Depressione
ieri, oggi e domani
GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008
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Antidepressivi - Classificazione
Triciclici (TCA) e antidepressivi correlati (1, 2
o 4 anelli)
Inibitori selettivi del reuptake della serotonina
(SSRI)
Inibitori selettivi del reuptake della
noradrenalina (NRI)
Inibitori delle monoamino ossidasi (MAO):
Irreversibili (IMAO)
Reversibili (RIMA)
Altri
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Antidepressivi – Meccanismi d’azione
L’aumento dei livelli di NE e/o 5-HT a livello sinaptico
si verifica già con la prima somministrazione del
farmaco, ma gli effetti terapeutici possono richiedere
diverse settimane per emergere.
Questo suggerisce che gli aumenti iniziali e rapidi nei
livelli sinaptici di NE or 5-HT non sono terapeutici per
sè, ma piuttosto che tali aumenti inducono dei
fenomeni adattativi neuronali a lenta insorgenza che
poi portano all’attenuarsi della sintomatologia e che
persistono per qualche tempo dalla sospensione del
farmaco.
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Antidepressivi – Meccanismi d’azione
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Antidepressivi – Meccanismi d’azione
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Trasportatori per i neurotrasmetitori
Trasportatori
Na/Cl dipendenti
(GABA,
monoamine,
glicina, taurina,
colina etc.)
Trasportatori
Na/K dipendenti
(amminoacidi
eccitatori)
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Possibili meccanismi antidepressivi
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Meccanismo d’azione degli antidepressivi (A.D.)
Le neurotrofine:
regolano la crescita dei dendriti e assoni, la plasticità sinaptica, le
connessioni funzionali nel SNC;
mediano le modificazioni plastiche prodotte dagli A.D.
c)
d)
1)
2)
3)
4)
ECS e A.D.: aumentano il mRNA del BDNF e del suo recettore
trKB (ippocampo e corteccia) e la stimolazione del trKβ
BDNF infuso in ippocampo o mesencefalo: produce un
comportamento come A.D.
BDNF: aumenta l’innervazione serotoninergica nel proencefalo
Lo stress riduce l’espressione del BDNF e produce anomalie
comportamentali antagonizzate da A.D. (heterozygons BDNF
ko mice)
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Meccanismo d’azione degli antidepressivi (A.D.)
Stress e depressione
c)
Stress
e
A.D.
producono
effetti
opposti
nell’espressione di neurotrofine in aree del cervello
implicite nel controllo dell’umore e dei processi
cognitivi;
d)
Stress e depressione producono atrofia e morte
cellulare in amigdala, ippocampo, corteccia prefrontale.
e)
Gli A.D. ribaltano questo effetto.
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Meccanismo d’azione degli antidepressivi (A.D.)
Conclusione:
La depressione deriva da deficit di plasticità
neuronale, che è ribaltato dall’aumento di fattori
neurotrofici, quali il BDNF.
Il BDNF ha un ruolo nel trattamento cronico con
A.D..
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Antidepressivi - indicazioni
Depressione
Disturbi
d’ansia
Disturbo da panico/agorafobia (imipramina, clomipramina,
paroxetina, sertralina, citalopram,)
Disturbo ossessivo-compulsivo (clomipramina, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina)
Fobia sociale (tranilcipromina, fenelzina, moclobemide,
paroxetina)
Disturbo d’ansia generalizzata (imipramina, paroxetina,
venlafaxina)
Disturbo post-traumatico da stress (PTSD) (amitriptilina,
desimipramina, fenelzina, ,paroxetina)
Disturbo
disforico pre-mestruale (PMDD) (fluoxetina)
Enuresi notturna infantile (amitriptilina, imipramina, nortriptilina)
Emicrania (profilassi)
Dolore cronico (neuropatico)
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MODELLO SPERIMENTALE DI
DEPRESSIONE
IMMOBILITY
SWIMMING
CLIMBING
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SFIDUCIA APPRESA
Nel test vi saranno tre gruppi di animali; naive, di controllo trattati
cronicamente con fisiologica e animali trattati cronicamente con
antidepressivo.
Sessione di pre-test in cui l’animale viene abituato alla inevitabilità dello
Shock. Riceverà 80 stimolazioni a intervalli di 30 sec della durata di 5 sec.
ciascuno (in questo pre test la porticina è chiusa). Alla fine l’animale non
tenterà più di scappare ed è meno aggressivo.
Sessione di test in cui l’animale avrà la possibilità di sottrarsi allo stress
scappando dalla porticina: si misureranno le fughe dallo shock nei vari
gruppi.
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SFIDUCIA APPRESA
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MODELLI DI SEPARAZIONE
Il modello e’ caratterizzato da diverse fasi:
2.
Fase di protesta (osservabile sia nella madre che nel figlio) dura 1-3
giorni in cui si verificano urla, l’animale si agita,
4.
Fase di disperazione in cui si possono osservare mancanza di
reazione, espressione “triste”, diminuzione dell’appetito.
6.
Animali che vengono trattati per 21 giorni con antidepressivi e con
fisiologica. Alla fine dei 21 giorni effettuo uno dei test precedenti…..
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Meccanismo d’azione degli antidepressivi (A.D.)
Acutamente:
A.D. aumentano il segnale NA e/oSE
bloccando il trasportatore
bloccando il metabolismo
bloccando l’autorecettore della serotonina
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Meccanismo d’azione degli antidepressivi (A.D.)
Cronicamente:
A.D. modificano la trasduzione intracellulare del
segnale e le connessioni sinaptiche.
Questo effetto è mediato dalle neurotrofine,
particolarmente dal BDNF.
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