ATP
The Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD) proposes unified criteria for the definition of cell death and of its
different morphologies, while formulating several caveats against the misuse of words and concepts that slow down progress
in the area of cell death research.
Il comitato per la nomenclatura sulla morte cellulare (NCCD) propone criteri unificati per la definizione di morte cellulare e
delle sue diverse morfologie
E’ un processo dove il materiale citoplasmatico viene segregato
in vescicole e spedito al compartimento lisosomiale dove viene digerito
Risposta adattativa a una carenza nutrizionale
La cellula elimina strutture citoplasmatiche e riutilizza i propri costituenti a scopo energetico
Importanza nel riutilizzo di proteine e turn-over di organelli citoplasmatici in condizioni normali
NECROSI
Evidenza strutturale della morte
avvenuta su un gruppo
di cellule nell’ambito di un tessuto
o di un organo
sopravvivente
Meccanismi Biochimici Generali
Perdita di energia
(deplezione di ATP e Ossigeno)
Danno Mitocondriale
Perdita dell’omeostasi del Calcio
Difetti della permeabilità della membrana plasmatica
Generazione di radicali liberi
(O2•, H2O2, OH•)
NECROSI COAGULATIVA:
tra le più comuni.
consiste in un’estesa denaturazione delle proteine,
compresi gli enzimi litici.
Il blocco della lisi determina la formazione
di masse di materiale coagulato.
Il tessuto si presenta pallido, grigiastro
masserelle eosinofiliche , senza nucleo, architettura del tessuto
conservata
Si osserva nella necrosi del miocardio, del rene, del fegato
NECROSI COLLIQUATIVA:
Attivazione degli enzimi litici
e dissoluzione enzimatica della cellula e del tessuto,
(colliquazione)
causano la formazione di cavità.
autolisi (da enzimi lisosomiali)
eterolisi (da enzimi provenienti dall’esterno: gr.neutrofili)
Tipica del cervello, dell’intestino, del pancreas.
Ischemia cerebrale (autolisi diretta)
Batteri piogeni (eterolisi) Infiammazione purulenta
(Suppurazione da batteri piogeni)
Ascesso e Empiema
NECROSI CASEOSA
tipica al centro del granuloma della tubercolosi
Le cellule morte permangono sotto forma di detriti amorfi.
Questo tipo di necrosi può essere dovuto all’interazione delle sostanze
tossiche del batterio con le cellule
Può evolvere con:
-Persistenza e incapsulamento fibroso
- Colliquazione e confluenza
- Calcificazione
-Cicatrizzazione
STEATONECROSI:
necrosi del tessuto adiposo
Eziologia
- Necrosi acuta pancreatica
- Traumi
Tess. Adiposo sottocutaneo mammella e vagina post partum
GANGRENA
umida:
nel tessuto necrotico si impianta un’infezione di
microorganismi putrefattivi
(necrosi infiammatoria dell’appendice,
nel polmone, nell’intestino)
gassosa:
la superinfezione è causata da clostridi,
che producono idrogeno e anidride carbonica
Apoptosi
o morte cellulare programmata
(PCD)
è un processo fisiologico
essenziale
nello sviluppo degli organi
e
nell’omeostasi dei tessuti
nell’eliminazione di cellule ridondanti,
danneggiate o
potenzialmente dannose
Descrive particolari aspetti morfologici della morte cellulare
La cellula partecipa attivamente al proprio suicidio
Interessa anche una sola cellula
Non si ha danno nei tessuti circostanti
Difetti nel controllo dei meccanismi apoptotici
Contribuiscono a diverse patologie compreso
il cancro,
le malatie neurodegenerative,
le malatie autoimmuni
e
l’AIDS
Le cellule apoptotiche si evidenziano nel contesto di cellule vitali
per la frammentazione e per il nucleo picnotico
Attivazione di proteasi
CASPASI
Mitocondrio: centrale nella vita e nella morte della cellula
Formazione di
molecole adattatrici
che attivano le caspasi
Formazione di eterodimeri
tra proteine antiapoptotiche
e apoptotiche
Formazione di pori
Interazione con altre
proteine di membrana
che generano pori
Oligomerizzazione
formazione di piccoli
pori selettivi
MENTRE LA CELLULA IN NECROSI RILASCIA I PROPRI COSTITUENTI ALL’ESTERNO,
LA CELLULA APOPTOTICA SI FRAMMENTA E
I CORPI APOPTOTICI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE
Aspetti morfologici:
riduzione del volume cellulare (picnosi), condensazione della cromatina,
frammentazione del nucleo (carioressi), poche modificazioni degli organelli citoplasmatici,
blebbing delle membrane
Analisi biochimica
Nell’uomo i processi apoptotici sono coinvolti in:
sviluppo embrionale
sviluppo del S.N.C.
atrofia
turn-over cellulare
selezione timica
uccisione del bersaglio nelle reazioni di citotossicità
spegnimento delle risposte immunitarie
deprivazione di fattori di crescita
perdita del contatto cell-cell e cell-substrato
Sviluppo embrionale/fetale e metamorfosi
-Coinvolge una singola cellula o piccoli
gruppi di cellule in modo asincrono
-Il citoplasma si condensa
-Condensazione e taglio della cromatina in
frammenti di 180-200 paia di basi o
multipli
-Evaginazioni della membrana plasmatica
(blebs) comprendono materiale nucleare
e citoplasma
-I blebs si distaccano dal corpo cellulare
dando origine ai corpi apoptotici
- I corpi apoptotici vengono fagocitati
CARATTERISTICHE PRINCIPALI DEI GENI DELL'APOPTOSI
•
•
•
SONO CONSERVATI NEL CORSO DELL'EVOLZIONE
RISPONDONO A PIÙ STIMOLI
APPARTENGONO A UNA DELLE SEGUENTI CATEGORIE:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
adattatori (FADD, APAF-1, ced-4)
modulatori (anti-apoptotici, come Bcl-2 e ced-9, pro-apototici come Bax e egl-1)
effettori (caspasi, endonucleasi, ced-3)
inibitori (CrmA, cFLIP, survivin…)
induttori (p53, c-myc, reaper)
recettori di membrana (Fas/APO1/CD95, TNF, TRIAL)
della fagocitosi (flippasi)
E’ legata alle membrane cellulari
Ha funzione antiapoptotoca
Blocca ced-4
Viene sequestrato da ced-9
Dopo appropriato segnale agisce attivando ced-3
Proteasi in grado di tagliare le proteine
tra i residui di cisteina e aspartato
Caspasi: gli esecutori centrali
Inibitori delle caspasi proteggono le cellule dall’apoptosi
Mancanza di segnali positivi:
deprivazione di fattori di crescita
Presenza di segnali negativi:
danni sul DNA
Attivazione dei recettori di morte
Danno sulla membrana cellulare
Danno diretto sui mitocondri
SONO CONSERVATI NEL CORSO
DELL'EVOLZIONE
RISPONDONO A PIÙ STIMOLI
APPARTENGONO A UNA DELLE SEGUENTI
CATEGORIE
recettori di membrana (Fas/APO1/CD95, TNF, TRIAL)
adattatori (FADD, APAF-1, ced-4)
modulatori (anti-apoptotici, come Bcl-2 e ced-9, pro-apototici come Bax e egl-1)
effettori (caspasi, endonucleasi, ced-3)
inibitori (CrmA, cFLIP, survivin…)
induttori (p53, c-myc, reaper)
della fagocitosi (flippasi)
Alcuni induttori si attivano in base ad un “orologio
interno” (es. reaper di Drosophila)
Altri si attivano quando la cellula percepisce uno
scompenso tra segnali di proliferazione e momento in
cui tali segnali vengono inviati (es. myc)
Altri ancora quando la cellula non riesce a compiere
correttamente le tappe del ciclo cellulare
a causa di danni al DNA (es. p53)
Agiscono determinando uno sbilanciamento tra
modulatori anti- e pro-apototici a favore dei secondi.
TNF, Fas, DR4, DR5, ecc.
Rispondono a segnali di tipo omeostatico
generati da altre cellule dello stesso
organismo
Legame dei recettori con i ligandi di morte:
Trimerizzazione
Trasduzione del segnale di morte
citoplasmatico
Sono coinvolti nell’eliminazione
- di cellule T mature altermine della risposta
immunitari
-di cellule target da parte i CTL e NK
-di cellule infiammate nei siti
immunoprivilegiati
SUPERFAMIGLIA BCl-2:
Membri anti-apoptotici: BCl-2, BCl-XL
Membri pro-apoptotici: Bax, DP5, Bad
Localizzandosi sulla membrana esterna del mitocondrio,
favoriscono (se pro-apoptotici)
o rendono meno facile (se anti-apoptotici)
la formazione di megacanali e la conseguente fuoriuscita di molecole pro-apoptotiche
Proteine presenti nel citoplasma in forma inattiva
Vengono attivate con meccanismo a cascata
Sito catalitico: residuo di cisteina
Sito attivo: acido aspartico
Caspasi iniziatrici:2,8,9,10 attivano
Alcune azioni:
Caspasi effettrici:3,6,7
Taglio dei substati che includono proteine coinvolte nella
duplicazione e riparazione del DNA.
nello splicing del RNA,
nel mantenimento della struttura del citoscheletro,
nella frammentazione del DNA,
nell’interruzione del contato cell-cell e cell-MB
Sono stati indicati oltre 100 substrati per le caspasi
Superfamiglia dei recettori di morte:
TNF, Fas, DR4, DR5, ecc.
Legame dei recettori con i ligandi di morte:
Trimerizzazione
La porzione intracellulare contenente idomini di
morte DD
Dirige la formazione di uncomplesso proteico
contenente i prodotti dei geni adattatori
Trasduzione di segnali di morte intracitoplasmatici
Caspasi 8
Danno sul DNA o deprivazione di Fattori di crescita
Formazione di eterodimeri bcl-2-bax
Complesso citc, Apas-1 caspasi-9
Bbl-2 e Bcl-xl sono proteine antiapopototiche
Bax, Bak, Bid, sono proteine con funzione apoptotica
Segnali “eat me” nelle cellule di Mammifero
Risposta cellulare
Nessuna
Infiammazione
Eccessivo accumulo di cellule:
malattie neoplastiche, malattie autoimmuni e infezioni virali
Malattie neurodegenerative, disturbi ematologici, AIDS
ROS
Fattori
battericidi
Enzimi
proteolitici
PMN
Macrofago
