TUMORI RARI DELL’ETA’ PEDIATRICA Corso di aggiornamento “Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche” Bologna, 25 novembre 2004 TUMORI RARI Malattia rara patologia con prevalenza < 50 casi/100.000 Neoplasie pediatriche Incidenza annuale complessiva circa (globalmente intese) 15 casi/100.000 4.0 - 15.6 nuovi casi/anno/100000 nel mondo 14.4 nuovi casi/anno/100000 in Italia Neoplasie pediatriche = Malattie rare Tassi di incidenza annuali delle neoplasie pediatriche per milione di soggetti di età 0-14 anni A I E O P Centro Operativo (Registro Tumori Infantili del Piemonte 1967-1986) 6,3 11 8 7,3 8,4 31,2 8 1,3 3,5 47,8 11,6 Leucemie T.SNC NB MH LnH T.Osso T.Rene RTB T.Tiroide Altri SPM 144.3 casi / anno / milione di bambini TUMORI RARI Tumori rari pediatrici Neoplasie con incidenza < 2 casi /1.000.000 soggetti età pediatrica AIEOP dal 2000 Comitato Strategico di studio e ricerca sui tumori rari CSS TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI EXTRACRANICI TUMORI PRIMITIVI DEL FEGATO RETINOBLASTOMA TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI Progetto TREP Oggetto Tumori maligni rari di tipo solido insorti in età pediatrica e non inclusi in Protocollo AIEOP Fine costruzione di network nazionale dedicato a bambini affetti da tumori molto rari per : • Raccogliere dati epidemiologici • Produrre linee guida per diagnosi e trattamento • Analizzare fattibilità ed efficacia linee guida • Individuare esperti per i diversi tumori rari • Diffondere conoscenza TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI Progetto TREP carcinomi nasofaringei carcinomi della tiroide carcinomi adrenocorticali tumori gonadici (testicolari e ovarici) non germinali feocromocitomi e paragangliomi tumori salivari tumori del timo neoplasie polmonari tumori della mammella carcinomi renali neoplasie pancreatiche carcinomi gastrointestinali carcinoidi tumori della cute TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Gruppo di tumori complessi ed eterogenei età alla diagnosi istologia PROGNOSI sede tumorale TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI 1-3% neoplasie in pazienti di età pediatrica Distribuzione bimodale a due picchi d’incidenza neonato – < 3 anni localizzazione extragonadica pubertà localizzazione gonadica (specie sacro-coccige) tumori del sacco vitellino assenza di seminomi N.B. (specie ovaio) tumori misti seminomi circa 50% dei casi dell’età pediatrica sono TERATOMI MATURI PURI, quindi benigni nell’adulto, il TERATOMA MATURO ha invece caratteristiche maligne METASTASI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI SEDI DI MALATTIA IV settimana V settimana Sacco vitellino Migrazione verso cresta genitale Cellula germinale primordiale migrazione aberrante + evento carcinogenetico Gonadi indifferenziate VI-VII settimana + Y (gene SRY) TESTICOLO tumore germinale extragonadico -Y OVAIO tumore germinale gonadico TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI SEDI DI MALATTIA encefalo collo mediastino retroperitoneo ovaio 15% 2% 3% 4% 26% Trattourogenitale 2% pelvi 1% sacro-coccige 27% testicolo 18% altre 2% Casistica SIOP: revisione di 670 germ cell tumors 1972-1992 Gobel, Haas et al. TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI ISTOGENESI Differenziazione normale Differenziazione maligna Cellula germinale primordiale (totipotente) Cellula germinale indifferenziata (multipotente) Cellula germinale primitiva (unipotente) Carcinoma embrionario Seminoma, disgerminoma,germinoma trofoblasto Sacco vitellino embrionario Teratoma immaturo (gr. 1-3) coriocarcinoma Yolk sac tumor Teratoma maturo (gr.0) TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Anatomia-patologica WHO CLASSIFICATION A) Tumori di un solo tipo istologico - Seminoma/disgerminoma - carcinoma embrionario - Yolk sac tumor - teratoma: - maturo - immaturo - quota sarcomatosa/carcinomatosa - coriocarcinoma B) Tumori germinali misti -Carcinoma embrionario + teratoma m. o imm. -Yolk sac tumor + teratoma m. o imm. -Seminoma e teratoma -Seminoma e carcinoma embrinale -Coriocarcinoma e carcinoma embrionale -Coriocarcinoma e teratoma -Coriocarcinoma e seminoma TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Anatomia-patologica Sistemi di grading Grading istologico teratomi ovarici (Norris) GRADO 0 1 2 3 Tess. Immaturo tess. maturi + ++ +++ Neuroepitelio assente raro comune prominente N.B. Grading istologico teratomi sacro-coccigei (Gonzales-Crussi) Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 solo tess. Maturi rari foci immaturi moderata quota immatura con qualche atipia grande quota immatura con numerose mitosi ed atipie si ritiene opportuno applicare il grading di immaturità a tutti i teratomi per evidenziare eventuali correlazioni con comportamento biologico TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CITOGENETICA Tumori a cellule germinali • patologie rare • patologie eterogenee neonato – < 3 anni cromosoma 1 (del 1p 36) cromosoma 6 (6q) Difficoltàdi individuazione alterazioni genetiche e molecolari Pubertà/età adulta cromosoma 12 (i12p) Obiettivi del protocollo AIEOP TCGM 2004 : valutazione tramite analisi retrospettiva e prospettica di eventuali alterazioni geni coinvolti nel ciclo cellulare ( attivatori e inibitori del ciclo cellulare) Ciclina D2, CDK2, CDK4 e CDK6 (attivatori) p16/INK4A, p15 INK4B, p18/INK4C, p27/kip1, p21/Waf1 (inibitori) di TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI MARKERS TUMORALI (1) a-fetoproteina (AFP) a1-glicoproteina secreta da cell. sacco vitellino, poi da epatociti emivita 5-7-giorni Sintesi viene inibita dopo la nascita Tasso plasmatico fino a normalizzarsi 8-12 mesi N.B. a-fetoproteina: range normali Prematuro Neonato 2 sett 2 sett.-1 mese 2 mesi 3 mesi 4 mesi 5 mesi 6 mesi 7 mesi 8 mesi Possibili “normalizzazioni” anche fino ai 2 anni di vita Alterazione funzione epatica (epatiti virali o tossiche, colestasi post-anestesia, epatopatie) Atassia-teleangectasia, tirosinemia, emocromatosi 134,734 + 41,444 48,406 + 34,718 33,113 + 32,503 9,452 + 12,610 323 + 278 88 + 87 74 + 56 46,5 + 19 12,5 + 9,8 9,7 + 7,1 8,5 + 5,5 TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI MARKERS TUMORALI (2) Gonadotropina corionica umana (HCG) Glicoproteina 2 catene: a = ad altre basi ormonali (LH,TSH,FSH) b antigenicamente specifica bHCG Sintesi placentare (sinciziotrofoblasto) Emivita 24-36 h Lattico deidrogenasi (LDH) Enzima glicolitico; aspecifico Nei seminomi/disgerminomi >> LDH isoenzima1 correlato massa tumorale TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CLINICA I Segni e sintomi variabili in base a sede di localizzazione Testicolo Ovaio tumefazione con accrescimento lento ed indolore,in genere monolaterale; idrocele; torsione testicolo N.B: testicoli ritenuti hanno tendenza > 20-40 volte a trasformazione maligna lungamente asintomatici; dolore addominale; tumefazione addominale; addome acuto da torsione ovarica o rottura. TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CLINICA II Sacro-coccige tumefazione regione sacrale (sviluppo exopelvico); stipsi, vescica neurogena, idronefrosi, alterazioni neurologiche AAII (sviluppo endopelvico) Mediastino reperto casuale da Rx torace; compressione tracheobronchiale con tosse, dispnea TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI DIAGNOSI La diagnosi deve essere istologica Eccezione solo nei casi di tumori secernenti (markers >> ai valori normali) solo se: - rischio anestesiologico elevato - condizioni cliniche impongono CT d’urgenza TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Valutazione iniziale Dosaggio markers: a-feto, b-HCG, LDH Ecografia + TC lesione primitiva Rx torace +/- TC torace T.testicolare: TC addome per linfonodi lombo-aortici • T. sacro-coccigeo: scintigrafia ossea!! (possibili secondarismi ossei) • • • • N.B. se chirurgia iniziale senza valutazione iniziale eseguire al più presto markers ed es. strumentali Nelle femmine in età fertile: test di gravidanza !! TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI STADIAZIONE POG/CCG Ovaio Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV N.B. m. limitata all’ovaio e completamente asportata washing out negativo; non evidenza clinico/strumentale e istologica di estensione extraovarica. Negativizzazione markers m. microscopica residua o positività linfonodale < 2cm. washingout negativo; markers + o interessamento linfonodale > 2 cm.; m. macroscopica residua o solo biopsia coinvolgimento per contiguità dei visceri (omento, intestino, vescica) washing out positivo; markers + o – metastasi a distanza, markers + o – Metastatico occulto: stadio I con markers + dopo chirurgia radicale Gliomatosis peritonei non altera lo stadio TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI STADIAZIONE POG/CCG Testicolo Stadio I: tumore limitato al testicolo e completamente rimosso tramite orchiectomia per via inguinotomica; marker negativi o normalizzati durante il decorso postoperatorio, secondo la loro emivita plasmatica; linfonodi retroperitoneali negativi all'imaging; esame istologico negativo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale; Stadio lI: orchiectomia eseguita per via trans-scrotale con rottura del tumore; malattia microscopica nello scroto o nel cordone spermatico; interessamento dei linfonodi retroperitoneali all'imaging (<2 cm); esame istologico positivo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale; marker positivi o negativi; Stadio III: interessamento dei linfonodi retroperitoneali > 2cm all'imaging; marker positivi o negativi; Stadio IV: presenza di metastasi a distanza; marker positivi o negativi. Metastatico occulto: stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale. TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI STADIAZIONE POG/CCG Malattia extragonadica Stadio I: resezione microscopicamente completa del tumore con coccigectomia nel caso di tumore sacro-coccigeo; margini tumorali negativi; marker negativi o normalizzati secondo la loro emivita plasmatica Stadio lI: residui microscopici, linfonodi negativi, marker tumorali positivi o negativi; Stadio III: residuo macroscopico o solo biopsia diagnostica; linfonodi regionali positivi o negativi; marker positivi o negativi; Stadio IV: metastasi a distanza ; marker positivi o negativi; metastatico occulto: Stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale. NB: Nella malattia extragonadica l'interessamento dei linfonodi regionali all'imaging o all'esame istologico, indipendentemente dall'entità dell'exeresi del tumore primitivo e degli stessi, assegna il caso allo Stadio III. TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI ITER TERAPEUTICO PROTOCOLLO AIEOP TCGM 2004 Tumori inoperabili d’emblee = T. con estensione loco-regionale T. sacro-coccigei T. Mediastino T. metastatici Tumori operabili Biopsia (= t.gonadici e/o localizzati) CHIRURGIA NON DEMOLITIVA Residuo micro/macro Elevazione o non norm. markers Radicale + negativizzazione Markers < 3 mesi CHEMIOTERAPIA Exeresi residuo CHIRURGIA SECONDARIA Exeresi organo iniziale (SEMPRE PER T. SACRO-COCCIGEI) Follow-up TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHIRURGIA INIZIALE Indicata per i tumori localizzati Exeresi DEVE essere RADICALE ma NON MUTILANTE Testicolo Orchiectomia con approccio esclusivamente inguinale, con precedente clampaggio del funicolo all’anello inguinale interno. Ovaio Approccio il più conservativo possibile: ovariectomia + salpingectomia monolaterale; raccolta del liquido peritoneale o washing out; esplorazione completa di omento, cavità peritoneale, utero, ovaio controlaterale (+/biopsia), linfonodi (+/- biopsia) TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHIRURGIA INIZIALE Sacro-coccige Accesso chirurgico posteriore o posteriore+addominale Obbligatorio asportare coccige in toto + valutazione linfonodi crurali o iliaci N.B. Dove non si sia proceduto ad asportazione del tumore primitivo all’esordio al termine della CT si procederà SEMPRE ad asportazione della sede del tumore primitivo + coccigectomia TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHEMIOTERAPIA Introduzione dei sali di platino ha rivoluzionato prognosi TCG Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato cisplatino più efficace del carboplatino Schemi più utilizzati: SFOP POG/CCG MAKEI UKCCSG INT VIP (VP16,Ifo,CDDP) ;VBP (VBL,Bleo,CDDP) PEB (CDDP,VP16,Bleo) PE (CDDP,VP16), PEI (CDDP,VP16,Ifo) JEB (Carbo, VP16,Bleo) PEB TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHEMIOTERAPIA Chemioterapia primaria se : _ Impossibilità ad effettura chirurgia radicale _ rischio di chirurgia demolitiva _ Stadio IV di malattia (eccetto testicolo dove si raccomanda comunque la orchiectomia) risposta + PEB x 2 chirurgia tumore primitivo PEB x 2 progressione o risposta - terapia 2° linea TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHEMIOTERAPIA Ovaio Testicolo Stadio I follow-up Stadio II PEB x3 Stadio III PEB x 4 +CH Stadio IV PEB x 4+CH Stadio I follow-up Stadio II PEB x4 Stadio III PEB x 4+CH Stadio IV PEB x 4+CH Stadio I follow-up Stadio II PEB x3 Stadio III PEB x 3+CH Stadio IV PEB x 4+CH Malattia extragonadica N.B. Chirurgia differita: asportazione completa residui o biopsie multiple +/- chirurgia metastasi Valutazione laboratoristica + strumentale: dopo 2 cicli, al termine CT, dopo CH TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHEMIOTERAPIA Trattamento di progressione o ricadute Recidive > 6 mesi da CT ICE ICE x 3 + PBSCC STOP Remissione completa Remissione parziale No risposta HD-CT Thiotepa+CPM+ reinfusione Recidive < 6 mesi da CT o progressioni in CT ICE x 3 + PBSCC HD-CT Thiotepa+CPM+ reinfusione HD-CT Thiotepa+CPM+ reinfusione TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Follow-up I controlli che devono essere eseguiti in tutti i pazienti dopo il termine della terapia, sono riportati nel seguente schema,considerando come momento di inizio la data della diagnosi (compresi gli stadi I). INDAGINI 1* anno 2° anno 3° anno 4° anno 5° anno EO ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale LDH ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale aFP/RHCG* ogni mese ogni 2-3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale RX torace ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale Eco retroperitoneo e/oTAC ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale EcotTACtRMN° tumore primitivo e/o metastasi ogni 2 mesi ogni 4 mesi annuale annuale ogni 3 mesi ~ solo per i pazienti con tumore secernente e/o con teratoma come componente del tumore. Nei casi non secernenti i marker andranno valutati ogni 6 mesi per i primi 2 anni, indi annualmente. ° la scelta di effettuare, oltre all'ecografia, la Tac o la Rmn è lasciata a discrezione di ogni centro responsabile, in caso di sospetti o dubbi posti dall'esame ecografico. TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Prognosi Risultati Protocollo AIEOP TCG 91: 95 pazienti (91-98) : cicli CE (Carbo-eto) + IVA (ifo, VCR, Act-D (osservazione mediana 60 mesi) INT Milano 20 anni 124 TCG schema PEB (minore n° cicli negli anni) Follow-up mediano 112 mesi MSKCC: 49 pz t.gonadici; 14 pz. T. extragonadici Regime con CDDP (follow-up mediano 38 mesi) UKCCSG regime JEB OS EFS OS EFS 81,5% 71,4% 90% 84% DFS gonadici DFS extragonadici EFS 87% 85% 93% TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO • costituiscono circa 1,2-3% di tutte le neoplasie maligne dell’infanzia • 90% sono di origine epiteliale (epatoblastoma-epatocarcinoma) • 10% di origine mesenchimale • tumori benigni sono generalmente di origine vascolare TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Epatoblastoma • incidenza circa 0,5-1,5 casi /1.000.000 di popolazione pediatrica • tumore del bambino piccolo: età media di diagnosi 16 mesi • condizioni predisponenti: S. di Beckwith-Wiedemann, poliposi adenomatosa familiare •possibili relazioni con: contraccezione orale materna, abuso di alcool durante la gravidanza trattamenti ormonali, prematurità e basso peso neonatale TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Epatocarcinoma • 15-30% tumori maligni primitivi del fegato • grande variabilità di incidenza nelle aree geografiche diverse (0,2 Inghilterra -2,1 Hong Kong/1.000.000 soggetti pediatrici) • picco di incidenza 10-14 anni • fattori favorenti: epatite B, cirrosi pre-esistente (tirosinemia, atresia vie biliari, galattosemia, deficit a1antitripsina) • elevazione a-fetoproteina 30-60% TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO ISTOLOGIA Epatoblastoma Origine epiteliale Carcinoma epatocellulare Rabdomiosarcoma Origine mesenchimale Sarcoma indifferenziato TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO ISTOLOGIA Epatoblastoma • fetale 50% • embrionale • macrotrabecolare •anaplastico • misto epiteliale/mesenchimale TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Condizioni predisponenti TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO ALTERAZIONI GENETICHE 1 - Perdita dell’eterozigosi: 11p, 1p, 1q 2 - Mutazioni del gene della ß-catenina 3 - Over-espressione del gene c-met che codifica per il recettore dell’hepatocyte growth factor nelle cellule di epatoblastoma. TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Clinica • aumento circonferenza addominale, asintomatica • dolore addominale (se massa voluminosa) • alterazioni digestive • Febbre • Dolore • Ittero epatocarcinoma • Calo ponderale • Anoressia • Pubertà precoce (secrezione anomala di b-HCG) TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Valutazione iniziale •Dosaggio a-fetoproteina •Es. emocromocitometrico (trombocitosi!) •Ecografia epatica •TC addome •Rx torace +/- TC torace •Scintigrafia ossea TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Diagnosi Pz. > 6 mesi < 3 anni a-fetoproteina Epatoblastoma Biopsia NON necessaria Tumore intra-epatico Pz. < 6 mesi o > 3 anni Diagnosi istologica !! Difficoltà di interpretazione nel piccolo della a-fetoproteina Esclusione di amartoma mesenchimale o emangioendotelioma Nel > 3 anni diagnosi differenziale con epatocarcinoma Lesione epatica con marker negativi deve essere sempre biopsiata TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Stadiazione pre-operatoria PRE-Treatment EXTension of the disease •PRETEXT I 3 sezioni vicine libere, 1 sezione coinvolta •PRETEXT II 2 sezioni vicine libere, 2 sezioni coinvolte •PRETEXT III 2 sezioni non confinanti libere, o solo una sezione libera, 3 sezioni sono coinvolte •PRETEXT IV Nessuna sezione libera, tutte e 4 le sezioni coinvolte V estensione vena cava o vene sottoepatiche P estensione sistema portale E malattia intra addominale extraepatica M metastasi a distanza TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO STANDARD RISK Il tumore interessa al massimo TRE sezioni epatiche (PRETEXT I,II,III) ed è interamente confinato al fegato VPEM - HIGH RISK • 4 sezioni epatiche coinvolte (PRETEXT IV) e/o evidenza di malattia extraepatica (metastasi e/o malattia extraepatica addominale) . VPEM + • epatocarcinoma TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Trattamento epatoblastoma SIOPEL 1 PLADO 1990-1994 SIOPEL 2 (SR/HR) CDDP 1995-1998 SIOPEL 3 PLADO vs CDDP 1998- Paesi inclusi Argentina,Australia,Belgio, Brasile,Cile, Croazia, Cuba, Repubblica ceca, Danimarca, Egitto, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Irlanda Israele, Italia, Giappone Malesia, Olanda, Nuova Zelanda, Norvegia, Polonia, Portogallo, Slovenia, Sudafrica, Spagna, Svezia, Svizzera, Taiwan, Turchia, Inghilterra, Uruguay. TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO STANDARD RISK TRATTAMENTO CDDP R A N D O M I Z Z A Z I O N E PLADO X 2 PLADO X 3 CHIRURGIA DIFFERITA CDDP X 3 CDDP X2 TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO CDDP CARBO DOXO CDDP CARBO DOXO RIVALUTAZIONE CDDP HIGH RISK TRATTAMENTO CARBO DOXO CARBO DOXO CDDP CARBO DOXO CHIRURGIA CDDP TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Prognosi SIOPEL 1 SIOPEL 2 POG PLADO x 6 OS 70% EFS 60% a 60 mesi SR CDDP x 6 OS 91% EFS 89% a 60 mesi HR CARBODOXO/CDDP OS 53% EFS 48% Carbo/VCR/5-FU SIOPEL 1 (epatocarcinomi) EFS 59% III st, 27% IV OS 28% EFS 24% a 60 mesi Progressi chirurgici • ecografia intraoperatoria x noduli occulti • esclusione vascolare epatica • trapianto di fegato • trapianto da donatore vivente (genitore AB0 compatibile) TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Prospettive future Irinotecan single-drug treatment for children with refractory or recurrent hepatoblastoma A Phase II trial of the Childhood Liver Tumours Strategy Group of SIOP (SIOPEL) SOCIÉTÉ INTERNATIONALE D'ONCOLOGIE PÉDIATRIQUE SIOP INTERNATIONAL SOCIETY OF PAEDIATRIC ONCOLOGY SIOPEL – 4 HB HR on High risk Hepatoblastoma Chirurgia o trapianto CDDP/Doxo CDDP/Doxo Carbo/doxo stop CDDP/Doxo Carbo/doxo Chirurgia o trapianto Carbo/doxo stop TUMORI RARI RETINOBLASTOMA •Tumore maligno che origina dagli elementi neuroepiteliali della retina •Neoplasia intraoculare più frequente nella infanzia •Congenito, anche se in genere non diagnosticato alla nascita •Atteso nazionale 30 casi /anno Italia; 200 casi /anno USA • 1/3 dei casi bilaterale • 90% diagnosi in pazienti di età < 5 anni TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Forme sporadiche 60% unilaterali unilaterali 15% Forme ereditarie 40% bilaterali 25% RTB unifocale multifocale TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Genetica Gene RB1: cromosoma 13q14 Gene recessivo: per sviluppo della neoplasia è necessaria la pedita dei 2 loci RB (LOH) TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Modello “two hits” Forme sporadiche 1° 2° cellula retinica 1° Forme ereditarie cellula retinica RTB 2° cellula germinale cellula retinica RTB tutte cellule Rischio elevato di altre neoplasie (osteosarcomi) TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Clinica Leucocoria (“occhio di gatto”) Presente in > del 56% pazienti Strabismo (secondario alla perdità acuità visiva) Glaucoma, distacco retina Pseudouveite Infiammazione orbitaria (tipo cellulite orbitaria) Proptosi (in caso di diagnosi tardiva) Eterocromia TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Modalità di disseminazione Intraoculare Endofitica: diffusione lungo la superficie interna della retina Esofitica: diffusione lungo lo strato esterno della retina Extraoculare • invasione nervo ottico e diffusione encefalo, spazi subaracnoidei •disseminazione ematogena: osso, encefalo e altri organi • diffusione linfatica (rara): linfonodi preauricolari, sottomandibolari Retinoblastoma trilaterale Interessamento ghiandola pineale (in genere forme ereditarie) Si associano in genere localizzazioni spinali TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Diagnosi Valutazione oftalmoscopica in anestesia generale Indagini per staging RTB Estensione intraoculare - oftalmoscopia - ecografia globo oculare Estensione orbitaria - Rx massiccio faciale - TC orbita Metastasi - PL + citologia - RMN encefalo - TC addome - Aspirato midollare - Scintigrafia ossea (se clinica) TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Stadiazione Stadio I Malattia intraoculare, uni o multifocale; estensione entro la lamina cribrosa Stadio II Tumore orbitario, diffuso al nervo ottico margini di resezione liberi Stadio III Metastasi intracraniche: liquor + o lesione encefalica Stadio IV Metastasi ematogene TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Stadiazione Reese-Ellsworth - RTB intraoculare Gruppo I molto favorevole Tumore solitarioi o multiplo < 4 dischi diametro all’equatore o dietro Gruppo II favorevole Tumore solitarioi o multiplo 4-10 dischi diametro dietro all’equatore Gruppo III dubbio Tumore anteriore all’equatore Tumore unico > 10 dischi diametro dietro l’equatore Gruppo IV sfavorevole Tumori multipli alcuni > 10 dischi diametro Tumore che si estende anteriormente ora serrata Gruppo V molto sfavorevole Tumori massivi che coinvolgono più della metà retina Disseminazione nel vitreo 1disco ottico = 1,5 mm. TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Iter terapeutico TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Opzioni terapeutiche Chirurgia enucleazione Radioterapia esterna (EBRT) Radioterapia Radioterapia interna o intracavitaria Crioterapia e termoterapia Fotocoagulazione Chemioterapia Carboplatino, Etoposide, Vincristina Ara-C, Methtrexate i.t. TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Prognosi Successo del trattamento • eradicazione della malattia • mantenimento funzione visiva (dipendente da sede e dimensione lesione iniziale) OS a 5 anni 80- 100% (stadi I-V) Guarigione in riferimento 30-90% conservazione funzione visiva Rischio 2° neoplasia maligna nei casi ereditari: 300 volte per sarcomi ossei e tess. molli 100 volte per melanoma maligno 24 volte per tumore cerebrale Eng C. et al. 1998 -Ophtalmology