Le vasculiti crioglobulinemiche
CASO CLINICO
• Pz di sesso femminile, età 61 anni, 4 figli,
vino in modiche quantità fino al 2000.
• Visitata nel marzo 2003.
• Appendicectomizzata.
• trasfusioni in occasioni di un parto.
• Ipertransaminasemia stabile da circa 30 anni
• riscontro recente di positività per HCV.
• Da due anni diabete mellito.
• Pratica biopsia epatica con rilievo di
epatopatia cronica ad evoluzione cirrotica.
• Inoltre viriemia HCV ad alto titolo e genotipo
1B
• Inizia terapia con Interferone pegilato 2b, 12 k Dal
a 1.5 mcg/Kg/settimanali e Ribavirina a circa 10
mg/Kg/die ottenedo una negativizzazione della
viremia e normalizzazione delle transaminasi.
• Pratica tale terapia a dosaggio pieno per 12 mesi.
• Dopo 1 mese dalla sospensione, evidenza di
porpora palpabile degli arti inferiori, artralgie,
astenia e ipertransaminasemie con valore 10 volte
la norma.
• Crioglobulinemia a livello sierico con viremia
positiva ad alto titolo.
• Raccordo anamnestico evidenzia come le
manifestazioni cutanee si fossero già presentate
sporadicamante alcuni anni prima.
CRIOGLOBULINEMIA
La crioglobulinemia è definita come la
presenza
di
immunoglobuline
(Ig)
circolanti monoclonali o policlonali che
precipitano a freddo, cioè a temperature
al di sotto di 37 °C, con consumo dei
fattori del complemento.
VASCULITE
CRIOGLOBULINEMICA
Le vasculiti crioglobulinemiche (VC)
comprendono un gruppo di patologie
sistemiche caratterizzate da lesioni
infiammatorie interessanti vasi di medio
e
piccolo
calibro
(vasculite
leucocitoclastica),
secondarie
alla
deposizione
di
immunocomplessi
circolanti crioprecipitabili e complemento
ad andamento cronico
CLASSIFICAZIONE DELLE
CRIOGLOBULINEMIE
Tipo 1
Singola Monoclonale
Ig M
(rar. Ig G)
Waldestrom
Mieloma M.
M. Linfoprol.
Infezioni cron.
Tipo 2
Ig M
Mista con Componente (monocl./FR) Autoimmunità
Monoclonale
Ig G (policl.) M. Linfoprol.
Tipo 3
Mista policlonale
Ig M – Ig G
Infezioni cron.
Autoimmunità
M. Linfoprol.
PATOGENESI
CR
La CRIOGLOBULINEMIA MISTA (tipo 2 o
3) si associa all’infezione da HCV nell’8090% dei casi. L’HCV virus epatotropo e
linfotropo favorisce una proliferazione
policlonale di linfociti B.
ATTIVAZIONE OLIGOCLONALE
HCV
E2
CD81 Translocazione
T (14; 18)
Bcl -2
LINFOCITA B
c-myc
ATTIVAZIONE
MONOCLONALE
LNH B
apoptosi
IG OLIGOCL.
CM
COFATTORI
•
•
•
•
Maggiore suscettibilità genetica;
Prolungata stimolazione antigenica;
Attivazione policlonale dei linfociti B;
Particolari proprietà superantigeniche di
agenti infettivi;
• Attivazione di protoncogeni;
• Riduzione della clearance degli
immunocomplessi circolanti da parte del
sistema reticolo-endoteliale nel fegato;
• Cross-reattività dei vari antigeni.
PATOGENESI
V.C.
IG
Mono/oligoclonali
Linfocita B “attivato”
parete vasale
Attivazione complemento
Citochine
Richiamo leucociti
VASCULITE LEUCOCITOCLASTICA
MANIFESTAZIONI CLINICHE
TRIADE DI MELTZER
ASTENIA
ARTRALGIE
PORPORA PALPABILE ORTOSTATICA
inoltre
INTERESSAMENTO MULTIDISTRETTUALE
STADIAZIONE
E’ possibile dividere la VC in tre stadi
clinici corrispondenti ad una malattia
progressivamente più severa e ad una
prognosi più infausta, ed in due varietà
cliniche, A e B a seconda che la
funzionalità renale sia normale o alterata
VARIETA’ A
Funzione renale
normale con:
creatinina <1.4 mg/dl
proteinuria<0.14g/24 h
VARIETA’ B
Funzione renale
alterata con:
creatinina >1.4 mg/dl
proteinuria >0.14 mg/dl
STADIO I
Porpora a livello dei
segmenti distali degli arti
inferiori
Astenia
Artralgie
Funzione epatica normale
Bilirubinemia totale<2.o
mg/dl, Albuminemia>3.5g.
per dl, INR<1.2
Quadro istologico epatico di
lesioni minime o Epat. Cron.
Persistente
Infiltrati B linfocitari a livello
midollare
STADIO II
Porpora agli arti inferiori
ed al tronco (score 2)
Neuropatia periferica,
sensitivo-motoria, lieve o
moderata
Danno epatico moderato
Bilirubinemia tot. tra 2.03.0 mg/dl, Albuminemia
compresa fra 3.5 e 2.8
g/dl, INR >1.2
Quadro istologico
epatico di epatite cronica
attiva
STADIO III
Ulcere cutanee arti inferiori
e/o al tronco
Neuropatia periferica
sensitivo-motoria grave
Quadro istologico e
bioumorale di cirrosi
epatica
Segni di ipertensione
portale e/o encefalopatia
epatica
Quadro istologico
osteomidollare o
linfonodale di LNH
SIEROLOGIA (1)
Rilievo e tipizzazione crioglobuline
• Sangue venoso posto a 37 C° per 2 ore,
per ottenere una completa
coagulazione,a 4 C° per 96 ore affinchè
le crioproteine possano precipitare.
• I crioprecipitati, detti crioliti, sono
sottoposti a lavaggio in 4 tempi
• Immunolettroforesi su gel di
poliacrilamide o immunofissazione
delle compononti mono e policlonali
SIEROLOGIA (2)
• Ipocomplementemia, nel 90% dei pazienti con
VC, distingue tali vasculiti da quelle normo o iper
complementinemiche con ANCA positivi quali la
GRANULOMATOSI DI WEGENER.
• Fattore 4 del complemento
• Fattore 3 del complemento decorso fluttuante
• Fattore reumatoide circolante presente ad alto
titolo.
SIEROLOGIA (3)
• Anticorpi anti virus C dell’epatite nel
90% dei casi
• HCV Rna presente nell’80% dei casi
(ricercarlo nel criocrito!)
• Ipertransaminasemia, creatinina,
proteinuria
• Anticorpi anti HBV, HBS ag, anticorpi
antinucleo, antimuscololiscio,
antifosfolipidi
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Panarterite
Arterite a cellule giganti di Horton
Vasculiti cerebrali
Tutte con coinvolgimento di vasi di piccolo e
medio calibro
TERAPIA (1)
• Fino a pochi anni fa, utilizzo di
immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina,
metotrexate) a dosi medio-bassi nell’ipotesi di una
patogenesi autoimmune
• La terapia steroidea ad alto dosaggio riservata
soprattutto alle fasi di acuzie e di grave
compromissione renale.
• Plasmaferesi
• Una dieta a basso contenuto antigenico (low
antigen content diet / LAC – diet) è stata utilizzata
in molti disordini mediati da immunocomplessi
(GN da IgA). Tale dieta migliora la clearance degli
immunocomplessi favorendo l’attività del SRE.
TERAPIA (2)
• Dopo la scoperta della stretta correlazione
tra CM e virus C, si preferisce utilizzare
interferone (IFN ) per la sua azione
antiproliferativa, immunomodulante nonché
antivirale.
• Attualmente si utilizzano gli interferoni
pegilati (Peg-IFN), strutturati per avere
un’emivita maggiore e quindi un titolo
costante a livello ematico e associati alla
ribavirina, farmaco antivirale analogo degli
acidi ribonucleici
Risposta sostenuta 50%
Complicanze della terapia
con interferone
Peggioramento della neuropatia
periferica sensitivo-motoria
Poliartriti similreumatoidi
Disordini tiroidei
Disfunzioni erettili
PROSPETTIVE (1)
Si aspettano risultati sulla
sperimentazione dei vaccini contro l’HCV,
la terapia con vaccino ricombinante
avrebbe come obiettivo quello di
impedire l’evoluzione clinica delle
infezioni da HCV in forme extraepatiche
complicate, comprese le VC.
PROSPETTIVE (2)
RITUXIMAB, anticorpo monoclonale
chimerico che lega l’antigene di
superfice CD20 dei linfociti B. Dopo
inibizione selettiva delle cellule B è stato
osservato un miglioramanto clinicosierologico delle VC
CONCLUSIONI (1)
• L’approccio terapeutico delle VC va
modulato in ogni singolo paziente e sulla
base della gravità del quadro clinico
• Durante le fasi asintomatiche della malattia
non è necessario ALCUN TRATTAMENTO.
• Per sintomi lievi-moderati, come la porpora
sono utili bassi dosaggi di STEROIDI.
• Nelle forme più gravi utilizzo di
INTERFERONE PEGILATO-RIBAVIRINA
soprattutto se coesiste epatite attiva
CONCLUSIONI (2)
I casi più gravi con severe manifestazioni
vasculitiche devono essere trattati
prontamente con terapia combinata
basata su
• PLASMAFERESI
• ALTE DOSI DI STEROIDI
• IMMUNOSOPPRESSORI
• RITUXIMAB (?)
È utile monitorare la malattia con
particolare attenzione alle complicanze
neoplastiche (LNH)
