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Innovazioni in ambito cardiologico
Trattamento con ranolazina: Rapidità
del raggiungimento del beneficio
sintomatologico
Approccio Multidisciplinare
alle Patologie Cardiovascolari
28 - 29 ottobre 2016
cardiocongress.it
Cos’è lo stress ossidativo?
Endotelio organo con attività
autocrina e paracrina
Si tratta di una condizione caratterizzata dallo
squilibrio fra elementi ossidanti e meccanismi
che l’organismo ha per difendersi da questi: i
danni che ne conseguono possono riflettersi su
vari elementi della struttura cellulare e sul
patrimonio genetico. Tutte le forme di vita
mantengono un ambiente riducente entro le
proprie cellule; l’ambiente cellulare redox è
preservato da enzimi che mantengono lo stato
ridotto attraverso un costante input di energia
metabolica. Eventuali disturbi di questo
normale stato redox possono causare effetti
tossici per la produzione di perossidi e radicali
liberi (es. specie reattive dell’ossigeno, ROS)
che danneggiano tutti i componenti della
cellula, incluse proteine, lipidi e DNA.
Genetic
Factors
Age
Oxidative
Injury
Hypertension
Smoke
Hyperlipidemia
Diabetes Obesity Menopause
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
Vasoconstriction
Platelet adhesion
Leukocyte adhesion
Smooth muscle cells proliferation
Inflammatory
factors
ATHEROSCLEROTIC PLAQUE
Ischemic Event
Thrombotic
Factors
Vascular effects of nitric oxide and EDCFs
NO
EDCFs
Vasodilation
↓ platelet aggregation
↓ smooth muscle cell
migration and proliferation
↓ monocyte adhesion
↓ adhesion molecule expression
↓ ET1
Endotelium Derived Contracting Factors
ET-1; A-II; TXA2; PGH2; ·O2Vasoconstriction
↑ platelet aggregation
↑ smooth muscle cell
migration and proliferation
↑ monocyte adhesion
↑ adhesion molecule expression
Prodotti dello Stress Ossidativo
Biomolecular Targets
Oxidation Productions
Lipids
Malondialdehyde
F2-isoprostanes
Isolevulglandins
Oxidized LDL
Proteins & Aminoacids
Oxidized thiols, Carbonylated proteins,
advanced oxidative protein products,
advanced glycated end-products,
carboxymethyl lysine, l-isoaspartyl
residues, dityrosine, nitrotyrosine,
3-chlorotyrosine
Carbohydrates
Reactive carbonyl compounds,
glycooxidation products
Nucleic Acids
8-hydroxyguanine
8-hydroxyguanosine
Ranolazina
Arruolati 70 pazienti:
• maschi tra i 45 ed i 65 anni
• non affetti da diabete mellito
• colesterolemia < 170
• triglieridemia < 150
• non fumatori
• non affetti da BPCO, enfisema, sindrome delle apnee notturne, fibrosi polmonare
• non affetti da patologie valvolari emodinamicamente significative
• non affetti da insufficienza renale
• non affetti da epatopatia cronica
• l’aorta non presentava aneurismi lungo il suo decorso
• uricemia < 6
• test funzionali per trombofilia negativi tranne che per positività nel 10% dei casi di
mutazione MTHFR in eterozigosi
• cavo orale bonificato
• valori pressori compresi tra i 120-135 mmHg/70-85 mmHg
•
Trattasi di pazienti che dopo un
episodio di angina instabile sono stati
trattati con angioplastica coronarica o
by-pass
•
Successivi test ergometri di controllo
negativi per almeno un anno, quindi
secondo Euro Heart Survey,
stabilizzati
•
Ripresa di angor o equivalenti
ischemici
•
SPET miocardica di controllo
mostrante ischemia inducibile
reversibile
•
Nuova coronarografia
•
Indicazione per terapia medica
Aggiunta Ranolazina 375mg b.i.d.
•
62 pazienti su 70 mostrarono
importante guadagno
sintomatologico nel corso della
prima settimana di terapia
•
Dei restanti, 4 non ottennero nel
giro di un mese alcun guadagno
sintomatologico ed altri 4
sospesero la terapia per effetti
collaterali: vertigini e nausea
•
I pazienti che mostrarono
importante guadagno
sintomatologico continuarono la
terapia con vari aggiustamenti della
posologia
I soggetti che portarono a
termine lo studio, nella totalità
dei casi, oltre ad un guadagno
sintomatologico, mostrarono:
•
Un'aumentata tolleranza allo
sforzo in corso di test
ergometrici.
•
Alterazioni elettrocardiografiche,
se presenti, modificate in senso
positivo.
•
Modificazioni in senso positivo
delle tomoscintigrafie
miocardiche.
Di base, oltre ad essere stati studiati dal punto di vista cardiologico
(ECG, esame ecocardiografico, ECG-Holter, test ergometrico, Spet
miocardica Rx torace) effettuarono i test ematochimici di routine e
furono dosati alcuni indicatori di stress endoteliale:
Malondialdehyde
F2-Isoprostanes
Oxized-LDL
PCRhs
Advanced glycated end-products
Tali prodotti dello stress ossidativo sono risultati presenti ed
aumentati in tutti i 62 soggetti.
I vari test vennero ripetuti a vari intervalli di
tempo secondo canoni standardizzati.
Malondialdehyde
F2-isoprostanes
Oxidized LDL
PCRhs
Valori markers
endoteliali aumentati
Normali valori
markers endoteliali
1
2
3
4
5
Mesi di trattamento
intensivo
6
In seguito a quanto osservato fu ancora misurata
con metodica Eco doppler + una traccia ECG, la
VOP nel tratto carotide-femorale secondo la formula:
PWV = D/T
dove D è la distanza percorsa dall’onda sfigmica e T
è il tempo di propagazione determinato dal ritardo
tra il piede dell’onda del polso prossimale e quello
distale.
VOP
La camera di compressione aortica è costituita per un
70% da fibre elastiche e per il 30% da fibre collagene.
Lo stress dell’endotelio di tale distretto produce
modificazioni per cui si viene a compromettere la
compliance di questo vero e proprio volano che
trasforma il flusso da pulsatile in continuo nella
direzione del circolo periferico inducendo una riduzione
delle fibre elastiche ed un progressivo accumulo di
collagene all’interno delle pareti con aumento di
spessore della tonaca intima.
Principi dell’analisi PW
•
La velocità della PW dipende dalla rigidità
(stiffness) dell’arteria su cui viaggia
•
Tanto più rigida è l’arteria tanto maggiore
risulterà la velocità della PW
•
La velocità della PW correla con i valori di
PA centrale
Modificazioni indotte dalla ranolazina sulla VOP
Per quanto riguarda il distretto da noi indagato, e
cioè il carotido-femorale, le linee-guida della
SOCIETÀ
EUROPEA
CARDIOLOGIA
considerano una VOP superiore a 12 m/s come
indice di danno d’organo subclinico.
Per inciso, la VOP dell’asse carotide-femorale è
ritenuto un indicatore indipendente di rischio
cardiovascolare.
Risultati
Tutti i pazienti esaminati mostravano di base una
VOP del tratto carotido-femorale superiore a:
VOP = 12 m/s —— (danno d’organo sublinico)
A distanza di 12 mesi in 58 dei 62 pazienti la VOP
dello stesso tratto scendeva al di sotto del limiti
dei 12 m/s partendo da valori che andavano dai
14 ai 20 m/s.
Stiffness e riflessione della PW
Con l’incremento della rigidità arteriosa
aumenta la VOP e la velocità con cui si riflette la
PW:
•
Le due onde si incontrano precocemente
sommandosi durante la fase
mesotelediastolica
•
L’incisura dicrota si inscrive più in alto
•
La PA centrale aumenta (figura)
•
Aumenta il post-carico Vsin con ipertrofia
concentrica compensatoria
•
Prende corpo la disfunzione diastolica del VS
•
La pressione di perfusione coronarica si
riduce.
La Disfunzione Diastolica del VS era presente in
57 dei 62 soggetti che continuarono la terapia, e
di questi 37 presentavano una disfunzione
diastolica di 2° grado e 20 di 1° grado
Dei 57 soggetti 48 guadagnarono una classe
nella scala della disfunzione diastolica
La FE era normale in tutti i soggetti
Questi risultati furono supportati dal dosaggio
del BNP
BNP
Esso è prodotto quasi esclusivamente dalle cellule del miocardio
ventricolare in risposta al:
• aumento del volume ventricolare
• aumento della pressione di fine diastole all’interno del ventricolo
stesso
ma anche in seguito a patologie edematose che comportano
aumento della pressione atriale e ventricolare, IRC, epatopatia
cronica, cardiopatia ischemica.
I valori normali di BNP sono 5-20 picomoli/ml.
Questo valore aumenta con l’età.
Molto utile nei casi di insufficienza cardiaca, ma c’è da dire che
ad un suo alto valore predittivo per bassi valori non corrisponde
un così alto valore di predittività per quel che riguarda la
positività. Sicuramente però il suo dosaggio sarà utile nel
monitoraggio e nel trattamento dello scompenso cardiaco.
Valori superiori a 300 sono indice di presunta insufficienza
cardiaca.
Valori superiori a 600 sono indice di marcata insufficienza
cardiaca.
Nella nostra ricerca sono stati presi in considerazione valori
superiori ai 300 picomoli/ml e ciò è avvenuto in 40 dei 57
pazienti che mostravano disfunzione diastolica con valori di
BNP che andavano da 300 a 430 picomoli/ml
La riduzione è stata pressoché costante:
•
in 11 casi è stata drammatica nell’arco di 30 giorni, periodo
in cui si è raggiunta una soglia inferiore ai 300 picomoli/ml;
•
in altri 23 casi la riduzione è stata in continua discesa
raggiungendo valori ottimali nel giro di 180 giorni;
•
nei restanti 6 casi la riduzione non è stata tale da
raggiungere valori al di sotto dei 300 picomoli/ml;
Nei 40 pazienti che mostrarono alti valori di
BNP e disfunzione diastolica e che
rientrarono ai valori normali, 29 mostravano
all’inizio del trattamento un aumento della
PAPs che andava dai 25 ai 32 mmHg.
Misurata ad 1 anno di distanza risultò in tutti
i casi diminuita, rientrando nella normalità in
25 casi su 29.
Grazie per
l’attenzione…
… ed appuntamento alla prossima
edizione!!!