~2-/\GON!ST!~ !NFOR~.1/\Z!ON!
GENERALI
• Sono sostanze progettate dall 'industria farmaceutica per ottenere una stimolazione
selettiva dei recettori g con i minimi effetti possibili sui recettori ~ l; in modo da
ottenere effetti quali la dilatazione bronchiale, e la tocolisi e ridurre il più possibile
gli effetti sul sistema cardiovascolare
• L'impiego farmacologico 'corn~tto' di queste sos~anze ha riguardato sia in campe
umano che veterinario, la terapia di forme a';matiche e bronchiti ostruttive oppure
la prevenzione di aborto e l'intervento nei parti distocici
• Negli anni '80 si è visto che l'impiego ad alto dosaggio negli animali da
produzione (in pa.-ticolare nei bovini) poteva miglioram~ gli indici di conversione
ed inoltre conferire alle cf!ffii caratteristiche più gradite al consumatore' Jn~dio
quali aumento deHa quota pr.~:teica e sensibile calo di quella lipidica
• Tutto queS1.(1 ha portato a un fiorire d: trattamenti illecitI nei Paesi europei,
trattamenti talvolta mascherati da 1Ul presunto intervento terapeutico regolare, o
effettuati con ~ost~mze prodotte clandestinamente, talvoHa veri e pro!1ri cock1ails
di 132-agonisti
.'
• Gli incidenti verificatisi, sia negli animali, sia nel perSOIi.ale addetto ai trattamenti
illeciti, sia soprattutto nei consumatori di derrate contaminate dai residui, hanno
spinto le autorità a prendere provvedimenti: da alcuai anni ormai, l'impiego lecito
in campo veterinario è limitato ad animali non produttori di alimenti, se si eccettua
rimpiego ancora consentIto delle preparaziom per via parenter&le nelle vacche
partorienti come tocolitici
EFFETT! ,L\NA.BOLIZZANTI DEI
~l-AGON!STI
• Mentre il dosaggio terapeutico dei ~2-agonisti è dell'ordine di ] J.lglkg, per
ottenere gli effetti anabolizzanti è richiesto un dosaggio 10-20 volte superiore
• I composti vengono (illecitamente) aggiunti ai mangimi o al latte (vitelli a carne
bianca) in forma di polveri o di soluzioni acquose
• Il trattamento deve avveni~·e per lunghi periodi (alcuni mesi); la sospension8 del
trattamento non viene effettuata che pochi giorni prima della macellazione, pena
la perdita dei risultati ottenuti, questo accentua il problema dei residui nelle
derrate prodotte
• In generale il
~niglioramem.o
degìi indici di conversione può (lITi-vare fino al 10%,
l'incrc:nf~n~o ponderé:1e può arriv~ue al 7%, l'aumento del comenuto preteice delle
mao;:;se musco~ari varia dal 7 al ]0%, la riduzione dei grassi ii 9-12%; in poìli e
suini le risposte smiO buone per quanto riguarda il calo del contenut0 :0 grassi ma
meno soddisfacenti per quanto riguardtl'accelerazione del ritmo di <.;rescita
.. Il meccanismo d'azione che è alla base di tali effetti sarebbe un'atti';azione delle
lpasi mediata &H'AMP ciclico che rappresenta il messaggero -::cllulare del
recettore attivato e, nello stesso tempo, un'inibizione degli enzimi proteolitici
lisosomiali che ostacola il tumover proteico (effetto cosiddetto di ripartizione);
inoltre ci sarebbe un meccanismo indiretto legato alla migliore irrorazione del
muscolo (conseguente agii effetti vascolari) che detennina maggiore
ossigenazione ed arportù di sostanze nutritive
E
• Le miofibr~' di tipo bianco (tipo In sono maggiormente intere~:.ate di quelle di tipo
rOS~G (tipo n ed infatti l'ipertrofia riguarda in prevalerza il)iu:lrt0 posteri0re dove
le prime sono prevalemi
EFFETTI TOSSICI NELL'ANIl\1ALE
DOVUTI ALL'IMPIEGO AD ALTO DOSAGGIO DI ~2AGONISTI
• L'effetto tossico principale è una sovrastimolazjQne del miocardio (tachicardia) e,
con dosaggi elevati e prolungati, una miocardosi
• Può comparire una tosse stizzosa, soprattutto np.i vitdIi, per irritazione bronchiale
dovuta all'aumento di volume corrente che l'orta nelle vie respiratorie, le cui
secrezioni sono inoltre ridottè, unu maggior quantità di aria fredda
• Con dosaggi elevati possono comparire tremori e crampi muscolari ed anche un
calo deIr appetito
--...
• Gli effetti sul sistema cardi(-"v'~cobre (vasodilat2zione e iperattività cardiaruJ
possono o~tenninare collass: degli animali. soprattutto in occ?sione di clima
caldo-umido, tenuto conto anche dell'incremento di temperatura corporea (circa
1°C) che queste sostanza determinano
• Nelle prime settimane di trattamento nel vitelli
successivanlente non è più rilevabile
SI
osserva TIlidri23i, che
• Nel suino pesante si sono verificati casi di zoppii!, cui oltre al peso dell'animale e
all'impiego di pavimenti grigliati sembrano concorrere gli effetti vasodilatatori
periterici in questa specie
ALTERAZIONI RILEVABILI ALL~ESA1\t1E POST-\/iORTE1\1
CONNESSE AL TRAl'TAMENTO CON ~2-AGONISTI
• La modificazione più semplice da osservare, se il trattamento è in corso da tempo,
è connessa alle finalità di impiego dei ~2-agonisti: le masse muscolari sono
particolarmente sviluppate, in particolare il quarto posteriore e la carcassa presenta
una scarse; deposizione di grassi
• Sfiancamento, necrosi e degenerazioni miocardiche, possono essere riscontratI e
rappresentare la causa di morte deII'animale: in genere sono legati ad impiego di
dosaggi eccessivi
• La trachea può presentarsi modificata, con un rapporto tra i diametri verticale ed
orizzontaI della sezione tracheale inferiore ad 1.2 f~d appir:ttime;;to dell~ cresta
tracheal..;
C\
• Il f~ presenta ti)icamente u~ colorw) scuro (cioccolata), ma ta~\: aspetto è
probabilmente piÙ significativo neJl'animale macellato (i: sufficiente
dissanguamento?) che nell'animale deceduto naturalmente
O
)
• Nelle femmine è caratteristica la presenza di mucosità nell'utero ('f;iUcometra),
probabilmente connessa agli effetti delle sostanze su quest' organo
· 4;::C4a
IMPIEGO ILLFCITO DEI CORTISONICI
NEGLI ANIMALI DA PRODUZIONE
I cortiSOnICI vengo impiegati terapeuticamente per via orale, cmdov€fiosa,
intramuscolare, intraarticolare e topica (cutanea, oftalmica, otologica)~
Benché tali sostanze siano consentite per i molteplici impieghi terapeutici, sono
owiamente previsti dei tempi di sospensione e non è ammesso alcun trattamento a
SCOpJ anabolizzante
In vimì della spiccata attività antinfiammatoria, si è sempre prospettato un utilizzo
illecito volto a mascherare patologie negli _animali avviati alli! maçe~ne;
recentemente si è verificato un impiego illecito di queste sostanze mediante aggiunta
di piccole dosi (ppm) neglial~enti per gli animaliIn realtà, i cortisonici di per sé non offrono ~ignificativi vaataggic nelle produzioni
animali, sebbene-:a piccole dosi ossano aumentare la ritenzione idricn dei tessuti;
60si eccessive detenninano addirittura une. n UZ1ùue eg 1 m ICI
crescita e una
progresst\,a_atrofia~~colare
- ....
Tuttavia, ;e~istono4iidlcazioni chè; :éombinati cbn i 62-~oniSti,pos_sailoj)~omnovere
la crescita, a causa di un effetto a livello recettoriale, inoltre il
effetto di
stimolazione dell' appetito e di generale sensazione di benessere indQtto_ da queste
sostanze può essere -responsabile della- ~rescita migliore; l'aSsociaziOn~Ùico~J -i J32­
agonisti avrebbe inoltre il vantaggio di limitame gli effetti collaterali
noto:
Gli effe macroscopic· rilevabili in s~ito 211 'uso di q~lete sostanze ono una
0-900 g ne' vitelli) e
notevol _rid _" e del v<llmue del tim (250 g anziché
l'atrofi della cOiticale del surrene conn -SQ al feed-back il ativo da p
di queste
SOsti.l1 esulI' ipofisl
1
\
L
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<C\~l"\-
'0_.
EFFETTI SULL'ANiMALE
LEGATI ALL'ìi\1PIEGO PROLUNGATO DI CORTISON~CI
• I cortisonici illegalmente impiegati negli animali in associazione ai ~2-agonisti
sono o quelli fluorati (desametazone, triamcinolone, tlumetazone) o quelli del
gruppo de~nisone; questi ultimi hanno una minore attività antiinfiammatori~
ed ese~citano una minori1nibizione sull'asse ipofisi-surrene m3 hanno maggiore
~ attività sodio rjtentjYil
• . In ragione della molteplIcità e complessità delle azioni falmacologiche dei
cortisonici numerosi sono gli effetti collaterali possibili:
t-
La rite~jQne dj sodioje di acqua) e l'eliminazione di potassio indotta.-da queste
sostanze può favorire la comparsa di edemi, particolarmente in ~cggetti con
~nsuffic:e,1.zJ. cardiaca o con problemi renali
.. Gli effetti negativi su 11~ difese organicht: possono predispolTe gli ;-:nimali
all'attacco da 'parte di germi e virus e anche alla riacutizzazione di fanni' ,~roniche
l~tenti, d'altra parte i marcati effetti antinfiammatori possono fare prOgredire 1~
infezioni in maniera subdola in quanto le normali manifestazioni dell.:) stato
infettivo in atto sono inibite
• I cortisonici posseggono attività antifihlohJastjcB, questo oltre ad avere
ripercussioni negative sui processi infiammatori cronici (reticolo-p~ritoniti
-tMumatiche dei bovini, TBC quiescenti), può ritardare la gnarigione di ulcere e
ferite
• L'utilizzo protratto di ,queste sostanze porta ad atrofia del surrene. li.:cnita.ldo in tal
modo le \~apacit8~!1 risposta allo stress da parte degli an~mali; pos:,ono eS~,:ie
necessari diversi me~~i per avere un ritorno alla norma della tìrnzi0nalità del
surrene
• Gli effetti macros\;opici rilevabili in ~uito all'uso di qU(;5t~ sostanze'sono una
notevole riduzione del volume del timo (250 g anziché 600-900 g nei vitelli) e
l'atrofia della corticale del surrene connessa al feed-back negativo da p,arte di
queste sostanze sull' ipofisi
..
OR~10N1
STEROIDl NA TURALJ, INFORMAZION! GENERALI
• Gli ormoni steroidi naturali, estradiolo*, progesterone* e testosterone''', sono
sostanze nonnalmenie presente nell'organismo animale, gli ormoni steroidi dj
sintesL possono essere composti in grado di liberare in vivo l'ormone naturale
(estradiolo benzoato *, testosterone palmitato*) oppure molecole che lT':'-:lano
l'attività degli ormoni naturali ma sono soggette a più len~a meLbok·::~~,>:;i:ìe
(etinilestradiolo, metiltestosterone, tr~nbolone* *)
• Il loro impiego per scopi anabolizzanti è proibito nell 'UE, mentre è consentito e
regolamentatù negli USA; da noi l'utilizzo di queste sostanze è previsto solo (per
le sptcialità omologate) su animali d'azienda non all'in~assQ al fine di trattamenti
terapeutici o di sincronizzazione del ciclo estrale, di interruilone di gestazione
indesiderata, di migl-ior~mento della fertilità e di preparazione per !'imp:~'to di
embrioni
.
• 1 trattamenti negli USA (e in alcuni Stati del Sud America) avvcngoilo in gen:Je
tramite impianti nel :;ottocnte dell'orecchio, con il vanwggio di poter· vjltz..::are
preparati a lento rilascio c poter scartare le parti sede di impianti all'atto d~i~a
maceilazione; in condizioni di impiego illecito queste sostanze SO!'10 invC'ce
ut,lizzabili anche mescolat~ all'alimento o per L.1iezioni in veicoli a le:\10
assorbimento
.
*
consentiti negli USA senza prescrizione di tempi di sospensione
**
consentito negli USA con tempi di sospensione (60-65 gg dall 'impianto)
EFFETTI ANABOLIZZANTI DEGLI ORMONI STEROIDI
SUGLI ANIMALI DA REDDITO
Bovini
In generale il principio che detta il tipo di onnone utilizzato è quello di rimpiazzare il
tipo di onnone che è naturalmente carente nell' animale da trattare: androgeni nelle
femmine, estrogeni e androgeni nei castrati, estrogeni nei tori
Le risposte sono in genere più consistenti negli animali uciulti che nei giovani, m
quanto, L.11 condizioni nonnali, nei soggetti maturi la depGsizione del grasso nella
carcassa tende a sostituire quella di cam~ e il trattamento onnonale agisce in senso
opposto
Un miglioramento dell'efficienza di conversione dell'alimento è stato verificato in
~te
le categorie di bovini appropriatameme trattati con onnoni steroidi ed è
collegato ~ ritenzione di azota nell'orgar'11smo, C0n :mmento nelle can:~ della j>arte
magra dspetto alla depostj l)ne di grasso
Se si eccettuano segnalazioni relative ad un ~umcnl.o di collagene nelle carni dei
vitelli, non sembrano esserci eff~tti negativi sulla "qualù.à delle carni ~n quanto et
tenerezza, succosità, aroma C(';(;.
Ovini
Ci sono rispostè analoghe a quelle osservabili nei bovilli; tuttavia, in rapporto al più
breve ciclo di allevamento il trattamento offre vantaggi meno significativi ed è
pe:tanio meno praticato
..
No:! sembrano esserci effetti significat~ vi degli ormoni steroidi sulla velociti di
crescita e sul peso della.carcassa dei sui:li, a pr~scindere dal sesso; tuttavia sembra
possibile ottenere delle carni più magre attraverso l' hupiego COmbinato di
testosterone e estradiolo nei soggetti castrati
PROBLE\,11 POSTl DAL CONTROLLO DELL~ìMPIEGO ILLECITO
DEGLI ORMONI STEROIDI NATURALI
• Nell'ambito delle sostanze impiegate illecitamente negli animali da reddito, gli
onnoni steroidi naturali occupano un ruolo particolare; se infatti per le altre sostanze
è sufficiente rilevame la presenza nei tessuti o nei fluidi biologici per procedere nei
confronti dell'allevatore, ciò non è ovviamente possibile con gli stert)idi naturali
• E' stato quindi necessario st::lbilire per queste sostanze (estradiolo, progesterone,
testosterone) dei range di livelli fisiologici, necessariamente dift~renziati per le
diverse categorie di bovini (et~ sesso, interi o castrati)
• La variabilità naturale dei livelli e le sempre possibili eccezioni biologiche fanno si
che in pratica il dlev81l""tento di valori fuori dalla nOlIDa ha un ~erto peso solo se si
'~rerifica pel un certo nm~1ero di animali all'interno di in grupnY
ù
Le difficoltà di contn:llo s..mo accentuate d:tl farto che i livelli di qu~s1t~ sosalllZe
sono comunque molto bassi, anche nei soggetti trattnti, per cui SOth) ricruss:.; JOctodi
di analisi e quantificazione abbastanza elaborati; poiché nel siero le an81i~i sono più
~cmplici che nei tessuti. il coI!trollo è previsto essenzialmente a livello di
allevamento e non a livellG di macellazione
• La difficoltà di applicare i controlli rappresenta uno dei punti deboli del divieto di
impiego di queste sostanze nell'Eu? anche in relazione alla diversa presa di
posizione ti riguardo da parte di Paesi come gli USA; risulta molto difficile
garantire un controllo sp.~le derrati~ importate
MECCANISMO DELL' AZIONE ANABOLIZZANTE
DEGLI ORMONI STEROIDI SESSUALI
""- .. -. Gli ofiJlOnisteroidi sessuali agirebbero, direttamente, attraverso teceuorispecifici
presenti nelle cellule muscolari e, indirettamente, modificando l'attività degli
onnoni endogeni
• In effetti gli steroidi sessu:lli vanno a modificare la trascrizione nel nucleo in modo
da stimolare la sintesi di differentI proteme (onnoni, recettori, enzimi o p:"oteine
I
l0)
stnuttura
I
"
• Ci sarebbe uno stimolo alla sintesi pmteica e unà limitazione della degradazione
delle proteine, pure meccanismi mdrrettI qu~li 10 stìmolo alla secrèZiom~
dell'omlone della àescita sarebbero in gioco
• In generale, pel ottenere gli effetti sono ne('.essarie piccole dosi sommini~';:rate per
periodi prolungati (mesi), per questo motivo rimpianto sottocntaneo si presta
particolannente per qu~sti trattunenti
ALCUNE MODIFICAZIONI OSSERVABILI IN RAPPORTO
ALL'IMPIEGO DI ORMONI STEROIDI NEI BOVINI
• Ipotrofia testicolare e ginecomastia nei maschi
• Edemi vaginali e ipertrofia clitoridea nelle femmine
• Edemi genitali e presenza di secrezione mammaria ~n unimali impuberi
• Presenza di mucometra associata ad ovaie policistiche (soggetti giovani) o atrofiche
(animali adulti)
• Alterazjonj comportamentali sono pure possibili, in relazione al ruolo importante
che gli ormoni sessuali svolgono u tale livella, ad esempio i manzi possano mostrare
irrequietezza e aggressività nei primi giorni dopo l'nnpianto, e può cGmparire l~
tendenza a monwIsi
n
In condizioni di utili'2:o illecito comunque è molto difficile prevedere il tipo di
effetti in relazione all'utilizzo di dosaggi impropri e soprattutto di cocktails di
sostanze che hanno lo scopo, da Wl lato di limitare gli effetti collaterali, ciclI' altro di
rendere più difficile il compito di chi effettua i controlli
-
COMPOSTI SIMILSTEROIDI DI SINTESI (STILBENICI)
• Gli onnoni sintetici quali il DES (dietilstilbestrolo) sono -analoghi degli -- --­
ormoni steroidi endogeni e producono effetti simili agli omloni steroidi
• Venivano impiegati negli anni '60 sia per la terapia (in campo umano)
che per gli effetti anabolizzanti (in campo veterinario)
• Da quando venne dimostrata l'attività cancerogena del DES sono stati
progressivamente banditi
• Attualmente il loro impiego è rigorosamente vietato sia in EU che, negli
USA e ne è nroibita anche la produzione, commerci3' iZ~.zione e
detenzione
• Hanno ana notevole attività e vanno soggetti a un lento metabo)j~mt'),
pertanto il loro impiego negli animali comporta grossi prolemi di r~sidui
e anche gli effetti indesiderati sull'apparato riproduttore degli anim~ li
possono essere accentuati
• Non si può escludere che trattamenti illeciti possano verificarsi, anche se
implicano la sintesi clandestina di questi composti; considerata la loro
notevole attività è ìpotizzabile un impiego illecito anche in specie a
breve ciclo di allevamento (conigli, tacchini)
• Rispetto agli ormoni steroidi naturali il ~QntroUo è più semplice, viene
effettuato su!!e urine deg)i animali in allevamento ec~ è sufficiente
riscontrare la semplice positività (a prescindere dai livelli) in un soggetto
perché scattiuo i provvedimenti
:1
IMPIEGO ILLECITO DI FARi\1ACI ANTITIROIDEI
• L'impiego illecito dei farmaci antitiroidei (tiouracile, metiltiouracile,
propiltiouracile ecc.) era diffuso negli anni '60 ed eraricomparso negJi anni '80,
attualmente sembra: decaduto a causa della disponibilità di efficaci composti
anabolizzanti che, a differenza di queste sostanze, comportano n ' . ' 5010 un
~.~~~ : ",to di peso deWanimale ma anche un'3umento della qn:
....
'"1clle
carru
• I composti antitiroidei vengono sommmistrati con l'alimento nelle ·01 time 4-8
settimane prima della rnacellazione~ vengono rapidamente assorbiti e v.revengono
la sintesi degli ormoni tiroidei inibendo le reazioni catalizzate dalla perossidasi
necessarie per l'organificazione dello iodio
• Ne consegue un calo dei livelli circolanti degli ormoni tiroidei CT. e T~} che si
manif{~sta una settimana dop:-J l'inizio deì trattplnento qnando sono esaurite :-!eia
gll'undola le riserve di ormoni icdati: si assiste così ~~d u~a stimolaz!oiie protratta
delia ghi~dola, per mancarza dI feed-back negativo, da parte dell'ipofiSi (TSl lì
+ Nei soggetti giovani queste sostanze non vengono utilizzate in quanto
determinerebbero un arresto deH'accrescimento, si UtiJi'7a.110 perciò neivitelloni e
nei suini magroIti. (dopo i 70-80 kg di peso); si calcola che ne:i vitelloni
l'incremento di peso si aggiri intorno 'li 20-30 kg
• L'effetto metabolico che viene sfruttato ~ quello di un aumento della ritenzione
idrica dei tessuti: si ottiene pertaP.to una carne che pesa di più ma non ha maggiore
valore nutritivo (frode,), incltre l'animale aumenta complessivamente in pcso
.
perché va incontro a cop1~i e ripienezza della vescica
i
j '-2
EFFETTI SUGLI ANIMALI
CONNESSI ALL'IMPIEGO DI ANTITIROIDEI
Gli effetti metabolici sono complessi trattandosi della inibizione di onnom che
regolano l'accrescimento e il funzionamento dei tessuti
E' possibile rilevare negli animali trattati'
• debole~z.a, diminuita tonicità muscolare, ipootennia e min.)fe resistenza al freddo
• turbe nervose come sonnolenza e difficGltà di locomozione
• edemi diffus~ in particolare agI! arti
.. bradicardìa e difficoltà respiratorie
• copPJstasi e distensione d·.:l1a v~scica
L~altt..Tazione
tipica resta comunque l'ipertrofia della tiroid~ che è rilevahile dopo la
macellazione delranimaJe: la tiroide di un bovino pesa mediamente 25 gtarnmi, nei
suini vmatra 12 e40 grammi. li piano nazionale residill, che prevede Per queste
sostanze i controlli alla macellazione nei bo~ prevede i campionamenti su tutti gli
animali con tiroidi di peso superiore a 50 grammi
SOMATOTROPINA (GH)
• L'ormone della crescita (growth hormone) natl.;'ralmente Rrodotto dall'ipofisi,
è un polipeptide specie-specifico che attualmente può essere prodotto in
grosse quantità in laboratorio con la tecnica del DNA ricombinante
• Nei suini l'impiego della PST (Pig Sometotropin) darebbe un aumento degli
indici di conversione (10-20%) con un calo dei grassi (300/0) ed aumento
delle oroteine (200/0), purché associata ad alimenta7-ione più ricca in Ca, P
e AA essenziali
• Nei bovini invece (utilizzando BST) gli effetti notevoli sono sull? produzione
lattea con aumenti del 5-25% secondo i soggetti, mentre quelli sugli animali
da carne piuttosto limitati
~. Nei pesci (FST) ci sono indicazioni che possa migliorare l'in:fce di
soptawi"enza degli a\;Bnnctli
• L'impiego di questa sostanzf' è proibito nell'UE mentre è autorizzato negij
USA dal 1993
PRO E CONTRO L'IMPIEGO DELLA SOMATOTROPINA
Chi (come la FOA) sostiene la legalizzazione di questa sostanza in campo
veterinario si basa essenzialmente su:
• d~gradabilità della sostanza nell'intestino umano
• caratteristiche di specie-specificità della molecola
(niente pericoli per il consumatore)
In Europa la legalizzazione della sostanza appare invece paGo probabile
perché:
• è state dimostrato che la somatotropina agisce anche indirettamente
stimolando a livel~o epatico la sintesi di sostanze. denominate
somatomedjrlc (IGF) che i10n sono specie-specifiche i€ il cui livello
aumenterebbe nel la~te degli animali trattati
• recenti ricerche di scienziati Francesi sembrano indicare un calo delle
difese organiche negli animali trattati e uno stimolo alla sviluppo di ag:mti
patogeni negli animali
• il problema delle quote latte e la ricerca della qualità piuttosto che della
quantità nella produzione di latte, rendono l'impiego poco difendibile in
Europa, considerato anche che è dimostrato che l'impiego della aST
aumenta il numero di cellule somatiche nel latte e può aumentare
l'incidenza di mastti
