FIBROSI CISTICA

FIBROSI CISTICA
La fibrosi cistica è la più frequente
malattia genetica a prognosi severa
della razza caucasica.
FIBROSI CISTICA
Incidenza malattia nel mondo:
nel Lazio:
Portatori sani:
1/2600
1/2900
1/26
nel Lazio:
1/27
Cromosoma 7
Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR)
Codifica per una proteina canale presente nella membrana apicale delle cellule epiteliali
che svolge azione di regolazione degli scambi idroelettrolitici
FIBROSI CISTICA: EREDITARIETA’ MENDELIANA
AUTOSOMICA RECESSIVA
PADRE
PORTATORE
MALATO
1 SU 4
MADRE
PORTATRICE
PORTATORE
2 SU 4
SANO
1 SU 4
3
97 70
586 414
251
94
Dati REGISTRO ITALIANO FC
PAZIENTI IN VITA (31/12/2003): 3959
235
NEL LAZIO PAZIENTI IN VITA ( 31/12/2004): 413
224 91
37
81
402
17
296
256
60
87
138
419
Fibrosi Cistica nel Lazio

Incidenza 1: 2900 nati vivi

Età media alla diagnosi : 4,8 anni

Età mediana alla diagnosi : 0,6 anni
DALLA GENETICA ALLA CLINICA
LA MALATTIA
CLASSI DI MUTAZIONI E FENOTIPO ASSOCIATO
Classe
Conseguenze
molecolari
Tipo di
mutazion
e
Mutazioni
Fenotipo
I
Assenza di
sintesi
Nonsense
Frameshift
Splicing
G542X, R1162X
2183AA G
1717-1G
A
PI
PI
PI
II
Blocco della
maturazione
Missense
Delezioni
N1303K, S549R
DF508, DI507
PI
PI
III
Alterata
regolazione
Missense
G551D, G1244E
G551S
PI
PS
IV
Conduttanza
alterata
Missense
R1066C
R334W, R347P
R117H, R347H
PI
PS
CBAVD
V
Riduzione
mRNA
Splicing
2789+5G A
3849+10KbC T
allele 5T
PS
PS [Cl-]<60
mEq/l
Organi ed apparati
coinvolti per
alterata espressione
del gene CFTR
MALATTIA MULTIORGANO
- ETEROGENEITA’ FENOTIPICA
- SCARSA PREVEDIBILITA’ EVOLUTIVA
- Pneumopatia evolutiva (con complicanze molteplici)
- Pansinusite - poliposi nasale
- Insufficienza pancreatica
- Malnutrizione
- Ileo meconio
- Occlusioni intestinali tardive
- Epatopatia cirrogena
- Diabete
- Infertilità maschile
- Perdita sali
PNEUMOPATIA EVOLUTIVA
Gene CFTR
Fattori ambientali
Geni modificatori
Difese antibatteriche superficie
compromesse
Infezione - infiammazione
Destrutturazione polmonare progressiva
Insufficienza respiratoria
- Enfisema
- Atelettasie
- Bronchiettasie
- Fibrosi
- Emottisi
- PNX
- ABPA
PATOLOGIA GENE CFTR
FC
-  2%

forme “atipiche”
- un unico (prevalente)
sintomo (1 organo)
- Sufficienza pancreatica
- test sudore normale
o borderline
- mutazioni CFTR “mild”
- diagnosi tardiva
decorso “mite”
LA DIAGNOSI E LA CONSULENZA GENETICA
LA DIAGNOSI PRENATALE
Prelievo di villo coriale alla 9-11a
settimana
Analisi genetica
sano
malato
LA DIAGNOSI NEONATALE
Programmi di screening
IRT su goccia di sangue
Analisi di DNA
Diagnosi precoce
precoce trattamento
prima dell’instaurarsi delle complicanze
LA DIAGNOSI IN TUTTE LE ETA’
GOLD TEST: Test del sudore
metodo quantitativo mediante ionoforesi
pilocarpinica secondo la metodica di GIBSON E
COOKE.
TEST POSITIVO: Cl > 60 mEq/l
TEST NEGATIVO: Cl < 35 mEq/l
TEST BORDERLINE: Cl tra 35-60 mEq/l
Attività
CFTR
Tessuto
interessato
100%
No
50% (portatore)
10%
Vasi
deferenti
ghiandole sudore
vie aeree
pancreas
CBAVD
FC SP
FC IP
5%
4.5% (mutazioni “mild”)
4%
1%
< 1% (mutazioni “severe”)
LA DIAGNOSI DEL PORTATORE

Tramite analisi genetica

Identifica l’80% delle mutazioni

Viene offerta ai familiari, ai parenti, ai
partner dei malati
DIAGNOSI DI FIBROSI CISTICA
1 o più caratteristiche fenotipiche di CF
o familiarità
o screening neonatale positivo
ANORMALITA’
GENE - PROTEINA
CFTR
Cloro sudore > 60 mEq/L
Due mutazioni FC
NPD anomalo
Rosenstein BJ et al., J Pediatr 1998; 132:589-95
TERAPIA (sintomatica – polivalente -complessa molto costosa-per tutta la vita)
MA NON RISOLUTIVA…
- Enzimi pancreatici
- Nutrizione ipercalorica, vitamine, sali
- Antibiotici a cicli o continui
- Antinfiammatori
- Aerosol mucolitici o antibiotici
- Trattamento poliposi
- Trattamento complicanze respiratorie
- Trattamento complicanze gastrointestinali
- Cure insufficenza respiratoria
- (Trapianto polmonare/epatico)
RIABILITAZIONE
(forte impegno quotidiano)
-Fisioterapia drenante
-Educazione respiratoria
-Educazione fisico – motoria
- Supporto qualità di vita
MUTAZIONI CFTR
Difetto sintesi
prot. CFTR
TERAPIA GENICA
Aminoglicosidi
Difetto maturazione
prot. CFTR
Alterato trasporto ionico
Secrezioni bronchiali abnormi
Infezione/infiammazione e distruzione tissutale
Schema delle sequenze biopatologiche della malattia
polmonare CF e nuove potenziali strategie terapeutiche ad
esse correlate. Da: Pignatti PF e Mastella G: Fibrosi cistica. In "Cao A,
Dallapiccola B e Notarangelo LD: Malattie Genetiche, Molecole e Geni, Diagnosi,
Prevenzione e Terapia" pp. 195-227. Piccin Ed, Padova 2004
Fenilbutirrato
Mitomicina C
Chaperoni chimici
CPX
Genisteina
Amiloride
UTP
Gelsolin
Mannitolo-Xilitolo
Peptidi antimicrobici
Antiproteasi
IL-10
Interferon-γ
Macrolidi
DHA
Malattia respiratoria cronica evolutiva in fibrosi cistica
Secreti densi stagnanti
Colonizzazione batterica
Ostruzione
Infezione
Enfisema ostruttivo/ atelettasie
Bronchiti/Polmoniti
Infezione cronica e risposta iperimmune
Bronchiettasie
Destrutturazione polmonare
FIBROSI
Esacerbazione dell’infezione polmonare in FC
Sintomi
Segni
Incremento della frequenza e della durata
della tosse
Incremento della produzione di escreato
Cambiamenti apparenti dell’escreato
Incremento dell’affanno
Decremento della tolleranza allo sforzo
Decremento dell’appetito
Sensazione di crescente costrizione toracica
Incremento della frequenza respiratoria
Uso dei muscoli accessori per il respiro
Retrazione intercostale
Cambio dei risultati all’ascultazione del torace
Consistente declino delle funzioni polmonari
con presenza di ostruzione delle vie aeree
Febbre e leucociti
Calo ponderale
Nuove infiltrazioni all’RX toracico
Patogeni respiratori nella fibrosi cistica

Haemophilus influenzae

Staphylcoccus aureus

Pseudomonas aeruginosa

Burkholderia cepacia complex

Stenotrophomonas maltophilia

Alcaligenes xylosoxidans

Micobatteri non tubercolari ( M. avium, M. abscessus)

Aspergillus species (A. fumigatus)

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydie

Virus: VRS, Adenovirus, parainfluenzali
TERAPIA ANTIBIOTICA PER VIA ORALE
Antibiotico
N°somm.ni die
Nome
commerciale
Patogeni
15 - 30
8
2-3
1
Ciproxin
Levoxacin
Ps. Aer., St. Aur., H. Inf.
Ps. Aer., St. Aur., H. Inf.
25 - 75
25 - 50
3
3
Zimox
Augmentin
St. Aur., H. Inf.
St. Aur., H. Inf.
30 - 50
30 - 50
50 - 100
2
3
4
Zinnat
Panacef
Ceporex
St. Aur., H. Inf.
St. Aur., H.Inf.
St. Aur.
10 - 20**
20 - 40
25 - 50
10(1° gg),5(2a
- 5agg)
2-5
2
2
4
4
1
4
2
Bactrim forte
Dalacin C
Eritrocina
Zitromax
Bassado
Minocin
B. Cep., St. Aur., H. Inf.
St. Aur.
St. Aur.
St. Aur.
B. Cep., H. Inf.
B. Cep., H. Inf.
Dose
mg/kg/die
Chinolonici
Ciprofloxacina
Levofloxacina
Penicilline
Amoxicillina
Amoxicillinaclavulan
Cefalosporine
Cefuroxime axetile
Cefaclor
Cefalexina
Altri
TMP-SMX
Clindamicina
Eritromicina
Azitromicina
Doxiciclina
Minociclina
TERAPIA ANTIBIOTICA PER VIA PARENTERALE
Antibiotico
Dose
mg/kg/die
N°somm.
ni die
Nome commerciale
Aminoglicosidi
Patogeni
Ps. Aeruginosa
H. Influenzae
Tobramicina
Gentamicina
6 - 10
1-3
Nebicina
Gentalyn
Amikacina
Netilmicina
15 - 30
10
1-3
BBK8
Nettacin
100 - 200
50 - 100
100 - 150
3
1-2
3
Glazidim
Rocefin
Cepimex
Ps. Aer., B. Cep., H. Infl.
St. Aur., H. Infl.
Ps. Aer., St. Aur., H. Infl
Piperacillina/Tazobac
150 - 300
3-4
Tazocin
Ps. Aer., H. Inf., St. Aur
Ticarcillina/Clavulan
200 - 400
3-4
Timentin
Ps. Aer., H. Inf., St. Aur
Ampicillina/Sulbactam
100 - 150
4
Unasyn
St. Aur., H. Inf.
Oxacillina
100 - 150
4
Penstapho
St. Aur.
50 - 100
60 - 120
15 - 30
150
40 - 60
10 - 20**
30 - 40
10
2.5 - 5
4
3
3
4
4
2-4
2
1-2
3
Tienam/Tenacid
Merrem
Ciproxin
Azactam
Chemicetina
Bactrim
Vancocina
Targosid
Colimicina
Ps. Aer., B. Cep., St. Aur.
Ps. Aer., B. Cep., St. Aur.
Ps. Aer., St. Aur., H. Inf.
Ps. Aer., H. Inf.
B. Cep., H. Inf.
B. Cep., St Aur., S. Malt.
St.Aur. oxacillino-resist.
St.Aur. oxacillino-resist.
Ps.Aer. multiresist.
Cefalosporine
Ceftazidime
Ceftriaxone
Cefepime
Penicilline
Altri
Imipenem/Cilastina
Meropenem
Ciprofloxacina
Aztreonam
Cloramfenicolo
TMP-SMX
Vancomicina
Teicoplanina
Colistina
Infezione/colonizzazione cronica
Cicli terapia antibiotica OS e/o EV ogni 3
mesi


Dosaggio elevato
Durata terapia: 2 settimane
–e/o
 Aerosol terapia con aminoglicosidi o colistina
continuativamente

Criteri generali che regolano l’impiego di antibiotici

dosaggio elevato
periodo protratto di trattamento (ciclo non < 10gg
durata media 14 gg)

antibiotico mirato su coltura escreato e su
antibiogramma


via di somministrazione
Stato del trapianto
polmonare CF in Italia
CRITERI DI AMMISSIONE AL TRAPIANTO
BIPOLMONARE IN FIBROSI CISTICA
•Età < 60 anni
•pCO2 > 50 mmHg
•pO2 < 55 mmHg
•Ospedalizzazioni protratte con antibioticoterapia
pressocchè continua
•Tendenza all’aumento delle resistenze batteriche
•Complicanze polmonari gravissime
•Diminuzione di peso non recuperabile
•Qualità di vita scadente
Numero di trapianti di polmone per FC
per anno in Italia (197 tx)
35
31
30
26
28
25
19
20
15
15
12
11
12
1
2
0
2
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
0
14
8
10
5
16
tx
re-tx
Maschi = 96 Femmine = 94
Età media al trapianto

Totale 190 pz*: 26,5 aa
(range 7-51)

Maschi:
27,2
(range 9-51)

Femmine:
25,7
(range 7-51)
*età riferita al primo trapianto per i pazienti retrapiantati
Trapianti suddivisi per fasce di età al Tx
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0-10
11-20
21-30
31-40
Numero Tx=197
(190 pazienti)
>40
Curva sopravvivenza (dal trapianto)
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0
25
50
75
100
mesi dal Tx
sop_trap
125
150
175
BOS




52 Pazienti affetti da BOS su 190
Tempo di insorgenza: 27 mesi (media)
7 retrapianti
23 Deceduti:
- 19 per BOS
- 1 linfoma
- 1 cause imprecisate
- 1 suicidio
- 1 complicanze intraoperatorie