INTERSTIZIOPATIE POLMONARI - Cooperativa dei Medici di
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Malattie interstiziali del polmone (ILD) M. Giovannini U.O. Aziendale di Pneumologia AUSL Modena Ultrastruttura dell’unità alveolo-capillare del polmone L’interstizio polmonare è lo spazio anatomico Compreso tra due membrane Basali alveolari MALATTIE POLMONARI INTERSTIZIALI : Vasto ed eterogeneo gruppo di disordini delle vie respiratorie periferiche che hanno conseguenze cliniche,radiologiche e fisiologiche comuni. Tali malattie condividono anche aspetti istopatologici che rappresentano il risultato dei sovrapposti processi di infiammazione e danno tissutale. INTERSTIZIOPATIE POLMONARI I.L.D.: “Interstizial Lung Disease Le “INTERSTIZIOPATIE POLMONARI DIFFUSE” comprendono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate nel loro insieme da alterazioni immunoinfiammatorie interessanti estensivamente l’interstizio alveolare con possibile coinvolgimento delle strutture bronchiali periferiche. Tali patologie hanno in comune l’alveolite e la fibrosi ma non un’unica eziologia, che nella maggior parte dei casi è sconosciuta. INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Classificazione eziologica Fibrosi primitive • Incidenza: 3 - 5 /100.000 abitanti • Sesso: 1,5 M /1 F Fibrosi secondarie • Età: max incidenza 40 - 50 anni • da malattie del connettivo (in ~ 20 % dei casi) • da radiazioni • da farmaci (amiodarone, bleomicina etc.) • da inquinanti ambientali • da agenti infettivi INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Classificazione etiologica Interstiziopatie ad eziologia ignota • Polmonite interstiziale acuta - Hamman-Rich • Occupazionali e da inalanti ambientali • Fibrosi polmonare idiopatica Polveri inorganiche, polveri organiche • Malattie del connettivo Gas, fumi, vapori, aerosol • Sarcoidosi • Farmaci • Vasculite polmonare • Veleni • Sindromi emorragiche • Agenti infettivi • Granuloma a cellule di Langerhans (gr. eosinofilo) • Radiazioni • Alterazioni infiltrative linfoidi • Allergie • Affezioni bronchiolari • Traumi • Polmoniti eosinofile • Malattie neoplastiche • Malattie ereditarie • Patologie emodinamiche • Malattie vascolari immunitarie non • Alterazioni metaboliche collagenopatiche • Pneumopatia veno-occlusiva • Alterazioni varie • Proteinosi alveolare • Linfangioleiomiomatosi Interstiziopatie ad eziologia nota INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Fibrosi interstiziali diffuse primitive: classificazione Polmonite interstiziale usuale (UIP) – Insorgenza insidiosa – Cronicamente progressiva – Solitamente non risponde alla terapia – Fatale nella maggior parte dei casi Polmonite interstiziale desquamativa (DIP) – Rara, ad inizio insidioso – Prognosi buona – Legata al fumo di sigaretta Polmonite interstiziale acuta (AIP) (Hamman Rich) – Forma acuta fulminante – Decorso rapido; Mortalità elevata Polmonite interstiziale non specifica (NSIP) – Prevalenza della componente infiammatoria interstiziale – Prognosi buona – Risposta alla terapia steroidea A.L.A. Katzenstein, J. L. Mayers. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am. J. Resp. Crit. Care. 1998, 157: 1301- INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Lesione alveolare Danno/necrosi epiteliale/alveolare Interruzione della lamina basale Essudato alveolare Attivazione cellulare Alveolite Proliferazione dei fibroblasti cellule di II tipo Lesione acuta Morte Lesione progressiva Riparazione Risoluzione Lesione cicatriziale Fibrosi Polmone in stadio terminale TAC HR del Torace (soggetto normale) Inflammatory exudate and cell infiltration of the lower respiratory tract which injure the distal lung parenchyma Presence of oxidants, proteases, immune and inflammatory cell Epithelial cell membranes lose their integrity Increased expression and deposition of matrix components and release of profibrotic citokines LUNG FIBROSIS Fibrosi polmonare idiopatica Fibrosi settale e iniziali aspetti di polmone ad alveare Aspetti classificativi delle interstiziopatie polmonari Dal punto di vista eziologico Clinico/radiografico Anatomo-patologico Prognostico Classificazione secondo Raghu • Malattie granulomatose (A causa nota, polmonite da ipersensibilità da agenti inalati, da farmaci, a causa ignota (sarcoidosi, istiocitosi X) • Malattie vascolo-connettivali e sindromi pneumorenali • Da inalazione (professionale ed ambientale) • Fibrosi polmonare idiopatica • Da cause ereditarie (sclerosi tuberosa, neurofibromatosi) • Entità specifiche (BOOP, polmonite eosinofila, LAM.proteinosi alveolare ….) Il punto di vista dell’anatomo-patologo : classificazione di Leslie e Colby • Polmoniti interstiziali idiopatiche (UIP,LIP,DIP) • Malattie granulomatose (sarcoidosi, polmonite da ipersensibilità, berilliosi, alcune infezioni) • Pneumopatie eosinofile (polmonite acuta e cronica) • Infezioni polmonari • Danno polmonare acuto non infettivo e ARDS • Malattie vascolari • Pneumoconiosi • Neoplasie maligne e miscellanea (LAM,amiloidosi) Classificazioni 1975 e 1998 • LIEBOW • Polmonite interstiziale usuale UIP • Polmonite interstiziale desquamativa (DIP) - Bronchiolite obliterante con polmonite interstiziale (BIP) - Polmonite interstiziale linfoide (LIP) - Polmonite interstiziale a cellule giganti (GIP) • KATZENSTEIN • Polmonite interstiziale usuale (UIP) • Polmonite interstiziale desquamativa (DIP)/Bronchiolite respiratoria con interstiziopatia polmonare (RBILD) • Polmonite interstiziale acuta (AIP) • Polmonite interstiziale non specifica (NSIP) Classificazione duBois/Turner-Warwick • Da causa nota : ACUTA (inalazione di irritanti, reazioni a farmaci, infezioni, traumi) CRONICA (Inalazioni polveri organiche, cause emodinamiche, radiazioni) • Da causa ignota : ACUTA (LES, polmone reumatoide, S. di Churg-Strauss eosinofilia polmonare) CRONICA (fibrosi polmonare idiopatica, vasculiti, S. di Bechet, LAM) Il concetto di FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA è di natura clinica : sindrome caratterizzata da alveolite ad eziologia sconosciuta, con evoluzione fibrosante ed andamento lentamente progressivo, con esito infausto. Il substrato anatomo-patologico di tale sindrome è la polmonite interstiziale cosiddetta usuale. Le altre forme di polmonite interstiziale idiopatica hanno un evoluzione clinica differente e devono essere differenziate dalla UIP. DIAGNOSI -Anamnesi : Aspecifica, tosse e dispnea ingravescente -Esame obbiettivo (craklers, rumori secchi caratteristici) -Radiografia standard del torace : aspetto reticolare prev. alle basi -Prove di funzionalità respiratoria : Deficit ventilatorio restrittivo, Ipossiemia a riposo o da sforzo), Alterazione DLCO -TAC -Fibrobroncoscopia, TBB, BAL -BIOPSIA POLMONARE CHIRURGICA INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Diagnosi Clinica Esami funzionali Imaging: R.C., HRTC, Scintigrafia polmonare perfusiva con Ga67 BAL in FBS Biopsia in VATS o in toracotomia minima INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Diagnosi clinico-funzionale Rilievi clinici • Tosse secca • Dispnea ingravescente DLCO • Rantoli sub-crepitanti teleinspiratori • Sindrome disventilatoria restrittiva • Riduzione EGA • Ipossiemia Spirometria • Ipo-normocapnia Compliance • Riduzione SPIROMETRIA Diagnosi – Valutazione iniziale della gravità Monitoraggio decorso / valutazione gravità Valutazione della risposta al trattamento Confermare i valori PEF Effettuata a intervalli regolari FEV1 Emogasanalisi Arteriosa : INSUFFICIENZA RESPIRATORIA PARZIALE, IPOSSIEMICA = STADI AVANZATI! Algoritmo per la diagnosi di INTERSTIZIOPATIA POLMONARE Spirometria con Curva Flusso/volume Ostruzione bronchiale Anamnesi Es. Obbiettivo Emogasanalisi Normale Test Pletismografico + INTERSTIZIOPATIA TEST DLCO Walking test FIBROSI IMPROBABILE INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Rilievi semeiologici alla radiologia convenzionale (R.C.) Opacità reticolari Opacità reticolo-nodulari Opacità nodulari Opacità lineari Aspetti a nido d’ape Queste immagini sono spesso la conseguenza dell’effetto di sommazione INTERSTIZIOPATIE POLMONARI HRCT nello studio dell’interstizio polmonare Evidenzia le minime lesioni anatomo-morfologiche non rilevabili alla R.C. Le scansioni dell’HRCT, di spessore pari a 1,5 mm ed eseguite con esposizione di 1,9 sec., riproducono più fedelmente della T.C. “usuale” le caratteristiche anatomo-patologiche dell’interstizio polmonare. Le immagini della HRCT consentono una migliore valutazione topografica ed una più esatta quantificazione della lesione. INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Rilievi semeiologici progressivi, rilevabili alla HRCT Ispessimenti lineari Opacità lineari Opacità nodulari Opacità reticolo-nodulari Aspetti a nido d’ape Immagini senza effetto di sommazione La TAC nella diagnosi di Interstiziopatia Polmonare La TAC HR consente di ottenere un dettaglio del parenchima polmonare paragonabile alla osservazione microscopica a basso ingrandimento di preparati anatomici fissati, insufflati e sezionati a strato sottile TAC HR : lieve edema interstiziale con ispessimento dei setti interlobulari Note : lobuli secondari con arteriola centrolobulare Polmonite interstiziale desquamativa : Rx Torace negativo TAC HR Aree a vetro smeriglio prev. subpleuriche 150 ml di soluzione fisiologica in aliquote da 20 ml Centrifuga (500 g x 10 min) Sovranatante (fosfolipidi) Pellet (cellule) BAL (nella Sarcoidosi) Alveolite linfocitaria (CD4/CD8 > 3.5 diagnosi molto probabile) INTERSTIZIOPATIE POLMONARI BAL: valori normali Cellularità: 1 X 106 cellule/ml macrofagi Citogramma: linfociti neutrofili eosinofili bas./mast. Sottopopolazioni linfocitarie: 80 ± 5.0 % 10 ± 2.0 % 1 ± 1.0 % 0 ± 0.5 % -- CD3 80 ± 10 CD4 40 ± 5 CD8 35 ± 5 Linfociti B 5± 2 Linfociti NK 5 ± 2 BAL e sputo indotto nella diagnosi di interstiziopatia polmonare INTERSTIZIOPATIE POLMONARI BAL: aspetti patologici Cellularità: consente definizione di alveolite Citogramma: Sottopopolazioni linfocitarie: consente qualificazione dell’alveolite – macrofagica – linfocitaria – neutrofila – eosinofila – caratterizzazione del tipo di movimento immunologico – valutazione del rapporto CD4/CD8 INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Classificazione delle alveoliti • LINFOCITARIA: % di linfociti > 10 – 15 %, a seconda che lo striscio sia stato eseguito manualmente o con la citocentrifuga • NEUTROFILA: % di neutrofili > 4 % • EOSINOFILA: % di eosinofili > 2 % • GLOBALE: aumento di linfociti, neutrofili ed eosinofili • MACROFAGICA: aumento della cellularità senza modificazioni della formula • GIGANTOCELLULARE: presenza di numerosi elementi multinucleati e di grossa taglia (anche oltre 110 m) BAL come elemento diagnostico e prognostico La presenza di NEUTROFILIA rende più verosimile la diagnosi di UIP; tanto più è marcata quanto meno la terapia è efficace Una LINFOCITOSI esclude la UIP e rende la terapia steroidea più efficace (Polmonite Interstiziale Linfoide?) Una EOSINOFILIA deve indirizzare verso una Polmonite Cronica eosinofila o a diagnosi di M. di Churg-Strauss Biopsia polmonare chirurgica Aspetti peculiari delle varie forme interstiziali polmonari Capillarite emorragica in S. di Wegener Granulomatosi di Wegener a basso ingrandimento Fluorescenza a pattern citoplasmatico diffuso c-ANCA Vasculiti Polmonari : c-ANCA + (Granulomatosi di Wegener) p-ANCA + (Churg-Strauss, Poliangioite microscopica x-ANCA + (mal. Immunologiche croniche intestinali) Vasculite nella malattia di Churg-Strauss Fluorescenza a pattern perinucleare (p-ANCA) Il polmone nelle malattie del connettivo - SCLERODERMIA ARTRITE REUMATOIDE LES S. Di SJOGREN Interstiziopatia bibasale in S. di Sjogren TAC : Interstiziopatia polmonare prev. nei segmenti posteriori Conferma istologica di Polmonite Interstiziale Linfocitaria Le Pneumoconiosi 1 - Da Polveri “inerti” ad alta (ferro,barite) o bassa (Carbone, Talco, Silice amorfa) radio-opacità 2 - Da Polveri Sclerogene (silice cristallina, asbesto) Rx Torace standard : presenza di placche pleuriche in Paziente esposto ad asbesto Conferma di ispessimenti pleurici e interessamento interstiziale Corpi dell’asbesto nel BAL INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Patologie correlate con una linfocitosi della formula alveolare PREVALENZA DI CD4+ • POLMONITE ALLERGICA ESTRINSECA • POLMONITE DA IPERSENSIBILITA’ in TUBERCOLOSI AIDS BERILLIOSI • SILICOSI • ISTIOCITOSI X ASBESTOSI • INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE A SILICOSI MALATTIE DEL COLLAGENO ARTRITE REUMATOIDE • POLMONITI DA FARMACI MALATTIA DI CHRON • BLASTOMICOSI • BRONCHILITE OBLITERANTE • INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE A GvHD • INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE AD INFEZIONE DA HTLV-1 • SARCOIDOSI • • • • • • PREVALENZA DI CD8+ INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Patologie associate con una neutrofilia della formula alveolare • SARCOIDOSI POLMONARE evoluta allo stadio di fibrosi • PNEUMOPATIE IATROGENE • PNEUMOPATIE DA IPERSENSIBILITA’ in fase acuta • PNEUMOPATIE BATTERICHE in fase iniziale • LOCALIZZAZIONI POLMONARI DI MALATTIE SISTEMICHE (es. SCLERODERMIA) • FIBROSI INTERSTIZIALE DIFFUSA PRIMITIVA • ASBESTOSI INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Patologie associate con una eosinofila della formula alveolare • VASCULITE DI CHURG-STRAUSS • POLMONITE EOSINOFILA CRONICA DI CARRINGTON • POLMONE EOSINOFILO DI QUALSIASI EZIOLOGIA • PNEUMOPATIE IATROGENE INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Patologie correlate con una alveolite macrofagica • ASBESTOSI • SILICOSI • EMOSIDEROSI • ISTIOCITOSI (con cellule LANGERHANS > 5 %) La terapia Prednisone 0.5 mg/Kg al dì per 4 settimane, poi a scalare 0.25 per 8 settimane …… Azatioprina 2-3 mg/Kg/die per os iniziando con 50 mg fino a dose massima 150 mg Ciclofosfamide 2 mg/kg/die, dose max 150 mg/die NUOVI FARMACI ??? N.B. tossicità ematologica ed epato-renale,vanno monitorati gli esami ematochimici prima ogni 7 gg, poi mensilmente Terapia di supporto O2, programmi riabilitativi, Acatilcisteina ad alte dosi VALUTAZIONE PER TRAPIANTO DI POLMONE Protocolli terapeutici INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Conclusioni - 1 – Nonostante le moderne tecniche diagnostiche abbiano chiarito molti dubbi sugli eventi immunobiologici, che sono alla base della patogenesi della malattia interstiziale (I.L.D.: Interstizial Lung Disease) del polmone, sono ancora da chiarire quali siano i presupposti individuali (genetici?) ed i meccanismi causali, responsabili dello sviluppo della malattia interstiziale dall’alveolite alla fibrosi conclamata. – Resta, inoltre, ancora da definire il significato delle alveoliti sub-cliniche e l’opportunità, in tali evenienze, di un trattamento farmacologico preventivo della malattia. Conclusioni – 2 Difficoltà classificative e diagnostiche Scarsa risposta alla terapia medica Necessità di diagnosi precoce e completa Monitoraggio regolare Anticipare i tempi per l’eventuale trapianto polmonare?
