Fibrosi cistica (a cura di Alessandro Geremia)

La Fibrosi Cistica
Cause, metodi di diagnosi e
possibili cure.
A cura di:
Alessandro Giorgio
Geremia
La Fibrosi Cistica è una grave malattia ereditaria ed evolutiva
che colpisce indifferentemente i maschi e le femmine. E’ una
malattia genetica, più diffusa nella popolazione bianca, di tipo
autosomico recessivo, trasmessa dai genitori, attraverso un gene
mutato, il gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane
conductance Regulator), di cui sono portatori sani il 4-5% della
popolazione: in Italia sono circa 3 milioni le persone che, a loro
insaputa, possono trasmettere il gene mutato ai loro figli.
Due genitori entrambi portatori sani possono generare un figlio
malato, che avrà prima o poi, tanto o poco, problemi di malattia
polmonare, di insufficienza pancreatica, di disfunzione del fegato
e di altri organi, spesso problemi di crescita.
È una malattia attualmente non guaribile ma comunque curabile
attraverso intense e continue cure quotidiane, che consentono di
attenuarne il decorso.
Nasce un bambino malato ogni 2500 nati.
In Italia sono circa 4.500 i pazienti affetti da Fibrosi Cistica.
Vie di Trasporto Transmembrana
Possiamo distinguere due tipi di trasporto
Trasporto Passivo
Si attua lungo il gradiente di
concentrazione senza dispendio di
energia (ATP) attraverso due
modalità:
Trasporto Attivo
Si attua contro il gradiente di
concentrazione attraverso l’utilizzo
di ATP da parte di particolari
complessi proteici transmembrana
Possiamo distinguere varie ATPasi:
• Diffusione semplice
•Diffusione facilitata
• ATPasi di tipo “P”
•ATPasi di tipo “V” / “F”
•ATPasi di tipo “ABC”
ATPasi di tipo “ABC”
ATP Binding Cassette
Questo tipo di ATPasi è formato da 4
domini proteici: 2 transmembrana,
capaci di interagire con le molecole
cargo, e 2 citosolici, capaci di legare
ed idrolizzare ATP in modo da
ricavarne energia utile a modificare
la conformazione del complesso.
È possibile trovare un elevato
numero
di
questo
tipo
di
trasportatori nelle membrane delle
cellule costituenti l’ apparato gastroenterico e l’ epitelio polmonare.
Essi sono coinvolti nell’escrezione di
farmaci e sostanze idrofobiche
(MDR) e in quella di ioni cloruro
(CFTR)
CFTR
Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator
Essendo il CFTR un trasportatore
“ABC” è formato anch’esso da 2
domini transmembrana, MSD1 ed
MSD2, e 2 domini citoplasmatici
leganti ATP, NBD1 ed NBD2.
L’azione del CFTR è modulata dal
dominio regolatore R nella zona
citosolica della proteina.
L’aumento della concentrazione di
cAMP all’interno della cellula
attiva la proteina PKA che
determina la fosforilazione del
dominio R.
Questo determina l’aumento di affinità del dominio NBD1 all’ATP. L’idrolisi di
quest’ultima determina l’apertura del canale per il Cl-.
Esso si chiuderà solamente dopo che una seconda molecole di ATP sarà idrolizzata
dopo essersi legata al dominio NBD2
Anomalie del CFTR
Mutazioni a livello del gene che
codifica per l’espressione del
CFTR portano alla produzione di
una proteine alterata che, nella
maggior parte dei casi, viene
degradata
prima
di essere
intregrata
nella
membrana
citoplasmatica.
In altri casi invece viene prodotta
una proteina che ha un’attività
molto minore rispetto a quella
normale.
Queste anomalie del CTFR determinano l’aumento di concentrazione di ioni Clall’interno della cellula. Questo porta alla diminuzione dell’efflusso di acqua dalla cellula
con conseguente aumento della densità dei secreti cellulari.
È stato osservato che più del 50% dei pazienti affetti da fibrosi cistica presentano una
delezione di 3 basi azotate a livello della tripletta 508 del cromosoma 7 determinando la
codifica di una forma alternativa di isoleucina anziché di fenilalanina.
Trasmissione della FC
Fenotipo della Fibrosi Cistica
• Il muco secreto nei polmoni è molto più denso del
normale, quindi le cellule ciliate non riescono a
portarlo verso il naso e le bocca facendolo ristagnare
nei polmoni dove causa tosse frequente e infezioni
polmonari.
• I dotti pancreatici si ostruiscono determinando la
formazione di cisti a livello del pancreas, facendogli
assumere un aspetto fibroso.
• L’intestino non riceve abbastanza enzimi digestivi
provocando denutrizione e steatorrea (alta
concentrazione di grassi nelle feci).
• I dotti deferenti maschili si occludono determinando
sterilità.
• I sali espulsi durante la sudorazione non vengono
riassorbiti dall’organismo determinando un’aumento
della concentrazione di sali nel sudore.
Fibrosi Cistica:
“ La malattia del bacio salato”
Già le mamme romane, 2000 anni fa,
riconoscevano il bambino malato per il
sapore di mare nel baciargli la fronte. In
tal modo, la saggezza popolare aveva già
anticipato quanto l'osservazione medica
avrebbe poi scoperto negli anni '50 e la
ricerca
scientifica
non
ancora
completamente chiarito indicando nella
concentrazione di sali nel sudore, il metodo
di diagnosi per la Fibrosi Cistica. È
proprio questa caratteristica del sudore
particolarmente salato, avvertito dalle
madri quando baciavano i bambini affetti,
che farà chiamare la Fibrosi Cistica “la
malattia del bacio salato”
Diagnosi
I metodi di analisi attualmente utilizzati per la
diagnosi della fibrosi cistica sono:
• Diagnosi Genetica, consiste nel prelevare un
campione di sangue dal paziente per individuare
nel DNA contenuto in esso le mutazioni a carico
del gene CFTR.
• Screening Neonatale, consiste nel prelevare una
goccia di sangue da tallone del neonato per
valutarne i livelli di tripsina. Infatti nei soggetti
affetti da FC la concentrazione di questa
proteina pancreatica tende ad aumentare.
• Test del sudore, è il test principale per la
diagnosi della FC e si esegue prelevando una
piccola quantità di sudore per verificarne la
concentrazione di cloruro di sodio. Nel caso in
cui fosse troppo alta, il paziente risulterebbe
malato .
Cura
Anche se attualmente nessuna cura è in grado di guarire completamente la Fibrosi
Cistica, numerose terapie permettono di contrastare l’evoluzione della malattia,
controllando le infezioni polmonari, fornendo un’alimentazione adeguata e
prevenendo l’ ostruzione intestinale.
Fisioterapia e riabilitazione
respiratoria:
per rimuovere dalle vie
respiratorie il muco che le
ostruisce e che favorisce le
infezioni. Sono a disposizione
varie tecniche di rimozione (o
drenaggio) delle secrezioni e il
trattamento
deve
essere
individualizzato in base all'età
e alle condizioni respiratorie
del soggetto.
Aerosolterapia: per fluidificare il muco o somministrare antibiotici per via aerea
per controllare le infezioni respiratorie croniche.
Cura
Antibioticoterapia: per bocca o per via
endovenosa, a cicli o per periodi molto
prolungati, anche in continuazione, per
eliminare o contenere la carica e
l'aggressività
dei
batteri:
particolarmente
Pseudomonas
aeruginosa e Stafilococco aureo, ma
anche altri. Gli antibiotici vengono
selezionati sulla base dell'isolamento di
batteri tramite le colture di sputo che
ogni paziente esegue periodicamente e
sulla sensibilità specifica che tali batteri
mostrano nelle prove in vitro
(antibiogramma)
Nutrizione: alimentazione sostenuta, ipercalorica, ricca di grassi associata a
somministrazione di enzimi pancreatici ad ogni pasto, in sostituzione di quelli che
il pancreas non produce, e integrata da vitamine liposolubili. Supplemetazione
con sale, specie nel bambino piccolo, nella stagione calda e nell'esercizio fisico
sostenuto.
Prospettiva media di vita per i
pazienti affetti da Fibrosi Cistica
Oggi la maggior parte dei pazienti
affetti da FC arriva all'età adulta, e
almeno la metà supera i 30-35 anni.
Questo dato va interpretato per quello
che è, cioè una media statistica. Fino a
pochi anni fa la maggior parte dei
bambini affetti da FC non arrivava
all'età scolare, mentre oggi, grazie alle
nuove terapie, la durata e la qualità di
vita dei malati sono aumentate
sensibilmente, e molte promettenti
ricerche fanno sperare in ulteriori
miglioramenti.
Moltissimi
pazienti
affetti da FC hanno un lavoro e una
famiglia, e possono condurre una vita
relativamente normale.
Bibliografia
http://www.fibrosicistica.it/
http://www.msd-italia.it/altre/manuale/sez19/2672533.html
http://it.wikipedia.org/wiki/Fibrosi_cistica
http://www.fibrosicisticaricerca.it/
http://www.fonama.org/i_neuro.wustl.edu/mother/i_atp.html
http://users.unimi.it/sguglie/Lezione3_12-10-09.pdf
http://spazioinwind.libero.it/laboratoriCF/testing.htm
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/MutationDetailPage.external?sp=
1405