L’infiammazione è una reazione dei tessuti vascolarizzati
a un insulto
di natura biologica, come batteri e virus
oppure chimica o fisica
ipossia
che provoca danno ai tessuti
E’ caratterizzata:
dall’azione di mediatori infiammatori
dal movimento di fluidi e dei leucociti
dal sangue ai tessuti extravascolari
Tende ad eliminare la causa del danno
E’ intimamente associata con i processi riparativi
Risposte pleiomorfe ed eterogenee
Localizzata - Sistemica
Acuta e cronica
Angioflogosi e istoflogosi
Infezioni
PAMP
Tessuti danneggiati
o necrotici
DAMP
INFIAMMAZIONE:
Attivazione delle cellule dell’immunità innata e delle cellule della parete vascolare
Scopo fisiologico
Conseguenze
patologiche
Difese dell’ospite
contro le infezioni
Riparo dei tessuti
danneggiati
Autoimmunità,
danno infiammatorio
sepsi
Fibrosi
metaplasia
crescita tumorale
Adattamento allo stress
e ripristino di una diversa
omeostasi
Malattie infiammatorie
L’INFIAMMAZIONE NELLA STORIA
3000 a.C.
Papiro egizio
Prima descrizione
I sec. d.C.
Celso
Rubor, Tumor, Calor, Dolor
1793
J. Hunter
Non malattia ma “risposta benefica”
1844
R. Virchow
Functio laesa
1839-1884
J. Cohnhein
Prima osservazione al microscopio
1882
E. Metchnicoff
Ruolo della fagocitosi
1887
P. Erlich
Ruolo degli anticorpi
1908
1927
Premio Nobel a Metchnicoff ed Erlich
T. Lewis
Ruolo dei mediatori chimici
CALOR
RUBOR
TUMOR
DOLOR
(Vasodilatazione)
(Vasodilatazione)
(Permeabilità)
(Rilascio mediatori e PMN)
Functio lesa (Rilascio di mediatori e PMN)
Infiammazione
Processo salvavita
L’intensità della risposta immune è cruciale
Risposta insufficiente
Eccessiva risposta
Se la risposta infiammatoria
diffonde nel sistema circolatorio
Immunodeficienza
Morbilità e mortalità
Artrite reumatoide, m. di Crohn, aterosclerosi,
diabete, m. di Alzheimer, sclerosi multipla,
ischemia cerebrale e del miocardio
Shock settico, meningite
Malattie correlate alla risposta infiammatoria
Trattamenti
antiinfiammatori
FANS
Steroidei
Terapia biologica
In risposta al dolore , i neuroni rilasciano peptidi vasoattivi
Le cellule danneggiate rilasciano proteine espresse costitutivamente
quali :HSP, HMGB1, peptidi mitocondriali che portano gruppi N- formilati caratteristici dei procarioti
quando
presenti nello spazio extracellulare inducono la produzione di citochine
I microbi o i loro prodotti possono essere riconosciuti e legare
strutture molecolari altamente conservate presenti su:
recettori solubili (complemento)
proteine leganti il mannosio o il lipopolisaccaride (LPS)
recettori espressi sulla superficie cellulare
(famiglia dei Toll-like receptor e recettori scavenger)
Prima risposta mediata da cellule tissutali (mast cellule e macrofagi)
successivamente richiamo leucociti
Punti di controllo dell’infiammazione
1
Vasodilatazione
Fuoriuscita di liquidi
Segnali di
liberati da: neutrofili (lipoxina)
Metabolismo COX2 e
PGE2 nei macrofagi e lipoxina
Il-10
I segnali infiammatori sono
continuamente integrati e
orientati dalla interazione
ospite-microbo
Segnali che avviano il meccanismo di riparazione:
TNF, INF-γ, TGF-β insieme alla PGE2
Infiammazione immunità innata e specifica
I meccanismi infiammatori sono ridondanti
devono essere
rapidi
reversibili
localizzati
adatti all’insulto
e
integrati con il sistema nervoso
Omeostasi
e
Salute
Aggressori
Difensori
Spettatori innocenti
suffissso –ite
Tonsill ite
Pleur ite
Appendic ite
Mening ite
Acuta o cronica
Pancreat ite
TIPI DI INFIAMMAZIONE
ACUTA
• risposta immediata e precoce ad uno stimolo lesivo
• durata breve (minuti, ore, qualche giorno)
• formazione di essudato composto da liquidi e proteine
plasmatiche (edema)
• migrazione di leucociti
CRONICA • infiammazione attiva, distruzione tissutale e tentativi di
riparo procedono simultaneamente
• durata più lunga (settimane, mesi)
• presenza di linfociti e macrofagi
• proliferazione vasi sanguigni
• fibrosi e necrosi tissutale
I protagonisti dell’infiammazione
Cellule circolanti e componenti cellulari ed extracellulari
del tessuto connettivo implicati nella risposta infiammatoria
Cellule
del tessuto
connettivo
Vasi sanguigni
Matrice
del tessuto
connettivo
In condizioni normali si trova solo nel sangue e nel midollo osseo 50-70% cellule ematiche, 4000-11000/mm3
Ha vita brevissima: 6-12 ore nel torrente circolatorio. Vengono prodotti circa 1x1011 al giorno
Contiene circa 200 granuli che non si colorano con i coloranti acidi o alcalini
È stato disegnato dall’evoluzione come una macchina capace di uccidere i batteri
I granulociti , ricchi di granulazioni nel loro citoplasma
Le affinità tintoriali definiscono la loro classificazione
Polimorfonucleati (PMN) o leucociti nucleopolimorfi poiché il loro
nucleo si presenta con un numero di lobi compreso tra due e
quattro
Cellula battericida a breve vita che non può replicarsi né modularsi
Si trova solo nel sangue e nel M.O.
La sua presenza nei tessuti indica:
1) un’invasione da parte di batteri e/o qualche altro parassita
2) danno tissutale
I recettori dei neutrofili riconoscono:
•
•
•
•
•
La porzione Fc delle IgM e delle IgG
Le frazioni del complemento C5a, C3b, e iC3b
I metaboliti dell’acido archidonico
I fattori chemiotattici
Le citochine
Nei tessuti fagocitano i microrganismi invasori e le cellule morte
Vanno in apoptosi
Il neutrofilo è una cellula simile a un kamikase
con un unico programma:
Inseguire i batteri, ucciderli e poi morire
Possono essere potenzialmente dannosi
Rappresenta 1-3% dei globuli bianchi, 450-500/µl
Nei tessuti sono diffusi nelle mucose dell’apparato respiratorio, gastroenterico e genitourinario.
Ha vita più lunga (4 giorni nel sangue e settimane nei tessuti)
È più equipaggiato di mitocondri e reticolo endoplasmico
Granuli:
Contengono proteine cationiche
che legano molecole critiche cariche negativamente
presenti
sulla superficie degli invasori (parassiti)
Proteina basica maggiore MBP e
proteina cationica degli eosinofili EPC
Sembra essersi evoluto
in risposta ad invasori grandi
(vermi o protozoi)
L’eosinofilo è pieno di potenti citotossine antiparassitarie
Queste possono anche essere male indirizzate (asma)
e causare danni tissutali
Ha connessioni con il mastocita:
può essere reclutato da chemiotassine prodotte dai mastociti
Ipereosinofilia
Presente nelle malattie allergiche e
Parassitarie (killer dei vermi)
Gli eosinofili possono fare molto danno
MONOCITA
MACROFAGO
Rappresentano due fasi della stessa cellula:
Monocita circolante e Macrofago tissutale
Monocita
origina dal M.O.
circola nel sangue (3-8%) per circa 6 ore
migra nei tessuti e diviene
Macrofago Infiammatorio
si ingrandisce ma riduce il livello di attività:
la perossidasi, presente nei granuli dei monociti,
è confinata nel macrofago
sulla membrana nucleare e sul reticolo endoplasmatico
Resta inattivo finché non viene attivato
Macrofago Residente
I monociti migrano velocemente in tutti i tessuti,
dove si differenziano in macrofagi maturi.
Le diverse popolazioni di macrofagi tissutali
hanno un ruolo importante nell’immunosorveglianza:
hanno attività fagocitaria, presentano gli antigeni e
inducono immunosoppessione.
I monociti migrano velocemente in tutti i tessuti dell’organismo, dove si differenziano in macrofagi maturi.
Le diverse popolazioni di macrofagi tissutali hanno un ruolo importante nell’immunosorveglianza: hanno
attività fagocitaria, presentano gli antigeni e inducono immunosoppessione.
Fattori di crescita attivi sulle
colonie midollari:
M-CSF
GM-CSF
Molecole ad attività antibatterica:
Idrolasoi acida
Fosfatasi
Fosfolipasi
Lisozima
catepsinaG
Defensine
ROS
NO
Fattori di crescita angiogenetici:
PDGF
EGF
FGF
Agenti immunomodulanti:
INF-β
IL-12
Mediatori anti-infiammatori:
Citochine anti-infiammatorie
IL-10
TGF-β
PGE2
Vitamina D3
Mediatori pro-infiammatori:
Citochine proinfiammatorie
IL-1
IL-6
TNF
Enzimi attivi sulla MEC:
lastasi
Metalloproteasi
Fattori chemiotattici:
PAF
Chemochine
MCP-1, RANTES, MIP-1
IL-8
Fattori della cascata emocoagulativa:
Attivatore del plasminogeno
Fattore III
FattoreV
Fattore VIII
Fattori della cascata complementare:
Fattore B
C3
Properdina
Mastociti (tessuti) e
Basofili (sangue)GRANULOCITA BASOFILO E MASTOCITA
hanno struttura e funzioni simili
Hanno precursori midollari ma
i mastociti non derivano dai
basofili
GRANULOCITA
BASOFILO E MASTOCITA
Hanno struttura e
funzioni simili
Sono considerati elementi
di innesco
della risposta
Sono
considerati
infiammatoria acuta
elementi
Di innesco della
Hanno struttura e
risposta
funzioni simili
Sono infarciti di granuli
infiammatoria
Sono considerati
Rappresentano
meno
dell’1%
dei
leucociti
circolanti
programmati al rilascio di
acuta
elementi
istamina
Di innesco della
risposta
Sono infarciti di granuli
infiammatoria
programmati al rilascio di
acuta
istamina
La grande azione dei basofili e dei mastociti
è
di degranulare
e rilasciare il contenuto dei granuli
Rilasciano:
Istamina
Sono cellule di origine midollare localizzate
nella cute e nell’epitelio delle mucose.
Non sono riscontrabili in circolo ma nei tessuti periferici
Soprattutto a livello dei vasi e dei nervi.
Contengono granuli citoplasmatici ricchi di citochine,
istamina e altri mediatori
Nel 1879 Paul Ehrlich è stato il primo a riconoscere e descrivere delle cellule da lui battezzate “mastzellen”, e descritte
come cellule contenenti, nel citosol, dei granuli basofili e localizzate nei tessuti connettivi umani.
Mastociti e basofili presentano recettori per le IgE
Allergeni, Freddo, Traumi, Proteine cationiche inducono
degranulazione
Lega i recettori H1 ed induce
contrazione dell’endotelio
Sono le più importanti APC per i linfociti T vergini
Rappresentano un importante collegamento tra
Immunità Innata e Immunità Specifica
Sono riconoscibili per i prolungamenti citoplasmatici
Forme immature sono presenti in.
EPITELIO CUTANEO
MUCOSA DEL TRATTO RESPIRATORIO E GASTRENTERICO
Funzione:
spiccata capacità fagocitica
producono citochine
captano e trasportano gli antigeni ai linfonodi drenanti
Cellule dendritiche convenzionali
Cellule dendritiche plasmacitoidi
Specializzata contro le infezioni virali:
producono Interferon di tipo I
Cellule dendritiche follicolari
Diversa derivazione
Interagiscono con i linfociti B
LINFOCITA Cellule effettrici dell’Immunità Adattativa
Sono le uniche cellule che esprimono in modo clonale i recettori per l’antigene
I linfociti naive o vergini
hanno un diametro di 8-10µm,
scarso citoplasma e granuli
piccoli e sparsi
Vivono 1-3 mesi in presenza di
appropriate citochine
Costituiscono il 33% dei leucociti circolanti:
75% T
15% B
10% NK
Totale: 5x1011nell’organismo
2% sangue, 10% MO,
15% tessuti linfoidi associati alle mucose (GE e Resp),
65% organi linfoidi (linfonodi e milza)
La loro presenza, nei tessuti normalmente privi, indica una risposta infiammatoria locale
I linfociti si compongono di sottopopolazioni,
si differenziano in base al tipo molecolare e alla funzionalità
Simile morfologia
Funzione dei linfociti T e B nel focolaio infiammatorio:
Processare antigeni
Secernere anticorpi
Secernere citochine
Attivare cellule
Reclutare leucociti dal sangue
Indurre le cellule locali a moltiplicarsi
Indurre altre cellule a secernere citochine
Indurre mastociti a degranulare
Indurre i vasi a permeabilizzarsi
Uccidere cellule
Modulare la produzione di collageno da parte dei fibroblasti
Indurre le cellule del midollo emopoietico a proliferare
Indurre la febbre e altri effetti generali
Le cellule NK possono uccidere cellule tumorali e cellule infettate da virus
Rappresentano la barriera che deve essere attraversata dai due componenti dell’essudato infiammatorio:
Plasma
Leucociti
E’ il più grande organo endocrino
Possono essere attivate e producono prostaglandine, molecole di adesione e altre proteine
Le proprietà delle cellule endoteliali variano lungo l’albero vascolare
e da organo a organo
Marcatore morfologico:
Corpi di Weibel e Pallade
Carichi del fattore di Willebrand
Le cellule endoteliali producono:
•
•
•
•
•
•
•
•
Ossido nitrico: vasodilatatore a basso peso molecolare, regola il tono vascolare inducendo il rilassamento della
muscolatura liscia
Endoteline: sono peptidi a basso peso molecolare (E 1, 2 e 3) potenti vasocostrittori e vasopressori, inducono una
prolungata vasocostrizione della muscolatura liscia.
Fattori di contrazione derivati dall’acido arachidonico: ROS derivati dall’attività delle COX e i prostanoidi TXA2 e PGH2
inducono contrazione della muscolatura liscia.
Fattori di contrazione derivati dall’acido arachidonico: PGI2 inibisce l’aggregazione piastrinica e induce vasodilatazione.
Citochine, quali IL-1, IL-6 TNF
Anticoagulanti, le molecole eparina-simili e trombomodulina inibiscono la coagulazione.
Fattori fibrinolitici, quali l’attivatore del plasminogeno tessutale (t-PA).
Agenti protrombotici: il fattore di von Willebrand facilita l’adesione piastrinica e il fattore tissutale attiva la cascata
estrinseca della coagulazione.
Mantengono l’integrità dell’endotelio
Chiudono le aperture dell’endotelio
Indispensabili per interrompere emorragie
COAGULAZIONE
19 tipi di molecole coinvolte nell’NFIAMMAZIONE
Lesioni vascolari
espongono le proteine della matrice, collagene
TXA prodotto dalle
piastrine attivate
Contatto con la trombina
Adesione, Aggregazione e
DEGRANULAZIONE
La degranulazione
è associata a liberazione di serotonina e istamina
Sintetizzano
collageno, elastina e glicosaminoglicani
Possono rispondere a stimoli chemiotattici
e spostarsi
