Ipoglicemizzanti

Ipoglicemizzanti
I farmaci ipoglicemizzanti sono sostanze usate per trattare 1’eccessivo
innalzamento del tasso del glucosio che si verifica in una patologia nota
con il nome di Diabete Mellito. Questa malattia è provocata da un'alterata
funzionalità delle cellule  del pancreas con conseguente riduzione o
cessazione della produzione di Insulina. Questo ormone è deputato al
controllo del tasso ematico di glucosio. Il Glucagone, secreto dalle cellule
 del pancreas, ha un effetto opposto a quello dell’Insulina, provocando
innalzamento del tasso ematico di glucosio per aumentata gluconeogenesi
e glicogenolisi a livello epatico.
Le manifestazioni esteriori del Diabete Mellito sono: un aumento della
quantità di urina eliminata (Poliuria), accompagnata da un aumento della
sete (Polidipsia) e della fame (Polifagia). Tra i segni umorali il più
importante e precoce è l’aumento della Glicemia accompagnata da
Glicosuria, cioè glucosio nelle urine, quando la concentrazione ematica di
glucosio supera la soglia diescrezione (1,8%). L’aumento della glicemia è
una conseguenza dell’aumento o esaltazione dei processi glucogenetici
(glicogenolisi, neoglucogenesi) dovuto ad una diminuzione o mancanza di
Insulina. Il trattamento del Diabete Mellito può essere fatto tramite
somministrazione dell’ormone sostitutivo, cioè insulina, oppure per mezzo
di ipoglicemizzanti orali.
Insulina
L’Insulina è un ormone prodotto dal pancreas ad opera delle cellule  delle
isole di Langerhans, formato da due catene di aminoacidi. Inizialmente è
sintetizzata come un pre-ormone, nel quale le due catene A e B sono unite
da un terzo residuo di aminoacidi, la catena C. La catena A è composta di
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21 aminoacidi, quella B di 30 e sono legate da due ponti disolfuro tra due
cisteine. Al momento dell’attivazione la pro-Insulina, per rottura di due
legami peptidici tramite una proteasi, si trasforma in Insulina, questa a sua
volta si lega ai tessuti dove deve agire e successivamente verrà inattivata
per rottura dei ponti disolfuro con separazione delle due catene.
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catena C-peptidica di connessione
catena B
NH2
catena B (30 aa)
NH2
Rottura di due legami
S
S
S
catena
S A
O
S
HO
O
HO
S
C
C
catena A (21 aa)
S
S
Insulina
Pro-Insulina
Il terzo legame disolfuro è all’interno della catena A. L’Insulina è un ormone ipoglicemizzante e pertanto è
fattore essenziale nella regolazione del metabolismo glucidico ma interviene anche in quello lipidico e
protidico. Determina un abbassamento della glicemia in quanto esalta i processi che provocano la sottrazione
di
glucosio
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dal
sangue,
e
inibisce
invece
quelli
che
provocano
una
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immissione di glucosio nel sangue. Questo è dovuto ad un aumento dei
processi di assunzione e riutilizzazione del glucosio nelle cellule, glicolisi
e
glicogenosintesi,
soprattutto
a
livello
epatico
e
muscolare,
contemporaneamente ad una inibizione dei processi glucogenetici, cioè
glicogenolisi e neoglucogenesi. A livello del tessuto adiposo aumenta la
permeabilità della membrana al glucosio e agli aminoacidi, favorendo
quindi l’entrata nella cellula con conseguente sottrazione dal sangue.
Inoltre l’Insulina favorisce la sintesi e l’accumulo di acidi Grassi e anche
la sintesi proteica. Terapeuticamente, l’Insulina viene usata per il
trattamento del Diabete Mellito. Esistono vari tipi di Insulina che si
differenziano soprattutto per quello che riguarda l’inizio e la durata di
azione. Importante è che l’Insulina può combinarsi con certe proteine
basiche, come protamine, istoni e globulina, ottenendo così preparati ad
azione protratta (Insulina ritardo). L’Insulina, essendo un ormone proteico,
può essere somministrata solo per via parenterale, altrimenti verrebbe
inattivata dagli enzimi proteolitici. L’Insulina umana è molto simile a
quella del suino. La differenza nella catena A dell’uomo e quella degli
animali risiede nella sequenza degli aminoacidi 8, 9 e 10 per i bovini e
nella catena B nell’aminoacido 30 per i suini (alanina nel suino e treonina
nell’uomo). L’unica Insulina animale che può essere utilizzata è quella del
maiale perché molto simile a quella umana. In terapia clinica l’Insulina è
stata impiegata nel Diabete Mellito allo scopo di favorire una nutrizione
normale e ridurre la sintomatologia. Uno dei problemi maggiori riscontrati
è
stato quello che i livelli ematici di Insulina plasmatici, dopo
somministrazione parenterale dell’ormone, sono molto diversi da quelli
prodotti dal pancreas in risposta alla stimolazione del glucosio. Le
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preparazioni di insulina disponibili sono classificate, in base alla durata di
azione, in preparazioni ad azione rapida, intermedia, prolungata. Lo ione
Zn++ si trova nell’Insulina purificata e si lega tra due anelli imidazolici
dell’Istidina. La presenza di un eccesso di ione Zn++ sotto forma di sali
influenza la durata di azione diminuendo la solubilità dell’Insulina
(Insulina ritardo). Un’altra Insulina ritardo si può ottenere con la
formazione di un complesso con lo Zn++ e con la Protamina. L’Insulina ad
azione breve viene usata quando si vuole un effetto immediato: un
esempio è il coma diabetico. Quella ad azione più lenta viene utilizzata
quando si vuole coprire un largo lasso di tempo. Il dosaggio di Insulina è
personalizzato, a seconda delle caratteristiche del paziente e della
situazione. Oggi è possibile sintetizzare l’Insulina umana attraverso
l’ingegneria genetica, con il DNA ricombinato di Esterichia Coli che ha un
gene capace di stimolare la produzione di tale ormone. Si stanno
sperimentando anche delle macchine che introducono Insulina al momento
opportuno a seconda delle variazioni di glicemia, oppure somministrazioni
per inalazione tramite spray nasali.
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Ipoglicemizzanti Orali
Gli ipoglicemizzanti orali più importanti sono le Sulfoniluree, i derivati
Biguanidinici N1-sostituiti, i Tiazolidindioni e gli inibitori dell’ glucosidasi.
Sulfoniluree
Furono scoperte intorno agli anni ’50 in Inghilterra dove pazienti trattati
con Sulfamidici a struttura tiazolica, mostrarono un bassissimo tasso di
glucosio nel sangue. Alcuni di questi farmaci conservano anche una certa
azione antibatterica. Le Sulfoniluree sono sostanze che presentano in
posizione para dell’anello benzilico un gruppo amminico, come la
Carbutamide, oppure un gruppo diverso, e in questo caso abbiamo le
Sulfoniluree propriamente dette. Sono sostanze che stimolano le cellule 
del pancreas a produrre una maggiore quantità di Insulina. Pertanto per la
loro azione è richiesta una residua attività pancreatica come, ad esempio,
nel Diabete Senile dove le cellule
 sono ancora capaci di produrre
Insulina. Questo comunque non dovrebbe essere l’unico meccanismo di
azione di questi farmaci; si pensa infatti, che essi siano in grado di
provocare la soppressione della liberazione del Glucagone dalle cellule 
il quale ha un’azione esattamente opposta a quella dell’Insulina. Infine si
pensa che attivino i recettori dell’Insulina rendendola più attiva. Le
solfoniluree si dividono in solfoniluree di prima, di seconda e di terza
generazione. Quelle di prima e di seconda generazione condividono molte
caratteristiche; i composti più recenti, definiti di terza generazione, sono
notevolmente differenti.
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Solfoniluree di prima e seconda generazione
Carbutamide (Ia generazione)
H2N
SO2 NH
C
NH
CH2CH2CH2CH3
O
Presenta anche una debole azione antibatterica. Per eliminare questa
azione si è pensato di sostituire l'NH2 con il CH3.
Tolbutamide (Ia generazione)
H3C
SO2 NH
C
NH
CH2CH2CH2CH3
O
Gliburide (IIa generazione)
Cl
HN
SO2
O
NH
C
NH
O
OCH3
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Relazioni struttura attività
I composti metilici ed etilici all’azoto dell’urea non sono attivi.
Generalmente c’è un solo sostituente in para sull’anello aromatico
solfonilico. Sostituenti semplici sono attivi ed il gruppo p-(arilcarbossiammidoetile), presente nei farmaci di seconda generazione,
aumenta la potenza. Si pensa sia importante per la loro elevata attività la
distanza tra l’azoto del gruppo ammidico del sostituente e quello
solfonammidico.
Solfoniluree di terza generazione
Il capostipite dei farmaci appartenenti a questa classe è la Glimepiride, una
solfonilurea con rapida insorgenza e lunga durata d’azione. Essa si può
legare ad una proteina diversa nel recettore delle solfoniluree e può
esercitare il suo effetto ipoglicemizzante con minor secrezione di insulina.
Glimepiride
H3C
HN
O2S HN
N
C2H5
O
C HN
CH3
O
O
Derivati Biguanidinici N1-sostituiti
Si tratta di derivati Biguanidinici N1-mono- o di-sostituiti. Queste sostanze
presentano un meccanismo di azione diverso da quello delle Sulfoniluree;
infatti sono attive anche in assenza di funzionalità pancreatica nel Diabete
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Giovanile ma è necessaria però la presenza di Insulina endogena o
esogena. La loro azione si manifesta soltanto sull’individuo diabetico e
non su quello sano. Agiscono a livello periferico inibendo alcuni enzimi
coinvolti nel ciclo dell’acido Citrico e dei Pentosofosfati. Con questi
farmaci si ha un aumento del consumo di Glucosio da parte delle cellule
muscolari, ma non del tessuto adiposo. Inoltre inibiscono la sintesi dei
grassi e diminuiscono l’assorbimento intestinale del Glucosio. Oltre
all’attività primaria quali ipoglicemizzanti, questi farmaci sono in grado di
aumentare l’attività fibrinolitica ematica; la loro azione è molto lenta per
cui non possono essere utilizzati nelle trombosi in atto ma possono
rivelarsi utili come profilattici nel trattamento delle occlusioni vascolari.
Metformina
CH3
H2N
C
NH
N
H
C
N
NH
CH3
N1-bisostituito
Tiazolidindioni
I Tiazolidindioni, chiamati anche Glitazoni sono attivi nel diabete di tipo 2
o Diabete Mellito non insulino dipendente attraverso una ben precisa serie
di effetti farmacologici. Essi riducono le concentrazioni di glucosio
ematico migliorando la sensibilità all’insulina nei tessuti adiposo,
muscolo-scheletrico ed epatico. Questi farmaci dipendono dall’insulina per
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la loro attività. Un effetto interessante di questi farmaci ipoglicemizzanti si
rileva sul recettore y attivato dal perossisoma-proliferatore (PPAR). Tutti
questi composti agiscono come agonisti sul legame al PPAR che si lega
preferenzialmente al DNA attivando la trascrizione di un’ampia varietà di
regolatori metabolici. I regolatori aumentano l’espressione dei geni
implicati nella regolazione del metabolismo del glucosio e dei lipidi.
Alcuni studi hanno dimostrato una buona correlazione tra PPAR affinità
ed effetti antiiperglicemici. Uno degli agenti più importanti appartenenti a
questa classe di farmaci è il Rosiglitazone, che può essere usato da solo o
in associazione con la Metformina, le Solfoniluree o l’Insulina.
Rosiglitazone
O
CH3
N
NH
S
N
O
O
Inibitori dell’-glucosidasi
Per essere assorbiti dal tratto gastrointestinale i carboidrati complessi che
noi ingeriamo con la dieta, soprattutto amido e saccarosio, devono prima
essere idrolizzati a monosaccaridi. L’amido viene generalmente digerito
dall’-amilasi salivare e pancreatica per dare disaccaridi (maltosio),
trisaccaridi (maltotriosio) e oligosaccaridi (destrina). Le oligosaccaridasi
responsabili dell’idrolisi finale di questi materiali sono tutte localizzate
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nell’orletto a spazzola dell’intestino tenue e consistono di due classi. Le galattosidasi idrolizzano i -disaccaridi, come il lattosio, mentre le glucosidasi agiscono sugli -zuccheri come il maltosio, l’isomaltosio e il
saccarosio. I farmaci inibitori delle -glucosidasi prevenendo l’idrolisi dei
carboidrati riducono il loro assorbimento; il picco post-prandiale di
glucosio plasmatico viene appiattito sia negli individui normali sia nei
diabetici. Questa classe di farmaci non stimola il rilascio di insulina e
quindi non induce ipoglicemia. Questi agenti possono essere considerati
per le monoterapie nei pazienti anziani o nei pazienti con iperglicemia
soprattutto
postprandiale.
Gli
inibitori
delle
-glucosidasi
sono
tipicamente utilizzati in associazione con altri antidiabetici orali o insulina.
La somministrazione dovrebbe avvenire all’inizio del pasto. Essi sono
poco assorbiti.
L’acarbosio, un polisaccaride di origine microbica, è il capostipite di
questa classe di farmaci. Sembra che l’ammino gruppo secondario di
questa struttura impedisca ad un gruppo carbossilico essenziale dell’glucosidasi di protonare i legami glicosidici dell’ossigeno del substrato.
-D-1,4 glicoside
HOH2C
Amido
HO
-amilasi
HO
O
HOH2C
OH
Maltosio
O
HO
-glucosidasi
Monosaccaridi
O
OH
OH
Metabolismo dei carboidrati complessi
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Acarbosio
OH
H3C
HO
HO
HN
OH
HO
O
OH HOH2C
O
HO
O
OH
HOH2C
O
HO
O
OH
OH
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