Estrogeni
Sono prodotti dall’ovaio, dalla corteccia surrenale, placenta e testicoli;
Le ovaie sede normale di produzione degli estrogeni, sono sostituite durante
la gravidanza dalla placenta.
ipotalamo
GnRh
LH-RH
ipofisi
LH
progesterone
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FSH
ovaie
estrogeni
1
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2
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Biosintesi degli estrogeni
O
O
Aromatasi
HO
HO
Estrone
Androstendione
OH
O
Aromatasi
HO
O
Testosterone
Estradiolo
L’aromatizzazione avviene ad opera del complesso enzimatico costituito dalla proteina
Citocromo P450 e da NADPH-citocromo P450 reduttasi
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Estrogeni naturali
CH3
O
CH3
OH
H
HO
HO
ESTRONE (33%)
ESTRADIOLO (100%)
CH3
OH
H
OH
HO
ESTRIOLO (1.6%)
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Metabolismo
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Metabolismo degli estrogeni
CH3
R
HO
ESTROGENO
-2/4 idrossilasi
-COMT
-2/4 idrossilasi
-COMT
CH3
CH3
R
R
H3C
O
HO
HO
OCH3
2-METOSSIESTROGENO
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4-METOSSIESTROGENO
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Relazione struttura-attività
CH3
OH
H
HO
ESTRADIOLO
•Fondamentale l’aromaticità dell’anello A e l’OH in C3 e C17b.
•Non necessaria la struttura steroidea.
•Sostituzioni in C1 riducono l’attività.
•Sono tollerate sostituzioni in C2, C4, C11b.
•Modificazioni in C17a e C16.
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Estrogeni semisintetici a struttura steroidea
CH3
OH
CH3
C
OH
C
CH
CH
H3CO
HO
ETINIL ESTRADIOLO
MESTRANOLO
Il gruppo etinile riduce il metabolismo del farmaco nello stomaco
pertanto la molecola può essere somministrata per via orale
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Esteri dell’estradiolo
PROFARMACI
CH3
OR
H
HO
Estradiolo 17-valerato
Estradiolo 17-Ciclopentilpropionato
Per via parenterale i profarmaci formano un deposito sottocutaneo,per idrolisi liberano
l'estrogeno attivo. Hanno un'azione prolungata nel tempo (fino a 4 settimane).
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Estrogeni a struttura non steroidea
OH
OH
HO
HO
Dienestrolo
Dietilstilbestrolo
H3CO
OCH3
Clorotrianisene
Cl
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H3CO
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Ipotesi di Schuler
La distanza fra le funzioni ossigenate dell’estrone e del dietilstilbestrolo
varia da 10,3 a 12,1 Å.
Sono proposti 2 modelli d’interazione ligando-recettore:
1. La regione del recettore che lega l’anello D è flessibile;
2. Una molecola d’acqua colma la differenza nelle distanze O-O
OH
HO
OH
HO
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Usi clinici degli estrogeni
•Ipogonadismo primario: carenza di estrogeni dovuta ad insufficienza
primitiva delle ovaie o a menopausa.
•Trattamento dei sintomi della menopausa.
•Amenorrea e dismenorrea.
•In associazione ai progestinici come contraccettivi orali.
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Antagonisti degli estrogeni
Utilizzati per la terapia del tumore al seno estrogeno-dipendente.
Si dividono in tre categorie principali:
•Antagonisti “impeded”
•Antagonisti trifeniletilenici
•Inibitori delle aromatasi
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Antagonisti “impeded”
Interagiscono con i recettori per gli estrogeni, ma si dissociano
troppo rapidamente per dare effetti rilevabili; se presenti in
adeguata concentrazione, possono però competere con
l’estradiolo ed impedire che esplichi la sua attività.
CH3
OH
H
OH
HO
Estriolo
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Antagonisti trifeniletilenici:
Formano complessi stabili con i recettori degli estrogeni. La loro
struttura è correlabile con gli estrogeni non steroidei.
H3CO
OCH3
Clorotrianisene
attività estrogenica
Cl
H3CO
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Antagonisti trifeniletilenici
N
N
O
O
Cl
Tamoxifene
anti-estrogeno
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Clomifene
anti-estrogeno
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Inibitori dell’aromatasi
•Bloccano la conversione degli androgeni in estrogeni.
•Trovano impiego terapeutico nel controllo della funzione riproduttiva e
nel trattamento del cancro estrogeno-dipendente.
CH3
O
CH3
S.A.R.
- I migliori inibitori sono analoghi del sub-strato.
-Solo modeste variazioni sull’anello A e in C-19.
O
OH
4-Idrossiandrostendione
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Inibitori dell’aromatasi
H3C
N
O
NH
O
H2N
N
N
N
N
N
Aminoglutetimide
NC
NC
CN
CN
Anastrazolo
Letrozolo
•Inibizione selettiva dell’aromatasi in tutti i tessuti.
•Sono impiegati nel trattamento del tumore avanzato del seno nelle donne
in postmenopausa dopo terapia con tamoxifene.
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