Patologia cellulare
Cause di danno
Virchow (il padre della patologia moderna) nell’800: tutte le forme di danno di
organo, cominciano con alterazioni molecolari o strutturali all’interno della cellula
danno = lesione
Cause di stimoli patologici:
Tipo
esempi
Genetico
Difetti genetici, difetti cromosomici
Nutrizionale
Deficienze o eccessi di sostanze nutritive (ferro, vitamine)
Immunologico
Danni causati dal sistema immunitario (auto-immunità)
Endocrino
Attività ormonale carente o eccessiva
Agenti fisici
Traumi meccanici, danno termico, radiazioni
Agenti chimici
Agenti chimici tossici (metalli pesanti, solventi, farmaci)
Agenti infettivi
Infezioni da virus, batteri, altri parassiti
Anossia
(ipossia)
Secondaria ad alterazioni della funzione
respiratoria/circolatoria
Fondamentale:
Ipossia Ischemia
Ipossia/anossia: scarsità/assenza ossigeno. La causa principale (più che l’assenza
di ossigeno nell’aria) è l’insufficienza cardio-respiratoria. La cellula può comunque
fare la glicolisi anaerobia.
Ischemia: perdita di apporto di sangue arterioso o ostacolo al deflusso venoso in
un tessuto. Durante l’ischemia manca sia ossigeno sia metaboliti (compreso il
glucosio) per cui non è possibile fare la glicolisi anaerobia.
Quindi: l’ischemia è una causa di danno più grave dell’ipossia
Tipi di risposta ad uno stimolo/danno
La cellula svolge le sue funzioni seguendo un programma genetico modulato dagli
stimoli che la circondano in una condizione di normale omeostasi. Quando uno
stimolo arriva a perturbare questo equilibrio, la cellula può rispondere in diversi
modi;
Adattamento (atrofia, ipertrofia, iperplasia, metaplasia);
Danno reversibile, se lo stimolo non è troppo intenso o di durata troppo lunga;
Danno irreversibile seguito da morte cellulare (apoptosi, necrosi)
(Depositi intracellulari; calcificazioni patologiche, invecchiamento cellulare).
Queste risposte della cellula ad
uno stimolo possono avvenire
singolarmente o essere fasi
successive della risposta della cellula.
Il danno e la risposta cellulare
La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal tipo di danno, dalla
sua durata e dalla sua gravità (breve ischemia può essere reversibile;
ischemia prolungata può dare morte immediata o danno irreversibile);
Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo, dallo stato e
dall’adattabilità della cellula danneggiata (ipossia muscolo sheletrico è
tollerata; lo stesso non si può dire per la muscolature striata del cuore).
Meccanismo di azione del danno
Sono stati individuati 4 sistemi intracellulari particolarmente vulnerabili:
integrità delle membrane cellulari;
respirazione aerobia; sintesi proteica;
integrità dell’apparato genetico;
le componenti biochimiche e strutturali della cellula sono così strettamente
correlate che, indipendentemente dal preciso punto di attacco, il danno in una
sede porta ad un ampio spettro di effetti secondari (blocco
respirazione>ATP>ingresso acqua etc);
le alterazioni biochimiche precedono le modificazioni morfologiche del danno
cellulare (morte del miocardio evidente al MO solo dopo 10-12 ore sebbene il
danno irreversibile si verifichi dopo 20-60 min),
Meccanismo di azione del danno
Per alcuni agenti dannosi i siti biochimici di attacco sono ben definiti (tossine
batteriche, cianuro inibisce la citocromo ossidasi) ma in generale le cause
precise che portano a morte cellulare non sono conosciute.
In generale si può dire che la glicolisi, il ciclo dell’acido citrico e la fosforilazione
ossidativa sono particolarmente vulnerabili. Indipendentemente dall’agente
scatenante le maggiori cause di morte sono:
A.
deplezione di ATP (prodotto dalla fosforilazione ossidativa e dalla glicolisi) e la
diminuita sintesi di ATP sono conseguenze comuni del danno ischemico e
tossico;
B.
ossigeno e radicali liberi derivati dall’ossigeno; questi si formano durante la
riduzione dell’ossigeno molecolare ad acqua;
C.
calcio intracellulare e perdita dell’omeostasi del calcio (intra < 0,1 mM; extra 1,3
mM). Mantenuto soprattutto all’interno dei mitocondri e reticolo
endoplasmatico da ATPasi associate alla membrana. Interruzione di ATP o
aumento non specifico della permiabiltà di membrana fanno aumentare Ca
intracellulare. Qs attiva numerosi enzimi (fosfolipasi; proteasi, ATPasi,
endonucleasi)
D.
Difetti della permeabilità di membrana
E.
Danno mitocondriale
Le maggiori cause di ipossia/anossia
1.
2.
3.
4.
Interruzione della disponibilità di
ossigeno (mancanza O2 nell’aria o
ostruzione delle vie aeree);
Inibizione della ossigenazione nei
polmoni (malattie respiratorie);
Inadeguato trasporto di ossigeno
nell’apparato circolatorio (disordini
circolatori, ischemia);
inibizione della respirazione cellulare
(anemia; intossicazione da monossido
di carbonio)
Ruolo dell’ossigeno nel danno
Danno da radicali liberi
Specie chimiche estremamente instabili, altamente reattive, con un singolo
elettrone spaiato in un orbitale esterno.
Si formano durante
Idrolisi dell’acqua da parte delle radiazioni ionizzanti;
Reazioni di ossido/riduzione nella normale fisiologia della cellula;
Metabolismo di chimici esogeni (farmaci, CCl4).
Formazione dei radicali liberi
Danno da radicali liberi
Meccanismo di danno dei radicali liberi
perossidazione dei lipidi di membrana;
modificazioni ossidative delle proteine;
lesioni del DNA.
Degradazione dei radicali liberi
Degradazione dei radicali liberi:
decadimento spontaneo;
decadimento accelerato da sistemi enzimatici (catalasi: presente nei
perossisomi e scompone il perossido di idrogeno ad ossigeno e acqua;
superossido dismutasi (SOD): presente in molti tipi di cellule converte il
superossido ad acqua ossigenata);
antiossidanti (glutatione, vitamine liposolubili A ed E, o idrosolubili C/acido
ascorbico);
proteine che trasportano o depostano –sequestrano- Fe e Cu: transferrina,
ferritina, lactoferrina e ceruloplasmina).
Degradazione dei radicali liberi da parte degli “spazzini”
Stress ossidativo e invecchiamento
è noto che una relativa iponutrizione
(non malnutrizione) allunga la vita del 50%
nell’animale da esperimento-topo- e
sembra anche nell’uomo.
Meccanismo di azione del danno da aumento del calcio
Meccanismo di azione del danno ischemico ed ipossico
Risposta della cellula al danno
La necrosi: morfologia della cellula
Definizione: Modificazioni morfologiche che seguono la morte cellulare in un
tessuto vivente.
L’aspetto morfologico della necrosi è il risultato di due processi che agiscono
insieme:
La digestione enzimatica delle proteine:
Autolisi (gli enzimi litici derivano dai lisosomi della stessa cellula)
Eterolisi (gli enzimi litici derivano dai lisosomi dei leucociti
sopraggiunti);
La denaturazione delle proteine;
Altre caratteristiche sono:
Aumento eosnofilia (perdita basofilia dovuta ad RNA);
Cambiamenti nucleari:
Cariolisi (il nucleo si dissolve, perdita della basofilia del nucleo);
Picnosi (riduzione delle dimensioni del nucleo e aumento basofilia)
Carioressi (il nucleo risulta frammentato in particelle)
La necrosi: morfologia del tessuto
Una volta che le singole cellule sono andate incontro alle alterazioni suddette,
l’insieme delle cellule necrotiche può assumere diversi aspetti morfologici:
Necrosi coagulativa ( il tessuto appare compatto, come cotto)
Prevale la denaturazione delle proteine;
Preservazione dei contorni cellulari per giorni;
Caratteristica della morte ipossica (miocardio);
Necrosi caseosa (il tessuto ha una consistenza soffice, che ricorda il
formaggio)
Tipica del tubercolo
Necrosi colliquativa (il tessuto appare semifluido)
Predomina la digestione enzimatica;
Perdita dei contorni cellulari;
Caratteristica del cervello.
Caratteristiche della necrosi
Caratteristiche dell’apoptosi
Esempi di apoptosi
Membrane interdigitali del
feto;
Sviluppo connessioni neuronali;
Ricambio cellulare dei villi
intestinali;
Rimozione cellule
ematopoietiche vecchie
Delezione linfociti T
autoreattivi nel timo
Eventi caratteristici dell’apoptosi
Caratteristiche biochimiche dell’apoptosi
Si tratta di un processo , che richiede espressione di geni specifici, finemente
controllato dalla cellula (oncogeni e onco-soppressori)
Taglio delle proteine;
Formazione di legami crociati fra le proteine;
Rottura del DNA (a livello internucleosomiale ad opera di endonucleasi);
Ricognizione fagocitaria (fosfatidilserina).
Necrosi ed apoptosi a confronto
