Cardiopatie eredo-familiari: stratificazione del rischio di

Forum
Morte Improvvisa:
stratificazione del rischio
Nelle cardiopatie
eredo-familiari
Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD
U.O.C. Cardiologia del P.O. di San Donà di
Piave (VE) – ULSS n. 10 “Veneto Orientale”
[email protected]
Indice degli argomenti
1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico
2. Le cardiopatie eredo-familiari
definiamole
l’albero genealogico
le basi genetiche
quando sospettarle
la caratterizzazione clinico-fenotipica per porre diagnosi
quali sono
3. La stratificazione del rischio di MI nei malati
4. Lo screening familiare: strumento di stratificazione del rischio di M.I.
5. Take Home Message
di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD
1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico
Morte naturale,
preceduta da improvvisa perdita di coscienza,
avvenuta entro 1 h (o 24 h) circa dall’inizio di eventuali sintomi.
Viene considerata morte improvvisa
anche
la morte naturale:
a - avvenuta in assenza di testimoni
b - o per la quale non vi sia una diagnosi
clinica e/o autoptica di certezza.
di Leonardo
Di Ascenzo
Indice degli argomenti
1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico
2. Le cardiopatie eredo-familiari
definiamole
l’albero genealogico
le basi genetiche
quando sospettarle
la caratterizzazione clinico-fenotipica per porre diagnosi
quali sono
3. La stratificazione del rischio di MI nei malati
4. Lo screening familiare: strumento di stratificazione del rischio di M.I.
5. Take Home Message
di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD
2. Le cardiopatie eredo-familiari - Definiamole
Sono quelle malattie che
ricorrono nei rami di una famiglia
e che possono coinvolgere
o il muscolo cardiaco
o il sistema ed i meccanismi di eccitoconduzione cardiaci
o le strutture valvolari
o i grandi vasi.
di Leonardo
Di Ascenzo
2. Le cardiopatie eredo-familiari – L’Albergo Genealogico
La semplice osservazione degli Alberi genealogici di
patologia ha consentito non solo di osservare che oltre il
50 % delle cardiomiopatie hanno un carattere familiare
ma anche di riconoscerne la modalità di trasmissione
alla prole:
1. Autosomica dominante (la più frequente)
(attenzione alle forme con penetranza incompleta)
2. Autosomica recessiva (es. Malattia di Naxos)
3. X-linked
(F →M con F sane e M affetti; attenzione forme femminili
fruste o tardive; esempi sono la Malattia di Fabry – fenotipo
ipertrofica e la Distrofia di Duchenne – fenotipo dilatativa)
4. Mitocondriali-matrilineari
(F→ F o M ma mai M→F o M; esempi le cardio-encefalomiopatie mitocondriali)
di Leonardo
Di Ascenzo
2. Le cardiopatie eredo-familiari – Le Basi genetiche
Da circa una ventina di anni sono state riconosciute le basi genetiche
di queste malattie e si sono cominciati a riconoscere i
Geni causativi,
i primi dei quali sono stati riconosciuti nella cardiomiopatia ipertrofica Jarcho et al. 1989
Il pz. probando porta all’attenzione clinica non solo il suo caso, ma
la stessa famiglia, nella quale oggi si possono riconoscere ben 4
gruppi di individui:
1. i malati,
2. i malati asintomatici e quindi inconsapevoli,
Screening clinico
3. i parenti con alterazioni clinico/strumentali potenzialmente
predittive di malattia ma non sufficienti per la diagnosi,
4. membri genotipicamente affetti ma fenotipicamente ancora sani
(questi ultimi erano pz. sconosciuti prima dell’avvento della genetica e
non potevano essere stratificati correndo il rischio di M.I. come prima ed unica
manifestazione di malattia)
Test genetici
2. Le cardiopatie eredo-familiari – Quando sospettarle
Quando di fronte ad un pz. Con stimmate cliniche di una delle cardiopatie
eredo-familiari l’ Anamnesi familiare documenti:
a)
casi noti di cardiopatia
b)
casi di scompenso cardiaco di origine non determinata
c)
casi di M.I. soprattutto se giovanile
d)
storia di aritmie
e)
storia di impianto di P.M. in giovane età
f)
disordini neuromuscolari o sensoriali
g)
storia di sincopi inspiegate e recidivanti
In caso di presenza di uno degli elementi anamnestici di cui sopra si dovrà cercare di
ricostruire l’ Albero genealogico possibilmente per almeno tre generazioni, dato che
già ci consentirà di riconoscerne o almeno ipotizzarne la modalità di trasmissione.
di Leonardo
Di Ascenzo
2. Le cardiopatie eredo-familiari
Corretta caratterizzazione clinico / fenotipica per porre diagnosi
deve essere precisa
deve considerare l’obiettività generale del pz.
Per il clinico un equilibrato e fattibile approccio al Test Genetico passa oggi per un
percorso clinico mirato all’indagine di marcatori clinici cardiaci ed extracardiaci,
capaci di orientare il test genetico stesso.
Tuttavia l’avanzamento di nuove tecnologie per le attività di sequenziamento (highthroughput) consentirà la screening di tutti i geni malattia noti.
di Leonardo
Di Ascenzo
2. Le cardiopatie eredo-familiari
Corretta caratterizzazione clinico / fenotipica per porre diagnosi
Esempio 1 – Fenotipo «Ipertrofica»
La compresenza di :
1- Sintomi neurologici generalizzati tipo dolore
2- Angiocheratomi Cutanei
3 - Proteinuria ed insufficienza renale
4- Ictus cerebri
Può portare al sospetto clinico ed alla diagnosi di Malattia di Fabry.
Stratificazione del
Rischio di M.I.:
può essere
suscettibile di
trattamento con
enzima umano
ricombinate.
Malattie genetica caratterizzata da deficit dell’enzima α-galattosidasi A, con
accumulo multi-organo di glicosfongolipidi.
Esempio 2 – Fenotipo «Ipertrofica»
La compresenza di :
1- riconoscimento di Amiloidosi ereditaria
2- riscontro della mutazione della transtiretina (TTR)
di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD
Stratificazione del
Rischio di M.I.:
Possibili
indicazioni a
trapianto
di cuore e fegato
2. Le cardiopatie eredo-familiari – Quali sono
Cardiomiopatie
• ipertrofica
(familiare in oltre il 70 %, 12 geni))
• dilatativa
(familiare fino al 50 %, almeno 40 geni)
• aritmogena (familiare in oltre il50 %, 8 geni)
• restrittiva
• ventricolo sinistro non compatto
Canalopatie
• sindrome di Brugada
• sindrome del QT lungo
• sindrome del QT corto
• sindrome catecolaminergica
Definizione ESC di Cardiomiopatia
Eur Heart J 2008; 29: 270-276:
malattie del miocardio nelle quali il
muscolo cardiaco è strutturalmente e
funzionalmente anormale, in assenza di
condizioni patologiche quali la malattia
coronarica aterosclerotica, l’ipertensione
arteriosa, le valvulopatie o le cardiopatie
congenite di grado sufficiente a causare le
anomalie miocardiche osservate.
Definizione AHA di Canalopatie
Circulation 2006; 113: 1807-1816:
cardiomiopatie primitive genetiche.
Blocco Atrio-Ventricolare familiare:
progressiva fibrosi del fascio di His e della branche per mutazione del canale del sodio
Prolasso Valvolare Mitralico (gene legato al cromosma X codifcante per la filamina A)
Dissezione aortica
Bicuspidia aortica
di Leonardo
Di Ascenzo
Indice degli argomenti
1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico
2. Le cardiopatie eredo-familiari
definiamole
l’albero genealogico
le basi genetiche
quando sospettarle
la caratterizzazione clinico-fenotipica per porre diagnosi
quali sono
3. La stratificazione del rischio di MI nei malati
4. Lo screening familiare: strumento di stratificazione del rischio di M.I.
5. Take Home Message
di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD
3. Cardiomiopatia ipertrofica
di Leonardo Di Ascenzo
3. Cardiomiopatia dilatativa
di Leonardo Di Ascenzo
Cardiomiopatia dilatativa - I
Genetica: nel 30 – 50 % dei casi1
Familiare se:
- presente in due o più membri della stessa famiglia
- o in presenza di un familiare con storia di M.I. < 35 anni 2
Esordio clinico: tipico, non esclusivo, dell’età adulta (3050 anni).
Geni: 40 diversi che codificano per proteine di
citoscheletro, sarcomero, dischi Z, membrana nucleare,
desmosomi, canali ionici, fattori trascrizionali, geni
mitocondriali 3
Trasmissione: Aut. dominante ma anche recessiva ed Xlinked
1.
2.
3.
Burkettt EL et al. Clinical and genetic isues in familial dilated cardiomyopathies. Am Heart J
2001; 141: E1
Mestroni L et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. Eur Heart J
1999; 20: 93-102
Watkins H et al. Inherited Cardiomyopathies. N Engl J Med 2011; 364: 1643-56.
di Leonardo
Di Ascenzo
Il Rischio di M.I. nei malati di Cardiomiopatia dilatativa - II
Mortalità: a 5 anni è del 20 % per M.I. (50 % per aritmie ventricolari, il
restante 50 % da bradicardia, embolia polmonare, dissociazione elettromeccanica)
Presentazione:
- Aritmie ventricolari asintomatiche e sintomatiche sono frequenti
- Sincope con M.I. come prima manifestazione è infrequente
Rischio di M.I.: è maggiore nei pz. con indicatori di malattia avanzata,
quando è maggiore anche la mortalità per tutte le cause.
Indicatori prognostici strumentali (non potenti): Frazione di Eiezione *, il
Volume Tele-Diastolico, l’età, l’iponatriemia, la pressione di incuneamento
polmonare, ipotensione sistemica, la fibrillazione atriale.
* FE < 20 % spesso non ha un valore predittivo positivo elevato per M.I.
Indicatori prognostici clinici (più potenti): sincope, TVNS in soggetti con
miglior F.E.
Non utili: Studio Elettrofisiologico.
1.
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias
and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8: 746-837
di Leonardo
Di Ascenzo
3. Cardiomiopatia aritmogena
di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD
Cardiomiopatia aritmogena – Aspetti generali
In chi va sospettata?: nei giovani maschi con storia di
sincopi o presincopi,
vertigini,
palpitazioni da sforzo
con disfunzione biventricolare (più rara e in più adulti)
Aritmie:
Ventricolari tipo Blocco di Branca Sinistra da sforzo fisico.
Diagnosi differenziale: va posta rispetto alle Tachicardie Ventricolari dal tratto di
efflusso del Ventricolo destro, le quali non presentano mai l’onda epsilon all’ECG di
base, sono più frequenti nelle femmine, possono essere indotte dall’infusione di
isoproterenolo.
Come si manifesta: Spesso la prima e ultima manifestazione di malattia è la M.I.
con incidenza annua dallo 0,08 al 9 %; è una malattia evolutiva→F.U. sia dei
malati che dei portatori “sani” delle mutazioni geniche causative
Trasmissione: autosomica dominante prevalente o recessiva nelle più rare forme
cardiocutanee (Sdr. di Naxos e di Carvajal); penetranza incompleta.
di Leonardo
Di Ascenzo
Cardiomiopatia aritmogena – La genetica
8 geni identificati dal 1988 Thiene et al. :
1. il gene che codifica per il recettore rianodinico (RyR2)
2. il gene che codifica per il fattore di crescita trasformante
(TGFβ3)
3. cinque geni che codificano per le proteine desmosomiali:
plakofillina-2 (PKP2)
desmoplakina (DSP)
desmogleina-2 (DSG2)
desmocollina-2 (DSC2)
plakoglobina (JUP)
Attenzione!! Il test genetico è spesso complicato dall’identificazione
di eterozigosità doppie o composte o anche triple: alcuni dei geni
malattia, come PKP2, sono ipervariabili; varianti, anche descritte in
passato, specie missenso, si sono rivelate in seguito essere
polimorfismi neutri senza significato patologico. E’ quindi con
estrema cautela che ci si muove oggi nel campo delle basi genetiche
della ARVC. Fressart V et al. Europace 2010; 12: 861-8.
di Leonardo
Di Ascenzo
Il rischio di M.I. nei malati di Cardiomiopatia aritmogena
B.B.dx incompleto > 110 ms (33 %) – QRS dispersione > 40 ms
T neg
T neg
T neg
Onda ε (29 %):
potenziali di bassa ampiezza collocati all’inizio del tratto ST e
rappresentano un ritardo dell’attivazione ventricolare di alcune fibre
miocardiche del ventricolo destro. Portata all’estremo può assumere
l’aspetto di un’onda R’ anomala nelle derivazioni V1 – V3.
Potenziali tardivi sono registrati al SAECG > 50 % dei casi
di Leonardo
Di Ascenzo
Cardiomiopatia aritmogena – Stratificazione del rischio di M.I. - I
Rischio di Morte Improvvisa
è maggiore in:
1. soggetti con storia familiare di almeno una M.I.
2. soggetti con storia di sincopi
3. in presenza di coinvolgimento biventricolare
4. in presenza di grave interessamento del V. dx
5. dimostrazione CARTO di ampia “cicatrice
elettroanatomica” Corrado et al.
6. in presenza di QRS dispersione all’ECG
In questa patologia la Stratificazione del Rischio di Morte Improvvisa
passa fondamentalmente attraverso una diagnosi precoce e familiare (su
base genetica) al fine di seguire nel tempo i malati ed i portatori del gene
data l’evolutività della malattia.
di Leonardo
Di Ascenzo
Cardiomiopatia aritmogena – Stratificazione del rischio di M.I. - II
Classe I
1. ICD indicati nei soggetti in terapia con TVS o FV documentate.
(Livello di evidenza B)
Classe IIa
1. ICD può essere considerato nelle forme avanzate, quelle con
coinvolgimento del ventricolo sinistro, storia di M.I. in famiglia, in
caso di sincope inspiegata. (l.e. C)
2. Amiodarone ed il Sotalolo posso essere considerati in caso di TVS
o FV quando non si possa impiantare l’ICD. (l.e. C).
3. Ablazione può essere considerata come terapia aggiungtiva nella
gestione dei pz. con TV ricorrenti nonostante la terapia medica.
(l.e. C).
Classe II b
Test elettrofisiologici possono essere usati nella stratificazione del
rischio di M.I.. (l.e. C).
1.
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias
and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8: 746-837
di Leonardo
Di Ascenzo
3. Cardiomiopatia restrittiva
di Leonardo Di Ascenzo
Cardiomiopatia restrittiva – Valore clinico della diagnosi genetica
Diagnosi fenotipica precisa: per non confonderla con forme di c. ipertrofica
Caratteristiche fenotipiche:
- Fisiologia ventricolare restrittiva,
- Volumi diastolici normali o ridotti
- Volumi sistolici normali o ridotti
- Spessore ventricolare nella norma.
Sottogruppi:
I. Desminopatie
si associa immancabilmentea blocco AV
messaggio per il clinico: necessità di PM, evoluzione maligna verso
forme terminali di scompenso che richiedono il trapianto cardiaco.
II. Troponinopatie
messaggio per il clinico: elevato rischio di aritmie ventricolair e M.I.
di Leonardo
Di Ascenzo
3. Le canalopatie
di Leonardo Di Ascenzo
Le canalopatie – Elementi comuni
In tutte il primo elemento prognostico in termini di M.I. è rappresentato dalla
“severità” delle alterazioni ECGrafiche di base:
1. Sdr. del QT lungo → quando il QTc > 500 ms
2. Sdr. di Brugada → presenza spontanea di sopraslivellamento basale
del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre
L’ ICD trova indicazione di classe I in prevenzione secondaria.
Dibattuta è l’indicazione in prevenzione primaria data la giovane età dei malati.
Anche considerando che nelle Sdr. del QT lungo e Catecolaminergica la terapia
beta-bloccante (classe I) si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di eventi.
Nella Sdr. di Brugada non vi è una terapia farmacologica efficace e quindi si deve
ricorrere all’impianto di ICD nei pz. ad alto rischio.
Le informazioni genetiche hanno un valore nella stratificazione del rischio
di Leonardo
Di Ascenzo
Sindrome del QT lungo
Trasmissione:
- più comune è quella autosomica dominante Romano-Ward e
Timothy syndrome
- più rara e più severa è quella autosomica recessiva (sdr. di Jervell
Lange-Nielsen)
Geni:
- 7 codificano per subunità di canali ionici (LQT1-8)
- 1 codifica per una proteina di ancoraggio implicata nel
posizionamento dei canali ionici sulla mebrana cellulare (JLN1-2)
Esordio sintomatico: età media intorno ai 12 anni anche con M.I.
Aritmie: Tachicardie Ventricolari Polimorfe o Torsioni di punta
di Leonardo
Di Ascenzo
Sindrome del QT lungo – Stratificazione del Rischio
1. QTc > 500 ms → sintomatici entro i 40 anni di vita
2. i sopravvissuti ad un arresto cardiaco hanno un RR di 12,9 di un 2° evento
3. il rischio è aumentato nel periodo post-partum
4. a maggior rischio sono i soggetti con Sdr. di Jervell Lange-Nielsen ed altre sdr.
omozigote e quando vi sia associata una sindactilia.
5. LQT1 (durante esercizio e nuoto) e LQT 2 (durante riposo o forti emozioni)
con QTc > 500 ms
6. maschi con LQT3 (durante il riposo e/o il sonno)
7. β-bloccanti sono efficaci in LQT1 mentre solo parzialmente in LQT 2 e 3.
Nota bene: la storia di M.I. familiare non stratifica il rischio
Analisi genetiche: sono dunque fondamentali nella Sdr. del QT lungo tanto che i
portatori di mutazioni, anche se non sintomatici e/o evidenti all’ECG, vanno:
a) trattati con β-bloccanti,
b) educati sullo stile di vita,
c) informati in merito alla possibilità di trasmettere
il genotipo alterato alla prole
di Leonardo
Di Ascenzo
Sindrome del QT corto
Definizione:
- descritta per la prima volta nel 2000 da Gussak et al. QT 260 – 275
ms con onde T strette ed appuntite
- nel 2003 Gaita et al. QTc < 300 ms con QT < 280 ms
- attualmente non vi è un accordo se la definizione debba basarsi sul
QT o sul QTc né su quali siano sensibilità/specificità dei differenti
intervalli
- non sono noti parametri clinici per la diagnosi
- la diagnosi va confermata con l’analisi genetica
Geni: 3 e codificano per subunità di canali ionici del potassio
(SQTS1 - KCNH2, SQTS2 - KCNQ1, SQTS3 - KCNJ2)
Nella forma SQTS1-KCNH2 la chinidina ha dimostrato di ridurre
l’inducibilità di aritmie ventricolari allo studio elettrofisologico ma non è
nota l’efficacia a lungo termine ciò nonostante la genetica ancora non
contribuisce alla stratificazione del rischio.
Portatori sani: il rischio di eventi cardiaci non è noto
di Leonardo
Di Ascenzo
Sindrome di Brugada – Caratteristiche
Trasmissione: autosomica dominante
Espressione:
il 90 % degli individui con ECG diagnostico sono Maschi
Geni:
1 solo codificante per il canale del sodio (SCN5A)
identificati anche loci non-SCN5A ma i geni sono ancora ignoti
Presentazione:
sincope o arresto cardiaco ricorrono prevalentemente nei maschi
tra la 3° e la 4° decade di vita
sono descritti arresti cardiaci anche in neonati e bambini
Fattori predisponenti l’arresto cardiaco: febbre .
1.
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias
and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8: 746-837
di Leonardo
Di Ascenzo
Sindrome di Brugada – Stratificazione del Rischio
Storia familiare: non sembra avere valore.
ECG:
chi presenta un pattern ECG tipo Brugada spontaneo presenta un
rischio maggiore di arresto cardiaco
Sintomi:
soggetti con storia di sincope e pattern ECG tipico presentano un
rischio 6 volte più alto di arresto cardiaco rispetto agli asintomatici
Elettrofisiologia
Brugada et al. Indicano un valore predittivo negativo del 93 % a 3 anni
Priori et al. Propongono una stratificazione semplicemente basata su
sintomi ed ECG di base
Aritmie ventricolari: TV o FV a riposo o nel sonno; non presentano
TVNS o BEV isolati all’Holter.
Analisi genetiche: utili per i pz. asintomatici per riconscere precoci
evidenze di malattia ed ai fini di un counselling genetico ma non
per la stratificazione del rischio.
di Leonardo
Di Ascenzo
Sindrome di Brugada – Raccomandazioni ACC/AHA/ESC
Classe I
ICD è indicato nei pz. con arresto cardiaco
Classe IIa
1. ICD è ragionevole pz. con ST basalmente elevato in V1, V2 o V3
che hanno sincopato con o senza mutazione dimostrata nel gene
SCN5
2. monitoraggio clinico per coloro che presentano l’elevazione del
tratto ST indotta
3. ICD è ragionevole per pz. con TV documentate anche se non
determinanti arresto
4. L’isoproterenolo può essere usato in uno storm elettric
Classe II b
Studio elettrofisiologico può essere considerato per la stratificazione
dei pz. asintomatici con ST sopraelevato basale con o senza
mutazioni del gene SCN5A
Chinidina può essere ragionevole per il trattamento di storm elettrici
Per tutte le indicazioni il livello di evidenza è C.
1.
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias
and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8: 746-837
di Leonardo
Di Ascenzo
Tachicardie ventricolari polimorfe catecolaminergiche - I
Classe I
1. β-bloccanti indicati nei soggetti con diagnosi clinica al test da
sforzo.
2. ICD in associazione ai beta-bloccanti è indicato in prevenzione
secondaria.
Classe IIa
1. β-bloccanti sono indicati nei bambini portatori delle mutazioni
genetiche anche se non clinicamente sintomatici
2. ICD con i β-bloccanti può essere utilizzato nei pz. con sincopi con
TVS intercorse in terapia.
Classe II b
β-bloccanti possono essere considerati negli adulti portatori delle
mutazioni genetiche anche se non clinicamente sintomatici
1.
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias
and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8: 746-837
di Leonardo
Di Ascenzo
Tachicardie ventricolari polimorfe catecolaminergiche - II
Aritmie: insorgono durante sforzo o emozioni.
Esordio: per lo più avviene in età giovanile.
Trasmissione:
autosomica dominante (50 % mutazione del
gene del recettore rianodinico (RyR 2) responsabile del
rilascio del Ca dai depositi del reticolo sarcoplasmatico)
trait autosomico recessivo (mutazione del
gene codificante la calsequestrina (CASQ2)
Valore dell’analisi genetica:
Classe IIa
1. β-bloccanti sono indicati nei bambini portatori delle
mutazioni genetiche anche se non clinicamente sintomatici
Classe II b
β-bloccanti possono essere considerati negli adulti portatori
delle mutazioni genetiche anche se non clinicamente
sintomatici
di Leonardo
Di Ascenzo
Indice degli argomenti
1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico
2. Le cardiopatie eredo-familiari
definiamole
l’albero genealogico
le basi genetiche
quando sospettarle
la caratterizzazione clinico-fenotipica per porre diagnosi
quali sono
3. La stratificazione del rischio di MI nei malati
4. Lo screening familiare: strumento di stratificazione del rischio di M.I.
clinico
genetico
applicato ad alcune cardiopatie eredo-familiari
5. Take Home Message
di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD
4. Lo screening familiare – Lo screening clinico
1. La screening familiare è indicato in tutti i familiari di 1° grado di un pz. (probando)
con cardiomiopatia, a meno che non sia stata dimostrata con certezza una causa
acquisita/non genetica.
2. Lo screening va eseguito “a cascata” nei familiari trovati positivi allo screening
clinico o genetico.
3. Deve comprendere sempre: ECG, ecocardiogramma e visita clinica. Analisi di 2°
livello (monitoraggio Holter, stress-test, ECG ad alta sensibilità) solo in casi selezionati.
4. Età di inizio: 10-12 anni per tutte le forme, alla nascita per il v. sinistro non compatto.
5. Frequenza: ogni 24 mesi dai 10 fino ai 20 anni di età; ogni 5 anni dai 20 fino ai 50-60
anni di età. (si considerino i fenotipi età dipendenti)
6. Timing, frequenza e modalità dello screening possono essere individualizzati in base
a specifiche caratteristiche cliniche, familiari o in base a particolari necessità individuali
(es. pianificazione di una gravidanza, idoneità ad attività sportiva).
7. Lo screening può essere interrotto precocemente qualora il soggetto sia esente da
malattia e non sia stata riscontrata la mutazione causale presente
nel probando.
Riferimento: Eur Heart J 2010 Nov; 31(22): 2715-26
di Leonardo
Di Ascenzo
4. Lo screening familiare – Lo screenig genetico
Eur Heart J 2010 Nov; 31(22): 2715-26
di Leonardo
Di Ascenzo
Indagine genetica nella Cardiomiopatia dilatativa
Ha un valore per confermare il carattere familiare e quindi sottoporre a
screening (direi ecocardiografico) anche i familiari asintomatici.
L’indagine genetica ha un una buona probabilità di “genotipizzare”
(oggi intorno al 30 %) nelle forme associate a:
a) Blocco AV (laminopatie), aumentato rischio di M.I. anche per FE ancora non severamente
depresse per cui vi è indicazione ad impianto di PM con funzione di ICD. N Engl J, Med 2006; 354: 209-210
b) Aumento delle CPK in contesto X-linked (distrofinopatie ed emerinopatie)
c) Granulocitopenia ciclica con LVNC (tafazzinopatie X-linked)
d) Lattacidemie (forme a trasmissione mitrocondriale matrilineare)
e) Sordità (epicardinopatie autosomiche dominanti)
f) Cataratta giovanile autos. dom. (mutazioni del gene CRYAB)
Per indirizzare i test genetici il cardiologo clinico deve porre molta
attenzione alla valutazione clinica globale del pz. e della sua famiglia,
nella quale i membri affetti possono presentare la malattia in fasi evolutive
diverse o mostrare tratti fenotipici vari nei diversi membri.
di Leonardo
Di Ascenzo
Dissezione aortica
di Leonardo Di Ascenzo
Dissezione Aortica
Più di una sono le patologie congenite/ereditarie e quindi familiari che
possono essere complicate da Dissezione Aortica con M.I..
1. Sindrome di Marfan (diagnosi mediante Criteri di Ghent)
mutazione sul gene fibrillina 1 (FBN1)
La stratificazione del Rischio di M.I. nelle forme frustre passa attraverso il test genetico
2. Sindrome di Loyes-Dietz (fenotipo simile al Marfan)
mutazioni nei geni TGFBR1 (alterazioni scheletriche più accentuate e
coinvolgimento vascolare più precoce) e TGFBR2 (fenotipo meno severo)
3. Sindrome di Ehlers-Danlos (iperelasticità cutanea e iperlassità legamentosa)
tipo IV o “vascolare” presenta un difetto nella produzione del procollagene di tipo
III (rischio di rottura arteriosa, aneurismi, dissecazioni)
4. Dissecazione aortica familiare
mutazione nel gene ACTA2 (codifica per l’α-actina delle cellule muscolari lisce)
mutazione del gene MYH11 (codifica la catena pesante della miosina)
di Leonardo
Di Ascenzo
Bicuspidia Aortica
di Leonardo Di Ascenzo
Bicuspidia aortica
Frequenza: circa il 2 % nella popolazione.
Trasmissione: può presentarsi in forma familiare con trasmissione tipo
autosomico dominante.
Genetica: uno dei geni legati alla forma familiare è NOTCH1, le cui
mutazioni comportano, oltre alla presenza di aorta bicuspide, anche
calcificazioni delle cuspidi
Clinica: può essere considerata una condizione benigna nell’età
giovanile, tuttavia con l’aumentare dell’età emergono rischi consistenti di
complicazioni. Il meccanismo di M.I. è la dissezione aortica.
Screening familiare: ecocardiografico nei familiari di pz. Giunti
all’attenzione per bicuspidia aortica familiare.
1.
Garg V et al. Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease. Nature 2005; 437: 270-4.
di Leonardo
Di Ascenzo
Indice degli argomenti
1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico
2. Le cardiopatie eredo-familiari
definiamole
l’albero genealogico
le basi genetiche
quando sospettarle
la caratterizzazione clinico-fenotipica per porre diagnosi
quali sono
3. La stratificazione del rischio di MI nei malati
4. Lo screening familiare: strumento di stratificazione del rischio di M.I.
clinico
genetico
applicato ad alcune cardiopatie eredo-familiari
5. Take Home Message
di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD
5. Take Home Message
Nelle cardiopatie eredo-familiari, più che in altre forme di malattie
cardiovascolari, il dovere dello specialista cardiologo non si esaurisce nel
formulare una diagnosi precisa ed impostare un adeguato trattamento e follow-up
del soggetto malato ma si continua nel fornire valide informazioni sulle possibili
implicazioni della patologia a livello personale e familiare e sociale.
Al cardiologo, nella sua pratica clinica, non è richiesto di espletare percorsi
diagnostico-terapeutici-assistenziali tali da portare alla diagnosi genetica
ma semplicemente di cominciare a spostare l’attenzione dal paziente
singolo alla sua famiglia, di applicare nelle proprie valutazioni, non solo le
conoscenza cardiologiche cuore-specifiche, ma quelle cliniche più ampie e
d’insieme, perché il pz. con cardiopatia eredo-familiare non è solo il cuore
ma anche la sua famiglia. Arbustini E et al.
di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD
Grazie per la Vostra
cortese attenzione!
[email protected]
Scoletta del Santo, Padova
Francesco Vecellio, 1511
Miracolo dell’Avaro
Il cuore dell’avaro viene ritrovato dal cerusico
là dove la sua anima era rimasta per tutta la vita:
non nel corpo umano ma nel forziere, tra i suoi denari.
Per gentile concessione
dell’Arciconfraternita di sant’Antonio di Padova
Rischio di M.I. nei malati di Cardiomiopatia ipertrofica - I
Malattia genetica relativamente diffusa: incidenza 1 / 500 nati vivi
In almeno il 50 % dei soggetti affetti si possono riconoscere i geni
causativi. Circa 500 diverse mutazioni:
> 75 % il gene coinvolto è quello della catena pesante della miosina
(MYH7) o della proteina C legante la miosina (MYBPC3)
10-15 % mutazioni su geni che codificano per il complesso della
troponina (TNNT2, TNNI3, TPM1).
Trasmissione: usualmente autosomica dominante,
Espressività: variabile
Penetranza: incompleta
L’età di insorgenza delle forme sarcomeriche è quella puberale.
Può rappresentare la manifestazione clinica di forme patologiche
sindromiche come la Malattia di Fabry e la Malattia di Danon (con
trasmisisone X-linked) oppure più raramente, parte di disordini
mitocondriali.
di Leonardo
Di Ascenzo
2. Le cardiopatie eredo-familiari – Il test genetico
Quando e/o Perché è appropriato?
1. Per la diagnosi eziologica.
2. Nel probando, come condizione indispensabile per
un’eventuale screening di genetica molecolare nei familiari.
3. Nei familiari di un pz. con cardiomiopatia, nel caso in cui
sia stata identificata una precisa mutazione causale nel
probando.
4. Per la stratificazione prognostica in un paziente con
cardiomiopatia.
5. Da considerare solo in casi selezionati, con caratteristiche
fenotipiche suggestive di particolari mutazioni (es.
laminopatie o Mrb. di Fabry).
Riferimento: Eur Heart J 2010 Nov; 31(22): 2715-26
di Leonardo
Di Ascenzo