CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO
Adriana Maggi
BASI MOLECOLARI DELL’AZIONE DEL FARMACO
BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE
LEZIONE 6
http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html
LE BASI BIOLOGICHE
DELL’INVECCHIAMENTO
Invecchiamento
e genetica
Invecchiamento
e ambiente
Regolazione endocrina
dell’invecchiamento
Hutchinson-Gilford progeria syndrome
Una malattia autosomica
dominante e sporadica e rara che determina
invecchiamento precoce: in genere il paziente muore a 13 anni circa per patologie
cardiache
La base genetica per molti casi di questa patologia consiste
nella mutazione della tripletta GGC
A (LMNA) .
in GGT nel codone 608 della laminina
Questo determina l’insorgenza di un sito di splicing criptico porta alla sintesi di una
proteina con una delezione di 50 aa. La regione deleta ha in se la sequenza
riconosciuta da enzimi proteolitici che fanno maturare la Laminina. In mancanza di
questa parte della proteina, questa viene carbossifarnesilata e si accumula a livello
endocellulare e soprattutto a causa della farnesilazione, nella membrana nucleare.
La presenza di questa proteina mutata altera le funzione della membrana nucleare,
la ua permeabilità e la trascrizione genica
.
Invecchiamento e genetica
Figure 1. Processing of lamin A in normal and HGPS cells
Meshorer E., Gruenbaum Y. J. Cell Biol. 2008:181:9-13
Sindrome di Werner
Una patologia autosomica recessiva
La mutazione genica è a carico della DNA
elicasi (cromosoma 8 braccio corto) che
accorcia la lunghezza dei telomeri.
La malattia si manifesta alla pubertà e i
portatori della mutazione vivono fino circa
40 anni di età.
When replication forks stall, the stable maintenance of replisome components
requires the ATR kinase Mec1/Ddc2 and the RecQ helicase Sgs1.
Regolazione endocrina
dell’invecchiamento
Drosophila melanogaster
STUDIARE VERMI E
INSETTI
PER CAPIRE L’UOMO
Coenorabditis elegans
CICLO VITALE DI C.ELEGANS
adulto
L4
Circa 3 giorni a
22°C
L3
embrioni
L1
L2
CICLO VITALE DI C.ELEGANS
adulto
embrioni
L4
MANCANZA DI
ALIMENTI
STADIO DAUER
L1
LARVA
LARVA DAUER
Studio di processi biologici legati
a una maggiore morbidità
l’esempio dell’invecchiamento
DAF 7 ( TGFbeta ligand)
DAF1 (IGF-R)
DAF 4 (Type II TGF beta R)
AGE 1 (IP3-K)
DAF 3, DAF 5 (SMAD prot)
DAF 16*
(in assenza di fosforilazione
causa entrata in dauer
DAF 12
DAUER
DAF9 (cytochrome C)
SIR2 (deacetilasi attiva di DAF 16)
* Proteine della famiglia FOXO coinvolte nel metab del glucosio
GH
Insulin/IGF-1
Insulin/IGF-1
IGF-1
DAF 2 receptor
IGF-1R
Insulin
1R
dFOXO
TOR
DAF 16/FOXO (adip. Tissue)
TOR
LONGEVITY
germline
LONGEVITY
germline
LONGEVITY
Invecchiamento e ambiente
EVOLUTION:
LAND OF BIOLOGICAL EQUAL OPPORTUNITIES
“EFFECTOR”
SEXUAL REPRODUCTION
“REGULATORS”
NUTRIMENT
AGE
EVOLUTION:
LAND OF BIOLOGICAL
EQUAL OPPORTUNITIES
• FECUNDITY SHOULD BE
DIRECTLY PROPORTIONAL TO
NUTRIENT AVAILABILITY,
but
DEATH: A TOOL
INDISPENSABLE TO ENSURE
THE CONTINUATION OF THE
SPECIE
• HIGH NUTRIENT AVAILABILITY,
FAVORING FECUNDITY, SHOULD
SHORTEN THE LIFE SPAN
SEXUAL REPRODUCTION
AGING
AS NECESSITY FOR THE CONTINUATION OF LIFE
and
AS A MEAN TO GIVE TO EACH INDIVIDUAL EQUAL
POSSIBILITIES TO GIVE HIS GENETIC CONTRIBUTION TO THE
NEXT GENERATION
Intrinsic program for aging aiming at increasing the
fraility of the organism:
a biological clock(telomers length, mitochondrial
viability; DNA replication errors, loss of immune
control and inflammation…)
sex-dependent (male fecundity cannot be limited as
well as in females)
Extrinsic factors
Fertility-driven
nutrition
adaptable environment
Single-gene mutation approach in model organsisms has demonstrated that
impairment in the insulin/IGF-1 signalling pathway results in lifspan extension in:
nematodes: (Friedman 1988; Kenyon 1993)
Drosophila (Clancy 2001; Tatar 2001)
mouse (Bluher. 2003; Brown-Borg 1996;
Flurkey 2001)
Dietary restriction increases longevity in:
Saccharomyces: (Jjang, 2000; Lin 2000))
C.elegans (Klass 1977; Lakowski and Hekimi 1998; Houthoofd 2003)
Drosophila m.(Chapman and Partrige 1996)
Decreased
fertility
rodents (Weidruch and Walfrd 1988)
primates (Mattison 2003; Lane 2004)
THE COST OF REPRODUCTION
long lifespan
low fecundity
Caenorabditis elegans
LIPIDS
LXR
IGF-1R
?
FOXO TF INCREASED
LIFE SPAN
REPRODUCTION
