PowerPoint Presentation - Meccanismi di azione delle

Aspetti condivisi delle dipendenze - 1
Storia familiare - I parenti di primo grado di soggetti dipendenti
da sostanze o comportamenti hanno una probabilità molto
più alta di sviluppare una dipendenza: sostanze - gioco
d’azzardo patologico, bulimia - sostanze; dipendenza
sessuale - sostanze, disturbi alimentari, gioco d’azzardo
patologico.
Risposta ai farmaci - Alcuni sintomi presenti nei soggetti
dipendenti rispondono allo stesso modo a determinati
farmaci:
Antidepressivi (serotoninergici): sostanze, gioco d’azzardo
patologico, bulimia, dipendenza sessuale;
Antagonisti degli oppiacei (naltrexone): alcool, nicotina, gioco
d’azzardo patologico, bulimia, dipendenza sessuale;
Stabilizzatori dell’umore (topiramato): alcool, cocaina, gioco
d’azzardo patologico, bulimia, dipendenza sessuale.
Aspetti condivisi delle dipendenze - 2
Studi psicometrici - La somministrazione dell’MMPI a
soggetti dipendenti da sostanze (alcool, eroina), da
bulimia, o gioco d’azzardo patologico, ha finora
prodotto risultati simili, delineando due sottotipi
principali: nevrotici e sociopatici. In molti soggetti si è
osservata una tendenza eccessiva alla dipendenza da
stimoli esterni e l’incapacità di riconoscere e
interpretare gli stimoli interni.
Aspetti condivisi delle dipendenze - 3
Studi sui gemelli hanno evidenziato una elevata vulnerabilità
con determinanti genetiche e ambientali.
La ricerca neuroscientifica sui soggetti dipendenti ha finora
mostrato
una
vulnerabilita
condivisa
a
diversi
meccanismi/strutture cerebrali:
Disregolazione dei circuiti DA mesolimbici con modificazioni dei
livelli dei recettori della DA;
Anomalie nella corteccia orbitofrontale, nella corteccia cingolata
anteriore, nella corteccia prefrontale ventromediale;
Presenza di varianti genetiche dei recettori CB1; Disregolazione
del BDNF (brain derived neurotrofic factor); anomalie
nell’attività della leptina.
Dipendenza (addiction)
Vi sono 2 aspetti da considerare nella trattazione e definizione
della dipendenza:
1 - la differenza tra uso non dipendente e dipendente di una
sostanza o comportamento;
2 - la differenza tra comportamento impulsivo (indotto dal
rinforzo positivo) e comportamento compulsivo (indotto
dal rinforzo negativo).
Su queste basi, la dipendenza può essere definita come:
Una condizione nella quale un comportamento che agisce
producendo piacere e riducendo un malessere è
utilizzato secondo un modello caratterizzato da: perdita
ricorrente di controllo e continuazione nonostante le
conseguenze negative.
Dipendenza e craving
Dipendenza e craving
Processo di dipendenza (addictive process)
Anomalie nel sistema del reward espongono a stati non
soddisfatti di irritazione, vuoto e anedonia. Comportamenti
associati all’atti-vazione di questo sistema sono rinforzati
(positivamente o negativamente).
Anomalie nella regolazione affettiva rendono vulnerabili ad
affetti dolorosi e instabilità emotiva. Comportamenti
associati alla fuga o evitamento di questi affetti sono
rinforzati (negativamente).
Un’alterata inibizione comportamentale aumenta la probabilità
che un rinforzo (positivo/negativo) a breve termine si
imponga sulla considerazione delle sue conseguenze a
lungo termine.
L’interazione delle tre condizioni rende un comportamento
estrema-mente difficile da resistere, a dispetto delle sue
conseguenze dannose.
Reward e dopamina
Anomalie nel sistema del reward: sostanze e comportamenti
considerati aumentano i livelli di DA mesolimbica. Recenti
osservazioni mostrano che il nucleo accumbens è anche
importante nel consolidamento della memoria per eventi
salienti.
In questa attività sono coinvolti i recettori della DA, alcuni
importanti per il reward e i comportamenti motivati, altri per
l’inibizione del comportamento. In alcuni soggetti la
dipendenza è stata associata a bassi livelli di recettori DA,
su base genetica.
I processi cellulari attivati dai recettori DA comprendono
•
potenziamento a lungo termine (GluR) (apprendimento del
comportamento);
•
attivazione di cascate di segnale che portano all’attivazione
di protein kinasi e fosfatasi e all’espressione di nuovi geni
mediante attivazione di fattori di trascrizione CREB, Fos e
Jun che portano a modificazioni cellulari a lungo termine e
mantengono lo stato di incentivazione motivazionale ai
Reward, serotonina e noradrenalina
La serotonina non è direttamente interessata al controllo della
motivazione/reward ma può farlo indirettamente attraverso il
controllo dei neuroni DA mesolimbici. Si è ad esempio
osservato che i neuroni GABAergici che normalmente
inibiscono i neuroni DA dell’accumbens sono inibiti dalla 5HT, e che un aumento della 5-HT amplifica gli effetti di
rinforzo della cocaina e di altre sostanze/comportamenti.
Elevati livelli di noradrenalina (NA) possono alterare il sistema
della DA attraverso una sottoregolazione della trasmissione
DA.
La noradrenalina è anche importante per l’apprendimento della
salienza di uno stimolo appetitivo (o avversivo), l’attivazione
psicofisica indotta da psicostimolanti e per le ricadute nella
dipendenza in-dotte dallo stress (lo stress aumenta il
rilascio sinaptico di NA).
Reward e stress
Le risposte di dipendenza sono aumentate da condizioni di
stress che aumentano i livelli di glucocorticoidi.
Questi facilitano la trasmissione DA nel nucleo
accumbens. Nello stress cronico, gli aumenti di
glucocorticoidi sensibilizzano il sistema del reward,
che può poi restare nello stato sensibile anche dopo
la sospensione dello stress e portare all’abuso di
sostanze/comportamenti e alla dipendenza.
Regolazione affettiva
Questa funzione comprende i processi neurobiologici che
mantengono gli stati emozionali in un range di intensità
e stabilità che non pregiudica il corretto funzionamento
del soggetto e non porta a condizioni di stress
insopportabili. Essa è anche considerata quando si parla
di stress cronico, depressione, ansia.
Il CRF (corticotropin releasing factor) è rilasciato
dall’ipotalamo in seguito a situazioni stressanti che
compromettono la regolazione affettiva inducendo il
rilascio ipofisario di ACTH (ormone adrenocorticotropo).
Questo a sua volta induce la sintesi surrenalica di
cortisolo che permette la reazione fisiologica allo stress
(asse HPA). CRF è rilasciato anche neuroni
dell’amigdala che innervano il locus coeruleus
inducendo un aumento di rilascio di NA.
Il sistema di risposta allo stress è chiamato in causa come
fattore additivo di vulnerabilità sia nella caduta in
dipendenza che nelle ricadute successive.
Regolazione affettiva e risposta allo stress
Studi che coinvolgono nuove conoscenze dell’epigenetica
mostrano che stress in periodi precoci o cronici
modificano permanentemente la capacità di reazione
allo stress di un soggetto. Questo può aumentare la
vulnerabilità
alla
dipendenza
attraverso
una
disregolazione affettiva.
Ansia e disturbi affettivi mostrano comorbidità con le
dipendenze in associazione ad elevati livelli di
cortisolo e altri glucocorticoidi.
Il sistema di risposta allo stress è chiamato in causa come
fattore additivo di vulnerabilità sia nella caduta in
dipendenza che nelle ricadute successive, in seguito
all’ipersensibilità dell’asse HPA.
Risposta allo stress e noradrenalina
In una situazione di stress acuto, il locus coeruleus rilascia
elevati livelli di NA che oltre a generare allarme e ansia,
inibiscono la corteccia prefrontale a vantaggio delle
strutture
sottocorticali
e
amplificano
il
ruolo
comportamentale delle risposte istintive a situazioni
potenzialmente pericolose.
Sempre in situazioni di stress, l’attività del sistema NA e di
quello 5-HT sembrano disaccoppiarsi. In assenza di
questo controllo, aumenta il rischio per disturbi
dell’umore e per le dipendenze.
Inibizione comportamentale
Un’anomala inibizione comportamentale è il risultato finale
di diverse forme di impulsività, un fenomeno
eterogeneo che comprende anomalie nel controllo
inibitorio del comportamento, intolleranza al ritardo
della gratificazione e presa di decisione prematura.
Nell’ambito delle dipendenze, gli studi mostrano che sia
particolarmente coinvolta una compromessa inibizione
comportamentale.
Inibizione comportamentale e serotonina
Molte osservazioni mostrano che bassi livelli di
serotonina sono associati a comportamenti
impulsivi
e
aggressivi.
Nell’ambito
delle
dipendenze, ciò è associato a un’alta tendenza
all’abuso di alcol, psicostimolanti, bulimia.
Inibizione comportamentale e dopamina
Una
delle attuali ipotesi sul controllo corticale del
comportamento è basata sull’attività di neuroni DA nella
corteccia prefrontale che inibisce (una funzione razionale,
conscia) i sistemi DA sottocorticali. Un’ipofunzione
corticale risulta perciò in una disinibizione del sistema
mesolimbico, con aumentata vulnerabilità alla dipendenza
sia da sostanze che da comportamenti. Questa ipotesi è
avvalorata da studi su modelli animali.
Anche studi genetici sull’uomo mostrano associazioni tra
varianti di alcuni tipi recettoriali della DA e caduta nelle
dipendenze nel periodo adolescenziale
Conclusioni
Le osservazioni della psicobiologia e della neurobiologia iniziano
a chiarire i meccanismi cellulari condivisi dalle dipendenze.
In questa lezione abbiamo fatto tesoro delle conoscenze sui
principali sistemi neurotrasmettitoriali per una visione più
chiara del fenomeno.
Abbiamo però tralasciato l’attività di altri fattori (ad es.,
neuropeptidi, fattori di crescita) che la ricerca inizia a
mostrare come coinvolti nella dipendenza e di prodotti
cellulari che mediano gli adattamenti neuronali alle varie
condizioni.
Questi argomenti, insieme a quelli più specifici della genetica e
della neuroanatomia funzionale, meritano trattazioni più
approfondite che però non troverebbero un questo contesto
un campo di estremo interesse.
Grazie per l’attenzione.