Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS)
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Febbri emorragiche Un nemico in agguato ? L’infettivologia del terzo millennio Paestum 18-20 Maggio 2006 1 2 3 Emergenze infettivologiche in Europa 4 Febbre Emorragiche Definizione Malattia febbrile acuta caratterizzata da: malessere, mialgie, prostrazione dominata da: anomalie generalizzate della permeabilità vascolare Diffuse manifestazioni emorragiche nei casi gravi x danno vascolare generalizzato 5 Febbri Emorragiche Sindrome clinica Febbre, mialgie, cefalea, prostrazione Aumentata permeabilità vascolare Diapedesi capillare Emorragie Ipotensione shock, morte 6 Febbri emorragiche da Artropodi Virus alphavirus flavivirus Patologia Distribuzione Febbre Chikungunya SE.Asia Dengue ubiquitaria Febbre gialla Africa - S.America F. di Kyasanur India F.emorragica di Omsk ex URSS F. di Rift valley Africa (prev. EST) Bunyaviridae F.emorragica Congonairovirus Crimea C-E.Africa - E.Europa M.Oriente - CS. - SE.Asia 7 Febbri emorragiche da artropodi Trasmissione all’uomo Vettore Zanzare Zecche Virus Malattia Bunyavirus RVF Flavivirus Dengue, Febbre Gialla Bunyavirus CCHF Flavivirus KFF, OHF Mosche Bunyavirus ematofaghe Macellazione RVF CCHF, RVF 8 Febbri emorragiche non trasmesse da Artropodi Virus Hantavirus Arenavirus Filovirus Patologia Distribuzione F.emorragica con sindrome NE.Asia - Europa Nord- renale (HFRS) Centro-Orientale Lassa C. e CW. Africa Junin Argentina Machupo Bolivia Marburg Uganda. Zaire, Sudan, Ebola Zimbabwe, Gabon, S. Africa 9 Febbri emorragiche non da artropodi Trasmissione all’uomo Veicolo Aerosol Cibi/acque contaminate Virus Malattia Escrementi di roditori Arenavirus essiccati Hantanvirus Arenavirus (Lassa) 10 Febbri emorragiche Trasmissione all’uomo 11 Febbri emorragiche Patogenesi Danno endoteliale Complessa, non completamente compresa, variabile per singolo virus Attivazione cascata del complemento/citochine Attivazione della cascata coagulativa Insufficienza di organo Febbre gialla: insufficienza epatica HFRS: uremia, disfunzione piastrinica 12 Febbri emorragiche Patogenesi 13 Sullivan, J Virol 2003 Febbri emorragiche Caratteristiche del paziente Anamnesi Viaggio in aree endemiche o epidemiche Ambiente rurale (ecc. Dengue o Febbre gialla urbana) Contatti con artropodi o roditori Contatto con sangue di animali (CCHF, RVF) Incubazione 5-10 gg. (range 2-16 gg.) ecc. Hantanvirus 5-35 14 Febbri emorragiche Caratteristiche del paziente Sintomi Febbre, cefalea, malessere, senso di vertigine Mialgie, nausea/vomito Segni iniziali Iperemia al volto, iniezione congiuntivale Edema periorbitale Prova del laccio pos., petecchie Ipotensione 15 Febbri emorragiche Evoluzione clinica Prostrazione Faringite, dolore addominale o toracico Emorragie mucose, ecchimosi Shock Miglioramento o terminalità in pochi giorni (ecc. HFRS, arenavirus) Emorragie, coinvolgimento SNC, elev. AST Mortalità agente-dipendente (<10-90%) 16 Febbri emorragiche Sequele Lunga convalescenza Perdita dei capelli, alterazioni ungueali Sordità (Lassa) Retinite (RVF, KFD) Uveite (RVF, MBG) Encefaliti (BHF, RVF, KFD, OHF) Pericardite (Lassa) Insufficienza renale (HFRS) 17 Febbri emorragiche Diagnosi differenziale Febbre tifoide Meningococcemia Rickettsiosi Leptospirosi Malaria da Pl. falciparum Vasculiti, Sindrome uremico-emolitica Colpo di calore 18 Febbri emorragiche Terapia Vasopressori Apporto di liquidi (con cautela) macromolecole emodialisi o emofiltrazione Sedazione e analgesia (con cautela) 19 Febbri emorragiche Terapia Assetto coagulativo ripristino di fattori coagulativi trasfusione di piastrine NO antiaggreganti o iniezioni im Eventuale approccio a CID 20 Febbri emorragiche Terapia antivirale Ribavirina (Arenavirus, Bunyavirus) 30 mg/Kg (2g) loading dose 16 mg/Kg (1g) q 6h x 4 gg 8 mg/Kg (0.5g) q 8h x 6 gg Profilassi 500 mg PO q 6h x 7 gg 21 Filovirus Ebola - Marburg 22 Filovirus 23 Febbre emorragica Ebola-Marburg Epidemie recenti Ebola Marburg Paese Anno Casi Let% Paese Anno Gabon 1996 37 57 Europa 1967 31 23 Gabon 1996-97 60 74 S.Africa 1975 3 33 Uganda 2000-01 425 53 Gabon 82 1980 2 50 2001-02 65 Kenya Kenya 1987 1 100 154 83 163 92 RD Congo 2001-02 59 75 RD Congo 2002-03 143 89 RD Congo 2003 35 83 Sudan 2004 17 41 RD Congo 1998-00 Angola 2004-05 Casi Let% 24 WHO.2006 Febbri emorragiche Rischio emergenza virus da vettori Aumentato trasporto animali, uomini, piante, artropodi, ecc. aumento attività all’aperto ridotti programmi di controllo vettori deforestazione – riforestazione agricoltura: novità e modifiche dei programmi programmi di urbanizzazione programmi di irrigazione e serbatoi movimenti militari disastri naturali cambiamenti climatici 25 Gould, EID 2006 Febbri emorragiche da Artropodi Isolamenti virali in Europa Paese Virus Austria TBEV, USUV, TAHV, BATV R.Ceca SINV, WNV, TBEV, TAHV, BATV, UUKV Francia TBEV, WNV, BATV Yugoslavia TBEV, TAHV, BATV Grecia CCHFV Italia SINV. TBEV, WNV, SFSV, TAHV 26 Gould, EID 2006 27 28 Dengue Diffusione attuale 29 DENGUE casi/anno 900 800 700 migliaia 600 500 400 300 200 100 0 55-59 60-69 70-79 80-89 90-99 '00-05 30 Distribuzione di Aedes aegypti 1981 2002 31 Dengue Americhe 1980 - 2002 1200 Casi (migliaia) 1000 800 600 400 200 0 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 '00 '01 '02 32 Attuale e potenziale distribuzione geografica di Aedes aegypti 33 Flavivirus a RNA singola elica 17-24 nm Trasmesso da: 1. Aedes aegypti 2. Aedes albopictus 34 Aedes aegypti zanzare “domestiche” La femmina si alimenta di giorno La puntura non è dolorosa, ma provoca prurito Vive e si riproduce intorno ad abitazioni umane Necessita di piccole quantità di acqua per deporre le uova 35 Siti di riproduzione di Aedes aegypti 36 Dengue Epidemiologia 37 Dengue Trasmissione interumana 38 Transmissione di Dengue Virus da Aedes aegypti Aedes si nutre Aedes si nutre acquisisce il virus tramette il virus Viremia Viremia 0 5 uomo malato 8 12 16 giorni 20 24 nuovo malato 28 39 DENGUE Sintomatologia incubazione 5 - 15 gg. Periodo prodromico: cefalea - dolori lombari - nausea - faringodinia Periodo di stato: esordio brusco Febbre elevata (39-40°C) cefalea - nausea - vomito congiuntivite - fotofobia - turbe dell’accomodazione facies congesta adenopatie - epatosplenomegalia bradicardia relativa 40 41 DENGUE Sintomatologia dopo alcuni giorni di sfebbramento Periodo bifasico: Ripresa della Febbre elevata (39-40°C) esantema maculopapuloso o scarlattiniforme o petecchiale (tronco, arti, viso) prurito palmare e plantare - enantema lingua impaniata - alvo stitico o diarroico delirio - convulsioni Leucocitosi / leucopenia con linfocitosi relativa manifestazioni emorragiche epistassi - ematuria - CID 42 DENGUE Esantema 43 44 Segni della DHF =<P.A. Polso piccolo e frequente Emorragie cutanee: petecchie, porpora, ecchimosi Emorragie mucose: gengivorragie, epistassi Emorragie viscerali: ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragie 45 DHF bambini 6 mesi - 13 anni. segni aggiuntivi: vomito persistente e dolori addominali brusco cambiamento da febbre a ipotermia irrequietezza o sonnolenza cute fredda e sudata alle estremità, congesta al volto 46 Tourniquet Test positivo 47 Petecchie 48 Dengue - DHF 49 Dengue - Versamento emorragico Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, et al. Dengue in the early febrile phase: viremia and antibody responses. J Infect Dis 1997; 176:322-30. 50 DHF Definizione di caso clinico necessari 4 criteri Febbre o anamnesi recente di febbre Manifestazioni emorragiche Piastrinopenia (<100.000/mm3 ) Evidenza di “permeabilità capillare:” • Ematocrito elevato (20% o più) • Ipo-albuminemia • Effusioni pleuriche o di altri organi 51 DHF 1° Grado Febbre sintomi generali Prova del laccio positiva 2° Grado 1° grado + sanguinamenti spontanei 3° Grado Segni di collasso circolatorio (polso debole/rapido, riduzione della PA, ipotensione, cute sudate/fredda) 4° Grado shock profondo (polso e PA non determinabile) 52 Dengue Shock Syndrome (DSS) Definizione di caso clinico I quattro criteri di DHS Evidenza di collasso circolatorio manifesto da tutti i seguenti: • Polso debole e frequente • ulteriore riduzione P.A. (< mmHg) o ipotensione • Freddo - cute sudata - alterazioni stato mentale franco (evidenza diretta di collasso circolatorio) Shock 53 Fattori di rischio per DHF Ceppi virali Ab anti-dengue pre-esistenti precedente infezione Ab materni nell’ infante Età Alto rischio in una seconda infezione Alto rischio nei luoghi dove 2 o più sierotipi circolano simultaneamente (trasmissione iperendemica) 54 Aumentata probabilità di DHF Iperendemia Aumentata circolazione di virus Aumentata probabilità di seconda infezione Aumentata probabilità di circolazione di ceppi Aumentata probabilità di iperrisposta immunitaria Aumentata probabilità di DHF 55 Dengue emorragico Ipotesi patogenetiche Meccanismo Effetto Anticorpo-mediato Potenziamento dell’infezione Aumentata infezione cellulare e carica virale Immunocomplessi Attivazione complemento Cross-reattività con cellule endoteliali e fattori coagulazione Sanguinamento proteine NS1 Apoptosi, attiv.flogosi Citochine Virulenza ceppo Aum. permeabilità capillare 56 Stephenson, Bull.WHO 2005 Dengue emorragico Patogenesi 57 Stephenson, Bull WHO 2005 Dengue emorragico Patogenesi 58 Rothman, J Clin Inv 2004 Dengue Probabilità di comparsa nell’immediato futuro 59 Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Hyalomma genus CCHFV 60 CCHF Trasmissione da zecche 61 Febbre emorragica Crimea-Congo Modalità di contagio vettore contatto con sangue o tessuti di animali infetti (macellai, veterinari, allevatori) contatto con sangue o tessuti persone malate (epidemie ospedaliere) 62 Crimean-Congo Hemorrhagic Fever 63 Febbre emorragica Crimea-Congo Epidemie recenti Paese Anno Casi Let% Occupazione Bulgaria 1997-03 138 21 contadini-HCW Pakistan 2000 9 55 contadini-HCW Albania 2001 7 0 contadini-HCW Kosovo 2001 18 33 contadini Iran 2003 81 18 contadini Mauritania 2004 38 29 contadini-HCW Turchia 2002-05 500 5 contadini 64 Lanc.Inf.Dis.2006 Crimean-Congo Hemorrhagic Fever 65 Febbre emorragica Crimea-Congo Clinica 66 Crimean-Congo Hemorrhagic Fever 67 Febbre emorragica Crimea-Congo Diagnosi ELISA per Ig specifiche immunofluorescenza indiretta ricerca antigeni virali (PCR) 68 Febbri emorragiche non trasmesse da Artropodi Virus Hantavirus Arenavirus Filovirus Patologia Distribuzione F.emorragica con sindrome NE.Asia - Europa Nord- renale (HFRS) Centro-Orientale Lassa C. e CW. Africa Junin Argentina Machupo Bolivia Marburg Uganda. Zaire, Sudan, Ebola Zimbabwe, Gabon, S. Africa 69 Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS) HANTAVIRUS 70 Hantavirus del Vecchio Mondo Specie Hantaan (HTN) Dobrava (DOB) Seoul (SEO) Puumala (PUU) Malattia Grave HFRS, EHF, KHF Grave HFRS Moderata HFRS Lieve NE Patologia Mort.% Distribuzione Renale 5-15% Cina Russia Corea Renale 5-15% Balcani Renale 1% Ubiquitaria Europa Renale 1% Russia Scandinavia ecc. 71 Malattie da Hantavirus Caratteristiche HFRS HPS Organo bersaglio Rene Polmone Fase acuta Seconda fase Clinica e Laboratorio Febbre Febbre Shock - Emorragie Shock - Edema polmonare Trombocitopenia, leucocitosi, emoconc. Trombocitopenia, leucocitosi, emoconcentrazione Proteinuria, ematuria, Infiltrati polmonari, dispnea, ipercreatininemia, indici respiratori alterati ipertransaminasemia Decorso Ipotensione, oliguria, poliuria, convalescenza diuresi, convalescenza Mortalità 1-15 % >50 % 72 HANTAVIRUS IN EUROPA roditori e casi (Puumala) C.glareolus 73 HANTAVIRUS IN EUROPA roditori e casi (Dobrava-Saaremaa) A.agrarius A.flavicollis 74 Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS) 75 Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS) 76 H.F.R.S. Diagnosi ELISA (ricerca IgM specifiche) Terapia Ribavirina Dialisi peritoneale - Emodialisi Emotrasfusione 77 Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici Bunyavirus Letalità (%) OW Hantan NW Hantan 1-15 45 Crimea Rift Congo Valley Febbre Gialla 10-50 1-2 20-50 ++ ++ Trombocitopenia ++ +++ Petecchie +++ + Ecchimosi Flavivirus ++ Stillicidio ++ +++ ++ +++ Grandi emorragie + ++ + ++ Edema + Shock +++ +++ +++ +++ 78 ++ Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici Arenavirus Filovirus Lassa S.Amer Ebola Marburg 10-20 16 50-90 6-50 Trombocitopenia + +++ +++ +++ Petecchie - +++ + + Ecchimosi - Stillicidio ++ ++ +++ +++ Grandi emorragie + + ++ ++ Edema ++ + + Shock +++ +++ +++ Letalità (%) +++ 79 Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici Bunyavirus OW Hantan NW Hantan Encefalopatia - - Atassia + Flavivirus Crimea Rift Congo Valley Febbre Gialla + Sordità Alt.comportamento ++ interessamento sistemico renale +++ - + polmonare + +++ + epatico + + + + +++ 80 Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici Arenavirus Filovirus Lassa S.Amer Ebola Marburg +++ + + + Atassia + ++ Sordità ++ Alt.comportamento + + + Encefalopatia + interessamento sistemico renale polmonare epatico - - +/- +/- +++ + + + + + + + 81 Febbri emorragiche Rischio di malattie da vettori Brevità del periodo climatico di efficienza della trasmissione bassa competenza degli artropodi autoctoni basso livello di immunità nei vettori e mammiferi autoctoni trasmissione intravettoriale non viremica 82 Gould, EID 2006
