Malattie interstiziali del
polmone (ILD)
M. Giovannini
U.O. Aziendale di Pneumologia
AUSL Modena
Ultrastruttura dell’unità alveolo-capillare del
polmone
L’interstizio polmonare è
lo spazio anatomico
Compreso tra due membrane
Basali alveolari
MALATTIE POLMONARI INTERSTIZIALI :
Vasto ed eterogeneo gruppo di disordini delle vie
respiratorie periferiche che hanno conseguenze
cliniche,radiologiche e fisiologiche comuni.
Tali malattie condividono anche aspetti istopatologici che
rappresentano il risultato dei sovrapposti processi di
infiammazione e danno tissutale.
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
I.L.D.: “Interstizial Lung Disease
Le “INTERSTIZIOPATIE POLMONARI DIFFUSE”
comprendono
un
gruppo
eterogeneo
di
malattie
caratterizzate nel loro insieme da alterazioni immunoinfiammatorie interessanti estensivamente l’interstizio
alveolare con possibile coinvolgimento delle strutture
bronchiali periferiche. Tali patologie hanno in comune
l’alveolite e la fibrosi ma non un’unica eziologia, che
nella maggior parte dei casi è sconosciuta.
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Classificazione eziologica
Fibrosi
primitive
• Incidenza: 3 - 5 /100.000
abitanti
• Sesso: 1,5 M /1 F
Fibrosi secondarie
• Età: max incidenza 40 - 50 anni
• da malattie del connettivo (in ~ 20 % dei
casi)
• da radiazioni
• da farmaci (amiodarone, bleomicina etc.)
• da inquinanti ambientali
• da agenti infettivi
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Classificazione etiologica
Interstiziopatie ad eziologia ignota
• Polmonite interstiziale acuta - Hamman-Rich
• Occupazionali e da inalanti ambientali • Fibrosi polmonare idiopatica
Polveri inorganiche, polveri organiche
• Malattie del connettivo
Gas, fumi, vapori, aerosol
• Sarcoidosi
• Farmaci
• Vasculite polmonare
• Veleni
• Sindromi emorragiche
• Agenti infettivi
• Granuloma a cellule di Langerhans (gr.
eosinofilo)
• Radiazioni
• Alterazioni infiltrative linfoidi
• Allergie
• Affezioni bronchiolari
• Traumi
• Polmoniti eosinofile
• Malattie neoplastiche
• Malattie ereditarie
• Patologie emodinamiche
• Malattie vascolari immunitarie non
• Alterazioni metaboliche
collagenopatiche
• Pneumopatia veno-occlusiva
• Alterazioni varie
• Proteinosi alveolare
• Linfangioleiomiomatosi
Interstiziopatie ad eziologia nota
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Fibrosi interstiziali diffuse primitive: classificazione
Polmonite interstiziale usuale
(UIP)
– Insorgenza insidiosa
– Cronicamente progressiva
– Solitamente non risponde alla
terapia
– Fatale nella maggior parte dei casi
Polmonite interstiziale desquamativa (DIP) – Rara, ad inizio insidioso
– Prognosi buona
– Legata al fumo di sigaretta
Polmonite interstiziale acuta
(AIP) (Hamman Rich)
– Forma acuta fulminante
– Decorso rapido; Mortalità
elevata
Polmonite interstiziale non specifica
(NSIP)
– Prevalenza della componente
infiammatoria interstiziale
– Prognosi buona
– Risposta alla terapia steroidea
A.L.A. Katzenstein, J. L. Mayers. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am. J. Resp. Crit. Care. 1998, 157: 1301-
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Lesione alveolare
Danno/necrosi epiteliale/alveolare
Interruzione della lamina basale
Essudato alveolare
Attivazione cellulare
Alveolite
Proliferazione dei
fibroblasti cellule di II tipo
Lesione acuta
Morte
Lesione progressiva
Riparazione
Risoluzione
Lesione cicatriziale
Fibrosi
Polmone in stadio terminale
TAC HR del Torace (soggetto normale)
Inflammatory exudate and cell infiltration of
the lower respiratory tract which injure the
distal lung parenchyma
Presence of oxidants, proteases, immune
and inflammatory cell
Epithelial cell membranes lose their integrity
Increased expression and deposition of matrix
components and release of profibrotic citokines
LUNG FIBROSIS
Fibrosi polmonare idiopatica
Fibrosi settale e iniziali aspetti di polmone ad alveare
Aspetti classificativi delle
interstiziopatie polmonari
Dal punto di vista eziologico
Clinico/radiografico
Anatomo-patologico
Prognostico
Classificazione secondo Raghu
• Malattie granulomatose (A causa nota, polmonite
da ipersensibilità da agenti inalati, da farmaci, a
causa ignota (sarcoidosi, istiocitosi X)
• Malattie vascolo-connettivali e sindromi pneumorenali
• Da inalazione (professionale ed ambientale)
• Fibrosi polmonare idiopatica
• Da cause ereditarie (sclerosi tuberosa,
neurofibromatosi)
• Entità specifiche (BOOP, polmonite eosinofila,
LAM.proteinosi alveolare ….)
Il punto di vista dell’anatomo-patologo :
classificazione di Leslie e Colby
• Polmoniti interstiziali idiopatiche (UIP,LIP,DIP)
• Malattie granulomatose (sarcoidosi, polmonite da
ipersensibilità, berilliosi, alcune infezioni)
• Pneumopatie eosinofile (polmonite acuta e cronica)
• Infezioni polmonari
• Danno polmonare acuto non infettivo e ARDS
• Malattie vascolari
• Pneumoconiosi
• Neoplasie maligne e miscellanea
(LAM,amiloidosi)
Classificazioni
1975 e 1998
• LIEBOW
• Polmonite interstiziale usuale
UIP
• Polmonite interstiziale
desquamativa (DIP)
- Bronchiolite obliterante con
polmonite interstiziale (BIP)
- Polmonite interstiziale
linfoide (LIP)
- Polmonite interstiziale a
cellule giganti (GIP)
• KATZENSTEIN
• Polmonite interstiziale
usuale (UIP)
• Polmonite interstiziale
desquamativa
(DIP)/Bronchiolite
respiratoria con
interstiziopatia polmonare
(RBILD)
• Polmonite interstiziale
acuta (AIP)
• Polmonite interstiziale non
specifica (NSIP)
Classificazione duBois/Turner-Warwick
• Da causa nota :
ACUTA (inalazione di
irritanti, reazioni a
farmaci, infezioni,
traumi)
CRONICA (Inalazioni
polveri organiche,
cause emodinamiche,
radiazioni)
• Da causa ignota :
ACUTA (LES, polmone
reumatoide, S. di
Churg-Strauss eosinofilia polmonare)
CRONICA (fibrosi
polmonare idiopatica,
vasculiti, S. di Bechet,
LAM)
Il concetto di FIBROSI
POLMONARE IDIOPATICA
è di natura clinica : sindrome
caratterizzata da alveolite
ad eziologia sconosciuta, con
evoluzione fibrosante ed
andamento lentamente
progressivo, con esito infausto.
Il substrato anatomo-patologico
di tale sindrome è la
polmonite interstiziale
cosiddetta usuale. Le altre
forme di polmonite interstiziale
idiopatica hanno un evoluzione
clinica differente e devono
essere differenziate dalla UIP.
DIAGNOSI
-Anamnesi : Aspecifica, tosse e dispnea ingravescente
-Esame obbiettivo (craklers, rumori secchi caratteristici)
-Radiografia standard del torace : aspetto reticolare prev.
alle basi
-Prove di funzionalità respiratoria : Deficit ventilatorio
restrittivo, Ipossiemia a riposo o da sforzo), Alterazione
DLCO
-TAC
-Fibrobroncoscopia, TBB, BAL
-BIOPSIA POLMONARE CHIRURGICA
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Diagnosi
Clinica
Esami funzionali
Imaging: R.C., HRTC, Scintigrafia polmonare perfusiva
con Ga67
BAL in FBS
Biopsia in VATS o in toracotomia minima
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Diagnosi clinico-funzionale
Rilievi
clinici
• Tosse secca
• Dispnea ingravescente
DLCO
• Rantoli sub-crepitanti teleinspiratori
• Sindrome disventilatoria
restrittiva
• Riduzione
EGA
• Ipossiemia
Spirometria
• Ipo-normocapnia
Compliance
• Riduzione
SPIROMETRIA
Diagnosi – Valutazione iniziale della gravità
Monitoraggio decorso / valutazione gravità
Valutazione della risposta al trattamento
Confermare i valori PEF
Effettuata a intervalli regolari
FEV1
Emogasanalisi Arteriosa :
INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
PARZIALE, IPOSSIEMICA =
STADI AVANZATI!
Algoritmo per la diagnosi di
INTERSTIZIOPATIA POLMONARE
Spirometria con
Curva
Flusso/volume
Ostruzione
bronchiale
Anamnesi
Es. Obbiettivo
Emogasanalisi
Normale
Test
Pletismografico
+
INTERSTIZIOPATIA
TEST
DLCO
Walking test
FIBROSI IMPROBABILE
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Rilievi semeiologici alla radiologia convenzionale
(R.C.)
Opacità reticolari
Opacità reticolo-nodulari
Opacità nodulari
Opacità lineari
Aspetti a nido d’ape
Queste immagini sono spesso la conseguenza dell’effetto di
sommazione
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
HRCT nello studio dell’interstizio polmonare
Evidenzia le minime lesioni anatomo-morfologiche
non rilevabili alla R.C.
Le scansioni dell’HRCT, di spessore pari a 1,5 mm ed
eseguite con esposizione di 1,9 sec., riproducono più
fedelmente della T.C. “usuale” le caratteristiche
anatomo-patologiche dell’interstizio polmonare.
Le immagini della HRCT consentono una migliore
valutazione topografica ed una più esatta
quantificazione della lesione.
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Rilievi semeiologici progressivi, rilevabili alla
HRCT
Ispessimenti lineari
Opacità lineari
Opacità nodulari
Opacità reticolo-nodulari
Aspetti a nido d’ape
Immagini senza effetto di sommazione
La TAC nella diagnosi di
Interstiziopatia Polmonare
La TAC HR consente di ottenere un dettaglio del
parenchima polmonare paragonabile alla osservazione
microscopica a basso ingrandimento di preparati
anatomici fissati, insufflati e sezionati a strato sottile
TAC HR : lieve edema interstiziale con ispessimento
dei setti interlobulari
Note : lobuli secondari con arteriola centrolobulare
Polmonite interstiziale desquamativa :
Rx Torace negativo
TAC HR Aree a vetro smeriglio prev. subpleuriche
150 ml di soluzione
fisiologica in aliquote da 20
ml
Centrifuga (500
g x 10 min)
Sovranatante
(fosfolipidi)
Pellet
(cellule)
BAL (nella Sarcoidosi)
Alveolite linfocitaria (CD4/CD8 > 3.5 diagnosi
molto probabile)
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
BAL: valori normali
Cellularità: 1 X 106
cellule/ml
macrofagi
Citogramma:
linfociti
neutrofili
eosinofili
bas./mast.
Sottopopolazioni
linfocitarie:
80 ± 5.0 %
10 ± 2.0 %
1 ± 1.0 %
0 ± 0.5 %
--
CD3
80 ± 10
CD4
40 ± 5
CD8
35 ± 5
Linfociti B
5± 2
Linfociti NK 5 ± 2
BAL e sputo indotto nella diagnosi di
interstiziopatia polmonare
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
BAL: aspetti patologici
Cellularità: consente definizione di alveolite
Citogramma:
Sottopopolazioni
linfocitarie:
consente qualificazione dell’alveolite
– macrofagica
– linfocitaria
– neutrofila
– eosinofila
– caratterizzazione del tipo di
movimento immunologico
– valutazione del rapporto
CD4/CD8
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Classificazione delle alveoliti
• LINFOCITARIA: % di linfociti > 10 – 15 %, a seconda che lo
striscio sia stato eseguito manualmente o con la citocentrifuga
• NEUTROFILA: % di neutrofili > 4 %
• EOSINOFILA: % di eosinofili > 2 %
• GLOBALE: aumento di linfociti, neutrofili ed eosinofili
• MACROFAGICA: aumento della cellularità senza modificazioni
della formula
• GIGANTOCELLULARE: presenza di numerosi elementi
multinucleati e di grossa taglia (anche oltre 110 m)
BAL come elemento
diagnostico e prognostico
La presenza di NEUTROFILIA rende più
verosimile la diagnosi di UIP; tanto più è
marcata quanto meno la terapia è efficace
Una LINFOCITOSI esclude la UIP e rende
la terapia steroidea più efficace (Polmonite
Interstiziale Linfoide?)
Una EOSINOFILIA deve indirizzare verso una
Polmonite Cronica eosinofila o a diagnosi di
M. di Churg-Strauss
Biopsia polmonare chirurgica
Aspetti peculiari delle varie
forme interstiziali polmonari
Capillarite emorragica in S. di Wegener
Granulomatosi di Wegener a basso ingrandimento
Fluorescenza a pattern citoplasmatico diffuso c-ANCA
Vasculiti Polmonari :
c-ANCA + (Granulomatosi di Wegener)
p-ANCA + (Churg-Strauss, Poliangioite
microscopica
x-ANCA + (mal. Immunologiche croniche
intestinali)
Vasculite nella malattia di Churg-Strauss
Fluorescenza a pattern perinucleare (p-ANCA)
Il polmone nelle malattie del
connettivo
-
SCLERODERMIA
ARTRITE REUMATOIDE
LES
S. Di SJOGREN
Interstiziopatia bibasale in S. di Sjogren
TAC : Interstiziopatia polmonare prev. nei segmenti
posteriori
Conferma istologica di Polmonite Interstiziale
Linfocitaria
Le Pneumoconiosi
1 - Da Polveri “inerti” ad alta
(ferro,barite) o bassa (Carbone, Talco,
Silice amorfa) radio-opacità
2 - Da Polveri Sclerogene (silice
cristallina, asbesto)
Rx Torace standard : presenza di placche pleuriche in
Paziente esposto ad asbesto
Conferma di ispessimenti pleurici
e interessamento interstiziale
Corpi dell’asbesto nel BAL
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Patologie correlate con una linfocitosi della formula
alveolare
PREVALENZA DI CD4+
• POLMONITE ALLERGICA ESTRINSECA
• POLMONITE DA IPERSENSIBILITA’ in
TUBERCOLOSI
AIDS
BERILLIOSI
• SILICOSI
• ISTIOCITOSI X
ASBESTOSI
• INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE A
SILICOSI
MALATTIE DEL COLLAGENO
ARTRITE REUMATOIDE • POLMONITI DA FARMACI
MALATTIA DI CHRON • BLASTOMICOSI
• BRONCHILITE OBLITERANTE
• INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE A GvHD
• INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE AD
INFEZIONE DA HTLV-1
• SARCOIDOSI
•
•
•
•
•
•
PREVALENZA DI CD8+
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Patologie associate con una neutrofilia della formula
alveolare
• SARCOIDOSI POLMONARE evoluta allo stadio di fibrosi
• PNEUMOPATIE IATROGENE
• PNEUMOPATIE DA IPERSENSIBILITA’ in fase acuta
• PNEUMOPATIE BATTERICHE in fase iniziale
• LOCALIZZAZIONI POLMONARI DI MALATTIE
SISTEMICHE (es. SCLERODERMIA)
• FIBROSI INTERSTIZIALE DIFFUSA PRIMITIVA
• ASBESTOSI
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Patologie associate con una eosinofila della formula
alveolare
• VASCULITE DI CHURG-STRAUSS
• POLMONITE EOSINOFILA CRONICA DI
CARRINGTON
• POLMONE EOSINOFILO DI QUALSIASI
EZIOLOGIA
• PNEUMOPATIE IATROGENE
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Patologie correlate con una alveolite macrofagica
• ASBESTOSI
• SILICOSI
• EMOSIDEROSI
• ISTIOCITOSI (con cellule LANGERHANS
> 5 %)
La terapia
Prednisone 0.5 mg/Kg al dì per 4 settimane,
poi a scalare 0.25 per 8 settimane ……
Azatioprina 2-3 mg/Kg/die per os iniziando con
50 mg fino a dose massima 150 mg
Ciclofosfamide 2 mg/kg/die, dose max 150 mg/die
NUOVI FARMACI ???
N.B. tossicità ematologica ed epato-renale,vanno monitorati
gli esami ematochimici prima ogni 7 gg, poi mensilmente
Terapia di supporto O2, programmi riabilitativi,
Acatilcisteina ad alte dosi
VALUTAZIONE PER TRAPIANTO DI POLMONE
Protocolli terapeutici
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Conclusioni - 1 – Nonostante le moderne tecniche diagnostiche
abbiano
chiarito
molti
dubbi
sugli
eventi
immunobiologici, che sono alla base della patogenesi
della malattia interstiziale (I.L.D.: Interstizial Lung
Disease) del polmone, sono ancora da chiarire quali
siano i presupposti individuali (genetici?) ed i
meccanismi causali, responsabili dello sviluppo della
malattia interstiziale dall’alveolite alla fibrosi
conclamata.
– Resta, inoltre, ancora da definire il significato delle
alveoliti sub-cliniche e l’opportunità, in tali evenienze,
di un trattamento farmacologico preventivo della
malattia.
Conclusioni – 2 Difficoltà classificative e diagnostiche
Scarsa risposta alla terapia medica
Necessità di diagnosi precoce e completa
Monitoraggio regolare
Anticipare i tempi per l’eventuale trapianto
polmonare?
