La comunicazione cellulare
Introduzione
La cellula è l’unità fondamentale per la vita; un organismo unicellulare (cioè composto da una
sola cellula) è in grado quindi di svolgere tutte le funzioni indispensabili alla sopravvivenza:
assume sostanze nutritive dall’esterno, si sposta nell’ambiente, è sede di reazioni metaboliche
che gli forniscono energia per la sintesi di nuove molecole. Negli organismi pluricellulari la
situazione è notevolmente più complessa: le varie funzioni sono distribuite fra distinte
popolazioni di cellule, tessuti e organi, che possono anche essere molto distanti fra loro.
Per coordinare tutte queste funzioni è necessaria una complessa rete di meccanismi, tramite i
quali cellule singole o gruppi di cellule siano messi in grado di comunicare tra loro. Il
coordinamento di crescita, differenziazione e metabolismo della moltitudine di cellule nei
diversi tessuti e organi permette agli organismi di regolare la propria attività per adeguarla sia
alle necessità interne sia a quelle dell’ambiente in cui essi vivono e operano. Anche all’interno
della stessa cellula il segnale ricevuto ha inoltre proprie vie di trasmissione, per far in modo che
la cellula risponda in modo adeguato allo stimolo.
Comunicazioni tra cellule
Le segnalazioni tra cellule hanno due diverse modalità: tra cellule distanti fra loro, i segnali devono
essere scambiati in maniera indiretta, mediante la secrezione di sostanze; quando invece le cellule
sono vicine, la comunicazione avviene in maniera diretta, mediante strutture che mettono
strettamente in comunicazione cellule adiacenti.
Comunicazioni tra cellule: segnalazioni dirette
Le segnalazioni dirette avvengono tra due o poche cellule che si trovano in contatto tra loro. Uno
dei due tipi di segnalazione diretta è quello che avviene mediante l’interazione di molecole (in
genere proteine) presenti sulla membrana cellulare di due cellule vicine. Le molecole interessate in
questa interazione devono avere caratteristiche precise: si devono comportare come recettori,
analogamente a quanto succede nella segnalazione indiretta, ma allo stesso tempo devono fungere
da ligando per molecole presenti sulla membrana di altre cellule. Anche in questo caso, come per gli
enzimi, sarà la struttura della proteina a determinare l’assoluta specificità dell’interazione, cioè il
fatto che la proteina interagisca con un unico tipo di molecola presente sull’altra cellula coinvolta.
In genere, le proteine di membrana con caratteristiche di recettori sono molecole transmembrana,
cioè attraversano la membrana cellulare, mettendo in qualche modo in comunicazione lo spazio
extracellulare con l’interno della cellula. Queste molecole posseggono una porzione
extracitoplasmatica che ha il compito di legarsi all’altra molecola specifica, una porzione
transmembrana, che àncora la proteina alla membrana cellulare, e una porzione intracitoplasmatica
che ha il compito di trasmettere all’esterno in diversi modi il messaggio dell’avvenuto legame. Una
serie di altre molecole farà progredire il segnale all’interno della cellula. A volte le proteine che
hanno la funzione di recettore non sono in grado di trasmettere il segnale all’interno della cellula
perché il loro tratto intracitoplasmatico è troppo corto. In questi casi sono associate ad altre proteine
che sono influenzate dal cambiamento di struttura del recettore dopo il legame con la molecola
specifica, e quindi trasmettono il segnale all’interno della cellula. I segnali trasmessi sono identici a
quelli della trasmissione indiretta mediata da molecole idrosolubili. L’interazione termina o per
internalizzazione delle molecole di membrana, che quindi non possono più agire, o per distacco
delle due molecole interagenti, dovuto a un cambiamento della struttura terziaria delle proteine
provocato dalla risposta della cellula all’interazione. La trasmissione diretta di questo tipo
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coinvolge in genere due o poche cellule che vengono a contatto casualmente, interagiscono e poi si
distaccano, ed è tipica delle cellule del sangue nel quale la mobilità cellulare è maggiore che in altri
tessuti.
Quando un numero ristretto di cellule si trovano a contatto fra loro e sono impossibilitate a
muoversi, come avviene nella maggior parte dei tessuti, la trasmissione di segnali può avvenire
attraverso giunzioni cellulari comunicanti. Queste sono costituite da piccoli canali che collegano
direttamente il citoplasma di due cellule adiacenti, permettendo il libero passaggio di piccole
molecole idrosolubili da una cellula all’altra. I canali sono cilindri formati da sei subunità proteiche
della membrana di una cellula e possono trovarsi in forma chiusa (non c’è comunicazione) o aperta
(c’è comunicazione). Sperimentalmente sono state individuate le dimensioni dei canali delle
giunzioni comunicanti. Le dimensioni dedotte indicano che le cellule possono scambiarsi attraverso
questi canali molte piccole molecole come ioni inorganici, zuccheri semplici, aminoacidi, nucleotidi
e vitamine. Sono escluse le macromolecole come le proteine e gli acidi nucleici, ma, come si può
notare, è possibile trasferire tutte le subunità necessarie per la loro costruzione.
Quali conseguenze ha per le cellule la possibilità di essere direttamente in comunicazione?
Innanzitutto vi è una cooperazione metabolica tra le cellule: infatti piccole molecole prodotte
solamente da una sottopopolazione di cellule all’interno di un tessuto possono essere sfruttate anche
dalle altre cellule del tessuto. Il fatto di condividere piccoli metaboliti e ioni offre un meccanismo
per coordinare le attività e le risposte delle singole cellule di un tessuto. È importante osservare che
fra le molecole scambiate ci sono anche quelle che svolgono il compito di messaggeri dei segnali
all’interno della cellula (per esempio, l’AMP ciclico), regolando diverse attività metaboliche.
Questo vuol dire che, se il segnale verrà trasmesso a più cellule, anche quelle non stimolate
direttamente daranno una risposta comune. Immaginiamo che un ormone si leghi a una sola o a
poche cellule di un organo, e che il segnale trasmesso produca dei messaggeri intracellulari in
grado di passare attraverso le giunzioni comunicanti da una cellula all’altra. La risposta metabolica
all’ormone che si è legato a una sola cellula sarà data in maniera uguale e sincronizzata da molte
cellule, con il risultato di amplificare notevolmente il segnale ricevuto.
Comunicazioni interne alla cellula
Tutti i segnali che arrivano alla cellula dall’esterno sono catturati dalle apposite “antenne
molecolari" (i recettori). Ma, come per le onde elettromagnetiche televisive, è necessario un
sistema di trasporto e conversione del segnale (televisore) per avere una risposta organizzata
(immagine), così anche la cellula ha sviluppato un sistema per convertire i segnali provenienti
dall’esterno. Il trasporto, la conversione e l’amplificazione del segnale ricevuto consentiranno
alla cellula o alle cellule del tessuto di rispondere in maniera adeguata. Alcuni segnali riescono
a penetrare nella cellula (ormoni steroidei), dove si trovano i recettori; in questo caso il segnale
è diretto. Nel caso delle informazioni che non riescono a superare la membrana cellulare
(ormoni idrosolubili), sono necessari meccanismi più complicati: i segnali interni sono
trasportati da una serie di piccole molecole definite secondi messaggeri. In termini molecolari il
processo di trasmissione di questo segnale dipende da una serie di proteine contenute nella
membrana cellulare. Queste trasmettono ciascuna un’informazione che induce un’alterazione
della forma, e quindi della funzione, della proteina contigua. A un certo punto l’informazione
giunge a piccole molecole o addirittura a ioni inorganici presenti nel citoplasma. Sono questi i
secondi messaggeri, la cui diffusione fa sì che il segnale si propaghi e si amplifichi rapidamente
in tutta la cellula.
Il numero di secondi messaggeri è limitato: ciò vuol dire che le vie all’interno della cellula per
la trasmissione dei segnali sono universali, eppure in grado di regolare una grande varietà di
processi fisiologici e biochimici diversi. Sono note due vie principali per la trasmissione dei
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segnali. Una di queste utilizza come secondo messaggero un nucleotide, l’AMP ciclico; l’altra
utilizza una combinazione di secondi messaggeri che comprende ioni calcio (Ca2+) e altre due
sostanze derivate dai componenti della membrana cellulare (fosfolipidi). Le due vie hanno parti
in comune. In entrambe, la componente iniziale, cioè la molecola recettrice presente sulla
superficie della cellula, trasmette l’informazione attraverso la membrana plasmatica e
all’interno della cellula stessa, per mezzo di una famiglia di proteine che fungono da trasduttori,
chiamate proteine G. In entrambe le vie le proteine G attivano un enzima amplificatore che si
trova sempre nella membrana cellulare: questo trasforma le molecole precursori in secondi
messaggeri che diffondono nella cellula. Anche le ultime tappe del processo sono simili: infatti
i secondi messaggeri inducono alcune proteine cellulari a modificare la loro struttura, dando
come risultato l’attivazione o l’inattivazione della funzione di quella proteina. I secondi
messaggeri, quindi, accendono o spengono gli interruttori che regolano l’attività delle proteine,
creando condizioni differenti all’interno della cellula. Queste condizioni determineranno il tipo
di risposta che la cellula darà al segnale ricevuto dall’esterno. Nella maggior parte dei casi, il
secondo messaggero si lega a una componente detta regolatrice di una proteina enzimatica,
inducendo l’attività della componente effettrice delle funzioni dell’enzima.
In alcuni casi, ci sono recettori che attraversano la membrana e hanno una parte della proteina
che è interna alla cellula e svolge attività enzimatiche simili a quelle prima descritte. In questo
caso non sono necessari i meccanismi di trasporto e amplificazione del segnale, mentre
all’accensione o allo spegnimento dell’interruttore provvede il legame del segnale esterno. In
alternativa a questi modi di trasmissione del segnale, l’azione dei recettori attivati dal
messaggero può consistere nell’apertura selettiva di piccoli pori o canali specifici per alcuni
ioni (per esempio, il calcio) presenti nella membrana cellulare (es. contrazione muscolare). Nel
caso del calcio (Ca2+), l’ingresso nella cellula ha lo stesso effetto della presenza dei secondi
messaggeri. La maggior parte delle informazioni trasportate dai messaggeri finiscono nel
nucleo della cellula, dove regolano o inducono l’espressione di geni.
Al nucleo arrivano anche i messaggi portati dalle molecole solubili nei grassi (ormoni steroidei)
che sono in grado di attraversare la membrana. I recettori per questi ormoni si trovano nel
citoplasma: sono proteine la cui forma viene modificata dal legame con la molecola segnale. La
proteina modificata entra nel nucleo e assume la capacità di legarsi al DNA, che conserva
l’informazione genetica, in punti precisi, dove serve per regolare l’attivazione dei geni presenti
nel punto in cui si è legata. Questo effetto viene detto risposta primaria; in altri casi vi è una
risposta secondaria, cioè i prodotti della risposta primaria possono avere come funzione,
legandosi essi stessi al DNA, quella di attivare altri geni amplificando e variando la risposta.
Un altro modo per regolare la risposta è quello di agire sui recettori. Dopo che gli ormoni
idrosolubili si sono legati con i propri recettori sulla superficie delle cellule bersaglio, le cellule
sovente li ingeriscono per endocitosi e li distruggono. In questa maniera, non essendoci più
recettori, o essendosene ridotto il numero, cessa anche la capacità di rispondere all’ormone. In
altri casi il recettore è “internalizzato” per endocitosi e conservato in vescicole, per essere poi
rimontato sulla membrana cellulare. A volte il recettore rimane sulla superficie cellulare, ma
modifica la sua conformazione in modo tale da non essere più in grado di legare l’ormone,
oppure lo lega ma senza trasmettere più il segnale all’interno della cellula. Tutti questi
fenomeni durano un certo numero di ore, dopodiché la cellula torna in condizioni normali e può
nuovamente ricevere segnali. Un altro modo ancora per regolare la risposta è quello di
distruggere, mediante specifici enzimi, nel giro di pochi minuti, i secondi messaggeri,
riducendo l’amplificazione del segnale. Lo stesso può avvenire per i segnali primari (gli ormoni
di natura proteica), che vengono eliminati per opera di enzimi litici.
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COMUNICAZIONE CELLULARE ED OMEOSTASI
sorgente di informazione (sistema nervoso e/o ghiandolare)
segnale extracellulare (messaggero chimico – codice - es.
ormone, fattore di crescita)
canale (giunzione, sangue, sistema nervoso)
recettore proteico transmembrana (dominio sito di legame)
recettore attivato (on)
eventuale disturbo (“rumore”) e filtro
modifica conformazionale (allosterica)
messaggio (programma operativo)
sequenza di eventi concatenati – catalizzati da sistemi multienzimatici – mediante
molecole segnale intracellulari (transduzione del segnale mediante secondi messaggeri
chimici – decodifica - es. AMP ciclico, proteina G)
segnale intracellulare attivato ed amplificato
risposta esecutiva istruzioni bioprogrammate
attività cellulare modulata e/o modificata (es. sintesi proteica, divisione cellulare, regolazione
genica, etc. ) e immagazzinamento in memoria (a breve – MBT- e/o a lungo termine – MLT).
Prof. A. Colonna
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