carcinoma in situ

I Tumori
I Tumori
I tumori o neoplasie
Sono l’insieme di una popolazione di cellule somatiche
che ha preso origine, generalmente, da una singola
cellula che ha subito una serie sequenziale di danni
genomici trasmissibili.
Analogamente all’evoluzione Darwiniana, ciascuno dei
cambiamenti genetici intervenuti conferisce un
particolare vantaggio nella crescita, trasformando le
cellule normali in cellule cancerose.
I Tumori
Effetti delle mutazioni cancerogene:
1. Acquisizione dell’autonomia moltiplicativa.
2. Riduzione/perdita della capacità differenziativa.
3. Riduzione/perdita della capacità Apoptotiche.
I Tumori
Effetti delle mutazioni:
Non tutte le anomalie dell’accrescimento e della
moltiplicazione sono di tipo neoplastico
1. Ipertrofia (aumento dimensioni).
2. Iperplasia (aumento nel numero).
I Tumori
Definizioni e Terminologia
Tumore (1):
Semplicemente una massa, sia essa:
Neoplastica (maligna o benigna),
Infiammatoria
Fisiologica.
Tumore (2):
Termine generico per descrivere qualsiasi neoplasma,
sia benigno che maligno.
I Tumori
Neoplasma: “Nuova formazione”
Una massa la cui crescita è diversa dal normale
tessuto circostante e che persiste anche in assenza
stimoli (Willis, 1967).
I Tumori
Neoplasia: nuova crescita
Iperplasia: incremento nel numero.
Ipertrofia: Incremento nelle dimensioni dell’organo
dovute all’aumento delle dimensioni cellulari.
Metaplasia: Cambiamenti nel tipo di crescita (spesso
senza cambiamenti nella massa)
I Tumori
Stimoli specifici possono indurre iperplasia:
• La prostata risponde al testosterone e diventa
iperplastica, la ghiandola ritorna normale se lo stimolo
viene rimosso.
• Durante la gravidanza, il tessuto mammario va
incontro ad iperplasia ormono-dipendente, ritorna
normale quando I livelli ormonali scendono.
I Tumori
Stimoli specifici possono indurre metaplasia:
L’epitelio respiratorio dei polmoni è ciliato, esso può
trasformarsi in epitelio squamoso nei fumatori.
L’epitelio può ritornare alla normalità… non fumando!
I Tumori
Diversamente dalla metaplasia e dalla iperplasia, la
neoplasia persiste ed è irreversibile.
La neoplasia può essere benigna o maligna, ma è
sempre persistente e progressiva.
La relazione tra le cause e gli effetti che determinano i
tumori sono difficili da determinare in quanto…..
Diversamente dagli altri stati patologici gli stimoli che li
inducono iniziano molto prima rispetto al momento in
cui la neoplasia è diagnosticata.
I Tumori
Un tumore/neoplasma è formato da cellule parenchimali e
cellule stromali
Parenchima: Cellule funzionali di un organo
Stroma: tessuto connettivo, fibroblasti, vasi.
Le cellule del parenchima di un tumore possono cambiare
drasticamente rispetto al loro:
•stato differenziativo
•velocità di proliferazione
•organizzazione rispetto al tessuto normale.
I Tumori
Visione riduttiva
Cellule cancerose
Visione eterologa
Cellule cancerose
Fibroblasti
Cellule immunitarie
Cellule Endoteliali
I Tumori
Neoplasmi Benigni
I tumori benigni sono generalmente:
innocui
a crescita lenta
bene organizzati
composti da cellule differenziate
usualmente rivestiti da una capsula fibrosa.
Le cellule possono riformare il parenchima cellulare
normale dell’organo e possono produrre proteine e
sostanze caratteristiche del tessuto normale.
I Tumori
Un piccolo adenoma epatico, una neoplasia benigna poco frequente;
L’adenoma produce pigmenti biliari, che danno la colorazione verde.
I Tumori
Le neoplasie benigne possono essere multiple e ben
Circoscritte.
I Tumori
Schwannoma benigno prelevato da un nervo. Anche in questo caso
la neoplasia appare circoscritta ed incapsulata.
I Tumori
Natura della capsula :
•
La crescita di tumori incapsulati preme contro I
capillari del parenchima normale causando
l’atrofia.
•
Con la morte per atrofia delle cellule del
parenchima, il tessuto connettivo che rimane
forma una capsula attorno al tumore.
I Tumori
I tumori benigni possono essere letali
I tumori benigni delle isole del Langerhans possono
secernere livelli letali di insulina.
I tumori benigni della ghiandola surrenale possono
secernere livelli letali di epinefrina.
La crescita dei tumori benigni può provocare danni
da compressione sui tessuti circostanti che possono
portare all’atrofia o perdita di funzione degli stessi
tessuti.
I Tumori
Classificazione dei tumori benigni
Generalmente, il suffisso “-oma” si riferisce a tumori benigni di
specifici tessuti:
•fibroma: tumore benigno del tessuto connettivo fibroso
•lipoma: tumore benigno del tessuto adiposo
•condroma: tumore benigno delle cartilagini
•neuroma: tumore benigno del tessuto nervoso
•adenoma: tumore benigno dell’epitelio ghiandolare
I Tumori
Neoplasie Maligne - Cancro
Cancro: dal latino cancer (granchio); per la capacità
delle cellule neoplastiche di produrre propaggini che
si insinuano nel tessuto circostante distruggendolo.
I tumori maligni hanno una intrinseca abilità ad
uccidere un organismo invadendone i tessuti e
diffondendosi attraverso il corpo (invasività
neoplastica).
I Tumori
Neoplasie Maligne - Cancro
Metastasi:
Le cellule tumorali sono capaci di superare la
membrana basale, si immettono nel tessuto connettivale,
in quello muscolare ed in altri circostanti fino ad arrivare ai
vasi sanguigni.
L’infiltrazione nei vasi sanguigni da inizio al processo della
Metastatizzazione, attraverso la formazione degli emboli
neoplastici, i quali possono originare dei tumori secondari
definiti metastasi.
I Tumori
Neoplasie Maligne - Cancro
Recidive: post rimozione chirurgica.
Cachessia: Progressivo e rapido decadimento
dell’organismo, con perdita di peso, astenia ed
apatia (cachessina o TNF).
I Tumori
I tumori maligni
Sono costituiti da cellule morfologicamente e funzionalmente
diverse dalle corrispondenti normali.
Alta capacità di infiltrazione nei tessuti limitrofi (invasività
neoplastica).
I Tumori
Citologia dei tumori maligni
• Presenza di numerose cellule in divisione,
• Nuclei larghi e vescicolati, nucleoli grandi
• Rapporto nucleo/citoplasma aumentato
• Poco differenziate (“anaplastiche”)
I Tumori
Classificazione dei tumori maligni
carcinoma:
• tumori derivati da cellule epiteliali
sarcoma:
• tumori derivati da tessuto connettivo (osso,
cartilagine e adiposo)
blastoma:
• Tumori derivati dal riassemblaggio di tessuti
embrionali; prima infanzia.
I Tumori
Carcinomi:
•Adenocarcinoma: deriva dall’epitelio ghiandolare.
Sarcoma:
•Osteosarcoma (osso)
•condrosarcoma (cartilagine)
•liposarcoma (adiposo)
Blastoma:
•Retinoblastoma (retina)
•Neuroblastoma (nervoso)
•Nefroblastoma (rene)
Un quarto suffisso meno comune:
-teratoma/ -teratocarcinoma : tumori originati da cellule pluripotenti o
cellule germinali indifferenziate (teratocarcinoma testicolare)
I Tumori
Alcune eccezioni alla nomenclatura:
melanoma:
carcinoma della pelle pigmentata
epatoma:
carcinoma epatico
sinovioma:
sarcoma dei tessuti di rivestimento delle giunture
leucemia:
sarcoma del tessuto eritropoietico (caratterizzato
dalla iper produzione di cellule bianche)
limfoma:
Tumore maligno del tessuto linfatico (timo,
linfonodi, cellule del midollo linfopoietiche)
I Tumori
Disturibuzione nell’uomo
Carcinomi: oltre il 90%
Linfomi e leucemie: 8%
Sarcomi: 2%
I Tumori
Attività mitotica
Tre mitosi anomale in un campione istologico di tumore maligno.
Usualmente si ossrvano rare divisioni mitotiche in campioni di tumori
benigni.
I Tumori
Caratteristiche differenziali tra tumori benigni e maligni.
Caratteristiche
Tumori Benigni
Tumori Maligni
Velocità di crescita
Lenta
Rapida
Atipie citologiche
Assenti
Presenti
Mitosi
Assenti
Presenti
Grado differenziazione
Elevato
Scarso
Capsula
Frequente presenza
Assente
Sviluppo
Espansivo
Infiltrante
Danno ai tessuti
Da compressione
Da sostituzione
Invasione linfatici
Assente
Frequente
Metastasi
Assenti
Possibili
Recidiva
Assente
Possibile
Effetti sul portatore
Locali
Generali
Cachessia
Assente
Presente
I Tumori
Classificazione in base allo stato apparente di
differnziazione.
Displasia: anormalità rispetto allo stato
differenziativo, presenza di cellule replicative.
Viene adoperato per indicare carcinomi
intraepiteliali, detti anche carcinomi in situ.
Anaplasia: quando le cellule di un tumore sono
totalmente indifferenziate, quindi non classificabili.
Generalmente, minore è il grado di differenziazione
delle cellule tumorali, più sfavorevole è l prognosi.
I Tumori
L’epitelio squamoso normale della cervice (sinistra)
si modifica nell’epitelio displastico squamoso
(destra) dove le cellule appaiono più disordinate.
I Tumori
Se la membrana basale sottostante al neoplasma è
ancora intatta il carcinoma è definito carcinoma in situ in
quanto il carcinoma è ancora confinato nell’epitelio.
I Tumori
Caratteristiche dei tumori
Tumori dell’epitelio di rivestimento:
Benigni
•Polipi costituiti da connettivo (stroma) al centro
contenenti vasi linfatici, ematici ed i nervi, rivestito da
cellule epiteliali e legato all’epitelio tramite peduncolo.
•Papillomi si distinguono dai polipi in quanto il
peduncolo vascolo connettivale è ramificato e rivestito
da cellule epiteliali. Possono andare incontro a
trasformazione maligna.
•Verruche sono una formazione fibroepiteliale appiattita
ricca di strato corneo. Ha varie origini tra cui virale
I Tumori
Caratteristiche dei tumori
Tumori dell’epitelio di rivestimento:
Maligni
•Epitelioma basocellulare (basalioma) è costituito da
cellule altamente indifferenziate, è altamente invasivo
nei confronti del derma circostante.
•Epitelioma spinocellulare (squamoso), è caratterizzato
da cellule differenziate rispetto al basalioma, forma
frequentemente metastasi.
I Tumori
Caratteristiche dei tumori
Tumori dell’epitelio ghiandolare:
Benigni
•Cistoadenoma, caratterizzato dalla presenza di
dilatazioni cistiche ripiene di secreto, nel quale si
possono evidenziare proliferazioni papillari dell’epitelio
ghiandolare (cistoadenoma papillifero).
•Fibroadenoma della mammella, è caratterizzato dalla
proliferazione congiunta dell’epitelio ghiandolare e del
connettivo. Rappresenta un tumore misto, ovvero
costituito da tipi cellulari di diversa origine.
I Tumori
Caratteristiche dei tumori
Tumori dell’epitelio ghiandolare:
Maligni
•Adenocarcinomi, se la loro architettura ricorda quella
della ghiandola di origine. Sono costituiti, quindi, da
cellule differenziate
•Carcinomi, sono costituiti da cellule più indifferenziate
e si presentano costituiti da isole o cordoni cellulari
solidi con architettura del tutto diversa dal tessuto
d’origine.
I Tumori
Caratteristiche dei tumori
Tumori del tessuto connettivo
Benigni
•Sono indicati on il nome del tessuto d’origine seguiti
dal suffisso –OMA.
Maligni
•Sarcomi blastici, se il grado di differenziazione rende
possibile il riconoscimento del tessuto d’origine.
•Sarcomi anaplastici, sono neoplasia ad elevatissimo
grado di malignità con una costituzione che non trova
correlati con altri tessuti grazie all’elevato grado di
indifferenziazione cellulare.
I Tumori
Neoplasmi aventi una organizzazione e differenziazione
non definibile sono anaplastici.
I Tumori
Caratteristiche dei tumori
Tumori del tessuto emolinfopoietico
•Leucemie se si originano da cellule staminali del
midollo osseo
•Leucemie linfoidi derivano da progenitori dei linfociti
TeB
•Leucemie mieloidi derivano da progenitori dei
monociti e granulociti.
•Linfomi se si originano da linfociti maturi.
•Hodgkin presenza di cellule multinucleate.
•Tumori plasmacellulari, detti anche plasmocitomi o
mielomi multipli caratterizzati dall’iper-rilascio di Ig.
I Tumori
I Tumori
I Tumori
Caratteristiche dei tumori
Tumori del Sistema Nervoso
Elementi neuroepiteliali
Guaine nervose
Meningi
Astrocitomi (astrociti)
Neurilemmomi (neuromi)
Meningiomi
Gliomi (oligodendroglia)
Schwannomi (schwann)
Sarcomi meningei
Ependimomi (ependima)
Neurofibromi
Gangliocitomi e gangliogliomi
(neuronali)
Glioblastomi e medulloblastomi
(embrionali)
I Tumori
Grado di Malignità di un Neoplasma
Grado
I
II
III
IV
Definizione
Ben differenziato
Moderatamente differenziato
Scarsamente differenziato
Anaplastico
I Tumori
“TNM” Stadi dei neoplasmi maligni
T = Tumore. Dimensioni ed aspetto
N= Nodi. Estensione del coinvolgimento linfonodale
M= Metastasi. Estensione delle metastasi
I Tumori
“TNM” Stadi dei neoplasmi maligni
Stadio
Definizione
Tis
T1
T2
T3
T4
In situ, non-invasivo (confinato all’epitelio)
Piccolo, minima invasività dell’organo d’origine
Largo, piu’ invasivo nell’organo d’origine
Più largo ed invasivo oltre I margini dell’organo d’origine
Molto largo e/o molto invasivo, presenza in organi adiacenti
N0
N1
N2
N3
Nessun coinvolgimento linfonodale
Coinvolgimento dei linfonodi della regione interessata
Esteso coinvolgimento dei linfonodi della regione interessata
Coinvolgimento dei linfonodi distali
M0
M1
Nessuna metastasi distale presente
Presenza di metastasi distali
I Tumori
I Tumori
Metastasi
Processo di autotrapianto spontaneo delle
cellule neoplastiche
I Tumori
Metastasi
•La formazione di metastasi è un processo
molto frequente in pazienti affetti da
neoplasie maligne.
•La capacità metastatizzante interviene
solo in poche cellule del carcinoma
primitivo.
I Tumori
Ciascun tipo di cancro ha la tendenza a
metastatizzare organi specifici:
Carcinoma della prostata  osso
Piccole cellule di cancro polmonare  Cervello
Neuroblastoma  fegato
Mammella  osso, fegato
Cellule chiare di carcinoma renale  tiroide
Melanoma oculare  fegato.
I Tumori
Due ipotesi per spiegare le tendenze osservate:
1.
Ipotesi seme-terra: le cellule cancerose, hanno
analogie con i semi che crescono meglio su suoli
ospitali.
Assumendo che le cellule cancerose abbiano
uguale accesso a tutti i tessuti dell’organismo,
essi potrebbero fermarsi e proliferare ovunque.
2. Pattern circolatorio (sangue, linfa) determina la
localizzazione delle masse secondarie.
L’accesso meccanico del processo invasivo appare
determinante.
I Tumori
Basi molecolari per spiegare il fenomeno
“terra-seme”
Il microambiente dell’organo target può
influenzare drammaticamente la sopravvivenza di
cellule cancerose metastatizzanti.
Fattori di crescita rilasciati dagli organi
secondari possono sia stimolare che inibire molti
aspetti funzionali cellulari quali la sopravvivenza e
la proliferazione e quindi la tumorogenesi.
I Tumori
· Alcune celleule di cancro mammario esprimono
recettori chemiochinici quali CXCR4 e CCR7
· I ligandi per questi recettori, CXCL12 e CCL21,
sono espressi con livelli significativi nei polmoni e nel
fegato, ma non in altri tessuti.
· Cellule di carcinoma mammario trasportate ai
polmoni potrebbero, quindi, trovare un ambiente
(terra) altamente ospitale.
I Tumori
Metastasi via sistema venoso (sangue)
Cellule cancerose circolanti si fermano
preferenzialmente nei primi letti capillari che
incontrano; molto spesso a livello polmonare
I Tumori
Metastasi via infonodi
I Tumori
Mammari
Inguinali
Siti linfonodali maggiori
Tracheobronchiali
Iliaci ed
ipogastrici
I Tumori
La presenza di cellule cancerose disseminate nei linfonodi
può essere considerata metastasi? Si.
Anche se, la successiva disseminazione del cancro in altri
tessuti non avviene necassariamente attraverso il sistema
linfatico (per diffondersi dalla linfa all’osso, le cellule
cancerose dovrebbero entrare nel sistema venoso ed essere
trasportate attraverso il flusso circolatorio).
Nel carcinoma mammario, mentre la presenza di cellule nei
linfonodi è un indicatore prognostico sfavorevole, non è nota
la sequenza di eventi che disperdono le cellule cancerose dal
sito primario verso gli organi distanti.
I Tumori
Metastasi attraverso l’invasione diretta di tessuti adiacenti
I Tumori
Metastasi è un processo inefficiente
In modelli sperimentali, l’inezione di milioni di cellule
cancerose provoca un numero irrisorio di nuovi tumori
Quali sono le tappe di questo processo?
Quali le tappe efficaci ed inefficaci?
Come possono alcuni di queste tappe,
particolarmente le inefficaci, essere bloccate
terapeuticamente?
I Tumori
Tappe della cascata metastatica:
1. Distruzione della membrana basale/ECM
2. Distacco cellulare
3. motilità cellulare
4. Invasione del tessuto connettivo
5. Penetrazxione del sistema vascolare
6. Cellule cancerose circolanti
7. Arresto (nei vasi)
8. Attraversamento dei vasi e proliferazione
I Tumori
Distruzione della membrana basale e della matrice
extra cellulare (ECM)
Gli epiteli cellulari sono rivestiti da membrana basale e da
ECM
La membrana basale separa le cellule epiteliali dai tessuti
vascolari
Capillari, vasi linfatici non si trovano tra gli strati di
cellule epiteliali; il sostentamento è garantito dai tessuti
circostanti.
componenti principali della membrana basale; Collagene di tipo IV,
Laminina, fibronectina, eparan solfato proteoglicani