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LE CELLULE SOPPRESSORIE
MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSC)
MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSC)
o Prime osservazioni più di 20 anni fa in pazienti con patologie
tumorali (Young et al., 1987; Buessow et al., 1984; Seung et al.,
1995).
o Funzione apprezzata solo recentemente: evidenze regolazione
negativa della risposta immunitaria nel cancro e in altre patologie.
o È ormai dimostrato che l’attività immunosoppressoria è propria di
una popolazione conosciuta come Myeloid-Derived Suppressor
Cells (MDSCs).
o Carattistiche comuni a tutte le MDSCs sono l’origine mieloide, lo
stato immaturo e la notevole capacità di sopprimere la risposta
immunitaria (Gabrilovich et al., 2007).
o Le MDSCs: una popolazione cellulare mieloide estremamente
eterogenea.
Normale
Progenitori cellulari mieloidi
cellule mieloidi immature (IMCs)
Maturano velocemente
granulociti, macrofagi, cellule dendritiche
Cancro
Ma anche….
o
o
o
o
o
Patologie infiammatorie,
Sepsi,
Trauma,
Trapianto di midollo osseo,
Alcune patologie autoimmuni.
BLOCCO
differenziazione delle IMCs
Espansione
della popolazione IMCs
Blocco
differenziamento in cellule mieloidi mature
MDSCs in midollo osseo, sangue, linfonodi milza e
siti neoplastici e nella maggior parte dei pazienti
e dei topi con tumore.
Il tumore libera fattori che condizionano la
mielopoiesi
IL-1β,
IL-6,
PGE2,
proteina S100A8/A9
componente C5a del complemento
VEGF
Espansione delle MDSCs e blocco
del differenziamento in cellule mieloidi mature
MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSCs)
Costituiscono un’eterogenea popolazione cellure di origine mieloide, composta
da progenitori cellulari mieloidi e cellule mieloidi immature (IMCs)
granulocitiche
monocitiche
• Sono in grado di inibire la risposta immunitaria
• Rilevabili in caso di infezioni batteriche, da parte di parassiti e in caso di
insorgenza di tumori
• Espansione indotta in risposta a stimoli (tra cui IL-1β, IL-6, PGE2) che vengono
secreti da parte delle cellule del tumore.
ESPANSIONE E ATTIVAZIONE DELLE MDSCs
Fattori stimolanti le MDSCs
MDSCs sono indotte e/o attivate da mediatori pro-infiammatori
MECCANISMI DELL’ ATTIVITA’ IMMUNOSOPPRESSORIA
DELLE MDSCs
MDSCs
Iperespressione di fattori immuno-soppressivi
o
Enzima arginasi (codificata da arg1).
o
Sintetasi inducibile di ossido nitrico (iNOS o NOS2).
o Incremento prod. specie reattive ossigeno (ROS) e ossido
nitrico (NO).
L-arginina e attività soppressoria
iNOS
aa L-arginina
NO
sub. 2 enzimi
Arginasi
Urea e L-ornitina
- MDSCs esprimono alti livelli di arginasi e iNOS
- Entrambi gli enzimi, ruolo diretto nell’inibizione cellule T
- Correlazione tra disponibilità arginina e regolazione prolif. cellule T
- Incrementata attività arginasi MDSCs, aumento catab. L-arginina
Ossido Nitrico (NO) e Attività Soppressoria
NO sopprime la funzione delle cellule T tramite diversi meccanismi:
-
Inibizione di JAK3 e STAT5 nelle cellule T (Bingisser et al., 1998),
-
Inibizione dell’espressione di MHC di classe II (Harari et al., 2004),
-
Induzione dell’apoptosi nelle cellule T (Rivoltini et al., 2002).
ROS
Incrementata
produzione
di
ROS è una delle
caratteristiche principali delle MDSCs sia in tumourbearing mice che nei pazienti con cancro (SzusterCiesielska et al., 2004; Waris et al., 2006; Mantovani et al.,
2003; Agostinelli et al., 2006; Youn et al., 2008;
Kusmartsev et al., 2004; Schmielau et al., 2001; Kusmartsev
et al., 2005).
L’inibizione della produzione di ROS in MDSCs isolate da
topi e da pazienti con cancro, annulla completamente gli
effetti soppressori di tali cellule in vitro (SzusterCiesielska et al., 2004; Kusmartsev et al., 2004; Schmielau
et al., 2001).
La presenza di ROS blocca l’attivazione delle cellule T
indotta da CD3/CD28 (Kusmartsev et al., 2000).
Perossinitrito (ONOO-)
E’ il prodotto della reazione chimica tra NO e l’anione
superossido (O2-)
Fondamentale nel meccanismo soppressorio delle cell. T da
parte delle MDSCs.
E’ uno dei più potenti ossidanti prodotti nell’organismo.
Induce la nitrazione e la nitrosilazione degli amminoacidi
cisteina, metionina, triptofano e tirosina (Vickers et al.,
1999).
Livelli incrementati di perossinitrito sono presenti nei siti di
accumulo di MDSCs e di cellule dell’infiammazione, inclusi siti
con reazioni immunitarie in corso.
Alti livelli di perossinitrito sono associati alla
progressione tumorale di diversi tipi di cancro che sono
stati collegati alla presenza di cellule T non competenti.
(Vickers et al., 1999; Ekmekcioglu et al., 2000; Dairou et
al.,2005).
La produzione di perossinitrito da parte di MDSCs
durante il contatto diretto con le cellule T causa la
nitrazione delle molecole TCR (T Cell Receptor),
alterando il legame specifico della cellula al peptide
bersaglio e rendendola incapace di rispondere alla
stimolazione antigene-specifica (Dmitry et al., 2009).
Induzione di cellule
Treg
Descritta anche la capacità delle MDSCs di promuovere de
novo lo sviluppo in vivo di cellule T regolatorie (FOXP3+), che
a loro volta inibiscono l’immunità cellulo-mediata (Yang et al.,
2006; Huang et al., 2006). La produzione di Treg da parte
delle MDSCs richiede l’attivazione di cellule T tumorespecifiche e la presenza di IL-10 e IFNγ, mentre è
indipendente da NO (Huang et al., 2006).
MDSCs sopprimono l’immunità anti-tumorale tramite diversi meccanismi
Attivazione cell. T inibita da prod. arginasi e ROS, da nitrazione del TCR, catabol.
cisteina e arginina, induz. Treg. L’immunità innata è ostacolata da diminuita
prod. IL-12 dai macrofagi, da prod. IL-10 e da soppress. citotossicità delle NK.
Pres. antigene limitata dall’espansione MDSCs a spese delle DCs.
MDSCs COME BERSAGLIO TERAPEUTICO
MDSCs sono uno dei più importanti elementi
immunosoppressivi nel cancro e in altre condizioni
patologiche:
1. Differenziazione delle cellule mieloidi
2. Inibizione dell’espansione delle MDSCs
3. Eliminazione delle MDSCs
Differenziazione delle cellule mieloidi
Promuoverne la differenziazione in cellule mieloidi mature prive di
attività immunosoppressoria.
La vitamina A media questo effetto: metaboliti della vitamina A, come
l’acido retinoico, stimolano la differenziazione dei progenitori mieloidi in
DCs e macrofagi (Gabrilovich et al., 2001; Hengesbach et al., 2004).
La somministrazione di concentrazioni terapeutiche di all-trans retinoic
acid (ATRA) ha mostrato un sostanziale decremento della presenza di
MDSCs in pazienti con cancro e in tumour-bearing mice.
ATRA induce differenziazione delle MDSCs mediante l’incremento della
sintesi di glutatione che riduce i livelli di ROS nella MDSCs (Nefedova
et al., 2007).
Inibizione dell’espansione delle MDSCs
Poiché l’espansione delle MDSCs è regolata da fattori derivanti dal
tumore, diversi studi si sono focalizzati sulla neutralizzazione degli
effetti di tali fattori (Fricke et al., 2007; Kusmartsev et al.,2008;
Melanie et al., 2007)
Inibizione della funzione delle MDSCs
Bloccando i diversi pathways che regolano la produzione di fattori
soppressori da parte delle MDSCs. Un potenziale target di questa
strategia è COX-2. Inibitori di COX-2 diminuiscono la produzione di
ARG1 da parte delle MDSCs, aumentando la risposta antitumorale T
e l’efficacia terapeutica delle immunoterapie (Talmadge et al.,
2007; Zea et al., 2005).
La diminuzione del numero delle MDSCs in tumour-bearing mice aumenta
la risposta T tumore-specifica, e la combinazione di ATRA con due tipi di
vaccino contro il cancro prolunga gli effetti anti-tumorali dei vaccini in
due diversi modelli murini (Kusmartsev et al., 2003).
Eliminazione delle MDSCs
MDSCs possono essere eliminate
tramite l’utilizzo di farmaci
chemioterapici. La somministrazione di uno di questi farmaci, la
gemcitabina, in topi in cui erano presenti tumori, ha prodotto un
drastico calo del numero di MDSCs nella milza e un aumento della
risposta anti-tumorale indotta da immunoterapia (Suzuki et al., 2005).