Diapositiva 1 - MESTRE 1 anno

Definizione di farmaco
Qualsiasi sostanza
di sintesi
o
estrattiva
(di origine animale, vegetale o minerale)
capace di
modificare una o più funzioni
degli organismi viventi
Farmacologia medica
Generale
- farmacodinamica
- farmacocinetica
- tossicologia
Speciale o clinica
- in riferimento alle varie malattie o sintomi
- nelle varie età
- in rapporto alla funzione degli organi emuntori
- in rapporto agli stati parafisiologici
- ecc.
Farmacodinamica
“Quello che il farmaco fa ad un organismo”
Meccanismo d’azione
Effetti
Farmacocinetica
“Quello che l’organismo fa al farmaco”
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Eliminazione
Interazioni
Meccanismo d’azione
Farmaco
Sostanza chimica
Riconoscimento
e
legame
Recettore
Macromolecola
Variazione
di
struttura
Risposta
Modificazione di
una funzione
Interazioni farmaco-recettore
• complementarietà delle superfici
• formazione di legami chimici
- deboli (a bassa energia)*
- ionici
- ponti idrogeno
- forze di Van der Waals
- ……
- forti (ad
alta energia)
Interazione reversibile
Interazione irreversibile
- covalenti
* da 20 a 200 volte inferiore a quella necessaria per rompere
i legami che tengono uniti gli atomi di una stessa molecola
Metodi di studio dei recettori
A – Curve dose (o conc.)/risposta
B – Binding
C – Isolamento, purificazione,
clonazione
• rilevanza biologica dell’effetto
• specificità del recettore
• natura di agonista o antagonista
• localizzazione
• densità
• specificità
• affinità
• sottoclassi
• PM
• struttura primaria
• composizione in subunità
• localizzazione
• funzione mediata
Antagonismo
% effetto
100
Competitivo
curva con origine diversa,
spostata a destra e parallela
60
20
Log dose
% effetto
100
Non competitivo
curva con la stessa origine, spostata
a destra, non parallela e non in grado
di raggiungere l’effetto massimo
60
• legame irreversibile
20
Log dose
(fenossibenzamina)
• legame sito diverso
(meccanismo allosterico)
Teoria dell’attività intrinseca
Agonista
Riproduce l’azione del ligando naturale
Agonista parziale
Riproduce con minore efficacia l’azione del
ligando naturale (attiva in parte i recettori)
Agonista competitivo
Si fissa al R. occupandolo
Agonista non competitivo
Blocca irreversibilmente il R. o si fissa ad un sito
allosterico dello stesso R.
Agonista-antagonista
Agonista inverso
Prof. M. Furlanut - UniUD
Si fissa al R. bloccandolo, ma allo stesso tempo ne
stimola altri (possiede attività intrinseca)
Il farmaco disattiva il R. o lo stabilizza
nella forma inattiva
Esempi di farmaci ad azione recettoriale agonista ed antagonista
Agonista
Nicotina
Recettore
nicotinico
(placca neuromuscolare)
Betanecolo
Antagonista
tubocurarina
muscarinico
atropina
colinesterasi
neostigmina
a 1 adrenergico
a 2 adrenergico
doxazosina
propranololo
Varie catecolamine
b 1-2 adrenergico
b 1 adrenergico
Bomocriptina
dopaminergico
cloropromazina
Sumatriptan
5 HT
granisetron
Istamina
H1
astemizolo
H2
cimetidina
μ
naloxone
Metossamina
Clonidina
Dobutamina
Morfina
yohimbina
metoprololo
Teoria dell’attività intrinseca
Agonista
Riproduce l’azione del ligando naturale
Agonista parziale
Riproduce con minore efficacia l’azione del ligando
naturale (attiva in parte i recettori)
Antagonista
competitivo
Si fissa al recettore occupandolo
non competitivo
Blocca irreversibilmente il recettore
o si fissa ad un sito allosterico dello stesso recettore
Agonista-antagonista
Si fissa al recettore bloccandolo, ma allo stesso tempo
stimola altri recettori (possiede attività intrinseca)
Agonista inverso
Il farmaco disattiva il recettore o lo stabilizza
nella forma inattiva
Tipi di curve dose/risposta
100
% effetto
100
60
60
20
20
EC50 EC50
Log conc
EC50
Efficacia
ED50 ED99 TD1
Log dose
Tossicità
TD50
● Potenza di un farmaco: correlata allo spostamento a
sinistra sull’asse delle ascisse
● Efficacia: entità massima dell’effetto
● Indice terapeutico = TD50
ED50
• Margine di sicurezza = TD1
ED99
Classificazione dei recettori
Tipologia
Mediatore
A – di membrana
- Rec. canale
- chemiosensibili
Neurotrasmettori
- voltaggio sensibili
Potenziale d’azione
- Rec. accoppiati alle prot. G
Quasi tutti i farmaci
- Rec. con att. tirosinchinasica
Fattori di crescita,
citochine, insulina
B - intracellulari
Ormoni, vitamine
Recettori
canale
chemiosensibili
Recettori canale
… continua
• pori macromolecolari di natura proteica che attraversano il
doppio strato lipidico delle membrane cellulari
• Funzione
elementi strutturali alla base dell’attività elettrica di cellule
nervose e muscolari (generazione di correnti elettriche:
pot. di membrana) e di cellule non eccitabili (secrezioni, ecc.) *
* nelle cellule sensoriali operano stimoli fisici (stiramento, pressione, luce …)
e chimici (per gusto, olfatto)
Caratteristiche dei più importanti recettori canale chemiosensibili
Regolazione
Ioni
Direzione
flusso
Effetto
acetilcolina
Na+
interno
depolarizzazione
A
GABA
Cl-
interno
iperpolarizzazione
B*
GABA
K+
esterno
iperpolarizzazione
glutammato
Na+
Tipo
Nicotinici
gabaergici
glutammatergici
*Ca++
interno
interno
depolarizzazione
plasticità
*Vedi rec. accoppiati alle proteine G (metabotropi);
A – recettori di membrana
Recettori canale
(chemiosensibili)
NH2
Esterno
Mediatori
Acetilcolina (rec. nicotinico)
aminoacidi eccitatori
aminoacidi inibitori
COOH
Visione dall’alto
β
δ
Interno
α
α
β
… continua
Principali miorilassanti
Farmaco
Atracurio, cisatracurio,
mivacurio, pancuronio,
rocuronio, vecuronio
Succinilcolina
Meccanismo
Antagonista
blocco competitivo
fisiostigmina
blocco depolarizzante
------
Esempi di tossine che agiscono a livello dei recettori nicotinici
Tossina
Effetto
Meccanismo
a-bungatotossina *
paralisi
blocco del recettore (antagonismo)
b-bungarotossina *
paralisi
blocco dell’esocitosi di Ach
tossina botulinica
paralisi
blocco dell’esocitosi di Ach
*
Tossine contenute nel veleno di cobra
Recettori per gli aminoacidi eccitatori
Glutammato
Aspartato
midollo spinale (corno dorsale),
Corteccia, mesencefalo, cervelletto
continua
glucosio
ciclo di Krebs
GLUTAMMATO
glutamina
• •
••
• •
•
ornitina
•
•• •
•• •
• •
EACT
GLUTAMMATO
(glicina)**
Na
AMPA
EPSP
GLIA
Ca 2+
+
LTP
NMDA
Neurone postssinaptico
* bloccato dal Mg2+
** bloccato dal felbamato
Recettori canale
continua
Sottotipi di recettori
NMDA (Ca2+ ) (n-metil-D-aspartato)
Ionotropi
AMPA (Na+) (Ac. amino idrossi-metilpropionico)
Kainato
Metabotropi
(Na+) (kainato)
(accoppiati a proteine G)**
continua
* Comprendono anche i GABA B (vedi oltre)
Fisiopatologia dei recettori per gli aminoacidi eccitatori
Trofismo
Plasticità
Apprendimento
Memoria
Dolore cronico
Neurotossicità
continua
Recettori canale
Correlazioni fisiopatologiche
• infarto
• ictus
• dolore neuropatico
• parkinson
• epilessia
• depressione (?)
continua
Farmaci capaci di interagire col sistema glutammatergico
Inibizione della liberazione di glutammato (?)
fenitoina, carbamazepina, lamotrigina
Promozione della liberazione di glutammato (?)
antipsicotici atipici
Blocco dei recettori ( ?)
amantadina, destrometorfano, fenciclidina,
ketamina, protossido d’azoto, topiramato,
memantina
Blocco del recettore e della liberazione di glutammato
riluzolo
Recettori canale
continua
Aminoacidi inibitori: Acido g-aminobutirrico (GABA ; B)
 midollo spinale, ippocampo, corteccia, mesencefalo
 smorza l’eccitabilità, coordina le risposte motorie e le funzioni
autonome
continua
Recettori canale
continua
Sottotipi di recettori: GABAA
(varie isoforme delle stesse subunità con distribuzioni proprie
nelle varie aree cerebrali)
• Conduttanza al Cl- *
• Agonista (muscimolo: allucinogeno contenuto in funghi de genere amanita)
• Antagonista (bicucullina: alcaloide contenuto nella Dicentra cucullaria)
• Attivazione allosterica (benzodiazepine, barbiturici, ecc.)
• Peptidi endogeni (GABA modulina, peptide inibente il
legame con il diazepam)
* mutazioni geniche che codificano per canale al cloro malfunzionante a livello della mucosa
respiratorie sono responsabili di accumulo abnorme di muco (fibrosi cistica).
continua
delle vie
Recettori canale
continua
Sottotipi di recettori: GABAB
• Conduttanza al K+ e Ca 2+
• agonista (baclofene)
• antagonista (faclofene)
• accoppiati alle proteine G
• inibizione adenilatociclasi
• < conduttanza del Ca 2+ (inibizione esocitosi neurotrasmettitori)
• > conduttanza del K + (iperpolarizzazione e inibizione presinaptica)
continua
Glucosio
Ciclo di Krebs
Ac. Glutammico
GABA
• •
• •
• •
Inibitore selettivo
* Acido nipecotico
Terminazione
gabaergica
GABA T Semialdeide
succinica
Vigabatrim
Cell.
gliale
GAT
GABA
Tiagabina*
BDZ Barb.
GABA-A
Ac. Glutam.
GAT
Neurone postsinaptico
Cl -
GABA
GABA T
Semialdeide
succinica
g*
Cl -
a
b*
b
a*
ß-carboline
flumazenil
bicucullina
picrotossina
* isoforma sens. alle BDZ
Recettore GABAergico
Cl benzodiaz.
GABA
muscimolo
barbiturici
an. gen.
etanolo
Recettori canale
Aminoacidi inibitori (Glicina)
continua
GABA A simile (varie isoforme)
• midollo spinale, tronco encefalico
• > conduttanza Cl e smorza l’eccitabilità
• antagonista (stricnina)
• tossina tetanica (inibisce la liberazione di glicina dagli interneuroni)
continua
*
Effetto inibito dal felbamato
Recettori
canale
voltaggio
sensibili
UniUD
Rappresentazione grafica di Canale voltaggio sensibile
Canale ionico
Sensore di
voltaggio
Membrana
cellulare
Membrana
cellulare
Cancello
continua
Canali voltaggio sensibili del Na+
continua
Localizzazione in zone di bassa soglia per lo scatenamento
del potenziale d’azione
• segmento iniziale dell’assone
• nodi di Ranvier
• profondità delle invaginazioni postsinaptiche (muscolo)
• fibre rapide: atrio, ventricolo, fibre di His, fibre di Purkinje
FARMACI ATTIVI
• anestetici locali
• antiaritmici classe I (chinidinosimili, lidocaina, mexiletina, propafenone)
• anticonvulsivanti (PTH, CBZ, OXC, FB, LTG, TP, ZS) (neuroni)
• veleni
batracotossina, DDT, piretrine, veratridina
tetrodotossina, saxitossina
li bloccano
ne prevengono l’inattivazione
continua
CICLO ATTIVAZIONE /INATTIVAZIONE DEI CANALI IONICI
VOLTAGGIO SENSIBILI
continua
Stato di riposo
ripolarizzazione
(potenziale di
membrana negativo e
canale chiuso)
Stato inattivo
(fine del potenziale d’azione
e chiusura del canale)
Stato attivo
(insorgenza di potenziale
d’azione ed apertura
del canale)
continua
Canali voltaggio sensibili del K+
continua
• Localizzazione ubiquitaria
• Funzione stabilizzatrice del potenziale di membrana
• Prolungamento della durata del potenziale d’azione e
del periodo refrattario
FARMACI ATTIVI
• sulfaniluree e meglitinidi (pancreas): blocco
• antiaritmici classe III (cuore): blocco
• diazossido, minoxidile (vasi): apertura
continua
Stimolazione
A riposo
> [glucosio]
< [glucosio]
K+
K+
K+
Ca2+ Ca2+I Ca2+
-30 mV
Ca2+
K+ K+ K+
Ca2+
Ca2+
I
Nesidioblastosi
I I
Ca2+ Ca2+ Ca2+
-65 mV
K+
K+
K+
I
I
Sulfaniluree
I
- V
I
L’apertura provoca iperglicemia e rilasciamento della muscolatura liscia vascolare
Canali voltaggio sensibili del Ca++
continua
SNC
N
T
esocitosi neurotrasmettitori
eccitabilità
Musc. schel.
T
eccitabilità
Musc. liscio
L; T
contrazione; eccitabilità, attività
ritmica
Cuore
L
fase lenta di depolarizzazione, ingresso
di Ca++, attivazione dei rec. per la rianodina*,
liberazione di Ca++, contrazione
T
eccitabilità, attività ritmica,
* Una anomalia di questo recettore è responsabile dell’ipertermia maligna
Canali voltaggio sensibili del Ca++
continua
SOSTANZE CAPACI DI DETERMINARNE LA CHIUSURA
• tossine (cobra: β-bungarotossina,tossina botulinica)
• Ca++ antagonisti (diidropiridine *: nifedipina, nimodipina, amlodipina, lacidipina; fenilalchilamine: verapamile ; benzotiazepine:
diltiazem )
•antiepilettici: etosuccimide e zonisamide (canaliT); lamotrigina
(canali L)
● β bloccanti (per riduzione della stimolazione adrenergica)
continua
* maggiore affinità per i canali L della muscolatura liscia; più attivi in vivo sul cuore (NSA e AV)

Calcioantagonisti e canali voltaggio sensibilicontinua
Stato di riposo
ripolarizzazione
(potenziale di membrana
negativo, -60/90,
e canale chiuso)
Stato
inattivo
(fine del potenziale d’azione
e chiusura del canale)
Stato attivo
(insorgenza di potenziale
d’azione ed apertura
del canale)
continua
continua
Conseguenze del blocco dei canali L del calcio nel cuore
miocardio di lavoro
riduzione dell’ingresso di CA 2+
riduzione di liberazione di Ca 2+ dai sarcotubuli
riduzione di attivazione del complesso di actina e miosina
miocardio specializzato
riduzione della pendenza della fase di
depolarizzazione lenta
riduzione della conduzione AV
continua
Fisiopatologia dei canali voltaggio sensibili del Calcio
Un esempio
continua
Del Ca++ sensibili alla rianodina
• ipertemia maligna