12-Terapia

Terapia dei tumori
Chirurgia
Radioterapia
Chemioterapia
Chirurgia
Radioterapia
Raggi X
raggi 
neutroni
protoni
Brachiterapia (inserzione di materiale radioattivo nel tumore):
per esempio nel carcinoma prostatico
Somministrazione di radioisotopi al tumore per via sistemica:
per esempio nel carcinoma della tiroide
Chemioterapia
Antagonisti dei folati
esempio: methotrexate
Inibitore della diidrofolato-reduttasi (DHFR)
diminuisce la concentrazione cellulare
di dTTP
Amplificazione della DHFR
mutazione della DHFR
ridotto ingresso attraverso il
sistema di trasporto
Chemioterapia
Antimetaboliti di
purine e pirimidine
es.: 5-fluorouracile (5-FU)
Incorporazione nell'RNA
Incorporazione nel DNA come FdUMP
Blocca la timidilato sintasi
Ridotta conversione alla
forma nucleotidica
Aumento dell'attivita' della
diidropirimidina deidrogenasi
Ridotto trasporto
Chemioterapia
Alchilanti
esempio: ciclofosfamide
Profarmaco
Metilazione del DNA
Formazione di legami crociati
fra le eliche del DNA
Ridotto trasporto
Detossificazione (p. es. aumento
del glutatione intracellulare)
Chemioterapia
Inibitori delle topoisomerasi
esempio: etoposide
Danno al DNA con meccanismo
non completamente chiarito
Espulsione del farmaco
dalla cellula (MDR1)
Mutazioni delle topoisomerasi
Chemioterapia
Anti-microtubuli
esempio: vincristina
Interferenza con l'apparato mitotico
Espulsione del farmaco
dalla cellula (MDR1)
Mutazioni delle tubuline  e 
Nuovi approcci terapeutici:
sfruttamento razionale delle conoscenze acquisite
Terapia farmacologica
Quali molecole sono potenziali bersagli per farmaci razionali?
In generale, oncosoppressori NO, oncogeni SI
Gleevec nel trattamento della leucemia mieloide cronica
Iressa e Tarceva inibiscono la chinasi dell'EGFR
Inibitori delle cdk, chinasi regolatrici del ciclo cellulare
Inibitori della telomerasi
Terapia farmacologica: synthetic lethality
Terapia farmacologica: synthetic lethality
Study Phase
Most clinical trials are designated as phase I, II, or III, based on the type of questions that
study is seeking to answer:
In Phase I clinical trials, researchers test a new drug or treatment in a small group of
people (20-80) for the first time to evaluate its safety, determine a safe dosage range, and
identify side effects.
In Phase II clinical trials, the study drug or treatment is given to a larger group of people
(100-300) to see if it is effective and to further evaluate its safety.
In Phase III studies, the study drug or treatment is given to large groups of people (1,0003,000) to confirm its effectiveness, monitor side effects, compare it to commonly used
treatments, and collect information that will allow the drug or treatment to be used safely.
These phases are defined by the Food and Drug Administration in the Code of Federal
Regulations
Terapia genica
Quali molecole sono potenziali bersagli per la terapia genica?
In generale, oncosoppressori SI, oncogeni NO
Terapia genica dei tumori: tutti gli studi clinici in corso al 29/3/11
Strategia: chemioprevenzione
(protezione del midollo osseo)
Multiple Drug Resistance
Chemioterapia
ad alte dosi
Virus oncolitici
normale
NO replicazione
sopravvivenza
tumorale
replicazione
lisi
Selettivita' per i tumori (virus oncolitici)
Y
ITR
E1A promoter
E1A
E1B
Virus selvatico: ampio tropismo
Y
ITR
E1A promoter
E1A
E1B
Delezione di E1B: tropismo ristretto ai tumori
Y
ITR
PSA promoter
E1A
E1B
Promotore prostata-specifico: tropismo ristretto a cellule prostatiche
Studi clinici di terapia dei tumori con adenovirus oncolitici
Modificata da Aghi e Martuza, Oncogene 24:7802:7816, 2005
Studi clinici di terapia dei tumori con adenovirus oncolitici
Modificata da Aghi e Martuza, Oncogene 24:7802:7816, 2005
Herceptin
Rituxan o Rituximab riconosce l'antigene linfocitario CD20
Generazione di ibridomi per la produzione di anticorpi monoclonali
Immunoterapia oncologica (1)
Inserzione del gene dell'Intertleuchina 2 nei linfociti T del paziente che infiltrano il tumore
Immunoterapia oncologica (2)
Iniezione intramuscolare di GM-CSF e plasmide codificante alfafetoproteina, seguita da "richiamo"
con adenovirus veicolante l'alfafetoproteina
Immunoterapia oncologica (3)
Inserzione del gene B7-1 nelle cellule tumorali, reinoculo e stimolazione con Interleuchina 2
Terapia antiangiogenetica
T. Boehm et al. - Nature 390:404, 1997
Endostatina
Perche' la terapia dei tumori non funziona tanto bene
nell'uomo quanto negli animali?
Cancer Gene Ther. 2004 Nov;11(11):733-9.
Liposomal vector mediated delivery of the 3p FUS1 gene
demonstrates potent antitumor activity against human lung
cancer in viv o.
Ito I, Ji L, Tanaka F, Saito Y, Gopalan B, Branch CD, Xu K, Atkinson EN,
Bekele BN, Stephens LC, Minn a JD, Roth JA, Ramesh R.
Section of Thoracic Molecular Oncology, Department of T horacic and
Cardiovascular Surgery, The University of Texas MD Anderson Cancer
Center, Houston, Texas 77030, USA.
Lung cancer is one of the leading causes of death in the world. The
underlying cause for lung cancer has been attributed to various factors that
include alteration and mutation in the tumor suppressor genes. Restoration
of normal function of the tumor suppressor gene is a potential therapeutic
strategy. Recent studies have identified a group o f candidate tumor
suppressor genes on human chr omosome 3p21.3 that are frequently
deleted in human lung and breast cancers. Among the v arious genes
identified in the 3p21.3 region, we tested the antitumor activity of the
FUS1 gene in two human non-small-cell lung cancer (NSCLC) xenografts
in vivo. Intratumoral administration of FUS1 gene com plexed to
DOTAP:cholesterol (DOTAP:Chol) liposome into subcutaneous H1299
and A549 lung tumor xenograft resulted in significant (P = .02) inhibition
of tumor growth. Furthermore, intravenous injections of DOTAP:CholFUS1 complex into mice bearing experimental A549 lung metastasis
demonstrated significant (P = .001) decrease in the number o f metastatic
tumor nodules. Finally, lung tumor-bearing animals when treated with
DOTAP:Chol-FUS1 complex demonstrate prolonged survival (median
survival time: 80 days, P = .01) compared to control animals. This result
demonstrates the potent t umor suppressive activity of the FUS1 gene and
is a promising therapeutic agent for treatment of primary and disseminated
human lung cancer.
Sperimentazione su pazienti con malattia
in stadio avanzato o terminali
LM. Ellis & IJ. Fidler – Nature Medicine 16:974, 2010
Modelli animali
inadeguati
T. Boehm et al. - Nature 390:404, 1997