Monsummano Terme, 26 Settembre 2009

Corso di Statistica elementare
Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010
A vs B
Valutazione economica:
un solo principio fondamentale
A = trattamento innovativo
B = trattamento standard
se A non è significativamente
più efficace di B:
Confronto
clinico
A vs B:
se A è significativamente
più efficace di B:
CMA: Paghiamo A non
più di quanto stiamo
già pagando B
CEA: Paghiamo A più
di B (accettando un
incremento di spesa
purchè proporzionato
all’aumento di
beneficio*)
*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
Esercitazione
Immaginare realisticamente……..
Il nome di due farmaci
candidati alla stessa
indicazione terapeutica
(uno più nuovo e uno più
vecchio)
Un end-point
verosimile per
misurare l’esito che
sia dicotomico di
natura (oppure reso
dicotomico sulla
base di un valore
limite o target)
Percentuale di
soggetti che
soddisfano l’endpoint (e P del
confronto A vs B)
Primo farmaco A
Calcolare il rischio
relativo
Calcolare
ARR%
oppure
RRR%
Per A vs B
Per A vs B
……………%
Per B vs A
Per B vs A
……………%
……………%
_____________
Secondo farmaco B
_____________
……………%
P = ………….
Le fasi della sperimentazione
clinica
Maria Pia Sormani
Sezione di Biostatistica
Dip di Scienze della Salute (DISSAL)
Università degli studi di Genova
Il processo di sviluppo di un nuovo farmaco
Le autorità regolatorie
Una parte essenziale del processo di sviluppo di un
nuovo farmaco è il rispetto di una serie di regole
necessarie all’immissione sul mercato del farmaco in
ciascuno stato.
FDA: Food & Drug Administration,USA (1930)
EMEA: European Medicines Agency, Europa (1960)
La ricerca pre-clinica
•
•
Prima di poter sperimentare sugli esseri
umani un nuovo farmaco è necessario
dimostrare la safety (cioè la non tossicità
e la tollerabilità) della molecola
Questo si ottiene da esperimenti di
laboratorio in vitro o su animali
La ricerca pre-clinica
L’FDA richiede come minimo:
• Un profilo farmacologico della sostanza
• Lo studio della tossicità acuta del
farmaco in almeno due specie animali
(un roditore e un non-roditore)
• Lo studio a breve termine (2-3
settimane) della tossicità del farmaco.
La ricerca clinica
La ricerca di nuove molecole promettenti è
un processo lungo e costoso
Una volta che una molecola ha dimostrato
una sua attività e la safety in laboratorio
può passare sull’uomo
La ricerca clinica è suddivisa in 4 fasi
Le fasi della ricerca clinica
• FASE I
• FASE II
• FASE III
• FASE IV
CLINICA
Gli studi di fase I
Il farmaco viene dato per la prima volta agli
esseri umani.
• Volontari sani
• Pazienti con malattie simili in cui è più
semplice condurre la sperimentazione
(es. per la SM, malattie autoimmuni)
• Pazienti della malattia in esame che non
hanno altre scelte terapeutiche (es. per
la SM, pazienti PP)
Gli studi di fase I
OBIETTIVI
Lo scopo è stabilire:
• Il metabolismo e il meccanismo di azione
del nuovo farmaco nell’uomo
• La tossicità del farmaco
• La dose massima tollerata (MTD)
• Non servono a stabilire l’efficacia
Gli studi di fase II
OBIETTIVI
Stabilire l’attività del farmaco
Confrontare le dosi
Avere conferme sulla tollerabilità e sulla
tossicità.
ESEMPI DI ENDPOINT DI ATTIVITA’
Oncologia
Risposta obiettiva
Cardiologia
Ipertensione
HIV
SM
Conte di CD4
Lesioni RNM
Gli studi di fase II
DISEGNO
Nota di Andrea Messori:
In genere: studio di un unico gruppo.
Molto raramente:
Confronto tra due gruppi (randomizzato) Numero di pazienti 20-100 per braccio
(SM), Durata limitata (nella SM: 6-9 mesi)
Esempio: studio di fase II
Gli studi di fase III
OBIETTIVI
Stabilire l’efficacia del farmaco
Permettere la registrazione del farmaco per
l’utilizzo in clinica
Raccogliere tutte le informazioni sulla
tossicità e gli effetti indesiderati
Gli studi di fase III
Paragonano un farmaco nuovo con il
trattamento standard
Studiano nuovi dosaggi o combinazioni di
farmaci standard
Gli studi di fase III
DISEGNO
Studi controllati, randomizzati, multicentrici
Numero di pazienti 200-5000
Durata di vari anni
ENDPOINTS DI EFFICACIA
Oncologia
mortalità
ricaduta
QdV
Cardiologia
mortalità
infarto
HIV disease
SM
mortalità
AIDS
ricadute
disabilità
ENDPOINTS DI EFFICACIA











Gli studi di efficacia 














(sopravvivenza) richiedono 












un gran numero di pazienti








(centinaia-migliaia)
e lunghi periodi di
osservazione
Esempio
Gli studi di fase IV
Vengono condotti una volta che è stata
stabilita l’efficacia del farmaco e questo è
stato registrato ed immesso sul mercato
Gli studi di fase IV
OBIETTIVI
Studiare più accuratamente il profilo di
tossicità del farmaco
Valutarne gli effetti a lungo termine
Verificare l’efficacia del farmaco nella pratica
clinica su larga scala
Studi di farmaco-economia
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
A vs B
RCT (randomized controlled trial)
ARGOMENTI DA APPROFONDIRE
-RCT (perché R? perché C?)
-studio positivo e studio negativo (o nullo)
-end-point (o indicatore di esito)
-potenza statistica e dimensione minima della casistica di
un RCT
-significatività statistica e rilevanza clinica
-perché il RR da solo non spiega a sufficienza il risultato
-metanalisi
-metanalisi della letteratura vs metanalisi dei dati dei singoli
pazienti
R.C.T. (Randomised Controlled Trial)
50 pazienti (di cui 45 gravi e 5 molto
gravi)
trattamento
100 pazienti
(di cui 90
gravi e 10
molto gravi)
Arruolamento
Randomizzazione
controllo
50 pazienti (di cui 45 gravi e 5 molto
gravi)
R.C.T. (Randomised Controlled Trial)
50 pazienti (di cui 50 gravi e 0 molto
gravi)
trattamento
100 pazienti
(di cui 90
gravi e 10
molto gravi)
Arruolamento
Randomizzazione
controllo
50 pazienti (di cui 40 gravi e 10
molto gravi)
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
Metodi per eseguire la randomizzazione:
-lancio della monetina
-tabelle dei numeri casuali
-buste chiuse pre-riempite
-call center
-sito Internet interattivo
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
Metodi per eseguire la randomizzazione:
-tabelle dei numeri casuali
752565948722639
corretto
752565948722639
scorretto
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
Metodi per eseguire la randomizzazione:
Metodo delle buste preriempite
R.C.T. (Randomised Controlled Trial)
trattamento
Arruolamento
Randomizzazione
controllo
RCT = randomized controlled trial (confronto A vs B)
End point = sopravvivenza mediana (mesi)
20.3 mesi con BVC vs. 15.6 mesi senza BVC
N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2positive breast cancer by Romond EH et al.
METHODS:
The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3
weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of
trastuzumab (group A, N=1672).
RESULTS:
Due end points (a 3 anni) = recidiva e mortalità
Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6%
senza trastuzumab.
Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza
trastuzuamb
CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after
doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among
women with surgically removed HER2-positive breast cancer.
DISEGNO E ANALISI DEI DATI NEGLI STUDI
CLINICI (solo RCT*): STATISTICA E METANALISI
• 1) La statistica degli RCT (RCT = randomized
controlled trial):
confronta l’esito osservato con A verso l’esito
osservato con B e valuta se la differenza
nell’esito tra A e B è statisticamente significativa
(p<0.05) oppure no (p>0.05)
--------------------------------------------------------------*Non si parla della statistica epidemiologicaosservazionale perché è difficile e non c’è tempo.
RCT = randomized controlled trial (confronto A vs B)
20.3 vs. 15.6 mesi
N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2positive breast cancer by Romond EH et al.
METHODS:
The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3
weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of
trastuzumab (group B, N=1672).
RESULTS:
Due end points (a 3 anni) = recidiva e mortalità
1) Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs
24.6% senza trastuzumab (P<0.001; SIGNIFICATIVA)
2) Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3%
senza trastuzuamb (P=0.015; SIGNIFICATIVA)
CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after
doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among
women with surgically removed HER2-positive breast cancer.
Significatività statistica della differenza tra il risultato
con A e il risultato con B: espressa dalla “p”
La “ p “ (confronta il risultato con A vs
il risultato con B, cioè 2 numeri)
Esprime la probabilità che un
evento sia avvenuto per caso.
1) Se p>0.05: la differenza si considera “dovuta al caso”
2) Se p<0.05: la differenza si considera “reale”
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
VALUTAZIONE DELLA
SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA
USANDO IL RISCHIO RELATIVO
(anziché la p)
•
•
•
•
•
RR=1.30 (IC95%:
RR=1.30 (IC95%:
RR=1.30 (IC95%:
RR=1.30 (IC95%:
RR=1.30 (IC95%:
da 1.28 a 1.32): Signif.
da 1.18 a 1.63): Signif.
da 1.11 a 2.12): Signif.
da 1.01 a 2.42): Signif.
da 0.94 a 3.34): Non Signif.
•
•
•
•
•
RR= 0.70 (IC95%:
RR= 0.70 (IC95%:
RR= 0.70 (IC95%:
RR= 0.70 (IC95%:
RR= 0.70 (IC95%:
da 0.67 a
da 0.58 a
da 0.52 a
da 0.49 a
da 0.44 a
0.74): Signif.
0.85): Signif.
0.92): Signif.
0.99): Signif.
1.34): Non Signif.
RISCHIO RELATIVO (RR) E
SUO INTERVALLO DI CONFIDENZA
AL 95% (IC95%):
============================================================
RR è un numero “centrale” accompagnato da un estremo inferiore e da
un estremo superiore.
Es. RR di A vs B = 1.30 (IC95%: da 1.10 a 2.40)
oppure
RR di A vs B = 2.0 (IC95%: da 1.80 a 2.30)
RISCHIO RELATIVO (RR) E SUO INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95%
(IC95%): RR è un numero “centrale” accompagnato da un estremo
inferiore e da un estremo superiore; es. RR di A vs B = 1.30 (IC95%: da
1.10 a 2.40) oppure es. RR di A vs B = 2.0 (IC95%: da 1.80 a 2.30)
Il risultato è significativo se il segmento
orizzontate dell’IC95% NON attraversa la linea
verticale di identità
Significatività statistica dell’IC95%
Il risultato è significativo se il segmento
orizzontate dell’IC95% NON attraversa la linea
verticale di identità
Dalla teoria alla pratica
SUGGERIMENTO OPERATIVO:
ricercare nel trial i valori di “RA% con Trattamento A“ e
“RA% con Trattamento B“ e poi costruire l’intera analisi a
partire da questi soli due numeri
•DUE NUMERI:
1) RA% con Trattamento A = rischio assoluto espresso come
frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha
ricevuto il Trattamento A
2) RA% con Trattamento B = rischio assoluto espresso come
frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha
ricevuto il Trattamento B
-Risultato dell’analisi: RR di A vs B = rischio relativo del verificarsi
dell’evento dando A anziché B (es. la metà cioè 0.50)
OPPURE (è indifferente)
- Risultato dell’analisi: RR di B vs A = rischio relativo del verificarsi
dell’evento dando B anziché A (es. il doppio cioè 2)
NOTA BENE:
• Il rischio relativo è numero puro (es. RR è
il doppio con A rispetto che con B, quindi è
uguale a 2).
• L’aumento del RR (es. ARR = +33%) e la
diminuzione del RR (es. RRR = -20%)
sono percentuali.
DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E
CON “PARI DIGNITÀ”
Analisi 1: interpretazione =
il rischio è minore con A vs B
Analisi 2: interpretazione =
il rischio è maggiore con B vs A
Fase 1: cercare i due numeri
RA% con A = 4%
RA% con B = 8%
RA% con A = 4%
RA% con B = 8%
Fase 2: costruire il rapporto che esprime il rischio relativo
4%
RR di A vs B = ______ = 0.5
8%
Fase 3: calcolare RRR
Se RR = 0.50, intuitivamente
RRR = -50%
8%
RR di B vs A = ______ = 2
4%
Fase 3: calcolare ARR
Se RR = 2, intuitivamente
ARR = +100%
DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E CON
“PARI DIGNITÀ”
•
Analisi 1: Interpretazione =
il rischio è minore con A vs B
 Analisi 2: Interpretazione = il
rischio è maggiore con B vs
A
Fase 1) Cercare i due numeri
RA% con A = 4%
RA% con B = 6%
RA% con A = 4%
RA% con B = 6%
Fase 2) Costruire il rapporto che esprime il rischio relativo
RR =
4%
…….= 0,67
6%
Fase 3) Calcolare RRR
Se RR=0.67,
intuitivamente RRR= -33%
RR =
6%
……. = 1.50
4%
Fase 3) Calcolare ARR
Se RR=1.50,
intuitivamente ARR= +50%
DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E
CON “PARI DIGNITÀ”
Analisi 1: interpretazione =
il rischio è minore con A vs B
Analisi 2: interpretazione =
il rischio è maggiore con B vs A
Fase 1: cercare i due numeri
RA% con A = 10%
RA% con B = 12%
RA% con A = 10%
RA% con B = 12%
Fase 2: costruire il rapporto che esprime il rischio relativo
10%
RR di A vs B = ______ = 0.83
12%
Fase 3: calcolare RRR
Se RR = 0.83, intuitivamente
RRR = -17%
12%
RR di B vs A = ______ = 1.2
10%
Fase 3: calcolare ARR
Se RR = 1.2, intuitivamente
ARR = +20%
RRR% di A vs B = riduzione del rischio relativo (espressa come %)
dando A anziché B.
Intuitivamente:
se RR di A vs B = 0.70 allora RRR% di A vs B è – 30%
se RR di A vs B = 0.50 allora RRR% di A vs B è – 50%
se RR di A vs B = 0.90 allora RRR% di A vs B è – 10%, etc.
====================================================
ARR% di B vs A = aumento del rischio relativo (espresso come %)
dando B anziché A.
Intuitivamente:
se RR di B vs A = 1.30 allora ARR% di B vs A è +30%
se RR di B vs A = 1.10 allora ARR% di B vs A è +10%
se RR di B vs A = 2.10 allora ARR% di B vs A è +110%, etc.
N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2positive breast cancer by Romond EH et al.
METHODS:
The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3
weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of
trastuzumab (group A, N=1672).
RESULTS:
Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6%
senza trastuzumab.
Calcolare RR =
; RRR = %
0.52
-48
Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza
trastuzuamb
Calcolare RR =
; RRR = %
0.68
-32
CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after
doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among
women with surgically removed HER2-positive breast cancer.
N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2positive breast cancer by Romond EH et al.
METHODS:
The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3
weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of
trastuzumab (group A, N=1672).
RESULTS:
Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6%
senza trastuzumab.
Calcolare RR = 0.52 ; RRR = - 48 %
Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza
trastuzuamb
Calcolare RR = 0.68 ; RRR = - 32%
CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after
doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among
women with surgically removed HER2-positive breast cancer.
Essendo noti RA% di A e RA% di B ed il loro RR,
chi calcola l’IC95% (estremo inferiore di RR e
estremo superiore di RR)?
Es. RR= 2.1 (IC95%: da 1.6 a 2.9)
Un programma su computer
IC95%
Esprime la probabilità che un
evento sia avvenuto per caso.
1) Se l’IC95% attraversa la linea di identità (differenza
non significativa): la differenza è dovuta al caso
2) Se l’IC95% non attraversa la linea di identità
(differenza significativa): la differenza è “reale”
Test di significatività
statistica
La “ p “ e/o l’IC95%
Esprimono la probabilità che
un evento sia avvenuto per
caso.
1) Se p>0.05 e/o IC95% attraversa la linea di identità:
la differenza si considera “dovuta al caso”
2) Se p<0.05 e/o IC95% non attraversa la linea di
identità: la differenza si considera “reale”
Corso di Statistica elementare
Settembre-Ottobre 2010
Esercitazione
Immaginare realisticamente……..
Il nome di due farmaci
candidati alla stessa
indicazione terapeutica
(uno più nuovo e uno più
vecchio)
Un end-point
verosimile per
misurare l’esito che
sia dicotomico di
natura (oppure reso
dicotomico sulla
base di un valore
limite o target)
Percentuale di
soggetti che
soddisfano l’endpoint (e P del
confronto A vs B)
Primo farmaco A
Calcolare il rischio
relativo
Calcolare
ARR%
oppure
RRR%
Per A vs B
Per A vs B
……………%
Per B vs A
Per B vs A
……………%
……………%
_____________
Secondo farmaco B
_____________
……………%
P = ………….
Corso di Statistica elementare
Esercitazioni su web
-scaricare (da www.osservatorioinnovazione.org/programs/ssize.zip e
testare SSIZE.EXE
Programma della giornata
8.15-8.45
8,45.10.00
10.00-11.00
11.00-11.15
11.15-12.45
Ingresso e presentazione del corso




Disegno degli studi clinici come elemento che guida la conduzione delle analisi
statistiche
Randomizzazione e sue finalità
Potenza statistica e dimensione del campione
Studi di superiorità vs studi di non-inferiorità




End-point continui vs end-point dicotomici
La significatività statistica nella ricerca clinica
L’intervallo di confidenza al 95%
Denominazione dei principali test statistici e loro situazioni tipiche di utilizzo
Coffee Break



Odds-ratio e rischio relativo
Riduzione del rischio assoluto, riduzione del rischio relativo, aumento del
rischio assoluto, aumento del rischio relativo
Number needed to treat
Programma della giornata
II sessione 3 ore
14.00-17.15
• Analisi intention-to-treat vs analisi by treatment
 Curve di sopravvivenza e censorizzazione
 La metanalisi: princìpi elementari
17.00-17.15
Test ECM
Faranno parte integrante del corso esercitazioni individuali e a piccoli gruppi, nei quali saranno
analizzate le metodologie statistiche di alcuni studi clinici selezionati su MEDLINE-PubMed (tra i
quali lo studio MOSES.
Scegliere tra due spiegazioni..
PRIMA
• E’ semplicemente
un caso
• Non significa
niente
SECONDA
• Non può essere un caso
• C’è qualcosa “sotto” che
spiega il risultato
• Il dato è “significativo”
Valutazione economica:
un solo principio fondamentale
A = trattamento innovativo
B = trattamento standard
se A non è significativamente
più efficace di B:
Confronto
clinico
A vs B:
se A è significativamente
più efficace di B:
CMA: Paghiamo A non
più di quanto stiamo
già pagando B
CEA: Paghiamo A più
di B (accettando un
incremento di spesa
purchè proporzionato
all’aumento di
beneficio*)
*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.
Valutazione economica:
un solo principio fondamentale
A = trattamento innovativo
B = trattamento standard
se A non è significativamente
più efficace di B:
pareggio
Confronto
clinico
A vs B:
vittoria di A
se A è significativamente
più efficace di B:
*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.
Corso di Statistica elementare
Settembre-Ottobre 2010
A vs B
Valutazione economica:
un solo principio fondamentale
A = trattamento innovativo
B = trattamento standard
se A non è significativamente
più efficace di B:
Confronto
clinico
A vs B:
se A è significativamente
più efficace di B:
CMA: Paghiamo A non
più di quanto stiamo
già pagando B
CEA: Paghiamo A più
di B (accettando un
incremento di spesa
purchè proporzionato
all’aumento di
beneficio*)
*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.
Valutazione economica:
un solo principio fondamentale
A = trattamento innovativo
B = trattamento standard
se A non è significativamente
più efficace di B:
pareggio
Confronto
clinico
A vs B:
vittoria di A
se A è significativamente
più efficace di B:
*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
c.v.d.
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
Dimostrare la superiorità:
-se p<0.05 (per la superiorità)
-se p<0.05
-se p è significativa (per la superiorità)
-se p è significativa
-se IC95% non comprende l’identità
Dimostrare
l’equivalenza
Dimostrare la non-inferiorità:
-se p<0.05 (per la non-inferiorità)
-se p è significativa (per la non-inferiorità)
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
A vs. B
c.v.d.
vittoria e pareggio……..
Distinguere “pareggio” per mancata superiorità
vs. “pareggio” per dimostrata non-inferiorità
Disegno dello studio
finalizzato a dimostrare la
superiorità di A vs. B
Mancata superiorità
(essendo p>0.05 per la
superiorità)
c.v.d. fallisce!
Disegno dello studio
finalizzato a dimostrare la
non-inferiorità di A vs. B
Dimostrata non-inferiorità
(essendo p<0.05 per la noninferiorità )
c.v.d. !!
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
Analogie
Differenze
Matematica
Statistica
c.v.d.
(ad es.: 90%>80%)
c.v.d.
(ad es.: superiorità
di 90% vs 80%, p<0.001 )
90% è sempre
maggiore di 80%
talora: 90% = 80%
(cioè: non-superiorità,
non-inferiorità,
equivalenza, “pareggio”)
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
superiorità
vs
non-inferiorità
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
Dimostrare la superiorità:
-se p<0.05 (per la superiorità)
-se p<0.05
-se p è significativa (per la superiorità)
-se p è significativa
-se IC95% non comprende l’identità
Dimostrare
l’equivalenza
Dimostrare la non-inferiorità:
-se p<0.05 (per la non-inferiorità)
-se p è significativa (per la non-inferiorità)
Disegno di non-inferiorità
negli studi randomizzati
Dabigatran nella fibrillazione atriale
N Engl J Med. 2009 Aug 30. [Epub ahead of print]
Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation.
Connolly SJ et al. for the RELY Steering Committee and Investigators.
BACKGROUND: Warfarin reduces the risk of stroke in patients with atrial fibrillation but increases the
risk of hemorrhage and is difficult to use. Dabigatran is a new oral direct thrombin inhibitor.
METHODS: In this noninferiority trial, we randomly assigned 18,113 patients who had atrial fibrillation
and a risk of stroke to receive, in a blinded fashion, fixed doses of dabigatran - 110 mg or 150 mg
twice daily - or, in an unblinded fashion, adjusted-dose warfarin. The primary outcome was stroke
or systemic embolism.
RESULTS: Rates of the primary outcome were 1.69% per year in the warfarin group, as compared
with 1.53% per year in the group that received 110 mg of dabigatran (relative risk with dabigatran,
0.91; 95% confidence interval [CI], 0.74 to 1.11; P<0.001 for noninferiority) …….and 1.11% per
year in the group that received 150 mg of dabigatran (relative risk, 0.66; 95% CI, 0.53 to 0.82;
P<0.001 for superiority).
The rate of major bleeding was 3.36% per year in the warfarin group, as compared with 2.71% per
year in the group receiving 110 mg of dabigatran (P=0.003) and 3.11% per year in the group
receiving 150 mg of dabigatran (P=0.31).
Dabigatran nella fibrillazione atriale
Dabigatran
110 mg
Warfarin
Interpretazione del risultato
Significatività
“pareggio” (non-inferiorità)
P<0.001 for non-inferiority
Embolismo
1.53% per anno
1.69% per anno
Sanguinamento
2.71% per anno
3.36% per anno
Dabigatran
150 mg
Warfarin
Embolismo
1.11% per anno
1.69% per anno
Sanguinamento
3.11% per anno
3.36% per anno
“vittoria” (superiorità) di
dabigatran essendo meno
frequenti i sanguinamenti
Interpretazione del risultato
“vittoria” (superiorità) di
dabigatran essendo meno
frequenti gli embolismi
“pareggio”
P=0.003 for superiority
Significatività
P<0.001 for superiority
P=0.31 for superiority
Corso di Statistica elementare
Monsummano Terme, 26 Settembre 2009
Esercitazioni su MEDLINE PubMed
-lista degli clinical trials basati sulla non-inferiorità
-esame di alcuni abstract di tali studi
ACCESSO AI DATI DI PRESCRIZIONE
SUL SINGOLO PAZIENTE (tuttora impossibile)
I dati del singolo paziente (quale farmaco? quali dosi? a quali date?) sono gli
unici che permetterebbero di ricostruire:
__________________________________________________________________
A) NEL SINGOLO PAZIENTE:
1) la dose “reale” giornaliera (conoscere ciascuna delle dosi pro/die per stimare
la dose media pro/die di “quel “paziente nonchè le eventuali oscillazioni in tale
paziente tra dose massima giornaliera e dose minima giornaliera)
2) SOPRATTUTTO la durata del trattamento: Intervallo in giorni che intercorre
tra inizio trattamento e fine trattamento
__________________________________________________________________
B) NELLA CASISTICA GLOBALE
(dopo aver costruito il dato individuale)
:
1) Analizzare la distribuzione statistica delle dosi e delle durate
2) Per quanto riguarda le durate: stimare la durata media, il range (max, min), la
distribuzione per fasce di durata e soprattutto costruire la curva di Kaplan
Meier riferita alle durate di trattamento
CURVA DI KAPLAN-MEIER
Si usa quando:
-una popolazione che, a inizio osservazione, è tutta “senza
evento” risulta esposta, col passare del tempo, al rischio di
sviluppare l’evento in questione.
Es: curva di sopravvivenza: evento = morte
curva disease-free:
evento = ricaduta della malattia oncol,
curva progression-free: evento = progressione della malattia
curva di ristenosi post
stent coronarico:
evento = ristenosi
curva seizure-free
evento = ripresentarsi dell’epilessia
etc etc
Rahimtoola SH. Food for afterthought: reflections from two implantable cardioverter defibrillator trials. Arch Intern
Med 2004;164:1835-9
CURVA DI KAPLAN-MEIER
Si usa quando:
-una popolazione (che, a inizio osservazione, è tutta “senza
evento”) è esposta, col passare del tempo, al rischio di sviluppare
l’evento in questione.
Es: curva di sopravvivenza: evento = morte
curva disease-free:
evento = ricaduta della malattia oncol,
curva progression-free: evento = progressione della malattia
curva di ristenosi post
stent coronarico:
evento = ristenosi
curva seizure-free
evento = ripresentarsi dell’epilessia
etc etc
CURVA DI KAPLAN-MEIER per analizzare
la durata di un trattamento
Si usa quando:
-una popolazione (che, a inizio-osservazione/inizio-terapia, è
tutta “senza evento”/senza interruzione di terapia) è esposta, col
passare del tempo, al rischio di sviluppare l’evento in questione
(interruzione della terapia).
Es: curva K-M di ritenzione:
evento = interruzione della terapia
Karsten Krakow, M. Walker, C. Otoul and J.W.A.S. Sander
Long-term continuation of levetiracetam in patients with refractory
epilepsy. Neurology 2001;56;1772-1774
A prospective analysis of the outcome of levetiracetam in clinical practice
A Nicolson, SA Lewis, DF Smith
NEUROLOGY 2004;63:568–570
VALUTAZIONI DI APPROPRIATEZZA:
___________________________________
REGOLARITÀ/IRREGOLARITÀ*
NELL’ASSUNZIONE DEI
TRATTAMENTI CRONICI
*drop-out analysis, retention analysis, compliance
Durata mediana di trattamento (da
curva di K-M) = 41 mesi
Durata mediana di trattamento (da
curva di K-M) = circa 5 mesi
Mediana = 13 mesi
circa
ALTRI FARMACI ADATTI ALLA ESECUZIONE
DELLE ANALISI DI RITENZIONE:
-antiepilettici (es. terapie aggiuntive)
-antipsicotici
-interferoni nella sclerosi multipla
-antidepressivi
-anti-TNF
-anti-Alzheimer
-antiretrovirali
Dati regionali di prescrizione per condurre le
analisi di “ritenzione”: informazioni necessarie per
eseguire l’analisi secondo K-M
• Codice identificativo del paziente (es. codice
fiscale)
• Codice MINSAN del farmaco
• Data della consegna del medicinale
• Quantità consegnata (tutte quante estratte da un database pluriennale)
ALTRO MATERIALE e/o STRUMENTI NECESSARI: archivio farmaci
CODIFA-MINSAN, database regionale esteso su numerosi anni di
prescrizione, un programma di statistica di sopravvivenza (es. KaplanMeier sotto SPSS), un “programmino ad hoc” per identificare gli inizi e
le conclusioni delle terapie.
DURATA DI UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO:
Es., paziente = M.Rossi trattato con ceftriaxone.
Un trattamento di 2 gg
Un trattamento di 3 gg
Un trattamento di 4 gg
retention (%)
100
80
60
40
20
0
0
1
2
3
days
4
4
5
-Analisi di I° livello: L'elemento-chiave è l’aggregazione dei
dati per farmaco (o categoria ATC) e per intervallo di tempo.
Esempio: spesa per fluorochinoloni 2006 vs 2005
-Analisi di II° livello (Kaplan-Meier): Si basano sull'accesso ai
dati individuali (codice fiscale del paziente, MINSAN del
farmaco, data della prescrizione, quantità prescritta).
L'elemento-chiave è la durata del trattamento (o compliance o
valutazione della irregolarità dell'assunzione dei trattamenti).
-Analisi di III° livello: Sono quelle più "belle e complete".
Incrociano i dati di prescrizione con la storia clinica del
paziente e consentono valutazioni "globali" di elevata rilevanza
clinica. Ancora pochi esempi “svolti”. RISCHIO DI
TROVARE TANTI (TROPPI?) “MISSING VALUES”.