Cosa causa il tumore?
Alcuni virus o batteri
Radiazioni
Sostanze chimiche
Ereditarietà
Dieta
Metabolismo
cellulare
Radiazioni ionizzanti e UV
1.Si stima che gli UV causino 600.000 tumori
della pelle (basalioma, epitelioma, melanoma)
ogni anno.
2. Radiazioni ionizzanti: leucemie e linfomi, ma
anche mammella, polmone, esofago, ovaio.
Tabagismo
E’ responsabile del 40% dei tumori nell’uomo e del 20%
nella donna. Il rischio rimane maggiore fino a 20 anni
dopo l’astensione.
Patogenesi dei tumori fumo correlati:
•Flogosi cronica
•Aumento proliferazione cellulare
•Aumento produzione radicali liberi
•Riduzione antiossidanti
•Presenza di carcinogeni
Tabagismo
Nel fumo sono presenti più di tremila
composti con potenziale carcinogenetico tra
cui:
Arsenico
Benzene
Nitrosammine
Catrame
Idrocarburi aromatici
Aldeidi
Ammine aromatiche
Alcool
Spesso associato al fumo con effetto
sinergico. E’ causa del 3% di tutti i tumori.
E’associato in modo prevalente ai seguenti
tumori:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Cavità orale
Esofago
Stomaco
Fegato
Pancreas
Mammella
Colon-retto
Dieta
La dieta ricca in grassi e povera di vegetali, tipica dei
paesi occidentali specie del Nord (contrapposta a quella
mediterranea) è associata al cancro. Tra il 40 e il 60%
dei tumori potrebbe essere evitato con una dieta congrua.
I lipidi negli USA rappresentano il 40-60% delle calorie.
Principali tumori dieta-correlati
1. Colon
2. Mammella
3. Pancreas
4. Fegato
5. Prostata
6. Utero
7. Stomaco
Dieta
Gli acidi grassi saturi sono i più rischiosi.
•Monoinsaturi
•Poli-insaturi
Ipotesi patogenetiche
1. Veicolo per carcinogeni naturali liposolubili.
2. Aumento estrogeni.
3. La loro ossidazione dà luogo ai Ros.
Una dieta ricca di vegetali riduce il rischio di tumore:
1. Broccoli
2. Cavolo
3. Carote
4. Agrumi
CANCEROGENESI
L’insorgenza e la formazione del tumore
viene anche detta “cancerogenesi”: un
processo che si manifesta in più stadi.
CANCEROGENI
I cancerogeni sono agenti la cui somministrazione induce
la comparsa di tumori, oltre ad un incremento significativo
ed una precoce comparsa di quei tumori che generalmente
si manifestano indipendentemente da ogni trattamento.
L’effetto del composto chimico dipende da:
Specie animale
Sesso
Età
Via di somministrazione
Dose
INDUZIONE SPERIMENTALE DI TUMORI NELL’ANIMALE DA LABORATORIO
Fasi della Cancerogenesi
• Iniziazione: passaggio rapido e senza ritorno,
in cui il cancerogeno induce modificazioni
irreversibili al DNA cellulare
• Promozione: processo lento, ripetitivo e
reversibile, capace di rendere conclamato
l’evento biologico avvenuto nello stadio di
iniziazione
• Progressione: le cellule tumorali acquisiscono
caratteri biologici tipici come l’invasività e la
capacità di metastatizzare a distanza
INIZIAZIONE E PROMOZIONE
stimolo
proliferativo
mutazione di un
oncogene
iniziazione
cellula normale
latenza
promozione
cellula mutata
rapida
proliferazione
cellula
trasformata
Le cellule in rapida proliferazione sono più vulnerabili all’azione di mutageni. Ciò
è sostanzialmente dovuto al fatto che:
•la cellula proliferante passa più tempo in metafase, quando la cellula è più
sensibile ai mutageni.
•la rapida suddivisione del materiale genetico impedisce ai sistemi di
riparazione di agire ripristinando il DNA danneggiato
BASI
MOLECOLARI DEL
CANCRO
Il cancro è un processo multifasico
Trasformazione tumorale di
una cellula normale:
• almeno 6 mutazioni
specifiche
normale tasso di
mutazione di una cellula
è di 10-7 per gene
numero totale di geni
per cellula: 106
numero di cellule per
persona 1013
La probabilità che una
persona sviluppi tumore è
1013 x 10-42, cioè 1:1029
Funzioni dei geni che possono essere alterati
I geni che vengono alterati sono coinvolti nei fenomeni di
● Regolazione della crescita cellulare
● Proliferazione cellulare
● Morte cellulare
● Differenziamento
● Controllo della stabilità del genoma
● Corretta duplicazione del genoma
● Riparazione del DNA
Eventi esogeni o endogeni possono provocare alterazioni
strutturali o di espressione in questi geni.
Geni necessariamente alterati nei tumori
• Le alterazioni strutturali o dell’espressione possono
colpire due tipi di geni:
• geni la cui aumentata e non regolata attività
favorisce la crescita tumorale
►Oncogèni: circa due centinaia
• geni la cui mancata attività favorisce la crescita
tumorale
►Geni Oncosoppressori: qualche decina
Geni che regolano la divisione cellulare
Geni
il cui prodotto
proteico promuove un
aumento del numero
di cellule (oncogeni)
Geni
Oncogeni
= acceleratori
il cui prodotto
proteico induce una
riduzione del numero
Oncosoppressori = freni
di cellule
(oncosoppressori).
GLI ONCOGENI…
• Sono alleli mutati di geni wild-type
normalmente funzionanti (proto-oncogeni)
che spingono le cellule verso la crescita
incontrollata
• Funzionano come caratteri dominanti
– È necessaria una mutazione su un singolo allele
per l’attivazione
– Caratteristica definita come gain of function
(acquisto di funzione)
PROTO-ONCOGENI
• Geni normalmente espressi i cui prodotti sono
implicati nel controllo della proliferazione e
della differenziazione cellulare
• I loro prodotti sono espressi in tutti i
compartimenti cellulari (nucleo, citoplasma,
superficie cellulare)
• Mutazioni nei proto-oncogeni alterano la
normale struttura e/o il pattern di
espressione dei loro prodotti
Meccanismi di attivazione degli oncogeni
I geni oncosoppressori
1) Controllano negativamente la crescita cellulare
2) Mantengono l’integrità del genoma
3) Riparano il DNA
4) Le mutazioni negli oncosoppressori comportano la perdita
di sistemi di controllo della crescita e del mantenimento
del patrimonio genetico. La conseguenza è che i danni al
DNA possono aumentare esponenzialmente: si accumulano
nuove mutazioni
5) Esempi di oncosoppressori:
- Rb gene - Retinoblastoma
- P53 - Guardian of the genome
- Breast Cancer – BRCA1, BRCA2
Gli oncosoppressori
Gene oncosoppressore
Proteina
normale
Divisione
cellulare
controllata
Gene oncosoppressore mutato
Proteina
alterata
Divisione
cellulare
incontrollata
Meccanismi di disattivazione dei geni
oncosoppressori
– Inattivazione strutturale:
• Delezioni
• Inserzioni
• Mutazioni puntiformi inattivanti
– Inattivazione Funzionale (similmente a quanto
accade per gli oncogeni : gene normale, funzione
anormale)
ISOLARE
NUOVI
ONCOGENI
INVASIVITA’
E
METASTASI
Esempio di crescita normale
Cellule morte
che
desquamano
Epidermide
Cellule che si
dividono nello
strato basale
Migrazione cellulare
Derma
Inizio della crescita cancerosa
Tessuto sottostante
Tumore/neoplasia
Tessuto sottostante
Invasione and Metastasi
1
Le cellule cancerose
invadono i tessuti
circostanti e i vasi
2
Le cellule sono
trasportate in siti
a distanza
3
Le cellule invadono
nuovi tessuti
INVASIONE TUMORALE
Migrazione di cellule neoplastiche al di
fuori del loro tessuto di origine verso
tessuti adiacenti di tipi diversi
Invasione
● Distacco dal tumore primario
● Degradazione della matrice
● Migrazione
● Inibizione da contatto
● Angiogenesi
Sequenza di eventi nel processo di invasione
La riduzione della differenziazione porta a perdita delle
proteine di adesione intercellulari.
Sequenza di eventi nel processo di invasione
Quindi le cellule si attaccano alla membrana basale tramite
recettori per la laminina
Sequenza di eventi nel processo di invasione
Secernono enzimi proteolitici
(collagenasi, attivatori del plasminogeno)
Sequenza di eventi nel processo di invasione
Segue la degradazione della membrana basale e la
migrazione della cellula tumorale.
Interazioni tra molecole di adesione:
•
Omotipica: adesione tra molecole di adesione simili
•
Eterotipica: adesione tra molecole di adesione
differenti
Proteasi extracellulari
Cellula tumorale
Globuli rossi
Matrice
extracellulare
Le metalloproteasi (MMP): enzimi degradativi prodotti
dal tumore e dallo stroma
Locomozione
Pseudopodo
Cellula tumorale
Il movimento:
polarizzazione, asimmetria, riarrangiamento del citoscheletro
La migrazione in 2D prevede l’attivazione coordinata di diverse
funzioni citoscheletriche
Polarizzazione
Protrusione
Adesione e
Trazione
Nuova
Protrusione
Inibizione da contatto
L’invasione è necessaria affinchè si
formino le metastasi
Per cercare di combattere le metastasi,
dobbiamo capire come le cellule tumorali
invadono il tessuto circostante
IL PROCESSO METASTATICO
Diffusione di cellule dal tumore primitivo e
formazione di un tumore secondario in altra
sede.
IMPORTANZA
• È la principale causa di fallimento
terapeutico e di mortalità per tumore.
• Alla diagnosi complessivamente un terzo dei
pazienti ha metastasi già rilevabili
clinicamente ed un terzo ha metastasi
ancora occulte.
Cascata
metastatica
Il processo metastatico si sviluppa
attraverso una sequenza di fasi ben
definite e interdipendenti:
1. Superare i confini dei tessuti di origine
2. Penetrare nel torrente circolatorio
3. Sopravvivere agli insulti meccanici e alle
difese immunitarie
4. Arrestarsi negli organi bersaglio (filtri o
riconoscimento tissutale)
5. Superare le barriere della parete
vascolare
6. Invadere i tessuti
7. Sopravvivere e proliferare e creare nuovi
vasi
Non tutte le cellule tumorali diventano
metastatiche
Diverse vie di disseminazione
metastatica
-Via ematica
-Via linfatica
-Via transcelomatica
-Via canalicolare
- Per contiguità
Metastasi per via ematica
VIA EMATICA
Tumore primario
Ingresso nel
vaso sanguigno
Fuoriuscita dal
vaso sanguigno
Tumore secondario
Diverse vie di disseminazione
metastatica
-Via ematica
-Via linfatica
-Via transcelomatica
-Via canalicolare
- Per contiguità
Diverse vie di disseminazione
metastatica
-Via ematica
-Via linfatica
-Via transcelomatica
-Via canalicolare
- Per contiguità
Diverse vie di disseminazione
metastatica
-Via ematica
-Via linfatica
-Via transcelomatica
-Via canalicolare
- Per contiguità
Diverse vie di disseminazione
metastatica
-Via ematica
-Via linfatica
-Via transcelomatica
-Via canalicolare
- Per contiguità
Per Contiguità
Il tessuto neoplastico attecchisce
nei tessuti contigui
Metastatizzazione preferenziale
La teoria del “seed and soil”: una disputa d’altri tempi
• La teoria del seed and
soil (seme e terreno) di
Paget (1889) ipotizza
che la metastasi sia il
risultato dell’incontro di
una cellula tumorale (il
seme) con un organo o
distretto che fornisca
l’ambiente appropriato
(terreno).
Stephen Paget
Il microambiente è importante!
Il microambiente tumorale è un protagonista indispensabile del processo
neoplastico, poiché favorisce la proliferazione, la sopravvivenza e la
migrazione delle cellule tumorali.
Coussens LM and Werb Z Nature 2002
La metastasi richiede
l’angiogenesi
Che cosa è
l’angiogenesi?
Angiogenesi: formazione di nuovi vasi
sanguigni mediante reclutamento di cellule
endoteliali da vasi già esistenti
Inibitori dell’angiogenesi e metastasi
Iniezione di
cellule tumorali
Permettere la
crescita tumorale
per alcune
settimane
Rimuovere il
tumore
Permettere alle
metastasi di apparire
Trattamento con
Angiostatina
Poche metastasi
Nessun
trattamento
Molte metastasi
La scoperta che gli inibitori
dell'angiogenesi come l’endostatina può
frenare la crescita di tumori primari
solleva la possibilità che tali inibitori
potrebbero anche essere in grado di
rallentare metastasi tumorali.
Per verificare questa ipotesi, i
ricercatori hanno iniettato diversi tipi
di cellule tumorali sotto la pelle dei topi
e hanno permesso alle cellule di
crescere per circa due settimane. I
tumori primari sono stati poi rimossi, e
gli animali controllati per diverse
settimane. I topi che non ricevono un
ulteriore trattamento in genere
sviluppavano circa 50 tumori visibili che
si era diffuso ai polmoni prima della
rimozione del loro tumore primario. I
topi trattati con angiostatina
sviluppavano una media di solo 2-3
tumori nei loro polmoni. L'inibizione
dell'angiogenesi da angiostatina ha
ridotto il tasso di diffusione
(metastasi) di circa 20 volte.
Tumori in topi difettivi per angiogenesi
Topo normale
Topo difettivo per
angiogenesi
Iniezione di
cellule tumorali
Si sviluppa tumore
Non si sviluppa tumore
EPIDEMIOLOGIA DELLA
MALATTIA NEOPLASTICA
EPIDEMIOLOGIA
L’epidemiologia è la disciplina che
studia la presenza delle malattie nelle
popolazioni umane dedicandosi anche
allo studio delle condizioni e dei fattori
che le determinano;
in questo senso si pone come uno
strumento chiave per la promozione di
interventi di prevenzione.
FONTI DI RILEVAZIONE DEI CASI
SCHEDE DI
DIMISSIONE
OSPEDALIERA(SDO)
REFERTI ANATOMO-PATOLOGICI
NUOVI
CASI
CONSULTAZIONI
CARTELLE CLINICHE
-OSPEDALI PUBBLICI
-CLINICHE PRIVATE
SEGNALAZIONI ALTRI REGISTRI
OSPEDALI SPECIALIZZATI
CERTIFICATI MORTE
Epidemiologia dei tumori
Studio della distribuzione delle varie
forme di tumore nelle diverse popolazioni
(etnie, età, abitudini) è utile per mettere
in
relazione
particolari
condizioni
ambientali, razziali, ereditarie e culturali
con l’insorgenza di neoplasie maligne. Si
possono inoltre avere informazioni sulla
eziologia.
Il cancro è la seconda causa di morte nei
paesi occidentali (22,3 %).
Epidemiologia dei tumori
Epidemiologia dei tumori
Sir Percival Pott è stato il primo che ha collegato l’elevata
incidenza del cancro dello scroto riscontrato negli spazzacamini
con l’esposizione cronica alla fuliggine.
Tutti i tipi di tumore possono insorgere
dappertutto
L’incidenza di ciascun tipo di tumore
varia da un posto all’altro
Epidemiologia dei tumori
Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso
dei tumori più frequenti
Sviluppo sessuale ed abitudini sessuali:
i due sessi vengono colpiti dai tumori in
maniera praticamente uguale, ma la mortalità è
maggiore per i maschi
nella femmina sono fattori di rischio:
menarca precoce, prima gravidanza tardiva,
aborto procurato, menopausa tardiva
i tumori dell’endometrio, dell’ovaio e della
mammella sono più frequenti tra le donne che non
hanno avuto figli
Ca del collo dell’utero è raro nelle vergini,
più frequente nelle pluripare rispetto alle unipare
Ca della mammella è più frequente tra le
suore che non tra le donne coniugate
i virus sono un probabile fattore di rischio
per il Ca della cervice uterina
un testicolo ritenuto presenta un rischio
maggiore di sviluppare un tumore
Epidemiologia dei tumori
Andamento nel tempo: I tassi di mortalità si sono modificati nel corso
degli anni.
Epidemiologia dei tumori
Ruolo dell’età: in generale i tumori aumentano con l’aumentare dell’età. Alcuni
tumori tuttavia sono caratteristici di una fascia di età.
La maggior parte dei carcinomi si manifesta in età avanzata.
Leucemia acuta e tumori cerebrali (neuroblastoma) sono “ frequenti ”
nell’infanzia
Epidemiologia dei tumori
Fattori geografici ed ambientali:
carcinoma dello stomaco
Epidemiologia dei tumori
Abitudini di vita:
•tumori delle vie respiratorie (fumo)
•Cancro della cervice uterina (età del
primo rapporto, numero di partners/
Papillomavirus-HPV-)
Il 65 % della mortalità per
tumori è attribuibile a
cause ambientali, in teoria
eliminabili (abitudini
dietetiche, abitudini sociali,
fumo di sigaretta,
esposizione a sostanze
tossiche derivate
dall’industria)
Nuovi casi dei 15 più diffusi tipi di tumore nel
mondo nel sesso maschile (migliaia)
Nuovi casi dei 15 più diffusi tipi di tumore nel
mondo nel sesso femminile (migliaia)
Cancro del polmone (incidenza/100.000 abitanti)
Cancro della mammella (incidenza/100.000
abitanti)
Cancro del colon (incidenza/100.000 abitanti)
Cancro dello stomaco (incidenza/100.000 abitanti)
Epatocarcinoma (incidenza/100.000 abitanti)
Cancro della prostata (incidenza/100.000 abitanti)
Cancro della cervice uterina (incidenza/100.000
abitanti)
Cancro dell’esofago (incidenza/100.000 abitanti)
Studi sulle popolazioni
U.K.:
Ca polmone
Regioni di maggiore incidenza
Giappone:
Ca stomaco
CINA:
Ca fegato
AUSTRALIA:
Ca della pelle
CANADA:
Leucemie
U.S.:
ca colon
BRASILE:
Ca cervicale
