FARMACOLOGIA
Prof.ssa Martire
13/3/07
ore10-11
INFORMAZIONE:test del prossimo semestre composto da 35 domande a risposta multipla in 50
minuti. A differenza degli altri anni ci sarà una prova in itinere che sarà fatta nel corso del mese di
maggio durante la lezione stessa. Questa prova vi potrà dare punti in più,perché riguarda la
metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci. Questa lezione verrà svolta dal prof.
Patrono,nuovo ordinario dell’istituto di farmacologia. Quindi la prova si terrà alla fine di questo
ciclo di lezioni. Non è ancora stata considerata la valutazione,ma questa parte di programma ci
verrà abbonata nell’esame del prossimo semestre.
Secondo la definizione dell’OMS il FARMACO è una sostanza che può influenzare i processi
fisiologici e patologici di un organismo vivente,quindi è una definizione più ampia che ingloba
sostanze per uso diagnostico. Secondo un’interpretazione più ristretta e pratica,il farmaco è una
sostanza per cui sia stata dimostrata un’utilità pratica,curativa,nei confronti di determinate
condizioni patologiche.
Il MEDICINALE,invece,è costituito dal farmaco o principio attivo e da eccipienti.
Il PRINCIPIO ATTIVO è quello responsabile della attività farmacoterapeutica,mentre gli
ECCIPIENTI hanno diverse funzioni,però non hanno un’attività farmacologica(servono a veicolare
il farmaco,…);sono delle sostanze inerti.
La FARMACOLOGIA comprende diverse branche:
-farmacologia generale che riassume i principi generali che regolano l’azione dei farmaci;questa è
costituita da due parti:la farmacocinesìa o farmacocinetica,che studia il destino del farmaco nel
nostro organismo,quindi tutti quei processi che costituiscono l’assorbimento,la distribuzione del
farmaco nei vari tessuti,la trasformazione del farmaco e la sua eliminazione;la farmacodinamica
invece studia proprio gli effetti biologici del farmaco,valutandone la sede d’azione e il meccanismo
d’azione dello stesso.
-farmacologia speciale tratta le caratteristiche di un solo farmaco o di un gruppo di farmaci,che
agiscono prevalentemente su un apparato,su un organo o su un tessuto.
Quello che dobbiamo ricordare è che non tutti gli effetti del farmaco sono utili,per cui abbiamo la
farmacoterapia,che valuta l’utilità terapeutica di determinati effetti biologici svolti da quella
sostanza.
Una branca importante della farmacologia è la tossicologia,che studia l’eventuale tossicità derivata
da alcuni effetti biologici prodotti dai farmaci.
Infine abbiamo la farmacognosìa che studia soprattutto farmaci di origine vegetale,quindi
l’origine,processi di raccolta,di estrazione,di conservazione,la composizione,le
proprietà,sofisticazione e commercio appunto di questi farmaci.
Il farmaco non crea nuove funzioni in un organismo vivente,ma modifica funzioni già
preesistenti,comportandosi da composto endogeno o bloccando l’azione di alcuni di questi ultimi.
Per quanto riguarda la modalità d’azione dei farmaci,avremo:
-farmaci eziologici o causali,che rimuovono la causa che all’origine sostiene la malattia;esempio
sono gli antibiotici che con il loro potere battericida rimuovono la causa alla base del processo
patologico;
-farmaci patogenetici che impediscono alla malattia di agire ulteriormente,quindi una volta capito il
processo patogenetico,il farmaco lo interrompe;
-farmaci sintomatici,che come dice il nome non curano la malattia,ma agiscono a livello della
sintomatologia che si accompagna alla malattia;esempi sono antinfiammatori, analgesici,
antidolorifici;
-farmaci palliativi rappresentano quei farmaci volti ad alleviare lo stato di sofferenza;esempi sono
sempre gli analgesici. Occorre però distinguere tra analgesici come gli oppioidi che modulano il
dolore agendo a livello centrale,e aspirina o FANS che correggono il processo
infiammatorio,alleviando anch’essi il dolore;
-farmaci sostitutivi,sono farmaci che hanno un’azione sostitutiva nei confronti di altre sostanze
dell’organismo;ad esempio gli ormoni estrogenici e progestinici usati nella terapia ormonale
sostitutiva durante la menopausa;l’insulina somministrata nel diabete;etc…;
-farmaci preventivi,sono farmaci che proteggono da una malattia futura e quindi sono dei vaccini.
Per quanto riguarda la provenienza dei farmaci,avremo varia origine:
-regno vegetale:sono numerose sostanze derivate dalle piante che sono in grado di interagire con
recettori o componenti delle cellule umane,e addirittura sono stati scoperti dei sistemi
endogeni(pensate alle endorfine o ai cannabinoidi) che utilizzano gli stessi recettori bersaglio delle
sostanze di origine vegetale,come ad esempio la morfina o l’anandamide(non sono sicura)del
gruppo dei cannabinoidi.
La farmacologia si è sempre avvalsa di queste sostanze anche per studiare i recettori e i bersagli
molecolari dei farmaci. Tutti voi conoscete i recettori nicotinici e muscarinici,ambedue attivati
dall’Ach,ma distinti proprio in base alla farmacologia,in quanto la nicotina,che è un alcaloide
naturale,agisce selettivamente sui recettori nicotinici,recettori canale dell’ach,mentre la muscarina
agisce sui recettori muscarinici metabotropici.
-regno animale:pensate all’insulina o ad altri ormoni che venivano estratti da parti animali;
-regno minerale:sostanze minerali;
-laboratori chimici:si sintetizzano sia farmaci organici che inorganici,e vengono anche riprodotte,
con la sintesi chimica,molecole esistenti in natura,oppure queste molecole vengono modificate per
migliorarne le caratteristiche farmacocinetiche,ovvero quei processi di assorbimento,di
distribuzione,di eliminazione,che incidono molto sulla cura farmacologica.
I medicamenti possono assumere una diversa denominazione,utilizzando come esempio l’aspirina
avremo:
-scientifica:viene ricavata dal composto chimico del principio attivo in accordo alla nomenclatura
IUPAC:ac.2paraidrossiacetilbenzoico;e già dal nome possiamo risalire alla struttura del principio
attivo,che sarà un anello benzenico con un gruppo carbossilico e in posizione 2 il sostituto
idrossiacetilico;
-nome comune:è un nome semplice e di facile pronuncia che viene assegnato per identificare il
principio attivo,considerando l’origine,le caratteristiche e il meccanismo di azione del
farmaco:acido acetilsalicilico,perché contenuto nella corteccia del salice;questo nome aiuta
molto,perché in una stessa classe farmacologica come le benzodiazepine,farmaci ansiolitici e
induttori del sonno,ciascuno con delle proprietà peculiari,ciascuna ha un nome che la
identifichi,come diazepam,alprazepam,clorazepam,ma che allo stesso tempo richiama la classe
farmacologia cui appartengono;
-nome commerciale:è il nome riportato sulla confezione in commercio,è assegnato dalla casa
produttrice ed è un marchio registrato:aspirina è un marchio registrato della Bayer,per cui solo la
Bayer può commercializzare questo farmaco con questo nome.
I cosiddetti farmaci generici o equivalenti vengono commercializzati non con il marchio registrato
ma con il nome comune.
I farmaci possono essere composti chimici,in genere piccole molecole organiche ,che agiscono con
un meccanismo specifico;oppure possiamo avere delle macromolecole biologiche che sono dei
polimeri come proteine o dna. Possiamo avere anche dei composti inorganici che però agiscono in
modo aspecifico,come il bicarbonato di sodio,usato per tamponare l’acidità gastrica,o il perossido
d’idrogeno.
Le categorie dei medicamenti si dividono in specialità medicinali:sono dei medicinale preparati
precedentemente dall’industria e messi in commercio con una denominazione speciale in condizioni
particolari;necessitano della registrazione,cioè l’autorizzazione che viene data dal Ministero della
Salute sia per la produzione che per la messa in commercio.
Queste specialità medicinali si dividono in:
-etiche:hanno bisogno della regolamentazione,ad esempio vengono dispensate dietro presentazione
di ricetta medica,hanno un prezzo amministrato,è vietata la pubblicizzazione e si trovano nel
prontuario farmaceutico;
-poi ci sono specialità mediche che non necessitano di regolamentazione,anche qui il prezzo è
controllato,non sono pubblicizzate ,ma queste non sono nel prontuario farmaceutico;
- ODC o prodotti da banco:che possono essere acquistati senza ricetta,il loro prezzo è solo vigilato,è
ammessa la pubblicità purchè autorizzata dal Ministero della Salute e non sono nel prontuario
farmaceutico.
Dei GALENICI vi dico soltanto che possono essere preparati anticipatamente da officine galeniche
autorizzate o possono essere preparati estemporaneamente in farmacia e non hanno confezioni
speciali ,non sono specialità medicinali e non hanno nomi di fantasia,quindi riportano il nome del
principio attivo e degli eccipienti che lo costituiscono.
Cominciamo a parlare dell’interazione dei farmaci con l’organismo.
Il farmaco deve subire un processo di assorbimento dal sito di somministrazione,ed ovviamente,a
seconda del sito di somministrazione,il processo è diversamente regolato. E’importante che il
farmaco raggiunga il compartimento ematico,perché è da qui che poi si distribuirà alla sede
d’azione. Contemporaneamente al processo di distribuzione,che non riguarda solo il plasma ma
anche gli altri tessuti dell’organismo,il farmaco va incontro a processi di
biotrasformazione,soprattutto a livello epatico,dove il farmaco viene riconosciuto come sostanza
estranea e quindi verrà biotrasformato per essere reso più idrosolubile e quindi più facilmente
eliminabile a livello renale.
È importante conoscere questi processi perché il farmaco deve raggiungere il compartimento
ematico in concentrazioni adatte a svolgere l’effetto biologico.
Come agiscono i farmaci nell’organismo?
In genere i farmaci agiscono con un meccanismo specifico e reversibile,condizioni entrambe molto
importanti,perché più specifico è l’effetto del farmaco e minori saranno gli effetti collaterali;mentre
la reversibilità lo differenzia da sostanze tossiche.xenobiotiche,che possono utilizzare gli stessi
meccanismi d’azione per svolgere il loro effetto tossico in maniera aspecifica e irreversibile.
Quali sono i bersagli dei farmaci,che poi sono gli stessi dei tossici?
Il meccanismo specifico consiste nell’interazione selettiva con macromolecole,prevalentemente
proteine,che svolgono un determinato ruolo fisiologico,cioè recettori.
L’interazione avviene su uno specifico sito di legame.
Le macromolecole possono essere recettori di sostanze endogene,canali ionici,enzimi,trasportatori o
proteine strutturali.
I farmaci come gli antitumorali e gli antibiotici,interagiscono con gli acidi nucleici.
Ci sono anche farmaci che agiscono con meccanismi non specifici,quindi non sono mediati da
interazioni selettive con le macromolecole;ad esempio composti come gli antiacidi, i lassativi
osmotici,che possono alterare le proprietà chimico-fisiche dei fluidi biologici,quindi alterare il ph o
il grado di osmolarità,o i disinfettanti che provocano un’alterazione chimica ma non specifica.
Il farmaco è una piccola molecola che si lega ad un sito specifico della proteina e questo legame
porta ad una variazione conformazionale della proteina stessa,che ne determina un’alterazione nella
funzionalità fisiologica e patologica,e questa modificazione porterà ad una modificazione della
funzionalità cellulare e del tessuto bersaglio.
Il sito di legame è una piccola parte della molecola che è comunque in grado di modificarne la
conformazione interagendo con il farmaco.
Nel caso dei canali ionici,il farmaco si lega allo stato aperto e blocca il canale. Questo ha un effetto
favorevole ad esempio nei farmaci anticonvulsivanti,che agiscono proprio bloccando i canali del
calcio e del sodio nelle cellule eccitabili. Questo conferisce una certa selettività al farmaco.
Il farmaco puo’ interagire anche con un enzima,molecola implicata nella catalizzazione delle
reazioni,nelle quali avvicina i due substrati che devono interagire tra loro;qui il farmaco si può
inserire e impedire l’azione catalitica dell’enzima.
Lo schema che bisogna tener presente nello studio dei farmaci è:
-conoscere quale è l’interazione del farmaco con la molecola bersaglio,che vuol dire conoscere il
meccanismo molecolare d’azione del farmaco;
-quale modifica viene indotta sulla funzione della proteina;
-come questa modifica della proteina influenza la funzionalità della cellula;
-come modifica la funzionalità del tessuto,dell’organo e dell’intero sistema.
Il farmaco può riprodurre gli effetti del mediatore endogeno,come ad esempio ormoni,
neurotrasmettitori, autacoidi,e quindi si chiamerà agonista.
Poi abbiamo l’agonista parziale che riproduce in parte l’effetto del trasmettitore endogeno,ma non
lo sviluppa nella sua massima possibilità,dando quindi un effetto parziale.
L’antagonista è capace di legarsi al recettore ma non riesce a dare quella variazione di
configurazione che poi porta allo sviluppo dell’effetto,quindi si lega ai recettori ed impedisce
l’azione dei composti endogeni.
Cosa succede ad esempio se io somministro un agonista muscarinico?
Si tratta di composti che attivano selettivamente i recettori muscarinici(SELETTIVITA’),e sono più
resistenti alla degradazione enzimatica rispetto all’Ach,trasmettitore che al contrario viene subito
degradato una volta liberato. Essendo quindi dei composti ad attività più prolungata,avrò accentuati
tutti i sintomi del sistema parasimpatico,come:diarrea,perché viene attivato tutto il gastrointestinale
sia nella motilità che nella secrezione;sudorazione,per il controllo esercitato sulle ghiandole;miosi e
nausea,effetti centrali;incontinenza urinaria.
Quindi vedete che la somministrazione del farmaco muscarinico riproduce questa serie di effetti per
tutta la durata della somministrazione.
Ovviamente se si vuole indurre uno solo di questi effetti,bisogna fare molta attenzione alla dose. Ad
esempio per avere miosi,posso somministrare il farmaco localmente attraverso un collirio o
selezionando il farmaci verso un sottogruppo specifico di recettori.
Un altro esempio di agonista è l’agonista β,che attiva il recettore β adrenergico legandosi ai siti di
legame dell’adrenalina e noradrenalina.
Un altro esempio di farmaco è la digitale,che aumenta la forza di contrazione cardiaca,dove il
farmaco agisce non sul recettore ma sul canale trasportatore della pompa Na/K ,che consuma
energia e ristabilisce le concentrazioni ioniche ai due lati della membrana dopo un potenziale
d’azione,riportando il K fuori e il Na dentro la cellula. Questo gradiente di Na viene poi utilizzato
da altre pompe che non consumano energia ma sono sensibili al gradiente di concentrazione del Na
ai due lati della membrana.
La digitale,farmaco inotropo,estratto da piante,blocca il canale ionico della pompa e il trasportatore
sfrutta il calcio che è all’interno della cellula,che aumenterà poi la contrazione di calcio tra le fibre
muscolari.
Gli antagonisti invece contrastano azioni dei composti endogeni,neurotrasmettitori,ormoni,fattori di
crescita,legandosi al recettore senza però dare una risposta cellulare,e quindi l’effetto di questi
ultimi è di interrompere la trasmissione mediata dall’agonista endogeno.
Si tratta i farmaci molto importanti.
Un esempio sono gli antagonisti dell’ Ach ,la somministrazione dei quali instaura una competizione
con il composto endogeno,in quanto essi hanno la stessa affinità per il recettore muscarinico ,per
cui una dose in grado di competere con l’ Ach endogena si lega al recettore spiazzando l’ Ach e
riducendo il tono colinergico.
L’Atropina,agonista dell’ Ach,va esclusivamente sui recettori muscarinici e non sui nicotinici,ma
non è selettivo per una classe di recettori muscarinici,tenendo conto che ne esistono 5
sottotipi,ciascuno capace di manifestazione di effetti diversi. Alle dosi più basse si ha una leggera
diminuzione della frequenza cardiaca per interessamento dei recettori M2 del cuore, una certa
secchezza della bocca e inibizione della sudorazione. Aumentando le dosi si manifestata
un’ulteriore aumento della frequenza cardiaca,con palpitazioni,marcata secchezza della
bocca,dilatazione delle pupille e un certo offuscamento della visione da vicino. Aumentando ancora
le dosi si hanno effetti a livello centrale e il farmaco dà allucinazioni,delirio e coma.
Tutti questi effetti dell’ atropina,che sembrano negativi,talvolta possono essere positivi per la
terapia. Ad esempio la secchezza della bocca è utile se il farmaco è utilizzato nella pre-anestesia.
Quindi valutando tutti questi effetti e considerando le dosi a cui vengono prodotti,si possono usare
per un impiego clinico.
La Pilocarpina ,anch’essa un alcaloide naturale che agisce per l’effetto sui recettori
muscarinici,simula l’effetto della stimolazione colinergica sull’occhio,inducendo miosi. Invece
l’atropina,usata nell’antichità dalle donne per indurre midriasi dell’occhio,considerata segno di
bellezza,è usata per fare l’esame del fondo dell’occhio. In realtà si usano degli agonisti α1 per dare
midriasi,perché hanno un effetto più breve rispetto all’atropina,quindi meno utilizzata. Infattti
nell’utilizzo di un farmaco bisogna considerare la durata d’azione tutte le altre caratteristiche
farmaocinetiche della sostanza.
Abbiamo ancora farmaci che inibiscono l’attività degli enzimi come l’inibitore dell’enzima
convertitore dell’angiotensina;l’effetto risultante sarà la riduzione dell’angiotensina II con tutti gli
effetti associati:riduzione della scarica del sistema nervoso simpatico,dilatazione del muscolo liscio
vasale,riduzione della ritenzione di Na e acqua perché si riduce la produzione di aldosterone,mentre
aumenta quella di bradichinina,catabolizzata anch’essa dallo stesso enzima. Per cui questo diventa
un effetto collaterale di questi farmaci che inducono tosse secca,dovuta all’aumento dei livelli di
bradichinina,e riduzione della pressione sanguigna.
Per ottenere gli effetti ottenuti con la somministrazione dell’agonista muscarinico si potrebbe anche
bloccare la degradazione dell’ Ach con composti quali la Fisostigmina,la Neostigmina e l’
Edrofonio,che bloccano l’acetilcolinesterasi,per cui aumenta la concentrazione dell’ Ach nella
sinapsi e si ottengono questi effetti della stimolazione colinergica.
Questi farmaci possono essere diversi anche nella durata d’azione. Ad esempio l’ Edrofonio ha un
effetto molto rapido,le altre due invece un effetto più lungo. Inoltre la Neostigmina,in grado
appunto di bloccare la colinesterasi,può essere usata anche per ripristinare la contrazione muscolare
dopo un intervento di chirurgia. Prima si dà un miorilassante,quindi un farmaco che blocca il
recettore nicotinico della placca motrice, e poi per ripristinare la contrazione muscolare si dà
Neostigmina,che aumenta l’Ach favorendo quindi le azioni colinergiche sia muscariniche che
nicotiniche.
Un altro esempio di farmaci sono gli inibitori dei trasportatori della noradrenalina.
In tutta questa serie di esempi che abbiamo visto,i farmaci tendono ad alterare l’equilibrio
omeostatico dell’organismo,però l’organismo risponde cercando di ripristinare l’equilibrio iniziale.
Per cui la risposta complessiva alla somministrazione di un farmaco,specie se cronica o continuativa
risulta oltre che dall’effetto del farmaco,anche dalla risposta dell’organismo,di cui dobbiamo tener
conto.
Un meccanismo di risposta omeostatica dell’organismo è la desensibilizzazione,che può avvenire
attraverso tre processi:
-riducendo il numero di recettori nel caso di farmaci agonisti;
-modificando l’attività dei recettori con dei meccanismi di fosforilazione;voi sapete che anche il
recettore è un target per le chinasi e quindi può essere fosforilato,per cui l’attivazione continua può
modificare l’affinità del recettore;
-produrre un disaccoppiamento nel meccanismo di trasduzione del segnale.
Tutti questi meccanismi sono responsabili della tolleranza ai farmaci. Con questo termine si indica
la perdita di effetto del farmaco in seguito a somministrazione cronica. Se la tolleranza insorge
precocemente già dalla prima somministrazione si parla di tachifilassi.
Quindi questi meccanismi di cui abbiamo parlato sono responsabili di una tolleranza
farmacodinamica,ma esiste anche una tolleranza farmacocinetica.
Il farmaco essendo una sostanza estranea all’organismo può portare nell’ esposizione ripetuta ad un
aumento di attività metabolica da parte di enzimi definiti detossificanti e quindi un aumento della
loro espressione,e questo fenomeno è responsabile della tolleranza farmacocinetica.
Un esempio eclatante è quello dei Barbiturici. Se io mi abituo ad una certa dose di barbiturici per
addormentare,dopo 2-3 mesi che io uso quella dose non riuscirò più ad ottenere l’esito
desiderato,perché diventerò tollerante all’effetto del farmaco,e quindi devo aumentare la dose per
ottenete lo stesso effetto. Nel caso del barbiturico la tolleranza ha luogo proprio per questo effetto
farmacocinetico,perché il barbiturico è in grado di aumentare l’espressione degli enzimi
metabolizzanti,quindi il composto viene metabolizzato più rapidamente per cui non riesce a
raggiungere la concentrazione terapeutica giusta per ottenere l’effetto farmacologico desiderato.
Quindi allo schema visto prima:
-interazione farmaco-recettore
-modificazione dell’attività della proteina
-modificazione della funzione cellulare
-modifica della funzionalità del tessuto,organo e sistema
aggiungiamo la risposta omeostatica dell’organismo,particolarmente importante per la
somministrazione cronica del farmaco,in seguito all’instaurarsi di una tolleranza farmacocinetica e
farmacodinamica.
Dalla sommatoria di tutti questi effetti si avrà poi la risposta al farmaco.
METAFUNI ELISABETTA
