 10%sviluppa anche la
malattia oltre all’infezione.
Elisabetta Metafuni
Chiedo cortesemente la vostra comprensione per eventuali frasi
non tanto comprensibili,ma vi assicuro che ho fatto quanto in mio
potere per rendere il discorso il più sensato possibile.
